DE3027039A1 - Pharmazeutischer ansatz mit einer corticosteroid-substanz - Google Patents

Description

Pharmazeutischer Ansatz mit einer Corticosteroid-Substanz.

Die Erfindung bezieht sich auf natürliche Corticosuprcrenalhormone und deren synthetische Derivate. Diese Hormone haben, wie an sich bekannt, eine sehr große therapeutische Aktivität, aber die biologische Aktivität dieser Verbindungen ist leider wenig spezifisch, und dieser Mangel an Wirkungsspezifizität ist möglicherweise die Ursache für einige Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Cortisonen und cortisonähnlichen Verbindungen auftreten. Offensichtlich bestand die Notwendigkeit, Zusammensetzungen zu entwickeln, die Cortison und cortisonähnliche Verbindungen sowie Derivate von cortisonähnlichenVerbindungen enthalten und deren therapeutische Aktivität eine höhere Spezifizität aufweist, so daß die Behandlung auch bei niedrigerer Dosierung wirksam ist. Wenn nämlich eine Verbesserung der Spezifizität von Cortison und cortisonähnlichen Verbindungen erreicht worden ist, lassen sich die Nebenwirkungen herabsetzen, und man kann eine wirksame Behandlung bei niedrigerer Dosierung durchführen.

Der Kern der vorliegenden Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die therapeutische Aktivität von 6- Ot-methylprednisolon-21-hemisuccinat, das als typischer Vertreter für Corticosteroidsubstanzen angesehen wird, in einem pharmazeutischen Ansatz, der neben dem Corticosteroid noch einen Ester von L-Arginin mit einem aliphatischen Alkohol enthält, erheblich erhöht wird. Die Menge des L-Argininesters, die zur Erzielung der synergistischen Wirkung erforderlich ist, kann in weiten Grenzen schwanken, jedoch kann man mit einem Molverhältnis 1 : 1 der beiden Substanzen arbeiten.

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In der italienischen Patentanmeldung 2841G A/79 vom 28. Dezember 1979 ist die therapeutische Aktivität von Argininestern mit aliphatischen Alkoholen beschrieben worden, wobei der Argininester die allgemeine Formel

hat, worin X~ ein pharmazeutisch brauchbares organisches oder anorganisches Anion und R eine Alkylgruppe bedeutet. In der genannten italienischen Patentanmeldung ist außerdem festgestellt, daß die pharmazeutischen Ansätze hergestellt werd. n, indem die einzelnen Verbindungen in Wasser bei einem vorzugsweise zwischen 5,5 und 8,5 liegenden pH-Wert gelöst werden, oder indem ein entsprechendes Salz benutzt wird, das von einer organischen oder anorganischen Säure gebildet wird.

Es hat sich nun gezeigt, daß pharmazeutische Ansätze, die beispielsweise 6-O^-methyl-prednisolon-21-hemisuccinat in Form seines Natriumsalzes oder eines gleichwertigen Salzes zusammen mit einem L-Argininester eines aliphatischen Alkohols in Form eines Salzes, beispielsweise des Chlorwasserstoffsalzes, enthalten, gegenüber einem durch Endotoxine verursachten Schock oder einem anaphylaktischen Schock eine Aktivität entfalten, die wesentlich größer ist als die Aktivität, die bei getrennter Verwendung der Einzelkomponenten erzielbar ist. Genauer gesagt, bei gleicher Dosis ist die Schutzwirkung, die gemäß der Erfindung erreicht

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wird, wesentlich größer als auf der Grundlage der Aktivität der einzeln verwendeten Verbindungen vorauszusehen war. Offensichtlich arbeiten also das Corticosteroid und der Argininester im Sinne einer synergistischen therapeutischen Wirkung zusammen.

Die nachstehend beschriebenen Tests zeigen die therapeutische Aktivität des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Ansatzes.

Zunahme der Schutzwirkung von G-Ql-methyl-prednisolon-21-hemisuccinat-Natriumsalz bei durch Endotoxine verursachten Schock

Der Endotoxinschock wurde nach der von A. Bertelli und L. Donati beschriebenen Methode herbeigeführt ("The Influence of Some Enzymes and Enzymes Inhibitors in Shock", "SCHOCK Biochemical, Pharmaceutical and Clinical Aspects", A. Bertelli und N. Back, Herausgeber, Advances in Experimental Medicine and Biology, Vol. 9 - Plenum Press, New York - London (1970), Seite 215).

Für den Test werden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 - 10 g eingesetzt, die zuvor während einer Zeit von 10 Tagen bei einer Temperatur von 21 - 1 ° C, kontrollierter Nahrungszufuhr und freier Wasseraufnahme stabilisiert waren. 24 Stunden vor dem Test wurden die Tiere in Gruppen zu je zehn Tieren aufgeteilt, um eine Zufallsverteilung zu erzielen. Jede Dosis ist an sechs Gruppen von Tieren getestet worden.

Als Endotoxin wurde Lipopolysaccarid B von S. Enteritidis (Difco Labs.) eingesetzt; es wurde den Tieren auf endoperitonealem Wege in einer Menge von 10 mg/kg verabreicht. Die Verabreichung erfolgte eine Stunde nach der parenteralen

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Eingabe der zu testenden Substanz oder eine Stunde nach der Eingabe von physiologischer Kochsalzlösung im gleichen Volumen je Hologramm Körpergewicht des Tieres bei den zur Kontrolle dienenden Tieren.

Der Mortalitätsanteil wurde nach vierundzwanzig Stunden an den behandelten Tieren, bezogen auf die Kontrolltiere, bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

VERBINDUNG DOSIS % MORTALITÄT

2	.5	3	43.3
	5	6	20.0
	15	3	0.0
2	.5+1.	21.0
	5+2.	13.3
2	. 5+6.	- 0.0

6- oc -M-p*

6- oc -M-P

6-cc-M-P

6-oc -M-P+L-A.M. **

6-<* -M-P+L-A.M.**

6-<* -M-P+L-A.M. **

6-cCM-P = 6- oCrMethylprednisolon-21-hemisuccinat, Natriumsalz

L-A.M. = L-Arginin-methylester-hydrochlorid verabfolgte Menge: 0,12 ml/Ratte

Zunahme der Wirkung von 6-d-methyl-prednisolon-21-hemisuccinat-Natriumsalz gegen anaphylaktischen S chock

Der anaphylaktische Schock wurde nach dem Verfahren von S.M. Feimberg, J. Pharmacol. Exp. Therap., 9J3, 195 (1950

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hervorgerufen. Für den Test wurden männliche Meerschweinchen-Albinos mit einem Durchschnittsgewicht von 350 - 20 g eingesetzt, die zuvor über eine Dauer von zehn Tagen bei einer Temperatur von 21 - 1 °C mit kontrollierter IJahrancjszufuhr und freier Wasseraufnahme stabilisiert worden waren. Drei Tage vor Testbeginn wurden die Tiere in Gruppen, von je zehn Tieren aufgeteilt, un eine Zufallsverteilung zu erzielen. Jede Dosis wurde an drei Gruppen von Tieren untersucht.

Die Sensibilisierung erfolgte durch Verabreichung von Pferde-Vollserum, d.h. von Pferdeserum, das nicht mit Konservierungsmitteln behandelt worden war, intravenös in einer Menge von 1 ml/iyieerschweinchen, wobei das Pferdeserum im Verhältnis 1 : 10 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Nach 14 Tagen wurden die Lösungen der zu testenden Substanzen und physiologische Lösung an die Kontrolltiere parenteral verabfolt. Gleichzeitig wurde 1 ml/ Meerschweinchen unverdünntes Pferdeserum als die Anaphylaxis verursachendes Agens intravenös gegeben. Die Mortalität wurde nach 12 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle 2
VERBINDUNG DOSIS % MORTALITÄT

Physiologische Lösung ~ . 80

6-c^-M-P 2.5 75

6-^-M-P 5 71

₆_ α-M-P 10 65

₆_c*-M-P 15 57

6-^-M-P+L-A.M. 2.5+1.3 53

6-ot-M-P+L-A.M. 5+2.6 38

6-cfc-M-p+L-A.M. 10+3.9. . 21

6-CK.-M-P+L-A.M. . 15+10 12

Die Bedeutung dfci/£uvnfooLe Und) flbkjirzungen ist unter der Tabelle 1 erläutert. 130027/0816

ORIGINAL

Claims (4)

Patentansprüche :

1. Pharmazeutischer Ansatz, enthaltend ein Corticosfceroid und einen Ester von L-Arginin mit einem aliphatischen Alkohol.

2. Ansatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Corticosteroid und der genannte L-Arginin-Ester im Molverhältnis von etwa 1 : 1 vorliegen.

3. Verfahren zum Schutz eines Lebewesens gegen Schocks, dadurch gekennzeichnet, daß auf parenteralem Wege eine wirksame Menge eines pharmazeutischen Ansatzes verabreicht wird, der ein Corticosteroid und einen Ester von L-Arginin mit einem aliphatischen Alkohol enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das

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ORIGINAL INSPECTED

Corticosteroid das 6-ot-methyl-prednisolon-21-liemisuccinat-Natriumsalz und der L-Arginin-Ester der Methylester in Form des Chlorwasserstoffsalzes ist.

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