DE69922787T2 - N,n'-bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-n,n'-diessigsäure und natriumsalze davon zur eisenchelatierungstherapie - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (HBED) bei der Herstellung einer Zusammensetzung für eine Eisenchelatbildungs-Therapie. Insbesondere stellt die Erfindung die subkutane Verwendung von HBED zur Behandlung von Primaten, insbesondere Menschen, bereit, die an einer mit einem Eisenchelatbildner behandelbaren Krankheit leiden, vor allem Eisenüberladung, insbesondere Eisenüberladung nach Transfusionen.
- Hintergrund
- Bei Menschen und anderen Primaten wird Eisen in Form von Ferritin und Hämosiderin, bei denen es sich um Proteinkomplexe handelt, im Körper gespeichert und mithilfe eines weiteren Proteinkomplexes, nämlich Transferrin, in das Plasma transportiert. Eisen wird sehr effizient genutzt, aber es gibt keinen speziellen Mechanismus zur Eliminierung von überschüssigem Eisen. Bei Eisenüberladung sind die Proteinkomplexe mit Eisen gesättigt, was dazu führt, dass überschüssiges Eisen im Gewebe abgelagert wird, was wiederum zu Eisentoxizität und schlussendlich peroxidativer Schädigung des Gewebes führt. Eine Ursache, die bei Menschen häufig zu Eisenüberladung führt, sind wiederholte Bluttransfusionen.
- Eine Möglichkeit, Eisenüberladung zu behandeln, besteht in der Verabreichung eines Eisenchelatbildners. Im Prinzip wandelt der Chelatbildner das abgelagerte Eisen wieder in eine lösliche Form um, die dann ausgeschieden werden kann. Keiner der zu diesem Zweck eingesetzten Eisenchelatbildner ist jedoch ideal; die Chelatbildner weisen geringe gastrointestinale Absorbierbarkeit oder geringe Effizienz und/oder unerwünschte Nebenwirkungen auf.
- Ein Eisenchelatbildner, der einige dieser Nachteile überwindet, ist das in Therapien weit verbreitete Deferoxamin-B-mesylat (DFO). DFO ist im Allgemeinen zur Regelung von überschüssigem Eisen im Körper fähig und kann bei Personen, die an Eisenüberladung leiden, die Überlebensdauer verlängern und Funktionsstörungen von Organen verhindern oder lindern. DFO stellt jedoch bei weitem kein ideales Behandlungsmittel für Eisenüberladung dar. Es ist unhandlich, ineffizient, teuer und für Patienten unangenehm. Da DFO im Gastrointestinaltrakt schlecht absorbiert und rasch aus dem Kreislauf eliminiert wird, ist zur Behandlung eine länger dauernde parenterale Infusion erforderlich; es wird im Allgemeinen 9 bis 12 Stunden täglich mithilfe einer tragbaren Infusionspumpe verabreicht. Es ist nicht überraschend, dass nur sehr wenige Patienten einer Therapie mit solch hohen Ansprüchen unterzogen werden können. Außerdem ist DFO als Eisenchelatbildner äußerst ineffizient, da typischerweise nur 5 % oder weniger der verabreichten Verbindung Eisen binden.
- Ein weiterer Nachteil liegt in den Kosten von DFO, bei dem es sich um ein bakterielles Siderophor handelt, das kommerziell durch großtechnische Fermentation eines Stamms von Streptomyces pilosus hergestellt wird, ein Herstellungsverfahren, das sehr teuer ist. Außerdem reagieren fast alle Patienten allergisch auf DFO, was unangenehm und manchmal sehr schmerzhaft ist. Die allergische Reaktion wird wahrscheinlich durch Zytokine und/oder andere Fermentationsprodukte verursacht, die während des Fermentationsvorgangs entstehen und bei der Reinigung des rohen Produktgemischs nicht vollständig entfernt werden.
- Daher wäre die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Eisenüberladung wünschenswert, das eine sichere und kostengünstige Alternative zu DFO bietet. Idealerweise sollte der Eisenchelatbildner keine länger dauernde parenterale Infusion erfordern, bei den Patienten keine allergischen Reaktionen auslösen und ein effizienterer Eisenchelatbildner als DFO sein. Ferner wäre es von Vorteil, wenn er nicht oral verabreicht werden müsste, weil Patienten bei oraler Behandlung dreimal oder öfter pro Tag große Mengen des Chelatbildners zu sich nehmen müssen und weil befürchtet wird, dass solche Liganden Eisentoxizität verschlimmern und selbst zu unerwünschten Nebenwirkungen führen könnten.
- HBED ist eine als Eisenchelatbildner bekannte Verbindung. US-Patent Nr. 3.758.540 offenbart, dass Eisenchelatbildner aus HBED und anderen Verbindungen nützliche Eisenquellen bei Pflanzenernährung darstellen. Die US-A-4.528.196 offenbart, basierend auf Ratten- und Mäusescreens, dass HBED und ihre Alkylester bei der Behandlung von Eisenüberladung oral aktiv sind und bei oraler Verabreichung aktiver sind als eine intraperitoneale Verabreichung von DFO. Die an Nagern gewonnen Erkenntnisse konnten jedoch an höheren Tieren nicht bewiesen werden. Screening am Affen Cebus apella, der bekannterweise hervorragend zur Vorhersage des Verhaltens von Chelatbildnern in Menschen geeignet ist, zeigte, dass subkutan verabreichtes DFO bedeutend höhere Aktivität aufwies als HBED oder deren Dimethylester bei oraler Verabreichung (Bergeron et al., Blood 81, 2166 (1993), Peter et al., "A Comparative Evaluation of Iron Chelators in a Primate Model", Development of Iron Chelators for Clinical Use, S. 373, Boca Raton, CRC Press (1994)). Außerdem wurde gezeigt, dass HBED bei oraler Verabreichung an menschliche Patienten zur Ausscheidung von Eisen in einem Ausmaß führt, das bei der Behandlung von Eisenüberladung nicht wirksam ist (Grady et al., "Preliminary Results from a Phase I Clinical Trial of HBED", Development of Iron Chelators for Clinical Use, S. 395, Boca Raton, CRC Press (1994)).
- Ausgehend von den oben genannten Erkenntnissen war es folglich vollkommen überraschend, dass sich HBED als äußerst wirksame Verbindung zur Behandlung von Eisenüberladung erwies, als sie subkutan verabreicht wurde. Bei subkutaner Verabreichung erfordert HBED zur wirksamen Eisenchelatbildung und Eisenausscheidung keine lang dauernde parenterale Infusion, führt zu keinen allergischen Reaktionen bei Patienten und ist ein effektiverer Eisenchelatbildner als DFO.
- Ziele der Erfindung
- Ein Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zusammensetzung, die in einem verbesserten Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung eines Primaten, insbesondere eines Menschen, verwendet werden kann, wobei die Krankheit durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur subkutanen Behandlung einer Krankheit, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, vor allem wenn es sich bei der Krankheit um Eisenüberladung handelt.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer subkutan verabreichbaren Zusammensetzung, die zur Behandlung einer Krankheit von Nutzen ist, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, vor allem wenn es sich bei der Krankheit um Eisenüberladung handelt.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, die keine länger dauernde Behandlung eines Patienten erfordert (beispielsweise durch parenterale Infusion).
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Behandlungszusammensetzung, die allergische Reaktionen von Patienten minimiert, die aufgrund einer durch einen Eisenchelatbildner behandelbaren Krankheit behandelt werden.
- Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können aufgrund der folgenden Beschreibung und Ansprüche gegebenenfalls weitere Ziele erkennen.
- Einschlägige Literatur
-
- Die US-Patente Nr. 3.758.540, 4.116.991 und 4.528.196 sind von Interesse.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers mit einer durch einen Eisenchelatbildner behandelbaren Krankheit geeignet ist. Das Verfahren umfasst die subkutane Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), nämlich N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (HBED) oder eines pharmazeutisch annehmbares Salzes davon. Das Verfahren ist vor allem zur Behandlung von Eisenüberladung bei Primaten geeignet.
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst und in Kombination mit HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes zur subkutanen Injektion geeignet ist.
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Fabrikat, das einen Behälter umfasst, der eine einen in Kombination mit HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes zur subkutanen Injektion geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfassende pharmazeutische Zusammensetzung enthält, worin der Behälter eine therapeutisch wirksame Menge HBED enthält und mit Anleitungen für die subkutane Verabreichung der Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit geliefert wird, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann.
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Kombinieren eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion geeignet ist, mit HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes umfasst.
- Weitere Aspekte ergeben sich gegebenenfalls aus dieser Patentanmeldung.
- BESCHREIBUNG VON DERZEIT
- BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Behandlungsverfahren
- Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer durch einen Eisenchelatbildner behandelbaren Krankheit leiden. Das Verfahren umfasst die subkutane Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an HBED oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon. Durch einen Eisenchelatbildner behandelbare Krankheiten umfassen Erkrankungen von Säugetieren, insbesondere Primaten wie z.B. des Menschen, die bei Verabreichung eines Eisenchelatbildners Besserung zeigen, ausgewählt aus: Malaria, Krebs, HIV-Infektionen, Darminfektionskrankheiten, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Reperfusionsschäden, neurologischen Störungen und Eisenüberladung. Die Krankheit, bei der dieses Verfahren von größtem Nutzen ist, ist "Eisenüberla dung". Diese ist gekennzeichnet durch eine über dem Normalwert liegende fokale oder generalisierte Ablagerung von Eisen in Körpergewebe (Hämosiderose). Wenn solch eine fokale oder generalisierte Ablagerung zusammen mit Gewebeschädigung auftritt, wobei der Eisengehalt im gesamten Körper über 15 g liegt, spricht man von Hämochromatose. Im Allgemeinen resultiert primäre Hämochromatose aus einem genetischen Fehler, der zu erhöhter Eisenabsorption aus normaler Nahrung führt, üblicherweise aufgrund autosomal-rezessiver Erbanlagen, umfasst jedoch auch Atransferrinämie, Thalassaemia major und Y-assoziierte hypochrome Anämie. Sekundäre Hämosiderose oder Hämochromatose ist gekennzeichnet durch erhöhte parenterale Eisenaufnahme, wie beispielsweise durch wiederholte Transfusionen (Eisenüberladung nach Transfusionen), oder intramuskuläre aufgenommenes Eisendextran. Diese können auch durch erhöhte Eisenabsorption aufgrund erhöhter Eisenaufnahme oder durch erhöhte Eisenabsorption aus normalen Eisenmengen aus Nahrung verursacht werden, aber auch durch Anämie mit Erythrozyten-Hyperplasie und möglicherweise durch Überdosen Vitamin C. Fokale Hämosiderose kann pulmonal, renal oder hepatisch sein.
- Obwohl im Merck Manual, 15. Aufl., eine Klassifizierung dieser Krankheiten vorgenommen wurde, ist eine differentielle Diagnose schwierig. Die Diagnose hängt von der Vorgeschichte der Eisenverabreichung, der Untersuchung von Verwandten des Patienten, dem Ausmaß der Eisenüberladung und der Gegenwart oder Abwesenheit von Lokalisierungssymptomen ab. Bei primärer Hämochromatose, an der in ihrer häufigsten Form drei bis acht von tausend Menschen leiden, treten Symptome kaum vor dem mittleren Alter auf. Typische Manifestationen sind Leberzirrhose, braune Pigmentierung der Haut, Diabetes mellitus und Kardiomyopathie, die sich in Form von Kardiomegalie, kongestiven Herzerkrankungen und Arrythmien oder Leitungsstörungen manifestieren kann. Unterleibsschmerzen, Arthritis und Chondrokalzinose treten weniger häufig auf. Fokale Hämosiderose tritt hauptsächlich in der Lunge und in der Niere auf. Lungenhämosiderose kann auf rekurrente Lungenblutung zurückzuführen sein, die als idiopatische Einheit auftritt, beispielsweise als Teil des Goodpasture-Syndroms. Die Diagnose dieser Krankheiten ist im Merck Manual beschrie ben. Jede dieser Störungen sollte als durch Eisenchelatbildner behandelbare Krankheit betrachtet werden.
- Wie oben erwähnt liegt der Schlüssel zur Behandlung in der subkutanen Verabreichung der Verbindung HBED der weiter oben angeführten Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
- Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein Salz, das die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften von HBED beibehält und nicht biologisch oder auf andere Weise unerwünscht ist. HBED ist aufgrund der Gegenwart von Carbonsäure und Aminogruppen zur Bildung von sowohl sauren als auch basischen Salzen fähig.
- 1. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Aus anorganischen Basen hergestellte Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Aus organischen Basen hergestellte Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, und zyklischen Aminen, einschließlich Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glykocyamin, N-Alkylglucamin, Theobromin, Purin, Piperazin, Piperidin und N-Ethylpiperidin. Es versteht sich, dass auch andere Carbonsäurederivate zur Umsetzung dieser Erfindung von Nutzen sind, wie beispielsweise Carbonsäureamide, einschließlich Carboxamide, Niederalkylcarboxamide und Di(niederalkyl)carboxamide.
- 2. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Geeignete anorganische Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren umfassen Essigsäure, Propionsäure, Glykol säure, Benztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Salicylsäure.
- Bevorzugt sind das Dinatriumsalz, Mononatriumsalz, Dihydrochloridsalz und Monohydrochloridsalz.
- Der Ausdruck "Behandlung" umfasst hierin alle Behandlungen einer Krankheit, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, und umfasst:
- (i) die Vorbeugung gegen die Krankheit bei einem Patienten, der gegebenenfalls für die Krankheit anfällig ist, bei dem diese aber noch nicht diagnostiziert wurde;
- (ii) die Hemmung der Krankheit; d.h. die Verhinderung ihrer Entwicklung; oder
- (iii) die Linderung der Krankheit, d.h. das Bewirken einer Rückbildung der Krankheit.
- Das Verabreichungsverfahren, das sich als überraschend wirksam herausgestellt hat, ist die subkutane Verabreichung von HBED oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Mit subkutaner Verabreichung ist gemeint, dass das Arzneimittel in Form einer geeigneten injizierbaren Zusammensetzung in das areoläre Bindegewebe direkt unter der Haut injiziert wird. Die Injektion kann eine Lösung, eine Suspension oder eine Formulierung sein, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellt. Die subkutane Verabreichung wird mit Exzipienten durchgeführt, die zur subkutanen Verabreichung geeignet sind, was bedeutet, dass die Exzipienten USP-Anforderungen für injizierbare Zusammensetzungen erfüllen muss. Folglich muss die Zusammensetzung steril sein, um Komplikationen aufgrund von Insterilität an der Injektionsstelle zu vermeiden.
- Die Menge des Wirkstoffs, die in der zu injizierenden Zusammensetzung vorhanden ist und injiziert wird, ist eine therapeutisch wirksame Menge, d.h. eine Menge, die ausreicht, um zu einer erfolgreiche Behandlung zu führen, wie sie oben definiert ist, wenn sie einem Säugetier verabreicht wird, das an einer durch einen Eisenchelatbildner behandelbaren Krankheit leidet, Beispiele an einer Eisenüberladung. Die therapeutisch wirksame Menge variiert je nach Patient und behandelter Krankheit, Schwere der Beschwerden und Verabreichungsart und kann von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung anhand der Offenbarung dieser Beschreibung routinemäßig bestimmt werden. Die typische Tagesdosis HBED variiert je nach individuellen Bedürfnissen, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem jeweils gewählten Salz. Im Allgemeinen werden einem Patienten etwa 5 Mikromol (μM) bis etwa 500 μM der aktiven Gruppierung, d.h. HBED, pro Kilogram (kg) Körpergewicht verabreicht. Geeignete Dosen liegen im Allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 100 mg/kg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 80 mg/kg.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung
- Allgemein gesprochen sind die Zusammensetzungen der Erfindung Kombinationen aus HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes mit einem pharmazeutischen Exzipienten, der zur Injektion geeignet ist. Im Allgemeinen gehören die Zusammensetzungen der Erfindung oder Zusammensetzung, die unter Verwendung der Erfindung hergestellt wurden, zu einer von sechs (6) Kategorien:
- 1. injektionsfertige Lösungen,
- 2. lösliche Trockenzusammensetzungen, die direkt vor ihrer Verwendung mit einem Lösungsmittel kombiniert werden,
- 3. injektionsfertige Suspensionen,
- 4. unlösliche Trockenzusammensetzungen, die direkt vor ihrer Verwendung mit dem Vehikel kombiniert werden,
- 5. injektionsfertige Emulsionen und
- 6. Flüssigkonzentrate, die direkt vor ihrer Verabreichung verdünnt werden.
- Bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur subkutanen Verabreichung muss besonders auf die Tonizitätseinstellung geachtet werden, um Irritationen der zahlreichen Nervenenden in diesem anatomischen Bereich zu verhindern.
- Die subkutanen Injektionen sind im Allgemeinen ziemlich dünn, und ihren größten Anteil macht das Vehikel aus. Das Vehikel weist im Normalfall keine therapeutische Wirksamkeit auf und ist nichttoxisch, bringt den aktiven Bestandteil jedoch in zur Absorption geeigneter Form in das Körpergewebe. Die Absorption findet normalerweise am schnellsten und vollständigsten statt, wenn HBED oder das geeignete Salz oder der geeignete Ester in Form eine wässrigen Lösung vorliegt. Eine Modifikation des Vehikels mit wassermischbaren Flüssigkeiten oder eine Substitution mit wasserunmischbaren Flüssigkeiten kann jedoch die Absorptionsgeschwindigkeit beeinflussen. Die Absorption aus einer Suspension kann durch Faktoren wie die Viskosität des Vehikels, seine Fähigkeit, die Feststoffteilchen zu benetzen, das durch das Vehikel gebildete Löslichkeitsgleichgewicht und den Verteilungskoeffizienten zwischen dem Vehikel und dem wässrigen Körpersystem beeinflusst werden. Vorzugsweise ist das beste Vehikel für diese subkutane Zusammensetzung Wasser, das der USP-Spezifikationen für Injektionswasser entspricht. Im Allgemeinen wird Wasser mit geeigneter Reinheit zum Vermischen entweder durch Destillation oder Umkehrosmose hergestellt, um diese USP-Anforderungen zu erfüllen. Die geeigneten Spezifikationen finden sich in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., S. 1526-1528. Bei der Herstellung von Zusammensetzung, die zur sukbutanen Injektion geeignet sind, können wässrige Vehikel, wassermischbare Vehikel und nichtwässrige Vehikel verwendet werden. Bestimmte wässrige Vehikel sind aufgrund ihrer wirksamen Verwendung in parenteralen Systemen allgemein und in subkutanen Injektionen im Speziellen offiziell anerkannt. Diese Vehikel werden als isotonische Vehikel verwendet, zu denen das Arzneimittel zum Zeitpunkt der Verabreichung zugesetzt werden kann. Eine isotonische Lösung ist eine Lösung, die Zellen dazu bringt, weder zu schrumpfen noch zu quellen, wenn sie mit den Zellen in Kontakt kommt. Diese werden so hergestellt, dass die zusätzliche osmotische Wirkung des Arzneimittels nicht ausreicht, um bei subkutaner Verabreichung Beschwerden zu verursachen.
- Wässrige Vehikel, die für die Erfindung geeignet sind, umfassen Kochsalzlösungen, Ringer-Lösungen, Dextrollösungen, Dextro- und Natriumchloridlösungen und laktierte Ringer-Lösungen. Vorzugsweise wird eine phosphatgepufferte wässrige Lösung des Mononatriumsalzes von HBED verwendet.
- Wassermischbare Vehikel sind ebenfalls bei der Formulierung der subkutanen Zusammensetzung dieser Erfindung von Nutzen. Diese Lösungsmittel werden vor allem dazu verwendet, die Löslichkeit der verschiedenen HBED-Formen zu beeinflussen und die Hydrolyse der Verbindung zu verringern. Die wichtigsten Lösungsmittel dieser Gruppe sind Ethylalkohol, Polyethylenglykol und Propylenglykol.
- Nichtwässrige Vehikel können auch für ein HBED-Salz verwendet werden, das relativ wasserunlöslich ist, wie z.B. das Dihydrochloridsalz von HBED. Diese Vehikel umfassen gehärtete Öle, z.B. solche pflanzlichen Ursprungs, um einen geeigneten Stoffwechsel zu ermöglichen. In Bezug auf injizierbare Zusammensetzungen zur subkutanen Injektion legt die USP Grenzen für den Unsättigungsgrad und den Gehalt an freien Fettsäuren fest. Die am häufigsten verwendeten Öle sind Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl und Sesamöl. Auch bestimmte, erst kürzlich entwickelte, neutrale Öle sind geeignet, bei denen es sich um Ester von mittelkettigen Fettsäuren handelt und die auch fraktioniertes Kokosnussöl genannt werden. Mittelkettige Fettsäuren, beispielsweise solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, umfassen Verbindungen, die als MIGLYOL® bezeichnet und von Dynamit Nobel vertrieben werden. Fünf Arten von MIGLYOL®, nämlich 810, 812, 818, 829 und 840, sind geeignet. Diese sind in Fachliteratur von Dynamit Nobel genauer beschrieben. Eine nützliche Formulierung ist eine, die etwa 33 % (Gew./Vol.) des Dihydrochloridsalzes von HBED in einem MI-GLYOL-Vehikel enthält. Bestimmte andere Ester sind ebenfalls als nichtwässrige Vehikel von Nutzen, wie beispielsweise Trigylceride und Propylenglykoldiester.
- Die subkutan injizierbaren Zusammensetzungen der Erfindung können noch weitere Substanzen enthalten, um die Qualität der Zusammensetzung zu verbessern oder zu sichern. So kann eine zugesetzte Substanz die Löslichkeit beeinflussen, das Wohl befinden der Patienten verbessern, die chemische Stabilität erhöhen oder das Präparat gegen das Wachstum von Mikroorganismen schützen. Die Zusammensetzung kann also einen geeigneten Lösungsvermittler, Substanzen, um die Lösung isotonisch zu machen, Substanzen, die als Antioxidanzien oder Puffer wirken, und Substanzen, die als Konservierungsmittel dienen, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern, enthalten. Diese Substanzen sind in einer Menge vorhanden, die für ihre Funktion geeignet ist, wirken sich jedoch nicht nachteilig auf die Wirkung der Zusammensetzung zur Behandlung von Eisenüberladung aus. Beispiele für geeignete antimikrobielle Mittel umfassen Timerasol, Benzethoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phenol, Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat. Geeignete Puffer und Antioxidanzien finden sich in Remington auf Seite 1529.
- Eine sterile, subkutan injizierbare Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst im Allgemeinen etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% HBED oder eines entsprechenden Salzes, wobei der Rest aus einem oder mehreren geeigneten Exzipienten besteht.
- Herstellungsverfahren
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung resultiert aus den ungewöhnlichen Ergebnissen, die durch die subkutane Verabreichung des Arzneimittels erhalten wurden. Dieser Aspekt betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Zusammensetzung, die zur subkutanen Verabreichung geeignet ist, wobei das Verfahren das Kombinieren von HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes mit einem pharmazeutischen Exzipienten umfasst, zur subkutanen Verabreichung geeignet ist, und zwar unter Bedingungen, die zur Bereitstellung einer sterilen, zur subkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzung effektiv sind. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung muss also darauf geachtete werden, dass die Endzusammensetzung steril und zur subkutanen Injektion geeignet ist. Das Verfahren entspricht im Allgemeinen den derzeit genehmigten GMPs (Good Manufacturing Procedures), um das gewünschte subkutane Produkt zu erhalten. Bei der Verwen dung von wässrigen Vehikeln muss das USP-Injektionswasser zur Herstellung der Zusammensetzung selbst verwendet werden und wird vorzugsweise bei der Herstellung der Ausrüstung zur Herstellung der Zusammensetzung verwendet. Die allgemeinen Überlegungen zur Herstellung von subkutanen Präparaten finden sich in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., Kap. 87.
- Fabrikat
- Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung betrifft ein Fabrikat, das einen Behälter mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur subkutanen Injektion geeignet ist, und Anleitungen für die subkutane Verabreichung der Zusammensetzung umfasst. Eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung befindet sich in einem geeigneten Behälter, der keine bedeutende Wechselwirkung mit der Zusammensetzung aufweist und auf dem zugehörige Anleitungen zu finden sind, die besagen, dass diese zur subkutanen Verwendung bestimmt ist. Der Behälter wird zusammen mit Anleitungen geliefert, wie sie vom FDA genehmigt sind, um eine Genehmigung für die Verwendung von HBED in Form ihres Mononatrium- oder Dinatriumsalzes bei der Behandlung der Krankheit zu erhalten. Die Anleitungen entsprechen dem hierin beschriebenen Behandlungsverfahren. Der Behälter, der die Zusammensetzung der Erfindung enthält, kann ein Behälter mit einer flüssigen Zusammensetzung sein, die zur Injektion geeignet ist, der eine für Injektionen geeignete Nadel und eine Spritze umfasst, sodass der Patient, ein Arzt oder eine Krankenschwester das Arzneimittel verabreichen kann. Repräsentative Beispiele für geeignete Behälter umfassen solche, die beim geschlossenen TUBEX®-Injektionssystem vom Wyeth Ayerst, beim injizierbaren Produkt COMPRAZINE® von SmithKline Beecham oder als vorgefüllte Spritze beim injizierbaren Produkt LASIX® von Hoechst-Rousel verwendet werden. Alternativ dazu kann die Zusammensetzung eine trockene Zusammensetzung sein, die eine lösliche oder suspendierbare Form des Salzes von HBED enthält und mit einem wässrigen oder nichtwässrigen Vehikel kombiniert wird, um die Zusammensetzung zu lösen oder zu suspendieren. Alternativ dazu kann der Behälter eine Suspension in einer Flüssigkeit aufweisen oder eine unlösliche Form des HBED-Sal zes zur Kombination mit einem Vehikel sein, in dem die unlösliche Form suspendiert wird. Geeignete Behälter sind in Remington, Kapitel 37 beschrieben. Egal welcher Behälter verwendet wird, die Anleitungen stellen einen bedeutenden Aspekt der Erfindung dar, da das Endprodukt nicht auf den Markt gebracht werden kann, wenn es von der US-amerikanischen Food and Drug Administration nicht genehmigt wird.
- BEISPIELE
- Die nachstehenden Beispiele sind nichteinschränkende Veranschaulichungen verschiedener Aspekte der Erfindung, um es Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung zu ermöglichen, die Erfindung umzusetzen und zu nutzen. In den Beispielen wurde Deferoxamin B (DFO) in Form eines Methansulfonatsalzes (Markenname: DESFERAL) von Ciba-Geigy Ltd. (Basel, Schweiz) hergestellt. HBED-Dihydrochloriddihydrat wurde von Strem Chemical Co. (Newaburyport, MA, USA) bezogen. Cremophor RH-40 wurde von BASF (Parsippany, NJ, USA) bezogen (Cremophor ist eine Marke). Sprague-Dawley-Ratten wurden von Charles River (Wilmington, MA, USA) bezogen. Affen der Art Cebus apella wurden von World Wide Primates (Miami, FL, USA) bezogen. Alle Reagenzien und Standardeisenlösungen wurden von Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA) bezogen.
- BEISPIEL 1
- In diesem Beispiel wird erklärt, wie Ratten und Cebus-apella-Affen bei Tests zu handhaben sind, um die Wirksamkeit des Verfahrens und der Zusammensetzung dieser Erfindung zu bestimmen.
- A. Einführung von Kanülen in den Gallengang von Ratten
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit etwa 400 g wurden während des Versuchszeitraums in einem Stoffwechselkäfig aus Kunststoff von Nalgene untergebracht und hatten freien Zugang zu Wasser. Die Tiere wurden unter Verwendung von Natriumpentobarbital (55 mg/kg), das intraperitoneal verabreicht wurde, anästhesiert. In den Gallengang wurde unter Verwendung eines Polyethylenschlauchs Nr. 22 nahe des Duodenums eine Kanüle eingeführt. Die Kanüle wurde etwa 2 cm weit in den Gang eingeführt, und sobald Gallenfluss eingesetzt hatte, wurde die Kanüle vorsichtig festgebunden. Eine Hohlnadel wurde unter der Haut vom Schulterbereich bis zum Abdomenschnitt eingeführt. Die Kanüle wurde durch die Nadel geführt, bis sie aus der Schulteröffnung herausragte. Dann wurde die Kanüle von der Ratte zu einem Drehlager innerhalb einer drehmomentübertragenden Metallleine geführt, die mit einer Weste für Nager verbunden war, welche um den Brustkorb des Tiers gelegt war. Die Kanüle wurde mittels eines Flüssigkeitsdrehlagers, das über dem Stoffwechselkäfig befestigt war, von der Ratte zu einem Mikrofraktionssammler geleitet. Dieses System erlaubte es dem Tier, sich frei innerhalb des Käfigs zu bewegen, während kontinuierlich Gallenproben entnommen wurden. Die Gallenproben wurden 24 Stunden lang in Intervallen von 3 Stunden gezogen. Die Proben wurden wie schon beschrieben gezogen und gehandhabt (Bergeron et al., Journal of Medicinal Chemistry 34, 2072 (1991); Bergeron et al., Blood 79, 1882 (1992)).
- B. Eisenüberladung bei Cebus-apella-Affen
- Nach intramuskulärer Anästhesie mit Ketamin wurde eine intravenöse Infusion in einer Beinvene begonnen. Eisendextran wurde zu etwa 90 ml einer sterilen normalen Kochsalzlösung zugesetzt und den Tieren über 45 bis 60 Minuten mittels langsamer Infusion in einer Dosis von 200 bis 300 mg Eisen pro kg Körpergewicht verabreicht. Zwei bis drei Infusionen in einem Abstand von zwischen 10 und 14 Tagen waren notwendig, um etwa 500 mg Eisen pro kg Körpergewicht bereitzustellen. Nach der Verabreichung von Eisendextran stieg die Serum-Transferrin-Eisensättigung auf 70 bis 80 %. Die Serumhalbwertszeit von Eisendextran beträgt bei Menschen 2,5 bis 3,0 Tage. Zumindest zwanzig Halbwertszeiten, d.h. sechzig Tage, verstrichen, bevor ein Versuchstier Versuchen zur Bewertung der Eisenchelatbildner unterzogen wurde.
- C. Untersuchung des Eisenhaushalts von Cebus-apella-Affen
- Sieben Tage vor Verabreichung des Arzneimittels wurden die Tiere in Stoffwechselkäfigen platziert und auf eine eisenarme Flüssigdiät gesetzt. Die Affen wurden während der gesamten Dauer des Experiments auf der eisenarmen Flüssigdiät gehalten. Sie erhielten Nahrung gemäß ihrem Körpergewicht, und die Nahrungsaufnahme wurde genau überwacht.
- Drei Tage vor der Arzneimittelverabreichung, Tag -2 bis Tag 0; wurden die Basiswerte des Eisenhaushalts gemessen. Die gleiche Messung wurde für Tag +1 und Tag +3 vorgenommen. Die Gesamtmenge der Eisenaufnahme wurde mit dem Gesamtwert an ausgeschiedenem Eisen verglichen.
- D. Stuhl- und Urinproben von Primaten
- Stuhl- und Urinproben wurden in 24-Stunden-Intervallen gezogen. Die Entnahme von Proben wurde vier Tage vor der Verabreichung des getesteten Arzneimittels begonnen und nach der Verabreichung weitere fünf Tage fortgesetzt. Die Stuhlproben wurden auf die Gegenwart von okkultem Blut untersucht, gewogen und dann mit destilliertem entionisiertem Wasser vermischt, bevor sie 30 Minuten lang im Autoklaven behandelt wurden. Das Gemisch wurde dann gefriergetrocknet, und ein bekannter Anteil des Pulvers wurde mit eisenarmer Salpetersäure vermischt und 24 Stunden lang rückflusserhitzt. Sobald jegliches Teilchenmaterial in den digerierten Proben durch Zentrifugation entfernt worden war, wurden die Eisenkonzentrationen durch Flammenatomabsorption bestimmt. Urinproben von Affen wurden angesäuert und, falls erforderlich, nach Sterilisation auf ihr Anfangsvolumen verdünnt.
- BEISPIEL 2
- In diesem Beispiel wird erklärt, wie Formulierungen für das Verfahren hergestellt und verabreicht werden (subkutane Verabreichung), und die Zusammensetzung dieser Erfindung wird mit auf dem Gebiet der Erfindung bekannten Verfahren (orale Verabreichung) verglichen.
- A. Arzneimittelherstellung und -verabreichung
- DFO wurde den Ratten in einer Dosis von 150 mol/kg in 40 % Cremophor RH-40 verabreicht. HBED wurde den Ratten subkutan (s.c.) und oral mittels einer Sonde (p.o.) in einer Dosis von 150 mol/kg in einem Phosphatpuffer verabreicht.
- Den Primaten wurde DFO s.c. in sterilem Wasser in einer Dosis von 150 mol/kg verabreicht, während HBED zuerst in einem Phosphatpuffer gelöst und s.c. in 40 (Gew./Vol.) Cremophor RH-40 in einer Dosis von 75 oder 150 mol/kg verabreicht wurde. Um die klinische Verabreichung an Patienten genauer nachzuahmen, wurde HBED den Affen außerdem s.c. in einer Dosis von 150 mol/kg in einem Phosphatpuffer verabreicht, ohne dass ein Cremophor-Vehikel eingesetzt wurde.
- B. Berechnung der Wirksamkeit des Eisenchelatbildners
- Die Wirksamkeit der einzelnen Chelatbildner wurde basierend auf einem 1:1-Liganden-Eisen-Komplex berechnet. Bei den Affen wurden die Zahlen erhalten, indem die Eisenausscheidung vier Tage vor der Verabreichung des Arzneimittels gemittelt wurde, diese Zahl von der Eisen-Clearance zwei Tage nach der Verabreichung des Arzneimittels abgezogen wurde und dann durch die theoretische Ausscheidung dividiert wurde; das Ergebnis ist in Prozent angegeben. Die Wirksamkeit im Nagetiermodell wurde berechnet, indem die Eisenausscheidung von Kontrolltieren von der Eisenausscheidung von behandelten Tieren abgezogen wurde. Diese Zahl wurde dann durch die theoretische Ausscheidung dividiert; die Ergebnisse sind in Prozent angegeben.
- C. Statistische Analyse
- Die Daten sind als Mittelwert ± Standardabweichung des Mittelwerts angegeben. Zum Vergleich der Mittelwerte der beiden Gruppen wurden T-Tests mit zwei Proben durchgeführt (wobei nicht von Varianzgleichheit ausgegangen wurde), um die Daten der Nagetiere zu analysieren, während die Primatendaten unter Verwendung eines gepaarten T-Tests analysiert wurden. Alle Tests waren zweiseitige Tests, und es wurde ein Signifikanzniveau von p < 0,05 verwendet.
- BEISPIEL 3
- In diesem Beispiel wird die Wirksamkeit bei Ratten von gemäß vorliegender Erfindung subkutan verabreichter HBED mit der von oral verabreichter HBED und subkutan verabreichtem DFO verglichen. Die Vergleichswerte umfassen den zeitlichen Verlauf der durch Eisenchelatbildner ausgelösten Eisenausscheidung und die Maximalmengen an ausgeschiedenem Eisen.
- Diese Untersuchungen wurden an Ratten mit Eisenüberladung und Gallengangkanülen durchgeführt. Die Chelatbildner wurde in einer Dosis von 150 mol/kg Körpergewicht verabreicht. Gruppen von Ratten wurde DFO durch s.c. Injektion DFO (n = 6) oder oral mittels einer Sonde (n = 4) oder durch s.c. Injektion (n = 3) HBED verabreicht. Der zeitliche Verlauf der mittleren Eisenausscheidung durch die Galle, die durch die Chelatbildner ausgelöst wurde, in den einzelnen Gruppen von Ratten ist in g Fe/kg Körpergewicht angegeben. Die Maximalmengen an ausgeschiedenem Eisen bei s.c. HBED waren mehr als zweimal höher als die Maximalmengen an ausgeschiedenem Eisen bei entweder s.c. DFO oder mittels einer Sonde verabreichter HBED (p < 0,05 bei t = 3 h und p < 0,01 bei t = 6 h). Die durch die Chelatbildner aus gelöste Eisenausscheidung in den einzelnen Gruppen von Ratten ist als mittlere Nettomenge an im Urin und in der Galle ausgeschiedenem Eisen (g Fe/kg Körpergewicht) und als Eisenchelatbildungseffizienz (Nettoeisenausscheidung / gesamte Eisenbindungskapazität eines verabreichten Chelatbildners, ausgedrückt in Prozent) angegeben.
- Subkutanes DFO führte zur Ausscheidung von 209 ± 59 g Fe/kg Körpergewicht und wies eine Wirksamkeit von 2,5 ± 0,7 % (Bereich von 1,7 bis 3,7 %) auf, wobei etwa 74 % des aufgrund des Chelatbildners ausgeschiedenen Eisens durch die Galle und etwa 26 % durch den Urin ausgeschieden wurden. Im Vergleich zu s.c. DFO führte mittels einer Sonde oral verabreichte HBED zu einer zweimal höheren Eisenausscheidung von 436 ± 176 g Fe/kg Körpergewicht (p < 0,02); die Wirksamkeit betrug 5,2 ± 2,1 % (Bereich von 3,5 bis 8,3 %), wobei etwa 97 % des aufgrund des Chelatbildners ausgeschiedenen Eisens durch die Galle und etwa 3 % durch den Urin ausgeschieden wurden. HBED, die Nagern mittels s.c. Injektion verabreicht wurde, war dreimal wirksamer bei der Auslösung von Eisenausscheidung als s.c. verabreichtes DFO (p – 0,001) und führte zur Ausscheidung von 679 ± 8 g Fe/kg Körpergewicht, wobei die Gesamteffizienz 8,1 ± 0,1 % (Bereich von 7,9 bis 8,2 %) betrug. Etwa 83 % des Eisens wurden in der Galle und 17 % im Urin ausgeschieden. Bei den Nagern traten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf.
- BEISPIEL 4
- In diesem Beispiel wird die Wirksamkeit bei Cebus-apella-Affen von gemäß vorliegender Erfindung subkutan verabreichter HBED mit der von oral verabreichter HBED und subkutan verabreichtem DFO verglichen. Die Vergleichswerte umfassen den zeitlichen Verlauf der durch Eisenchelatbildner ausgelösten Eisenausscheidung und die Maximalmengen an ausgeschiedenem Eisen.
- Durch Chelatbildner ausgelöste Eisenausscheidung bei Cebus-apella-Affen
- Diese Untersuchungen wurden an Cebus-apella-Affen durchgeführt, denen vorher Eisendextran intravenös verabreicht worden warn, um, wie oben beschrieben, etwa 500 mg Eisen pro kg Körpergewicht bereitzustellen. Gruppen von Affen (n = 6 in jeder Gruppe) wurden s.c. Injektionen von entweder DFO oder HBED verabreicht. DFO in wässriger Lösung wurde s.c. in einer Dosis von 150 mol/kg verabreicht, führte zur Ausscheidung von 435 ± 115 g Fe/kg Körpergewicht und wies eine Wirksamkeit von 5,1 ± 1,3 % (Bereich von 3,3 bis 6,6 %) auf, wobei etwa 65 % der durch Chelatbildner ausgelösten Ausscheidung von Eisen im Stuhl und etwa 35 % im Urin erfolgten. In den anfänglichen Versuchen der Erfinder wurde das HBED in einem Phosphatpuffer gelöst und in 40 % (Gew./Vol.) Cremophor RH-40, einem polyethoxyliertem Castoröl, das als Vehikel für Verbindungen mit geringer Wasserlöslichkeit verwendet wird, verabreicht, weil das HBED-Dihydrochloriddihydat geringe Wasserlöslichkeit aufweist. HBED-Cremophor wurde durch s.c. Injektion in einer Dosis von 75 oder 150 mol/kg verabreicht. Bei der Dosis von 75 mol/kg führte HBED-Cremophor zu einer Clearance von 793 ± 410 g/kg Eisen und wies eine Wirksamkeit von 18,4 ± 9,1 % (Bereich von 7,4 bis 27,8 %) auf. Das meiste Eisen (92 %) wurde im Stuhl ausgeschieden, und nur 8 % wurden im Urin ausgeschieden. Bei der Dosis von 150 mol/kg führte HBED-Cremophor zu einer Clearance von 1349 ± 475 k/kg, was einer Wirksamkeit von 16,1 ± 5,6 % (Bereich von 9,3 bis 23,0 %) entspricht. Wieder wurde der Großteil des Eisens, 90 %, im Stuhl ausgeschieden; 10 % wurden im Urin gefunden.
- Schließlich wurde, um mögliche klinische Anwendungen besser nachzuahmen, HBED (in Form des Mononatriumsalzes) derselben Affengruppe, die auch im vorhergehenden Versuch verwendet wurde, in einer Dosis von 150 mol/kg in einem Phosphatpuffer s.c. verabreicht; kein Cremophor-Vehikel wurde verwendet. Wieder führte die subkutane HBED zur Ausscheidung von doppelt so viel Eisen wie DFO, nämlich 899 ± 193 g Fe/kg Körpergewicht (p < 0,001), und wies damit eine Wirksamkeit von 10,7 ± 2,3 % (Bereich von 8,3 bis 13,8 %) auf, wobei etwa 92 % der durch Chelat bildner ausgelösten Eisenausscheidung im Stuhl und etwa 8 % im Urin erfolgten. Bei der Dosis von 150 mol/kg wurde kein signifikanter Unterschied (p > 0,2) der mittleren Nettoeisenausscheidung beobachtet, wenn die HBED in Phosphatpuffer oder in Cremophor formuliert wurde. Die durch s.c. verabreichtes DFO in wässriger Lösung und s.c. verabreichte HBED in einem Puffer ausgelöste mittlere Eisenausscheidung ist bei einer Dosis von 150 mol/kg Körpergewicht als mittlere Nettomenge an Eisen, die im Urin und im Stuhl ausgeschieden wird (g Fe/kg Körpergewicht) und als Eisenchelatbildungseffizienz ausgedrückt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung können mit den Ergebnissen einer vorher veröffentlichten Untersuchung der oralen Verabreichung von HBED in einem Phosphatpuffer an eine Gruppe von Cebus-apella-Affen mit einer ähnlichen Eisenüberladung verglichen werden. Orale HBED führte zur Ausscheidung von nur 50 ± 44 g Fe/kg Körpergewicht und wies eine Wirksamkeit von 0,5 ± 0,5 % (Bereich von 0,1 bis 1,1 %) auf, wobei etwa 56 % der durch Chelatbildner ausgelösten Eisenausscheidung im Stuhl und etwa 44 % im Urin erfolgten. Bei den Affen traten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf; alle hämatologischen und biochemischen Tests lagen innerhalb normaler Bereiche.
- BEISPIEL 5 Um eine wässrige, gepufferte, subkutan injizierbare Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen, wurden 60 mg des Dinatriumsalzes von HBED in 1 ml an zur Injektion geeignetem, sterilem, wässrigen Phosphatpuffer gelöst, um so eine Lösung einer Zusammensetzung dieser Erfindung zu erhalten.
- BEISPIEL 6
- Um eine nichtwässrige, subkutan injizierbare Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen, wurden 60 mg des Dihydrochloriddihydratsalzes in 1 ml sterilem CRE-MOPHOR RH-40, einem polyethoxyliertem Castoröl, gelöst, um eine Zusammensetzung dieser Erfindung zu erhalten.
Claims (20)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge des Mononatrium- oder Dinatriumsalzes von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure geeignet ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten als injizierbare Lösung kombiniert ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten als injizierbare Suspension kombiniert ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten als wässrige Zusammensetzung kombiniert ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten als nichtwässrige Zusammensetzung kombiniert ist.
- Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion geeignet ist, und von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugetiers mit einer Krankheit, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, ausgewählt aus Malaria, Krebs, HIV-Infektionen, Darminfektionskrankheiten, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Reperfusionsschäden, neurologischen Störungen und Eisenüberladung, worin eine therapeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung durch subkutane Injektion verabreicht werden soll.
- Verwendung nach Anspruch 6, worin die Krankheit Eisenüberladung ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, worin die Krankheit primäre Hämochromatose ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, worin die Krankheit sekundäre Hämochromatose ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, worin die Krankheit fokale Hämosiderose ist.
- Fabrikat, umfassend einen Behälter, der eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion geeignet ist, in Kombination mit dem Mononatrium- oder Dinatriumsalz von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N;N'-diessigsäure umfasst, worin der Behälter eine therapeutisch wirksame Menge des Salzes enthält und mit einem Beipackzettel mit Anleitungen für die Verabreichung der Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit geliefert wird, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, ausgewählt aus Malaria, Krebs, HIV-Infektionen, Darminfektionskrankheiten, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Reperfusionsschäden, neurologischen Störungen und Eisenüberladung.
- Fabrikat nach Anspruch 11, worin die Krankheit eine Eisenüberladung ist, nämlich primäre Hämochromatose, sekundäre Hämochromatose oder fokale Hämosiderose.
- Fabrikat nach Anspruch 11, worin die Verbindung als injizierbare Lösung, injizierbare Suspension, wässrige Zusammensetzung oder nichtwässrige Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten kombiniert ist.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Kombinieren eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion geeignet ist, mit dem Mononatrium- oder Dinatriumsalz von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 14, worin das Salz das Dinatriumsalz ist.
- Verfahren nach Anspruch 14, worin das Salz das Mononatriumsalz ist.
- Verfahren nach Anspruch 14, 15 oder 16, worin das Salz als injizierbare Lösung, injizierbare Suspension, wässrige Zusammensetzung oder nichtwässrige Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten kombiniert wird.
- Mononatriumsalz von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure.
- Dinatriumsalz von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure.
- Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung eines Säugetiers mit einer Krankheit nützlich ist, die durch einen Eisenchelatbildner behandelt werden kann, wobei die Krankheit aus Malaria, Krebs, HIV-Infektionen, Darminfektionskrankheiten, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Reperfusionsschäden, neurologischen Störungen und Eisenüberladung ausgewählt ist und das Verfahren das Kombinieren eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der zur subkutanen Injektion geeignet ist, mit dem Mononatrium- oder Dinatriumsalz von N,N'-Bis(2-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure umfasst.
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