DE2502679B2 - Phenoxyaikancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Phenoxyaikancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2502679B2 DE2502679A DE2502679A DE2502679B2 DE 2502679 B2 DE2502679 B2 DE 2502679B2 DE 2502679 A DE2502679 A DE 2502679A DE 2502679 A DE2502679 A DE 2502679A DE 2502679 B2 DE2502679 B2 DE 2502679B2
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Description

in der
Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkancarbonsäurederivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in einem geeigneten Lösungsmittel
eine Phenoxyalkancarbonsäure, in der Ri und R2 die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon, mit Cinnarizin oder dessen reaktionsfähigem Derivat in äquimolaren Mengen in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Phenoxyalkancarbonsäurederivate, nämlich Salze von I-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin (Cinnarizin) und Halogenphenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I
N-CH2CH =
(D
in der
Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten.
Unter einer niederen Alkylgruppe werden Alkylgruppen mit 1 -4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen verstanden.
Wie aus zahlreichen Untersuchungen bekannt ist, wirken p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxypropionsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure, sowie deren Ester und Amide allgemein lipidsenkend.
Die aus der Medizin bekanntesten Vertreter sind der
2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrat), sowie die entsprechende Carbonsäure (Ciofibrinsäure).
Da Clofibrat als Ester erst nach Hydrolyse zur Ciofibrinsäure seine lipidsenkende Wirkung entfaltet, darf diese Säure auch als das eigentliche Wirkprinzip gelten. Der therapeutischen Verwendung von Clofibrinsäure stehen jedoch einige Nachteile entgegen, wie ?.. B. der unangenehme Geruch, sowie die der Säure eigene Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt.
Zur Behebung dieser Nachteile wurden bereits Salze mit organischen Basen (DE-OS 19 60 273), sowie Salze mit anorganischen Basen, z. B. Aluminiumsalze (DE-OS 17 67 533), hergestellt.
Ferner ist aus verschiedenen pharmakologischen Tierversuchen bekannt, daß Ciofibrinsäure p. o. nur unter Normaldiät zu einer guten Senkung von Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Werten führt, während unter zusätzlicher Cholesterin- sowie Cholsäure-Zufuhr oder unter Fettdiät, keine ausgeprägte Lipoidsenkung mehr zu erzielen ist.
Dies beruht, wie neuere Untersuchungen zeigten, darauf an, daß Ciofibrinsäure ausschließlich in den endogenen Lebci Stoffwechsel hemmend eingreift, bei exogener Zufuhr von Fetten, sowie Cholesterin, aber keine Wirksamkeit mehr entfalten kann.
Wie nun überraschend gefunden wurde, zeigen Salze von Cinnarizin mit Phenoxyalkancarbonsäuren einen synergistischen Effekt, der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äußert.
So zeigt z. B. das Salz von Cinnarizin mit Clofibrinsäure im Tierversuch nicht nur unter Normaldiät eine höhere Aktivität, sondern auch unter Choiestennbeia-
stung.
Cinnarizin selbst ist eine bekannte Verbindung mit antihistaminischer, sowie cerebral und peripher vasodilatatorischer Wirksamkeit Ein dem Cinnarizin eigener lipidsenkender Effekt wurde bisher nicht beschrie- > ben.
Hingegen war bekannt, daß ähnliche Diarylalkylpiperazine, wie Chlorcvclizin im Tierversuch, Iipidsenkende Eigenschaften besitzen, wobei besonders erhöhte Serumcholesterinwerte gesenkt wurden (Toxikol. and ι ο Appl. Pharmacol. 7,257,1965).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß bei der Lipid- und Cholesterinsynthese nur der CH-acetat-Einbau und nicht der C14-mevalonat-Einbau gesteigert wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Clofibrat und Ciofibrinsäure eine sehr gerings Toxizität. So beträgt die akute orale Toxizität der Verbindung nach Beispiel 1 > 1,5 g/kg an der Maus, sowie 6,81 g/kg an der Ratte. Gemäß der DE-OS ^o 21 61 739 beträgt hingegen die orale LD50 von Ciofibrat 1,285 g/kg (Maus) sowie 1,65 g/kg (Ratte), die der Clofibiinsäure 1,17 g/kg (Maus) sowie 1,25 g/kg (Ratte). Die Toxizität von Cinnarizin an der Maus wird mit > 1280 mg/kg angegeben. Die antilipämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung nach Beispiel 1 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica Clofibrat und Clofibiinsäure getestet.
In €:iner ersten Serie wurde die Wirksamkeit an w normolipämischen Ratten (Körpergewicht 60 —95 g) untersucht, die über den gesamten 14tägigen Versuchszeitraurn eine standardisierte, pelletierte Labordiät erhielten (Normaldiät). Die Diät bestand im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem 3r> Rohfettgehalt von max. 3,9%, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
Die Verbindungen oder das Vehikel (l°/oige Traganth-Lösung) wurden täglich mittels Schhsndsonde verabfolgt. 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden "to die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Spiegel entnommen.
In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 293 (1969) untersucht.
Die anfangs normalopämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hypercholestrinämie die oben beschriebene standardisierte Labordiät in pulverisierter Form, die mit 2% Cholesterin, sowie 1% r>o Cholsäure versetzt wurde. (Hypercholesterindiät)
Die Ergebnisse dieser beiden Serien sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mitangegeben.
Zur weiteren Wertbemessung der antilipämischen r>5 Aktivität wurde die Verbindung gemäß Beispiel 1 an der hyperlipämischen Ratte (weibliche und männliche Tiere mit einem Körpergewicht von 120 bis 140 g) getestet, wobei die Versuchsbedingungen in modifizierter Form einer Untersuchung von Timms et. al., Biochem. M) Pharmakol. 18,1861 (1969) angeglichen wurden.
Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine Fettdiiit folgender Zusammensetzung:
Casein
Saccharose
Stärke
Cellulose
12%
10%
24,8%
Mineralmischung 6,0%
Vitaminmischung 1,0%
Cholesterin 5,0%
Cholinchlorid 0,2%
Butterfett (oral) 20,0%
Butterfett (eingemischt) 20,0%
Ab der 3. Testwoche erhielten die Tiere über 10 Tage jeweils 125 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 2 als Beimischung zu der FettdiäL Die Blutuntersuchungen zur Bestimmung des Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Spiegels wurden nach 0,21 und 35 Tagen durchgeführt.
Als Vergleichswerte können die Ergebnisse einer sehr ähnlichen Untersuchung der Substanz 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-[2-(nicotinoyloxy)-äthyl]-ester (Etofibrat), sowie einer Mischung hierzu äquimolarer Dosen von 150 mg/kg Clofibrat und 80/mg Nicotinsäure herangezogen werden, die in Arzneim.-Forsch. 24,1990(1974) veröffentlicht sind.
In dieser Studie wurden die Tiere mit der gleichen Fettdiät 14 Tage vorbehandelt und erhielten anschließend als Beimischung zur Fettdiät noch die Verbindungen Etofibrat sowie Clofibrat und Nikotinsäure.
Trotz veränderter zeitlicher Folge ist ein Vergleich der Versuchsergebnisse erlaubt, da die 5-Wochen-Studie zur Wertbemessung der Verbindung nach Beispiel 2 unter wesentlich härteren Kriterien durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, ebenso die der erwähnten Studie aus der Arzneimittel-Forschung.
Wie die Ergebnisse zeigen, kommt es unter der Fettdiät zu einer starken signifikanten Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte. Gegenüber den Versuchsergebnissen von Etofibrat sowie Clofibrat-Nikotinsäure, die unter der Präparatedosierung eine absolute Wirkungslosigkeit dokumentieren, zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 eine starke Senkung der Triglyzeride, sowie einen ausgeprägten Bremseffekt auf den Cholesterinspiegel.
Gegenüber den 3-Wochen-Werten wird der Triglyzeridspiegel um 15,9%, gegenüber der Kontrollgruppe um 30% mit einer Signifikanz von ρ <0,05 gesenkt. Der Cholesterinspiegel entspricht nach 5 Wochen dem 3-Wochen-Ausgangswert ( — 0,6%), gegenüber der Kontrollgruppe wird eine Senkung von 6,7% erzielt.
Die Versuchsergebnisse der drei Testreihen stimmen damit mit den Literaturangaben überein, wonach Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure ausschließlich in der Lage sind, das endogene Stoffwcchselgeschehen zu beeinflussen, während bei cholesterin- sowie fetthaltiger Diät keinerlei antilipämische Wirksamkeit meßbar ist.
Die Verbindung nach Beispiel 1 unterscheidet sich damit wesentlich von den bekannten Eigenschaften von Clofibrat sowie Ciofibrinsäure, wobei die erzielten pharmakologischen Ergebnisse neben einer erhöhten Wirksamkeit bei geringerer Toxizität auch einen erhöhten therapeutischen Index erwarten lassen. Dies wird auch daraus ersichtlich, daß einer Tesldosis von 50 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 1 18,4 mg/kg und einer Testdosis von 125 mg/kg 46 mg/kg Ciofibrinsäure entsprechen.
Gegenüber der aus Ehrhart-Ruschig, Arzneimitlcl 2, 1972, Seite 433 bekannten Verbindung 1 -Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat. die nach Literaturangaben gegenüber Clofibrat eine 9fach höhere
5 6
gemäßen Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften, da ihre Cholesterinwirksamkeit gegenüber Clofibrat resp. Clofibrinsäure mindestens 12fach höher ist.
Tabelle 1 Verbindung mg/kg Normaldiät Hyperchlolesterindiat
Cholesterin Senkung Triglyzeride Senkung Cholesterin Senkung Triglyzeride Senkung mg% % mg% % mg% % mg% %
50 125
Kontr.
Beispiel 2
Kontr. —
SaH 42-348') 200*) 28,5
Kontr. —
Clofibrat 250
Kontr. —
Clofibrinsäure 100 250
93,8
88,1 96,5
76,9
56,1·")
95,7
96,9 89,4
6,1
27,0
6,6
87,0 — 318,9 — 86,0 —
81,8
65,8*J		 6,0
24,4 		305,0
288,6		 4,4
9,5		 80,3
70,9*)		 6,6
17,6
487,5 — 75,3 —
289,0»)
385,1		 40,7
21,0		 62,8
79,3		 16,6
( + 5,3)
123,8 - 358,6 — 86,4 —
66,5***) 46,3 347,9 3,0 75,6 12,5
69,1 -· 536,6 — 75,9 —
54,8
50,8*)		 20,7
26,5		 572,8
587,8		 - 69,7
62,7		 8,2
17,4
1 -Methyl-4-piperidyl-bis-(p-chlorpheno>:\ , acetat.
Ab 5. Versuchstag wegen erhöhter Toxizität auf 100 mg/kg gesenkt (3 Tiere gestorben).
ρ < 0,05.
ρ < 0,001.
Tabelle 2 Verbindung mg/kg Cholesterin
nach nach 5 Wochen
3 Wochen
mg% mg°/o ±
Triglyzeride
nach
3 Wochen		 nach 5 Wochen
mg % mg % ± %')
107,7 99,5 -7,6
181,9 204,0 + 12,1
169,8 142,8" ) -15,9
89,9 94,5 + 5,1
58,7 106,5 + 81,3
Kontr. P)
Kontr. II")
Bsp. 1
Kontr. II
Clofibr.
125
250
50,4
78,8
109,8
124,7
119,2
56,3 118,3 109,2 101,4 138,2*)
+ 11,7 + 50,1 -0,6 -18,7 + 15,9 -7,7
+ 36,3
Prozentuale Veränderung gegen 3-Wochen-Wert.
Prozentuale Veränderung gegen 5-Wochen-Wert, Kontr.-Gr. II.
Kontrollgruppe Normaldiät. Kontrollgruppe Fettdiät.
ρ < 0,05.
Vergleichswerte aus Arzneim.-Forschung 24, 1990 (1974)
Verbindung
Etofibrat
Clofibrat
Nicotinsäure
mg/kg
220
150) 80)
Cholesterin
nach
2 Wochen
mg %
95,12 98.6 nach 3 Wochen
mg%
123,5·) 151,9») + 29,8
+ 54,1
Triglyzeride
nach
2 Wocl
mg%
nach
2 Wochen
78,7*)
87,1*)
nach 3 Wochen mg% %
176,64
219,8
+ 124,4 + 152,3
]) Prozentuale Veränddung gegen 2-Wochen-Wert.
*) Daten aus graphischer Maßeinteilung ermiitcll/pcringe Abweichungen möglich.
Neben der erwähnten verbesserten Aktivität zeigen die erfindungsgemäßen Salze noch folgende Vorteile:
a) die Salze sind nahezu wasserunlöslich, aber sehr gut löslich in Lipoidlösungsmitteln, wie Aceton, Alkohole und Essigester.
b) die Salze sind geruchlos, nahezu geschmacklos und führen zu keiner Reizung der Schleimhäute,
c) die Salze besitzen noch eine gute antithrombotische, sowie insbesondere eine peripher vasodilatatorische Wirkung.
Ihre antilipämische Wirksamkeit in Verbindung mit der peripher dilatatorischen Wirkung, macht die erfindup.gsgemäßen Salze geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, insbesondere von Erkrankungen mit erhöhten Cholesterinwerten, die einen entscheidenden Risikofaktor beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose darstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach bekannten präparativen Methoden und wird in den folgenden Beispielen beschrieben:
Beispiel 1
7,36 g (0,02 Mol) Cinnarizin, sowie 4,30 g (0,02 Mol) Ciofibrinsäure werden in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gelöst und heiß filtriert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das gebildete Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol gewaschen.
Es werden 9,8 g (84,6% d. Th.) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp. 109,6°C erhalten.
Die Durchführung der Reaktion in Äthanol als Lösungsmittel ergibt 6,6 g (56,7% d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat in farblosen Nadeln vom Fp. 109,8°C.
Die Gehaltsbestimmung von Cinnarizin-clofibrinat durch potcntiornctrischc Titration ergibt folgende Werte:
Titration mit 0,1 N HClO4 :
Gehalt 100.6% Cinnarizin
Titration mit 0,1 N NaOH :
Gehalt 99,8% Ciofibrinsäure
Beispiel 2
4,05 g (0,01 Mol) Cinnarizin Hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer separat hergestellten > Lösung von 2,37 (0,01 Mol) Nalriumsalz der Clofibrinsäure im Wasser unter Rühren versetzt.
Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus wenig Äthanol umkristallisiert.
in Es werden 4,56 g (78,2% d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp. 109,70C erhalten.
Entsprechend der Herstellungsmethode nach Beispiel 1, wurden folgende weitere Salze durch Eindampfen der Reaktionslösung hergestellt:
Beis pie I 3
Cinnarizin-p-chlorphenoxypropionat, gelbliches, zähflüssiges öl.
Gehalt:
2» (Cinnarizin 101,1% d. ThVp-Chlorphenoxypropion-
säure 99,6% d. Th.)
Beispiel 4
Cinnarizin-p-chlorphenoxyacetat, farbloses, zähflüs-2-Ί siges öl.
Gehalt:
(Cinnarizin 102,2% d. Th./p-Chlorphenoxyessigsäurel00,3%d.Th.)
ln Beispiel 5
Cinnarizin-bis-ip-chlorphenoxyJ-acetat, gelbliches zähflüssiges Öl.
Gehalt:
(Cinnarizin 99,6% d. Th./Bis-(p-Chlorphenr, oxy/-essigsäure 100.9% d. Th.)
Die unter den Beispielen 3 und 4 beschriebenen zähflüssigen Verbindungen, konnten nicht durch geeignete Kristallisation in reiner Form erhalten werden, da
w je nach Lösungsmittel das erhaltene Kristallisat mehr oder weniger durch Cinnarizin verunreinigt war, bzw. die Gehaltsbestimmung der zähflüssigen Rohprodukte im Gegensatz zu den Kristallisaten gut übereinstimmende Wert ergab.
ti Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein- oder mehrere Phenoxyalkancarbonsäure-Salze der allgemeinen Formel I, zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkancarbonsäurederivate von l-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin (Cinnarizin) der allgemeinen Formel I
f\— C — N N-CH2CH =
CH
(D
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CH46176A CH619217A5 (de) 1975-01-23 1976-01-15
US05/651,284 US4008324A (en) 1975-01-23 1976-01-20 Phenoxyalkylcarboxylic acid salt of 1-cinnamyl-4-diphenylmethyl piperazine, method of preparation and antihypercholesteremic
GB2566/76A GB1479419A (en) 1975-01-23 1976-01-22 Phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1912941C3 (de) * 1969-03-14 1980-06-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze
US3773939A (en) * 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions

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