DE2502679A1 - Phenoxyalkancarbonsaeurederivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsaeurederivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel

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Description

PATENTANWÄLTE
DR-INCA-VANDERWERTH DR. FRANZ LEDERER
(1934-1974) 8 MÜNCHEN 80
LUCIIE-CRAHN-STR. 22 · TEL. 10891 4729 47
München, 23. Januar 1975
Ludwig Merckle, K.G., ehem. pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren,
Dr.-Georg-Spohn-Str. 7
Phenoxyalkancarbonsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind neue Phenoxyalkancarbonsäurederivate, nämlich Salze von l-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin (Cinnariziri) und Halogenphenoxyalkancarbonsäuren, denen folgende Strukturformel I gegeben werden kann:
Ooc-c-o
Cl
Hierin bedeuten
R, ein Wass.er stoff atom, eine niedere
Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe
und
R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe.
Unter einer niederen Alkylgruppe werden Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppen verstanden.
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Wie aus zahlreichen Untersuchungen bekannt ist, wirken p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxypropionsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure, sowie deren Ester und Amide allgemein lipidsenkend.
Die arzneilich bekanntesten Vertreter sind der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrat), sowie die entsprechende Carbonsäure (Clofibrinsäure).
Da Clofibrat als Ester erst nach Hydrolyse zur Ciofibrinsäure seine lipidsenkende Wirkung entfaltet, darf diese Säure auch als das eigentliche Wirkprinzip gelten. Der therapeutischen Verwendung von CIofibrinsäure stehen jedoch einige Nachteile entgegen, wie z. B. der unangenehme Geruch, sowie die der Säure eigene Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt.
Zur Behebung dieser Nachteile wurden bereits Salze mit organischen Basen (DOS 1 96O 273)i sowie Salze mit anorganischen Basen, z. B. Aluminiumsalze (DOS 1 767 533), hergestellt.
Ferner ist aus verschiedenen pharmakologischen Tierversuchen bekannt, daß Ciofibrinsäure p. o. nur unter Normaldiät zu einer guten Senkung von Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Werten führt, während unter zusätzlicher Cholesterin- sowie Cholsäure-Zufuhr bzw. unter Pettdiät, keine ausgeprägte Lipoidsenkung mehr zu erzielen ist.
Dies beruht, wie neuere Untersuchungen zeigten, darin, daß Ciofibrinsäure ausschließlich in den endogenen LeberStoffwechsel hemmend eingreift, bei exogener Zufuhr von Fetten, sowie Cholesterin, aber keine Wirksamkeit mehr entfalten kann.
609831/092 1
Wie nun überraschend gefunden wurde, zeigen Salze von Cinnarizin mit Phenoxyallcancarbonsäur'en einen synergistischen Effekt. t der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äußert.
So zeigt z. B. das Salz von Cinnarizin mit Ciofibrinsäure im Tierversuch nicht nur unter Normaldiät eine höhere Aktivität, sondern auch unter Cholesterxnbelastung,
Cinnarizin selbst ist eine bekannte Verbindung mit antihistaminischer, sowie cerebral und peripher vasodilatatorxscher Wirksamkeit. Ein dem Cinnarizin eigener lipidsenkender Effekt wurde bisher nicht beschrieben.
Hingegen war bekannt, daß ähnliche Diarylalkylpiperazine, wie Chlorcyclizin im Tierversuch, lipidsenkende Eigenschaften besitzen, wobei besonders erhöhte Serumcholesterinwerte gesenkt wurden (Toxikol. and Appl. Pharmacol. 7_, 257, 1965).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, da3 bei der Lipid- und Cholesterinsynthese nur der Cl^-acetat-Einbau und nicht der C -mevalonat-Einbau gesteigert wurde.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze benötigten Ausgangsverbindungen besitzen eine geringere Toxizität. So beträgt z. B. der LD-Wert (p. o. Maus) von Cinnarizin > 1 280 mg/kg, · der von Clofibrat ca. 1 48o mg/kg (Literaturangaben).
609831/0 921
Neben der erwähnten verbesserten Aktivität zeigen die erfindungsgemäßen Salze noch folgende Vorteile:
a) die Salze sind nahezu wasserunlöslich, aber sehr gut löslich in Lipoidlösungsmitteln, wie Aceton, Alkohole, Essigester etc. ,
b) die Salze sind geruchlos, nahezu geschmacklos und führen zu keiner Reizung der Schleimhäute,
c) die Salze besitzen noch eine gute antithrorabotische, sowie insbesondere eine peripher vasodilatatorische Wirkung.
Ihre antilipämische Wirksamkeit in Verbindung mit der peripher dilatatorischen Wirkung, macht die erfindungsgemäßen Salze geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, insbesondere von Erkrankungen mit erhöhten Cholesterinwerten, die einen entscheidenden Risikofaktor beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose darstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach bekannten präparativen Methoden und wird in den folgenden Beispielen beschrieben:
Beispiel 1; .
7i36 g (0,02 Mol) Cinnarizin, sowie 4,30 g (0,02 Mol) Ciofibrinsäure werden in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur geJLöst und heiß filtriert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das gebildete Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol gewaschen.
609831/0 921
Es werdei9,8 g (84,6 % d. Th,) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp 109,6° C erhalten.
Die Durchführung der Reaktion in Äthanol als Lösungsmittel ergibt 6,6 g (56,7 % d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat in farblosen Nadeln vom Fp 109,8° C.
Die Gehaltsbestimmung von Cinnarizin-clofibrinat durch potentiometrische Titration ergibt folgende Vierte:
Titration mit Ο,Ιή Gehalt 100,6 % Cinnarizin
Titration mit 0,IN NaOH: Gehalt: 99,8 % Ciofibrinsäure
Beispiel 2:
^»05 g (0,01 Mol) Cinnarizin Hydrochlorid verden in Wasser gelöst und mit einer separat hergestellten Lösung von 2,37 (0,01 Mol) Natriumsalz der Ciofibrinsäure im Wasser unter Rühren versetzt. ·
Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus wenig Äthanol umkristallisiert.
Es werden 4,^6 g (78,2■% d. Th.) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom 109,7° C erhalten.
Entsprechend der Herstellungsmethode nach Beispiel 1, wurden folgende weitere Salze durch Eindampfen der Reaktionslösung hergestellt:
Beispiel 3:
Cinnarizin-p-chlorphenoxypropionat, gelbliches, zähflüssiges Öl.
Gehalt: (Cinnarizin 101.1 % d. Th./
p-Chlorphenoxypropionsäure 99» d. Th.)
60983 1/092 1
Beispiel 4:
Cinnarizin-p-chlorphenoxyacetat, farbloses, zähflüssiges Öl.
Gehalt: (Cinnarizin 102,2 % d. Th./
p-Chlorphenoxyessigsäure 100,3 d. Th.)
Beispiel
Cinnarizin-bis-(p-chlorphenoxy)acetat, gelbliches, zähflüssiges Öl.
Gehalt: (Cinnarizin 99,6 % d. Th./
Bis-(p-Chlorphenoxy/-essigsäure 100,9 % d. Th.)
Die unter den Beispielen 3 und 4 beschriebenen zähflüssigen Verbindungen, konnten nicht durch geeignete Kristallisation in reiner Form erhalten werden, da je nach Lösungsmittel das erhaltene Kristallisat mehr oder weniger durch Cinnarizin verunreinigt war, bzw. die Gehaltsbestimmung der zähflüssigen Rohprodukte im Gegensatz zu den Kristallisaten gut übereinstimmende Wert ergab.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein- oder mehrere Phenoxyalkancarbonsäure-Salze der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Phenoxyalkancarbonsäur ed erivat en.
Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.
übliche Hilfisstoffe sind für Tabletten und Dragees:
Stärke, Laktose, Talk, Magnesium- und Calciumstearat, mikrofeine Cellulose, Aerosil;
-T-
609831 /0921
für Tablettenüberzugsfilm:
Polymerer Methacrylatlack in magensaftlöslicher bzw. unlöslicher Form;
für Kapseln:/
Stärke, Lactose, Talk, mikrofeine
Cellulose;
Für Rektalkapseln:
Pflanzenöle sowie hydrierte Pflanzenöle, ferner Emulgatoren und Gerüstbildner (Wachse, Sojalecithin), zum
Verhindern der Sedimentation.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in
oralen oder rektalen Tagesdosen von 300 bis 1200 mg, vorzugsweise 400 bis 800 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen.
Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen bei leichteren Fällen der
Hyperlipämie mit weiteren Phenoxyalkancarbonsäurederivaten kombiniert werden,
ist die Verwendung von Clofibrat sowie
Ciofibrinsäure besonders bevorzugt.
Folgende Beispiele dienen zur Erläuterung und beschränken nicht die Erfindung:
Beispiel 6:
Tabletten
Verbindung nach Beispiel 1 150,0 mg
Bindemittel: mikrafeine
Cellulose 100,0 mg
Lactose 50,0 mg
Kartoffelstärke 60,0 mg
Talk 14,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
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Beispiel 7:
Kapseln
Verbindung nach Beispiel 1 Bindemittel: Maisstärke Laktose
150,0 mg 30,0 mg 60,0 mg
Beispiel 8:
Kapseln Verbindung nach Beispiel 1
Bindemittel: Clofibrat Wachs
'*. Sojalecithin
Pflanzenöle Aerosil
150,0 mg 300,0 mg 40,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 80,0 mg
Zusammensetzung der Kapselhülle:
Gelatine, Glyzerin, Sorbit,
Äthyl- und Propylparabene, Farbstoff
Beispiel 9:
Rektalkapseln
Verbindung nach Beispiel 3 200,0 mg
R)
Bindemittel: Cremophor EL 30,0 mg
Sojalecithin 25,0 mg
Wachsmischung l8Ö,0 mg
Pflanzenöl»* 360,0 mg
■ partiell hydrierte
Pflanzenöle 121,0 mg
Gelatinehülle:
Gelatine, Glyzerin, Äthyl- und
Propylparabene, Farbstoff
- 9 - ■ 609831/0921
XJb er zug:
Polyglykol 20 000, Glyzerin-mono und -di-oleat, Polyvinylacetat
60983170921

Claims (4)

Αϋ PATENTA NSPRÜCHE
1. Phenoxyalkancarbonsäurederivate von 1-Cinnamyl-k-diphenylmethylpiperazin (Cinnarizln) der allgemeinen formel I
I \ / l
in der
R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe
und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten.
2. Cinnarizin-p-chlorphenoxyisobutyrat
Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkancarbonsäurederivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I)1 dadurch gekennzeichnet, daß man in einem geeigneten Lösungsmittel eine Phenoxyalkancarbonsäure, in der R. und R» die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon, mit Cinnarizin oder dessen reaktionsfähigem Derivat in äquimolaren Mengen zur Reaktion bringt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln, enthalten.
609831/0921
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