DE2238280A1

DE2238280A1 - Furanderivate enthaltende arzneimittel und neue n-furoylmorpholinverbindungen

Info

Publication number: DE2238280A1
Application number: DE2238280A
Authority: DE
Inventors: Zaven Stephen Ariyan; Geb Webb Ethel Ellen Felauer; Ontario Kanada Guelph; Marshall Kulka
Original assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Current assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1973-02-15
Also published as: GB1398638A; FR2150738B1; CA986515A; US3806506A; FR2150738A1; JPS4828611A

Description

Furanderivate enthaltende Arzneimittel und neue N-Furoylmorpholinverbindungen

Die Erfindung betrifft ein sicheres und wirksames Verfahren zur Verhütung und Hemmung der Bildung von Granulationsgewebe bei Tieren und Menschen. Dies wird erreicht durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung, die aus einer grösseren Gruppe von Furanderivaten ausgewählt ist, von denen einige bekannt und einige neu sind. Im allgemeinen beträgt die verabreichte Menge etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag des Körpergewichts, vorzugsweise etwa 10 bis 25 mg/kg/Tag. Bei Menschen beträgt diese Menge etwa 0,1 bis 1 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,25 bis 0,6 mg/kg/Tag.

Die Erfindung betrifft ferner eine Gruppe von Furanderivaten, die als Mittel zur Bekämpfung von Entzündungen wirksam sind, sowie Arzneimittel, die sowohl die neuen wie die bekannten Furanderivate enthalten.

Die bekannten Furanderivate, die zu denen gehören, die erfindungsgemäss angewendet werden bzw* in Arzneimitteln

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enthalten sind, sind solche der Formel

^R \ ^-R¹¹ (A)

in der R und R jeweils Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

₁R₂, -NHCOC₆H₅ und ₂₆₅,

wobei R^ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen, Cyanalkylgruppen, Phenylgruppen und Alkylphenylgruppen und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Amidogruppen und Gruppen -CSN(alkyl)₂ mit der Massgabe, dass R* und R₂ voneinander verschieden sind.

Die neuen Furanderivate, die zu denen gehören, die erfindungsgemäss verwendet bzw. in Arzneimitteln enthalten sind, sind solche der Formel

(B)

in der X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederen Alkylgruppen, Y und Z unabhängig

■- 3 -

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voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederen Alkylgruppen und Phenylgruppen und R wenigstens ein Glied der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederen Alkylgruppen ist, mit den Massgaben, dass X, Y, Z und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und dass Y, Z und R nicht alle gleichzeitig dann Wasserstoff sind, wenn X eine Methylgruppe ist, weil diese beiden Verbindungen bekannt sind, und Verbindungen der Formel

CH,

•COW O (C)

· CH,

Die Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten in Kombination eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines der genannten Furanderivate und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel hierfür.

Zum Beispiel enthält im Fall einer Tablette die Zubereitung zusätzlich zu dem Wirkstoff Füllstoffe, Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie Lactose, Methylcellulose, Talk, Traganthj Gummi arabicum, Agar-Agar, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und/oder Maisstärke. Im Fall einer flüssigen Suspension zur oralen Verabreichung enthält die Zubereitung zusätzlich zu den Wirkstoffen einen Füllstoff, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose und/oder einen Sirup, z.B. einen Sirup auf der Basis von Glyzerin. Im Fall einer Salbe zur äusserlichen Anwendung enthält die Zubereitung zusätzlich zu dem Wirkstoff einen Träger, wie Vaseline oder hydrophiles Petrolatum.

_ 4 ■ - ■

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Die am meisten bevorzugte Verbindung aller Verbindungen der Formel (B) ist N-(2-Methyl-3-furoyl)-2,6-dimethylmorpholin, d.h. die Verbindung, in deren Formel Y und Z Wasserstoff, X eine Methylgruppe und R Methylgruppen in 2- und 6-Stellung des Morpholinrings darstellen. Diese Verbindung ergibt bei der Ratte bei einer Dosis von 200 mg/kg eine 95%ige Reduktion eines durch Caraghenin induzierten Ödems.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können durch zwei verschiedene Verfahren hergestellt werden.

Das eine Verfahren ist eine einstufige Reaktion, die aus der belgischen Patentschrift 7^5 863 bekannt ist, wobei äquimolare Mengen eines äLpha-Hydroxyketone der Formel

R- CO

R¹ CHOH

und eiSf Amids der Formel

CH₂ R¹¹

COCH, 3

wobei in den Formeln R, R und R die genannte Bedeutung haben, zu einem Furanderivat der Formel (A):

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umgesetzt werden öder wobei- äquimolare Mengen eines Aipha-hydröxyketons der Formel

Y-CO Z-CHOH

mit einem Amid der formel

CM₂ CON

COX zn einem Furancarbonsaureamid der Formel (B)

Y COW

7 ^Ö X

umgesetzt werden _t wobei X, Y und Z sowie R die genannte Bedeutung haben.

Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol in Gegenwart von etwa 0,5 Mol eines aktiven Friedel-Crafts-Katalysators, wie AlCl.*, AlBr* oder ShCl^ je Mol jedes Reaktionsteilnehmers durchgeführt.

Das zweite Verfahren ist ein zweistufiges Syntheseverfahren, das ebenfalls aus'der belgischen Patentschrift 745 863 bekannt ist. Dieses Verfahren besteht darin, dass ein Furancarbonsäurederivat der Formel

Z ' O

COOH

mit Thionylchlorid (SOCl₂) unter Bildung des entsprechenden Furoylchlorlds

COCl

umgesetzt und das Furoylchlorid mit einem substituierten Morpholin der Formel

in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder Xylol unter Bildung des entsprechenden Furancarbonsäureamids der Formel (B)

_C0N

R^IV

z- o' x

haben

umgesetzt wird. Hierbei/X, Y, 2 und R die genannte Bedeutung.

Nach diesem Verfahren kann das substituierte Morpholin in einem molaren Überschuss von 2:1 hinsichtlich des Fttroyl-Chlorids oder einem Molverhältnis von 1:1 verwendet werden, Im letztgenannten Fall wind die Reaktion in Gegenwart von einem Mol eines tertiären Amins, wie Triethylamin als Base

309807/1392 " ⁷ "

durchgeführt. In jedem Fall wirkt das zweite Mol Amin, d.h. das zweite Mol des substituierten Morpholins oder des basischen tertiären Amins als Akzeptor für den Chlorwasserstoff, der bei der Reaktion zwischen dem Furoylchlorid und dem substituierten Morpholin gebildet wird.

Das Furancarbonsäureamid der Formel (C), das ein Derivat der 2-Fürancarbonsäure darstellt, kann nach diesem Verfahren unter Verwendung von 2-Furancarbonsäure bei der Reaktion mit SOCl₂ hergestellt werden, wobei 2-Furoylchlorid gebildet wird und danach dieses Chlorid mit 2,6-Dimethylmorpholin umgesetzt wird.

Das folgende Beispiel zeigt die Herstellung von einer der erfindungsgemässen Verbindungen unter Anwendung des erstgenannten Verfahrens. Hierbei ist anzumerken, dass das Verfahren auf alle Verbindungen gemäss der Erfindung anwendbar ist.

Beispiel 1

2-Methyl-4.5-diphenvl-3~carboxanilido-furan Ein Gemisch von 0,05 Mol (10,6 g) Benzoin, 0,05 Mol (8,9 g) Acetoacetanilid und 0,025 Mol (3,3 g) Aluminiumchlorid wurde in 50 ml Benzol unter Rühren 30 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25 ml Wasser und anschliessend von 25 ml 6n-HCl gestoppt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser, Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 156 bis 159°C. Die Ausbeute betrug 28 %.

In ähnlicher Weise wurde 2-Methyl-4,S-

anilidofuran (F. 80-82⁰C) unter Verwendung von Butyroin an-

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_₈_ 223828Q

stelle von Benzoin hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern das zweite zweistufige Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (B). Die bei diesen Beispielen verwendeten substituierten Morpholine wurden nach dem Verfahren von A. Ya Berlin und T.P. Sycheva, Zhur. Obshchei Khim. 20, 640-7 (1950) mit Ausnahme des handelsüblichen 2,6-dimethylmorpholins hergestellt.

Beispiel 2

Herstellung von N-(2,4,5-Trimethyl-3-furoyl)morpholin Es wurde ein Gemisch von 0,11 Mol (17 g) 2,4,5-Trimethyl-3-furancarbonsäure, 0,15 Mol (18 g) Thionylchlorid und 20 ml Chloroform über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 50 ml trockenem Benzol gelöst, gekühlt und mit 0,25 Mol (22 g) Morpholin in 50 ml Benzol behandelt. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumhydroxidlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Das Benzol wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp 60-110⁰C) umkristallisiert. Das Produkt hatte einen F. von 56-61⁰C und die Ausbeute betrug 14 g oder 57 %·

Beispiel 3

Herstellung von N-(2-Methvl-3-furovl)-2.6-dlmethvlmorpholin Es wurde ein Gemisch von 0,13 Mol (16,5 g) 2-Methy1-3-furancarbonsäure, 0,15 Mol (18 g) Thionylchlorid und 40 ml Benzol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden entfernt, zum Rückstand frisches Benzol zugefügt und die erhaltene Lösung gekühlt und mit 0,15 Mol (17 g) 2,6-Dimethylmorpholin und

- 9 309807/139 2

0,15 Mol (17 ml) Triethylamin in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisoh wurde mit verdünnter Salzsäure, mit 55&Lger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen. Das Benzol wurde entfernt und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. F. 83-84⁰C, Ausbeute 18 g oder 62 %.

Beispiel 4

Herstellung von N-(2«4,5-Trimethvl-5-furovl)-2-methvlmorpholin Ein Gemisch von 0,1 Mol (15,6 g) 2,4,5-Trimethyl-3-furancarbonsäure, 0,12 Mol (13 g) Thionylchlorid und 35 ml Benzol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde danach eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt und das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden entfernt. Zu dem Rückstand wurde frisches Benzol zugegeben und die erhaltene Lösung wurde gekühlt und mit einem Gemisch von 0,1 Mol (11 g) 2-Methylmorpholin und 0,1 Mol (11 g) Triäthylamin in 50 ml Benzol behandelt.* Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde destilliert. Kp. 151⁰C/ 2 mm, Ausbeute 20 g oder 84 %.

Weitere Beispiele der Herstellung von Verbindungen der Formel (B) unter Verwendung des zweistufigen Verfahrens sind die folgenden:

- 10 309807/1392

O
CD
OO

Hergestellte Verbindungen

Beispiel

5 6 7

10 11 12 13 14 15

CH

CH₃ CH₃

CH

HH H

H H 2-Methyl

H H 2-Ä'thyl

H H 2-Äthyl-5,5-

dimethyl

H H 2,5,5-Trimethyl

H H 3,3-Dimethyl

H H 2-lthyl-6-methyl

H CH₃ 2,6-D:imethyl

H CH₃ 2-M.ethyl

H CH₃ 2-Äthyl

H CH 2--2thyl-5,5-

³ dimethyl

^coQ,

103-105 66-67

63-64.5 55-57

69-71 KP. °C

152/2.5 mm.

112/0.8 mm.
125/0.8 ram.

144/1.5 mm.
131/1 mm.
148/2 mm.

40 50 67 64

85 63 77 59 53 64 57

NJ CJ OO

Beispiel

•CON

IV

09807/i	I	16 17 18	CH₃ CH₃ CH₃
CJ co	N) I	19	CH₃
		20	CH₃
	21	CH₃
	22	CH₃
	23	CH₃
	24	CH₃
	25	CH₃
	26	C₃H₇
	27	H

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ Ph CH₃

CH₃ 2,5,5-Trimethyl

CH₃ 3,3-Dimethyl 82-83

CH₃ 2-Äthyl-6-methyl ^ - -

CH₃ 2,6-Dimethyl

CH₃ 2-Ithyl

CH₃ 2-lthyl-5,5-dimethyl

CH₃ 2,5,5-T.rImethyl

CH₃ 3,3-D.imethyl

CH₃ 2-Äthyl-6-methyl

Ph 2,6-Dlmethyl 102-104.

CH₃ · 2,6-B.imethyl

H 2,6-S.methyI ' 44-47

122/0.9 mm.
127/0.9 mm.
140/1 mm.
118/0.3 mm.
132/0.8 mm.
130/1 mm.
130/1 mm.
134/0.8 mm.
138/0.9 ma.

128/0.3 mm.

% Ausbeute

50 53

45 40 60 43 49 50 68 65 57 37

oo ro oo

Beispiel 28 N-(2-Furovl)-2.6-dimethYlmorpholin

Diese Verbindung (F. 42⁰C) wurde in 48 % Ausbeute aus 2-Furancarbonsäure und 2,6-Dimethylmorpholin gemäss dem Verfahren

von Beispiel 2 hergestellt.

Viele andere Furancarbonsaureamide der Formeln (A) und (B) können nach den beschriebenen Verfahren in ähnlicher Weise hergestellt werden, wenn die Ausgangsstoffe entsprechend geändert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine pharmakologische Aktivität als Mittel gegen Entzündungen, die bei der Verhütung und Hemmung von Granulationsgewebebildung wirksam sind. Diese Aktivität wird durch einen Versuch gezeigt, wobei ein in der Hinterpfote einer Ratte durch Injektion von Carraghenin induziertes experimentelles Ödem verringert wird. Dieser Versuch ist ein Standardverfahren, das bei der Prüfung von Heilmitteln bekannt ist.

Das Verfahren, das zur Messung der Inhibierung eines durch Carraghenin induzierten Ödems verwendet wird, stellt eine Modifikation des Verfahrens von Winter et al, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111; Seite 544 (1962) dar. Die zur Messung des Pfotenvolumens verwendete Vorrichtung stellt eine an die spezifischen Verhältnisse angepasste Wasserverdrängungsvorrichtung dar, wie sie von Adamkiewicz, et al, Can. J. Biochem. Physiol. ]£x Seite 332 (1955) beschrieben wurde. Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit zur Verhütung des Ödems, das durch eine intraplantare Injektion von 0,05 ml einer sterilen 1$igen Carragheninlösung verursacht wird/uie errinäungsgemässen Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Injektion des Carraghenlns in die linke Hinterpfote von Ratten verabreicht. Zu der Zeit, bei der die Schwellung am grössten

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war (3 Stunden) wurde das Ödemvolumen durch den Unterschied gegenüber den anderen Pfot'envolumina errechnet.

Es wurde gefunden, dass viele der Verbindungen eine erhebliche Inhibierung des induzierten Ödems bei R_atten in einer Dosis von 200 mg/kg erzeugte·

In der folgenden Tabelle I sind Verbindungen der Formel (A) beschrieben und aufgeführt, die eine Ödemreduktion in der Hinterpfote von Ratten zeigen.

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■i

40 41 42 43 44

TABELLE I Reduktion des Ödems. Dosis 200 mg/kg

Verbindungen der Formel (A)

JI

R^J

1 J t I 1 ■ Beispiel	R	R¹	R¹ CH₃	% Reduktion von induzier tem Ödem
29 30	Me	Me	-NHCOPh ^Ph(m-Me) ^CH₂CH₂CN	40 21
31 ί ■	Me	Me	-CONHN(Me)₂	28
32	-	-	-CONH-Ph(o-Me)	38
j] 33	-	-	-CONHPh(O-OMe)	47
34 ί r	-	-	-CONC^	29
35	Me	Me	-CONH-Ph(o-Me)	20
36	Me	Me	-CONH-Ph(o-OMe)	29
37	Me	Me	-CONHNH₂	22
38 i 39	-	■a	-CH₂NHPh ^(CH₂) ₂CN -CONC:	76 41

naphthyl

-CON

-CO-N

-CO-N

^Ph(o-Me) 309807/1392

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ORIGINAL INSPECTED

TABELLE I (Forts.)

% Reduktion -

_TT von induzierBeispiel R R¹ R¹¹ ____ tem Ödem

45 Me Me -CONC 20

46 Me Me -CONHPh(C₁₂H₂₅) 29

47 Me Me -CONC 31

48 Me Me -CO-NC 22

(o-Me)

NQ
^SP

49 - -CO-NC * 41

h(o-Me)

50 Me Me -CONHCSN(Et)₂ 30

51 Me Me -CONHCSNH₂ 32

52 Me Me -CONHPh(p-Me) · 49

53 Me Me -CONHPh(m-Me) 29

In Tabelle Γ ist Me - CH₃, Ph ^e C₆H₅, Et = C₂H₅, OMe - OCH3, - = H.

In der folgenden Tabelle II sind Verbindungen der Formel
(B), die eine Reduktion von in der Hinterpfote von Ratten
induziertem Ödem zeigen, beschrieben und aufgeführt.

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TABELLE II

Reduktion des Ödems,. Dosis 200 mg/kg Verbindungen der Formel (B)

-CON

IV

Beispiel	• X	Y
54 ,	CHg	H
55	CHg	H
56	CH₃	H
57	CH₃	H
58	CHg	H
59	CHg	H
60	CHg	H
61	CHg	H
62	CHg	H
63	CHg	CHg
64	CHg	CH₃
65	CHg	CHg
66	H	H

IV

H H

H 2,6-Dimethyl

H 2-Methyl

H 2-Äthyl

H 2-Äthyl-5,5-dimethyl

H 2,5,5-Trimethyl

H 3,3-Dimethyl

H 2-Äthyl-6-methyl

H 2,5,5-Ή:ί methyl

CHg 2, 6-Dimethyl

CHg 2-Ffethyl

CHg 2-Äthyl

H 2,6-Dimethyl

% Reduktion von Ödem

. 200 mg/kg

34 95 66 29 46 45 68 70 28 33 39 21 42

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309807/1392 ORIGINAL INSPECTED

• - - 17 -

Die Verbindung der Formel (C) zeigt eine Reduktion von induziertem Ödem in diesem Test von 48 %.

Wie sich aus den vorstehenden Tabellen I und II deutlich ergibt, sind alle erfindungsgemässen Verbindungen wirksam bei der Reduzierung von einem induzierten Ödem von wenigstens 20 % bei der Ratte bei einer Dosis von 200 mg/kg. Die Verbindungen der Beispiele 29, 31,55, 56, 58, 59, und 61 (vgl. Tabellen I und II) wurden für weitere Untersuchungen zur Bestimmung^der ED=Q bei der Ödemreduktion ausgewählt. Bei diesem Test wurde eine Gruppe von gewöhnlichen Ratten mit Carraghenin injiziert, um ein Ödem hervorzurufen. Danach wurden die Ratten mit wechselnden Mengen der genannten acht Verbindungen behandelt und die q wurde bestimmt.

Das zum Messen der Inhibierung des durch Carraghenin induzierten Ödems verwendete Verfahren stellt die oben beschriebene Modifikation des Verfahrens von Winter, et al, Proc. Soc. Ejcptl. Biol. Med. Uli Seite 544 (1962) dar. Die Vorrichtung, die zur Messung des Pfotenvolumens verwendet wurde, wurde an das Wasserverdrängungsverfahren angepasst, das durch Adamkiewicz, et al, in Can. J₉ Biochem_e Physiol. ^: Seite 332 (1955) beschrieben wurde. Die genannten Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkung zur Verhütung des durch die intraplantare Injektion von 0,05 ml einer sterilen 1,0%igen Carragheninlösung induzierten Ödems untersucht. Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Injektion des Carraghenins in die linke Hinterpfote von Ratten verabreicht. Nach einer Zeitspanne, bei der eine maximale Schwellung aufgetreten war (3 Stunden) wurde das Volumen des Ödems durch den Unterschied gegenüber den anderen Pfotenvolumina berechnet. Der ED_cn-Wert wurde für

jede Verbindung berechnet und ist als diejenige Dosis

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definiert, die die Ödembildung bei 25 % oder darüber reduzierte, verglichen mit der mittleren Vergleichsreaktion (Parallelversuch) bei 50 % der Tiere.

Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle III wiedergegeben.

	Dosis (mg/ks)	III	Schwankungsbreite
TABELLE	10,30,100,300
ED₁-Q im Carragheninversuch	10,30,100,300		(35-167)
Verbindung von	10,30,100,300	ED₅₀ mg/kg	(11-27)
Beispiel	10,30,100,300	200	(58,5-123,24)
29	10,30,100,300	76	(89,9-168,5)
31	10,30,100,300	17	(48-117,8)
55	10,30,100,300	85	(96,6-208,74)
56	10,30,100,300	123	(42,4-110,86)
58	76
59	142
60	67
61

Es ist deutlich, dass die drei Verbindungen der Beispiele 31, 55 und 61 ain wirksamsten sind, d.h. die niedrigste

EDr-n besitzen. 50

Verbindungen der Beispiele 31 und 55 wurden danach untersucht, um die EDcq bei Ratten mit chirurgisch entfernter Nebenniere zu bestimmen unter Verwendung des gleichen Dosisbereichs wie im vorhergehenden Test.

Das verwendete Verfahren entsprach dem beschriebenen mit der Ausnahme, dass die verwendeten Tiere einige Tage vor dem Versuch einer Akrenalektomie unterworfen worden waren.

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Da die Ergebnisse bei nicht der Adrenalektomie unterworfenen Tieren ähnlich denjenigen waren, wie sie bei den Tieren mit Adrenalektomie erhalten wurden, kann unterstellt werden₅ dass die entzündungshemmende Wirkung der Versuehsverbindungen nicht durch Freisetzung von endogenen adrenocortikotropen Steroiden verursacht worden war.

Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle IV zusammengestellt.

TABELLE IV
Q beim Caraagheninversuch bei Ratten mit Adrenalektomie

Verbindung
von Beispiel

31
55

Dosis (mg/kg)

10,30,100,300 10,30,100,300

mg/kg

156 27

Schwankungsbreite

(78-350) (13.5-62)

Aus den Tabellen III und IV kann entnommen werden, dass die Verbindung von Beispiel 55 eine niedrigere ED₅₀ aufweist als die Verbindung von Beispiel 31, sowohl bei Ratten mit Adrenalektomie als auch bei gewöhnlichen Ratten«,

Die LDpjQ der Verbindung von Beispiel 55 bei Ratten betrug 500 mg/kg. Somit beträgt der therapeutische Index für diese Verbindung (LDcq/EDcq beim Canragheninversuch) 29,4

500 mg/kgV
17 mg/kg/

Die Tabelle V gibt die Ergebnisse der Versuche mit der Verbindung von Beispiel 55 unter Verwendung wechselnder Dosen zur Bestimmung der EDc₀ bei lokalen gegenüber systemischen Ödemen wieder.

Bei der Entwicklung von entzündungshemmenden Mitteln ist es wesentlich, zwischen Reizstoffen, die häufig eine

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entzündungshemmende Wirkung durch einen der Reizung entgegenwirkenden Effekt zeigen, gegenüber echten entzündungswidrigen Mitteln zu unterscheiden. Das ausgewählte Verfahren, um den echten lokalen entzündungswidrigen Effekt der erfindungsgemässen Verbindungen zu zeigen, war das von Shanahan, R.W., gemäss Arch. int. Pharmacodyn., 175; Seite 186, (1969) entwickelte Verfahren. Dieses Verfahren macht von dem durch Catraghenin induzierten Ödem der Pfote Gebrauch und das Heilmittel wird lokal gleichzeitig mit der Reizsubstanz Caraghenin in die plantare Fläche der Hinterpfote von Ratten injiziert. Männliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 170 g, die 18 Stunden vor Verwendung fasten gelassen wurden, wurden zu diesem Versuch verwendet. Die Testverbindung wurde direkt zu der 1%igen Carragheninlösung gegeben und in einem Volumen von 0,5 ml in das Plantargewebe der linken Hinterpfote injiziert. Eine Gruppe von Vergleichstieren erhielt lediglich Catraghenin. Drei Stunden später wurde das Ödem gemessen. Der entzündungswidrige Effekt oder der Reizwirkungseffekt wurde als prozentualer Anstieg oder Abfall des Ödems zwischen der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe berechnet. Je Gruppe wurden zehn Ratten verwendet. Die berechnete EDcq war bezogen auf die Zahl der Tiere in jeder Gruppe, die einen Anstieg oder Abfall von wenigstens 25 % vom mittleren Vergleichswert zeigten.

TABELLE V

Lokales ödem gegenüber systemischem ödem (ED₁-Q gegenüber Carraghenin)

Verbindung von

Beispiel Dosis (mg/Pfote) ED,-q( Schwankungsbreite) 55 1, 2, 4, 8 1,75 mg/Pfote (0,62-3,67)

Bei dem Granulo-mversuch mittels eines Wattebällchens hatte die Verbindung des Beispiels 55 eine EDc« von 3 mg/kg.

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Bei diesem Versuch wurde die Inhibierung der Bildung eines Granuloms durch eine Modifikation des Verfahrens von Meier, et al. Experientia 6; Seite 469 (1950) bestimmt. Im wesentlichen besteht der Versuch darin, dass subcutan eine sterile Wattescheibe in Ratten implantiert wird und gleichzeitig oral die Versuchsverbindung zweimal täglich vier Tage lang verabreicht wird. Nach 5 Tagen wurden die Bällchen zusammen mit der Granulombildung entfernt und der Anstieg des Trockengewichts wurde als Mass der Granuloanbildung angesehen. Aufgrund verschiedener Studien wird eine Verminderung der Granulombildung von 40 % als erheblich angesehen.

Somit reicht eine Dosis von 3 mg/kg aus, eine 40%ige Verminderung der Granulombildung bei 50 % der Versuchstiere hervorzurufen.

Ausserdem wurde bei Ratten unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 55 der durch Adjuvantien induzierte Arthritistest durchgeführt. Dieser Test erfordert einen Monat,(vom Tag O bis zum Tag 31). Innerhalb der ersten 17 Tage (0 - 17) ist die Krankheit in einem Entwicklungsstadium, während für den Rest des Monats (18 - 31) die Krankheit voll entwickelt ist. Die Ergebnisse dieses Versuchs, die als prozentuale Reduktion der Schwellung der Hinterpfote der χ Ratte wiedergegeben sind, sind in Tabelle VI angegeben.

Das Verfahren entspricht im wesentlichen demjenigen von Newbould, Brit. J. Pharmacol. 21_; Seite 127, (1963). Die Versuchsverbindung wurde im arthritischen Entwicklungsstadium und im etablierten arthritischen Stadium studiert. Gruppen von 12 Ratten wurde die Verbindung oral verabreicht unter Verwendung von Methylcellulose als Träger. Bei dem Versuch bei der sich entwickelnden Krankheit beginnt die

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Verabreichung der Testverbindung am Tag 1 und am Tag 2 wird Jedes Tier mit 0,05 ml/kg einer 0,5%igen Suspension von in der Wärme getötetem Mycobacterium tuberculosis in die planere Oberfläche der linken Hinterpfote injiziert. Die Pfotenvolumina wurden durch eine mit Wasserverdrängung arbeitende Vorrichtung am Tag der Verabreichung des Mycobacteriums und erneut an den Tagen Nr. 3, 10 und 17 gemessen. Die Versuchsverbindung wurde einmal täglich verabreicht. Die Körpergewichte wurden täglich aufgezeichnet und die Tiere wurden hinsichtlich der Ausbreitung der Entzündung geprüft und der Grad von Sekundärerkrankungserscheinungen beobachtet und eingestuft als "mild, massig oder schwer". Zur Untersuchung der etablierten Krankheit wurde eine weitere Gruppe von Ratten mit dem Mycobacterium injiziert und die Pfotenvolumina wurden gemessen. Nach 20 Tagen wurden diese erneut gemessen und die Verabreichung der Versuchsverbindung begonnen, die 11 Tage fortgesetzt wurde. Die Messungen des Pfotenvolumens werden am Tag 27 und am Tag 31 wiederholt. Das Ausmass der Ausbreitung der Entzündung und des Grades von Erkrankungserscheinungen werden täglich genauso wie das Körpergewicht aufgezeichnet. Die Wirkung des Arzneimittels wird durch die prozentuale Reduktion der Volumina der linken Hinterpfote gemessen und mit den Volumina der rechten Hinterpfoten von Vergleichsgruppen verglichen.

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TABELLE VII

Ad.iuvans-induzi ert er	Arthritistest bei Ratten	Verbindung im
% Reduktion	der Schwellung der Hinterpfote	Beispiel 55,50 mg/kg
		28
	JJag	27
	3	9
sich entwickeln	10	12
de Krankheit	17	15
	20	3
entwickelte	27
Krankheit	31

Die Verbindung von Beispiel 55 4{2-Methyl-3-furoyi)2,6-dimethylmorpholin wurde weiterhin auf die analgetisehe

auf und antipyretische Wirkung geprüft sowie/die Wirkung auf die Bildung von Geschwüren in der Magenschleimhaut von Ratten.

Analgetisehe Wirkung

Die Versuchsverbindung wurde an Ratten studiert unter der Anwendung der Methode von Randall und Sellito (Arch. int. pharmacodyn, 111; Seite 409 (1957)). Sie wurde in Konzentrationen von 50, 100 und 200 mg/kg verabreicht und verglichen mit 100 mg/kg Phenylbutazon. Bei 50 mg/kg hatte die Versuchsverbindung keine analgetisehe Wirkung. Bei 100 mg/kg entsprach sie jedoch annähernd dem Phenylbutazon. Bei 200 mg/kg zeigten 10 von 10 Tieren einen Anstieg der Schmerzschwelle von 100 % gegenüber Vergleichs-

Antipyretische Wirkung

Die Versuchsverbindung wurde an Ratten studiert, in denen durch Injektion einer 20%igen Hefesuspension Fieber erzeugt worden war. Sie wurde mit den Wirkungen von Antipyrin in

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ORIGINAL

INSPECTED

einer Dosis von 200 mg/kg verglichen. Die Versuchsverbindung war als Antipyretikum bei 50 und 100 mg/kg inaktiv. Bei 200 mg/kg war sie jedoch dem Antipyrin gleichwertig.

Wirkung auf die Magenschleimhaut

Die Versuchsverbindung wurde in Parallelversuch mit Atropin auf die Wirkung bezüglich der Ulcusbildung auf der Magenschleimhaut verglichen, nachdem die Tiere vollständig ohne Nahrung gelassen waren. In einer Dosis von 50 mg/kg induzierte die Versuchsverbindung keine Änderung bei den Vergleichstieren. Bei 100 und 200 mg/kg trat jedoch ein erheblicher Abfall der Zahl von Geschwüren und deren Schwere auf.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder als solche oder in Form von Arzneimitteln einem Tier oder Mensch in jeder Form und über verschiedene Wege verabreicht werden. Die Verbindungen oder Arzneimittel, die diese enthalten, können oral in Form von Pillen oder Kapseln verabreicht werden. Sie können auch in Form einer parenteralen Suspension sowie äusserlich in Form einer Salbe oder rektal in Form eines Suppositoriums verabreicht werden.

Bei der oralen Verabreichung der Verbindungen oder Arzneimittel kann von einer Tablette, Pille oder Kapsel Gebrauch gemacht werden, die vollständig aus der gewünschten Verbindung besteht, obwohl gewöhnlich eine Zubereitung

eine wirksame Menge der Verbindung und wechselnde Mengen von einem oder mehreren physiologisch inerten Stoffen, wie Träger, Vehikel, Bindemittel und dergleichen enthält. Zusätzlich können die Verbindungen oral in Form einer Suspension in einem geeigneten Vehikel, wie einem Sirup, verabreicht werden.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch rektal in Form eines Suppositoriums verabreicht werden, das eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Träger, wie Vaseline enthält.

Schliesslich können die erfindungsgemässen Verbindungen äusserlich in Form einer Salbe, eines Balsams, einer Creme oder einer Lotion verabreicht werden, die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Träger, wie Vaseline usw. enthalt·

Die folgenden Beispiele sind besondere Formulierungen von Arzneimitteln gemäss der Erfindung.

Beispiel 67

Tabletten können durch Kompression eines nassen Granulats mit folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

Bestandteile

Verbindung von Beispiel 55 Polyvinylpyrrolidon Lactose

Alkohol, 3A, 200 proof
(Methanol-vergällt, ca. 95 % Äthanol)

Stearinsäure Talk

Maisstärke

Dosis: 1 Tablette dreimal täglich

Beispiel 68

Eine flüssige Suspension kann in folgender Formulierung

hergestellt werden:

.1e Tablette	mg
10	mg
6	mg
25	ml
1	mg
3	mg
4	mg
15

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Bestandteile .1e 5 ecm

Verbindung von Beispiel 55 10 mg Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg

Sirup USP q.s. auf 5 ecm

Dosis: 1 Teelöffel (5 ecm) alle 3 bis 4 Stunden

Beispiel 69

Trockene gefüllte Kapseln, die aus zwei Abschnitten aus harter Gelatine bestanden, können mittels der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Bestandteile .Ie Kapsel

Verbindung von Beispiel 55 10 mg

Lactose USP q.s.

Harte Gelatinekapsel Grosse 0 (Eli Lilly oder Äquivalent) Dosis: 1 Kapsel dreimal täglich

Beispiel 70

Eine Salbe für die äusserliche Anwendung kann unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Bestandteile .je Packung

Verbindung von Beispiel 55 5g

Hydrophiles Petrolatum USP q.s. 100 g

Dosis: Anwendung nach Bedarf auf entzündete Hautflächen.

- Patentansprüche -

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

(A)

TJ

gruppen bedeuten und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

-CONR₁R₂, -NHCOC₆H₅ und -CH₂NHC₆H₅

worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkylgruppen, Cyanalkylgruppen, Phenylgruppen und Alkylphenylgruppen und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino-, Alkylamino-, Amido-, Alkyl-, Cyanalkyl-, Aryl_T Alkylaryl- und Alkoxyarylgruppen und der Gruppe CSN(alkyl)₂ mit der Massgabe, dass R₁ und R₂ voneinander verschieden sind;

Y—! n— CON . 0

JL

in der X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind' aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederen

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IV

Alkylgruppen und R wenigstens ein Glied der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederen Alkylgruppen ist; und

(C)

in Kombination mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsmitteln,

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wirksame Bestandteil die Formel (A) hat, in der R¹* die Gruppe -CONR-Rp worin R- Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Dodecyl-, Cyanäthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppe und Rg eine Amino- oder Dimethylamino-

gruppe, eine Gruppe NHCOCrHi, (o-COOH) oder CH ^{D 4}

t j
-CH , eine Cyanäthyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Methylphenyl-,

Äthylphenyl-, Dimethylphenyl-, Diäthylphenyl-, Methoxyphenyl- oder Dodecylphenylgruppe öder die Gruppe -CSN(CpHe)ο bedeutet, darstellt*

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wirksame Bestandteil die Formel (B) hat, wo R Wasserstoff oder eine 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,3-Dimethyl-, 2,5,5-Trimethyl-, 2-Äthyl-6-methyl- oder 2-Äthyl-5,5-dimethylgruppe bedeutet.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die Formel (B) hat, in der X eine Methylgruppe, Y und Z Wasserstoff und R^IV eine 2,6-Dimethylgruppe bedeuten.

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5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer oral verabreichbaren Dosierungsform vorliegt.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die oral verabreichbare Dosierungsform eine Pille, Tablette oder Kapsel ist.

7# Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Pille, Tablette oder Kapsel 10 bis 50 mg der wirksamen Verbindung enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass die oral verabreichbare Dosierungsform eine Suspension ist.

9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension etwa 2 mg der wirksamen Verbindung je · ecm enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer äusserlich anzuwendenden Dosierungsform vorliegt.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die äusserlich anzuwendende Dosierungsform eine Salbe ist.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe etwa 5 g der wirksamen Verbindung je 100 g Gesamtzubereitung enthält.

Verbindungen der Formeln

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R^xv (B) und

CON O (C)

worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und niederen Alkylgruppen, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederen Alkylgruppen und Phenylgruppen und R Wasserstoff oder wenigstens eine niedere Alkyl-

IV

gruppe ist, mit der Massgabe, dass R , X, Y und Z und dann, wenn X eine Methylgruppe ist, R , Y und Z nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können.

14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (B) X gleich H, CH, oder C_xH₇; Y=H, CH, oder

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C₆H₅; Z=H, CH, oder C₅H₅ und R^xv = H, 2-Methyl, 2-Athyl, 2,6-Dimethyl, 3,3-Dimethyl, 2,5,5-Trimethyl, 2-Äthyl-6-methyl oder 2-Äthyl-5,5-dimethyl darstellen.

15. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass

in Formel (B) X eine Methylgruppe ist, Y und Z Wasserstoff

IV ^
und R die 2,6-Dimetliylgruppe bedeuten.

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