DE2549783A1 - Triglyceride mit entzuendungshemmender wirkung - Google Patents

Triglyceride mit entzuendungshemmender wirkung

Info

Publication number
DE2549783A1
DE2549783A1 DE19752549783 DE2549783A DE2549783A1 DE 2549783 A1 DE2549783 A1 DE 2549783A1 DE 19752549783 DE19752549783 DE 19752549783 DE 2549783 A DE2549783 A DE 2549783A DE 2549783 A1 DE2549783 A1 DE 2549783A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
acid
propionyl
chloride
triglyceride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752549783
Other languages
English (en)
Other versions
DE2549783B2 (de
DE2549783C3 (de
Inventor
David Lyon Garmaise
Gerard Yvon Paris
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of DE2549783A1 publication Critical patent/DE2549783A1/de
Publication of DE2549783B2 publication Critical patent/DE2549783B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2549783C3 publication Critical patent/DE2549783C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C3/00—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom
    • C11C3/04—Fats, oils, or fatty acids by chemical modification of fats, oils, or fatty acids obtained therefrom by esterification of fats or fatty oils

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT1 DIPLOMCHEMIKER
5 KÖLN 51, OBERLÄNDER UFER 90
Köln, den 23. Oktober 1975 18o
Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois 6oo64 (U.S.A.)
Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
Die Erfindung betrifft Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung. Diese tragen die entzündungshemmende Substanz in 2-Stellung und Carbonsäuregruppen in 1- und 3-Stellung und besitzen ausgezeichnete entzündungshemmende Eigenschaften ohne die Nebeneffekte, die häufig die entzündungshemmende Verbindungen selbst aufweisen.
Entzündungshemmende Mittel werden weiterhin für die Behandlung von Entzündungen in Zusammenhang mit Rheumatismus und ähnlichen Krankheiten, die oft chronischer Natur sind, verwendet. In diesen Fällen muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln über längere Zeiträume fortgesetzt werden und häufig ständig oder doch fast ständig erfolgen. Jedoch erzeugen die meisten heute bekannten entzündungshemmenden Mittel Beschwerden, Schmerzen oder sogar schwere Störungen im Magentrakt. Bei Versuchen zeigen Tiere, die nur die halbe orale letale Dosis erhalten, mäßige bis schwere Magenläsionen bei Gabe einer einzigen Dosis eines üblichen entzündungshemmenden Mittels und bei der humanen Anwendung werden oft Geschwüre, Magenblutungen und ähnliches nach chronischer Verabreichung von entzündungshemmenden Mitteln beobachtet .
609821/1024
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher ein entzündungshemmendes Mittel/ das von Warmblütern im Magen-Darm-Trakt besser vertragen wird. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein entzündungshemmendes Mittel für orale Gabe, das geringe oder keine Magenreizung hervorruft. Es ist ein besonderes Anliegen dieser Erfindung, neue und besser verträgliche entzündungshemmende Mittel zur Verfügung zu stellen, die nach oraler Gabe wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Triglyceride der Formel
CH_-O-R I
CH-O-R1
CH-O-R
in der R ein Acylderivat der Formel CH-X-CO- ist, wobei X eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige Kette mit 0 bis 18 Kohlenstoffatomen und R' der Acylrest einer organischen, pharmazeutisch verträglichen Säure mit entzündungshemmenden Eigenschaften sind.
Die obengenannten Acylreste mit oraler entzündungshemmender Eigenschaft sind die aktiven Prinzipien der meisten bedeutenden entzündungshemmenden Verbindungen, die heute Anwendung finden, da die am häufigsten beschriebenen entzündungswidrigen Mittel organische Säuren sind. Insbesondere schließt R1 die Säurederivate von Acety!salicylsäure. Indomethacin, 4-Isobuty!phenylessigsäure, 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure,
609821/1024
-B-chlorpheny!.essigsäure, 2- (6-Methoxynaphthyl) propionsäure, l-Methyl-5-(4-toluyl)-pyrrol-2-essigsäure, 2-(4-Benzoylphenyl)propionsäure, 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure, 5,8,11,14-Eicosatetraynonsäure usw. ein. Betreffend R enthält die Säuregruppe insgesamt 2 bis 18 Kohlenstoffatome und in der oben angegebenen Formel bedeutet X vorzugsweise einen -(CH2) -Rest, in der η O oder eine ganze gerade Zahl ist. Insbesondere bedeutet X einen Acetyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Oktanoyl-, Dodekanoyl, Palmitoyl- usw.-Rest.
Bei einer allgemeinen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Glycerin zuerst mit der entsprechenden Säure der Formel CH^XCOOH zu dem entsprechenden 1,3-Dialkoylglycerin verestert (der Ausdruck "Alkoyl" bedeutet hier die Gruppe CH XCO-, wobei X die obengenannte Bedeutung besitzt) das seinerseits mit dem Säurechlorid einer bekannten entzündungshemmenden Verbindung mit einer freien Carbonsäuregruppe verestert wird. Die Darstellung eines solchen Säurechlorids einer "entzündungshemmenden Säure" kann auf die übliche Art unter Verwendung von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder anderen, für eine solche Umsetzung gebräuchlichen anorganischen Reagenzien erfolgen. Diese Säurechloride sind im allgemeinen recht stabil und hochreaktiv, so daß die benötigte Umsetzung zur Herstellung der obengenannten Verbindung im allgemeinen mit Ausbeuten von 60 bis 100 % der Theorie verläuft.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird in ChloKform suspendiertes Dihydroxyaceton gekühlt und nach Zugabe eines kleineren Anteils Pyridin werden mindestens zwei molare Anteile eines Alkoylchlorids über einen Zeitraum hin tropfenweise zugegeben. Nachdem man einige Stunden in einem Eisbad gerührt hat, wird der gebildete Niederschlag entfernt und das 1,3-Dialkoyldihydroxyaceton auf bekannte Weise aufgearbeitet. Es wird dann
609821/1024
in einem geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen und reduziert, wobei man vorzugsweise neutrales Natriumborhydrid verwendet, das das gewünschte 1,3-Dialkoylglycerin ergibt. Dieses wird auf bekannte Weise aus dem Gemisch isoliert. Diese Verbindung wird dann z.B. mit etwa einer äquimolaren Menge des Säurechlorids von Indomethacin (im.fol-
exnes
genden immer Indomethacoylchlorid genannt) in Anwesenheit/Salzsäureakzeptors und eines geeigneten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Nach Isolierung und Umkristallisation wird der gebildete Triester der Formel I in ausgezeichneter Reinheit erhalten.
Auf diese Weise hergestellte Verbindungen können leicht in Dosierungseinheiten für die medizinische Anwendung gebracht werden. Zum Beispiel können pharmazeutische Tabletten hergestellt werden, indem man dieses Material mit den üblichen Zusätzen, Geschmackstoffen, Füllstoffen, Puffern und/oder Farbstoffen versetzt, die zusammen mit einem Schmiermittel zu den üblichen Tabletten gepreßt werden können. Ebenso kann ein Gemisch der obengenannten aktiven Verbindung mit Füllern und/oder Puffern oder festen Streckmitteln zu Oblaten oder Pillen verarbeitet werden oder einfach in Gelatine-kapseln in geeigneten Dosierungen eingefüllt werden. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit zwischen 30 und 1000 mg des aktiven Bestandteils und ggfs. können andere Arzneimittel damit vermischt werden.
Orale Dosierungsformen des genannten Typs brauchen keinen überzug zum Überdecken des Geschmacks oder zum Schutz gegen das saure Magenmilieu. Der aktive Bestandteil besitzt nur sehr geringe Säure- und Wasserlöslichkeit, so daß der Geschmack nicht überdeckt zu werden braucht und meist überhaupt keine Magenreizung erfolgt. Auch wenn der aktive Bestandteil den Darmtrakt erreicht, findet die Absorption ohne Reizung des Darmes statt.
609821/10 2 4
Der aktive Bestandteil ist fettlöslich und durchdringt als solcher die Zellmembranen und liegt im Blutstrom in genügend hohen Dosen vor, um entzündungshemmende Wirkung auszuüben, ohne Nebenwirkungen auf den Darm- oder Magentrakt auszuüben.
Wie oben kurz erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ungewöhnliche und überraschende Eigenschaften gegenüber den Verbindungen nach dem Stand der Technik, nämlich den bekannten entzündungshemmenden Mitteln, die in den erfindungsgemäßen Estern gebunden werden. Diese Vorteile bestehen in erster Linie darin, daß bei Tierversuchen nahezu überhaupt keine Läsionen beobachtet werden und, übertragen auf andere Säugetiere, zeigt dies das vollständige Fehlen irgendeiner Art von Reizung im Magen-Darm-Trakt an. Gleichzeitig können die erfindungsgemäßen Verbindungen in den-selben oder größeren Dosen gegeben werden, um einen höheren Blutspiegel der entzündungshemmenden Komponente, die den Blutstrom und/oder das Lymphsystem als Triglycerid erreicht, zu erzielen, obwohl angenommen wird, daß in dem kurzen Augenblick des Moleküldurchgangs durch die Membran der Mucosa die Estergruppen in 1- und 3-Stellung vorübergehend abgespalten werden und innerhalb der Mucosalzellen und später in dem Blut- oder Lymphsystem sofort wieder verestert werden. Dies ist von besonderem Interesse, da entzündungshemmende Mittel im allgemeinen ständig oder nahezu ständig verordnet werden müssen, was in der Vergangenheit oft zu ernsten Schäden des Magen-Darm-Trakts beim Patienten führte, die in einer Reizung oder Darmblutungen wie auch im Aktivieren oder Reaktivieren von Geschwüren bestand. Es ist daher von besonderem Interesse, daß mit Hilfe der erfindungsgemäßen Triglyceride bekannte entzündungshemmende Mittel über längere Zeiträume ohne Reizungen dargereicht werden können. Sie können lang andauernde oder nahezu beständige Spiegel der neuen aktiven Substanzen im Blutstrom oberhalb des minimalen Wirkungsniveaus erzeugen, ohne die Toxizitätsschwelle zu überschreiten, zu
•/erreichen oder ihr überhaupt nur nahe zu kommen.
609821/1024
Zur Verdeutlichung der Herstellungsverfahren und der Anwendung der neuen Triglyceride werden die folgenden Beispiele gegeben, die jedoch keine Einschränkung der Erfindung bedeuten.
Beispiel 1
a) Dimeres Dihydroxyaceton wird 4 h in einer Vakuum-Trocken-Pistole bei 50 Cgetrocknet. 13 g des trocknen Materials werden dann in 500 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform in einem 1 1-Dreihalsrundkolben mit einem Calciuitichloridtrockenrohr und einem Tropftrichter mit Druckausgleich suspendiert. Zu dieser Suspension werden bei 5 C 25 ml trockenes Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, während 76 g frisch destilliertes Palmitoylchlorid tropfenweise über 1 h lang zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Pyridinhydrochlorid-Niederschlag wird abfiltriert und die Chloroformlösung mit Wasser in 100 ml-Anteilen gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann abgedampft, wobei ein gummiartiger Festkörper erhalten wird, der zusammen mit einer kleinen Menge Diäthyläther zerstossen wird, filtriert wird und 52,2 g eines weißen Festkörpers ergibt, der aus 1,3-Dipalmitoyldihydroxyaceton besteht. F =79 bis 82°C, Ausbeute: 64 % d.Th.
b) In einem 3 1-Erlenmeyer werden 50,2 g der obengenannten Verbindung in 1100 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol unter mechanischem Rühren suspendiert. Das Gemisch wird auf 5°C abgekühlt und 70 ml Wasser werden zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 5,02 g neutrales Natriumborhydrid (hergestellt durch Rühren von handelsüblichem Natriumborhydrid in Äthylacetat über Nacht, Waschen mit Äther und Trocknen) in Mengen von 0,5 g zugesetzt, wonach die Suspension 45 min lang bei 5 C gerührt wird. Dann werden 2,5 ml Eisessig langsam zugesetzt/ um überschüssiges Borhydrid zu zerstören und das Ge-
9821/1024
misch 3O min lang bei 5°C gerührt, bevor jeweils 300 ml Chloroform und Diäthyläther zugegeben werden. Das Gemisch wird mit zweimal 25O ml Wasser und anschließend mit 250 ml einer 1 %igen Natriumdicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen einen gummiartigen Festkörper. Dieser wird zusammen mit einer kleinen Menge Aceton verrührt, filtriert und ergibt 44,4 g (88 %) 1,3-Dipalmitoylglycerin als weißer Festkörper vom Schmelzpunkt 71 bis 73°C.
c) Zu einer gerührten Lösung von 5,7 g des obengenannten Diesters und 0,95 g Pyridin in 50 ml äthanolfreiem trockenem Chloroform werden 3,76 g Indomethacoylchlorid (hergestellt gemäß der ES-PS 341 692) unter Rühren zugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 40 h lang stehen und behandelt es dann mit 100 ml Wasser. Die Chloroformschicht wird mit 100 ml verdünnter Salzsäure, 1OO ml 5 %iger wässriger Natriumdicarbonatlösung und schließlich zweimal mit 100 ml gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in 1OO ml Petroläther vom Siedebereich 30 bis 60 C gelöst und auf einer Säule chromatographiert, die 200 g Florisil (ein von der Fisher Scientific Company, Ltd. vertriebenes aktiviertes Magnesiumsilikat) enthält, das vorher mit Petroläther gewaschen wurde. Zuerst werden einige Verunreinigungen mit Petroläther eluiert und dann wird die Säule mit Petroläther/Diäthyläther (85:15) und schließlich mit Petroläther/Diäthyläther (50:50) eluiert. Das letzte Eluat enthält das gewünschte 2-Indomethacoyl-l,3-dipalmitoy!glycerin, das in einer Ausbeute von 6,2 g (68 %) mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 66°C erhalten wird. Umkristallisieren aus Petroläther ergibt die Reinsubstanz vom F = 65 bis 66 C. Diese Verbindung hat einen intraperitonealen LDt-o~Wert von- etwa lOOO mg/kg und besitzt keine orale Toxizitat.
609821/1024
Beispiel 2
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 a) werden 11,6 g 1,3-Dihydroxyaceton und 58,2 g Dodekanoylchlorid in 3OO ml Chloroform und 2 5 ml Pyridin umgesetzt. Es werden so 48,0 g (82 %) 1,3-Dodekanoyldihydroxyaceton vom F = . 67 bis 7O°C erhalten, die mit Methanol verrieben werden.
Nach der Behandlung dieses Materials entsprechend dem in Beispiel beschriebenen Verfahren wird 1,3-Didodekanoy!glycerin in 86 %iger Ausbeute als weißer Festkörper vom F = 48 bis 53 C erhalten.
Durch Umsetzung von 4,57 g dieses Materials mit 4,14 g Indomethacoylchlorid und 0,95 g Pyridin in 50 ml Chloroform über 60 h lang wie in Beispiel 1 c) werden 4,3 g 2-Indomethacoyl-1,3-Didodekanoylglycerin (54 %) vom F = 51 bis 52°C erhalten.
Diese Verbindung zeigt ebenfalls keine orale Toxizität und besitzt einen intraperitonealen LD,-0-Wert von etwa 1000 mg/kg.
Beispiel 3
Entsprechend den Beispielen 1 und 2 wird 1,3-Dihydroxyaceton in die entsprechenden Dioktanoylester überführt, die nach dem Kristallisieren aus Petroläther als flockenartiger Festkörper vom F=57 bis 58°C in einer Ausbeute von 70 % der Theorie gehalten werden. Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 b) reduziert und ergibt 1,3-Dioktanoylglycerin als klares Öl in nahezu theoretischer Ausbeute.
~Nach Umsetzung von 5,65 g dieses Öls mit 6,17 g Indomethacoylchlorid und 1,73 g Pyridin in 200 ml trockenem Chloroform
609821/1024
während 20 h, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, wird ein Öl erhalten, das gemäß Analyse aus 2-Indomethacoyl-l,3-dioktanoylglycerin besteht.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wird 1,3-Dihydroxyaceton in den entsprechenden 1,3-Dibutyrylester überführt, der zu 1,3-Dibutyrylglycerin umgesetzt wird. Nach seiner Behandlung mit Indomethacoylchlorid wird 2-Indomethacoyl-l,3-dibutyrylglycerin in 53 %iger Ausbeute als öl erhalten.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 5,7 g des Dipalmitoylglycerins nach Beispiel 1 b) mit 2,18 g 2-Acetylsalicylsäurechlorid und 0,95 g Pyridin in 50 ml Chloroform während 4 d, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, werden 6,0 g (82 4) 2-{2-Acetylsalicylsäure)-1,3-dipalmitoy!glycerin erhalten, das bei 43 bis 44°C schmilzt. Diese Verbindung besitzt einen intraperitonealen LD1. -Wert von etwa 1000 ml/kg und weist keine orale Toxizität auf.
Beispiel 6
Entsprechend Beispiel 5 wird das 1,3-Didodekanoylglycerin aus Beispiel 2 in 2-(2-Acetylsalicyloyl)-1,3- idodekanoylglycerin überführt, das in 61 %iger Ausbeute erhalten wird. F = 29 bis 30°C.
Beispiel 7
Analog den vorangehenden Beispielen wird 2-Acetylsalicylsäurechlorid mit 1,3-Dioktanoylglycerin umgesetzt, was nach dem Aufarbeiten, wie vorstehend beschrieben, das gewünschte 1,3-Dioktanoyl-2-(2-acetylsalicyloyl)glycerin als öl in 71 %iger Ausbeute ergibt".
603821/1024
- IO -
Beispiel 8
Eine Lösung von 5 g 4-Allyloxy-3-chlorophenylessigsäure in 220,6 ml O,In Natriumhydroxyd wird gefriergetrocknet. Der gummiartige Festkörper wird durch dreimalige azeotrope Destillation mit 2OO ml trockenem Benzol im Vakuum in das Natriumsalz der genannten Säure überführt. Dieses wird in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 5,08 g Oxalylchlorid in 25 ml Benzol gegeben. Weitere 25 ml Benzol werden zugesetzt und die Lösung 1 h lang vorsichtig am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 6 g einer rötlich-gelben Flüssigkeit, die als 4-Allyloxy-3-chlorphenacetylchlorid identifiziert wurde.
Nach Umsetzung von 5,7 g 1,3-Dipalmitoylglycerin mit 2,75 g 4-Allyloxy-3-chlorphenacetylchlorid und 0,95 g Pyridin in 50 ml Chloroform während 18 h, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, werden 5,0 g (64%) zu 2-(4-Allyloxy-3-chlorphenacetyl)-1,3-dipalmitoylglycerin erhalten, die bei 45 bis 63 C schmelzen. Diese Verbindung zeigt keine intraperitoneale oder orale Toxizität.
Beispiel 9
Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 8 das 4-Allyloxy-3-ch.lorphenacetylchlorid durch 2,74 g 2-(6-Methoxynaphthyl)-propionylchlorid (hergestellt aus der freien Säure mit Oxalylchlorid, wie in Beispiel 8 beschrieben) ersetzt und die Lösungsmittelmenge auf 70 ml erhöht, führt die Reaktion während 60 h zu einer Ausbeute von 4,9 g (63 %) 2-/2"-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl7-lf3-dipalmitoylglycerin vom F = 66 bis 68°C Diese Verbindung hat keine intraperitoneale oder orale Toxizität.
609821/10 2 4
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,42 g Oxalylchlorid in 25 ml Chloroform wird tropfenweise bei 0 C zu einer gerührten Lösung von 55 g Eicosa-5,8,11,14-tetraynonsäure in 25 ml Chloroform unter Stickstoff gegeben. Es wird 2O h lang gerührt und das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt. Der bräunliche Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst und die Lösung zu 1,06 g 1,3-Dipalmitoylglycerin und 0,15 g Pyridin in 35 ml Chloroform gegeben. Man läßt 20 h lang stehen und chromatographiert dann das Reaktionsgemisch über 60 g Florisil, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 380 mg (24 %) 2-(5,8,11,14-Eicosatetraynoyl)-1,3-drpalmitoylglycerin. Das Produkt kann leicht durch NMR-Spektroskopie charakterisiert werden, ist jedoch an der Luft bei Raumtemperatur unstabil.
Beispiel 11
Entsprechend Beispiel 4 wird 1,3-Diacetylglycerin mit Indomethacoylchlorid in ungefähr äquimolaren Mengen in trockenem Chloroform umgesetzt und ergibt nach 16 h ein öl mit 66 %iger Ausbeute. Nach dem Bestehen kristallisiert dieses Material und zeigt einen Schmelzpunkt von 78 bis 80°C.
Beispiel 12
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 wird 1,3-Dihydroxyaceton zu dem 1,3-Dieicosanoylester verestert, der in 49 %iger Ausbeute mit einem F = 89 bis 90 C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhalten wird. Wenn man diesen Ester gemäß Beispiel 1 b) reduziert, erhält man 1,3-Dieicosanoylglycerin in 85 %iger Ausbeute vom F = 83 bis 84°C.
Durch Umsetzung von 3,41 g dieses Diesters mit 7,07 g Indomethacoylchlorid und 0,435 g Pyridin in 75 ml trockenem Chloroform
609821 /102
- 12 - „,,..
während 60 h entsprechend Beispiel 1 c) erhält man 4,2 g 2-Indomethacoyl-1,3-dieicosanoylglycerin. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 30 bis 60°C bei 70 bis 72°C.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 0,9 g Dihydroxyaceton in 50 ml Chloroform und 1,5 ml Pyridin bei 0 bis 5°C werden tropfenweise 7,48 g frisch destilliertes Linolsäurechlorid über einen Zeitraum von 15 min hinzugegeben. Das Gemisch wird 1 d lang bei Raumtemperatur gerührt, dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml Salzwasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleiben 7,04 g eines gelben Öls zurück. Dieses wird auf 40 g Florisil adsorbiert und zweimal mit 100 ml Petroläther und zweimal mit Petroläther/Äther (85:15) extrahiert. Diese letzten Fraktionen werden eingedampft und geben eine klare gelbliche Flüssigkeit (72 % Ausbeute), die durch Infrarot- und NMR-Spektren als 1,3-Dilinoleoyldihydroxyaceton identifiziert wurden.
Diese Verbindung wird entsprechend Beispiel 1 b) 1,5 h lang bei 5 C hydriert, wobei jedoch vor dem Trocknen und Eindampfen nur Chloroform zugegeben wird. Es bleibt eine gelbliche Flüssigkeit (100 % Ausbeute) von 1,3-Dilinoleoylglycerin zurück, die dünnschicht-chromatographisch und infrarotspektroskopisch charakterisiert wird.
Die Umsetzung von 3,7 g dieser Verbindung mit 2,26 g Indomethacoylchlorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 c) ergibt 3,8 g (67 %) 2-Indomethacoyl-l,3-dilinoleoylglycerin, das durch NMR-Spektroskopie charakterisiert wird. Diese Verbindung besitzt nahezu die-selben ödemreduzierenden Eigenschaften wie die Verbindung nach Beispiel 1: Bei 21,6 mg/kg wird das Ödem um 22,8 % verringert.
609821/1024
Beispiel 14
Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele wurden auf ihre Fähigkeit, die Schwellung von künstlich durch Karrageen-Injektionen hervorgerufenen Ödemen in Rattenpfoten zu verringern (Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Tabelle I gibt die Dosis/Wirkungs-Zahlen für die Verbindung des Beispiels 1 (die 39,3 % Indomethacinrest im Triglyceridmolekül enthält) und für die Verbindung des Beispiels 2 (44,8 % Indomethacingehalt). Der Vergleich wird mit Indomethacin allein durchgeführt. In jedem Fall wurde die angegebene Menge oral verabreicht.
Tabelle I % Ödem
verringerung
Verbindung
des
Beispiels		 Vorbehand
lungszeit		 Dosis
(mg/kg)		 12
1 30-60 min 25 18
1 30-60 min 50 29
1 2 h 25 26
1 2 h 50 38
1 4 h 50 20
1 8 h 5O 36
2 2 h 11 51
2 2 h 25 43
2 2 h 50 33
Vergleich 2 h 2,5 44
Vergleich 2 h 5,0
Diese Ergebnisse zeigen, daß mit den neuen Triglyceriden hohe Aktivitätsstufen erreicht werden können. Besonders signifikant ist die Tatsache, daß die Aktivität, bezogen auf Indomethacingehalt der verabreichten Verbindungen, sehr ähnlich ist, aber
609821 /1024
im Fall der Triglyceride keine Läsionen verursacht. Dies wird an getöteten Tieren gezeigt, denen die obengenannten Verbindungen bei verschiedenen Dosen gegeben wurden: Keine Läsionen (0) wurden bei sechs Tieren festgestellt, die 16 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 1 erhielten; keine Läsionen bei sechs Tieren mit Dosen von 4 und 16 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 2; dagegen ergibt"freies" Indomethacin bei drei von sechs Tieren bei Dosen von 4 mg/kg und bei sechs von sechs Tieren bei 16 mg/kg Läsionen (Rattenversuche).
In dem-selben Test wurden die Verbindungen der Beispiele 5 bis 9 mit ihren entsprechenden Vergleichsverbindungen verglichen. Als "Vergleichsverbindungen" wurden die freien Säuren des Säurerestes, der in Zweistellung des neuen Triglycerids gebunden ist, verwendet. Tabelle II zeigt das Verhältnis von Dosis zu Wirkung.
Tabelle II
Verbindung
des
Beispiels		 Vorbehand
lung		 Dosis in
mg/kg		 % Ödem
verringerung		 % der Ver
gleichsver
bindung
5 1/2 h 200 3 24 %
6 2 h 200 11 29 %
7 2 h 200 15 35 %
Vergleich 2 h 80 26 freie Säure
8 1 h 50 9 29 %
8- 1 h 100 26 29 %
8 1 h 136 32 29 %
Vergleich 2 h 20 38 freie Säure
Vergleich 2 h 25 33 freie Säure
9 2 h 34 15 16 %
Vergleich 2 h 2 41 freie Säure
609821/1024
Um die Verwendlang der obengenannten Verbindungen in der Langzeitbehandlung zu zeigen, wurde die Methode von Glen und Gray, Amer. J. Vet. Res., 2j>, 1180 (1965) mit den neuen Triglyceriden durchgeführt. Nach oraler Gabe von 5 mg/kg täglich der Verbindung des Beispiels 1 vom 14. bis zum 25. Tag zeigt eine Vergrößerung des Rattenhinterpfotenödems von 0,62 ml Hg, während das Vergleichsvehikel 1,49 ml Hg zeigt. Bei der visuellen Bewertung aller vier Glieder ergibt dieselbe Behandlung eine Wertung von 8,8 (16 ist das theoretische Maximum), während das Vergleichsvehikel 13,6 ergibt. Die Zunahme des Körpergewichts beträgt 63,3 g bei den behandelten Tieren und 45,4 g bei den Vergleichstieren.
Die Verbindung gemäß Beispiel 2 zeigt nach Darreichung an den Tagen 14 bis 25 die folgenden Ergebnisse am Tag 25:
Hinter- visuelle Gewichts-Dosis pfotenödem Bewertung zunähme
2,2 mg/kg/d 0,44 8,0 61,4 g 4,4 mg/kg/d 0,55 6,4 69,3 g 8,8 mg/kg/d 0,40 3,6 79,2 g
In keinem Falle wurde eine Reizung oder Bluten des Magen-Darmtraktes festgestellt.
Wegen der extrem niedrigen Toxizität der Glyceride der Formel I und den extrem geringen Vorkommen von Läsionen und Magenreizungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Entzündungen und Ödemen von großem Wert. Sie können ohne Gefahr von Magen- oder Darmblutungen, Ulcera oder den milderen Formen von Reizungen und Verstimmungen, wie das oft der Fall bei den üblicherweise als entzündungshemmende Mittel gegebenen freien Säure ist, über längere Zeiträume verabreicht
609821/1024
werden. Die neuen Verbindungen haben äußerst günstige therapeutische Indizes, da in den meisten Fällen selbst bei sehr hohen Dosen keine Toxizität festgestellt werden kans.
Es ist dem Fachmann bekannt, daß die Dosierung der; ζέε verabreichenden neuen Triglyceride in einem hohen Ausmaß von desE entzündungshemmenden Rest in dem Triglycerid abhängt. Daher werden beispielsweise in dem Fall, in dem R* in dem neuen. Triglycerid ein Acetylsalicylsäurerest ist, ziemlich große Dosen benötigt und ohne Beschwerden vertragen. Wenn R* ein IndoHteth— acoylrest ist, ist die zu verabreichende gesamte Tagesdosis oder die einzelne Wirkdose viel geringer. Die Dosis hängt auch etwas von der Art der für die 1- oder 3-Stellung im Triglycerid verwendeten Ester ab. Wenn R ein kurzer Rest ist, d.h. XO, 2, 4 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, ist der Anteil von R1 im Triglycerid beträchtlich höher, als wenn eine Verbindung verwendet wird, in der X 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthält. Daher hängt die Dosierung der Wahl von der gewünschten therapeutischen Wirksamkeit der Verbindung in der 2-Stellung und von der Kettenlänge der für R verwendeten aliphatischen Säure ab.
Zur Herstellung von Kapseln für orale Darreichungsformen wird das folgende Verfahren angewandt: 25 g der Verbindung nach Beispiel 1 wird mit 212,5 g Lactose und 12,5 Talcumpulver vorgemischt. Die Vormischung wird durch ein geeignetes Sieb gegeben und das gesiebte Pulver dann gemischt und in Gelatinekapseln Nr. 3 in einer Füllmenge von 250 mg pro Kapsel gegeben.
Die folgende Formulierung ist eine typische Tablettenformulie-, rung, die bei der Einarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann. 13 g Maisstärke, 50 g des obengenannten Triglycerids, 132 g dibasisches Calciumphosphatdihydrat, 1 g Magnesiumstearat und 4 g Talcumpulver werden mit
603821/1024
Wasser auf 2OO g aufgefüllt. Ein Teil der obengenannten Kornstärke wird zusammen mit dem aktiven Wirkstoff und dem Calciumphosphat vermählen. Dieses Gemisch wird gemahlen und durch ein Sieb der Maschenweite 0,42 mm (40 Mesh) gesiebt. Der zurückbleibende Anteil der Maisstärke wird mit Wasser granuliert, erhitzt und mit dem obengenannten Gemisch in einem Heißluftofen bei 50 C erhitzt"und durch ein Sieb der Maschenweite 0,99 mm (16 Mesh) gesiebt. Das Talcumpulver und Magnesiumstearat werden dann zugegeben, das Gemisch vermischt, durch ein Sieb der Maschenweite 0,59 mm (30 Mesh) gesiebt und mindestens 15 min lang gemischt. Zur Herstellung der Tabletten wird das Gemisch mit einem 7,14 mm konvexen Standardstempel gepreßt, was Tabletten von: 2OO mg Gewicht mit 50 mg aktiver Substanz und einer Härte von 7 bis 9 ergibt.
Natürlich können auch andere pharmazeutisch annehmbare Mischungen leicht hergestellt werden, z.B. Suspensionen, Sirupe, Pillen, Oblaten usw. die vorzugsweise eine vorbestimmte Menge Aktivsubstanz pro gegebenes Volumen einer solchen Dosierungsform enthalten. Zur Herstellung von flüssigen Präparaten für orale Einnahme wird ein geeignetes nichttoxisches Vehikel verwendet, das die nötigen Geschmacks- und Süssungsmittel enthält, um daraus eine im Geschmack und im Mundgefühl angenehme Flüssigkeit herzustellen.
609821/1024

Claims (14)

- 18 Patentansprüche
1. Triglyceride der Formel
CH2-O-R
CH-O-R1
CH2-O-R
in der R ein Säurerest der Formel CH--X-CO-, in der X eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige Kohlenstoffkette von 0 bis 18 Kohlenstoffatomen und R1 ein Säurerest einer organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure mit entzündungshemmenden Eigenschaften sind.
2. Triglyceride nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Säurerest R1 einen Acetylsalicyloy1-, Indomethacoyl-, 4-Allyloxy-3-chlorphenylacetyl-, 2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl-, 5,8,11,14-Eicosatetraynoyl-, 2-/3-Chloro-4-(3-pyrrolinyljpheny^-propionyl-, 2- (3-Phenoxyphenyl) -propionyll-Methyl-5-(4-tolyl) pyrrol-2-acetyl-T· 2- (4-Benzoylphenyl) propionyl-, 4-Isobutylphenylacetyl- oder 4-Isobutylphenylisopropionylrest bedeutet.
3. Triglycerid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -(Ch2J-Q- ist und R' einen Indomethacoylrest bedeutet.
4. Triglycerid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X -(CH2J10- ist und R1 einen 4-Allyloxy-3-chlorphenylacetylrest bedeutet.
5. Triglycerid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X ~(CH2^io~ ist und Rl einen Acetylsalicyloylrest bedeutet.
609821/1024
6. Triglycerid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X -(CH2) Q- ist und R1 einen 4-Isobutylphenylacetyl-oder 4-Isobutylphenyl-2-propionylrest bedeutet.
7. Triglycerid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X -(CH0) Λ- ist und R1 einen 2-(6-Methoxynaphthyl)propionyl- & xu
rest bedeutet.
8. Arzneimittel, insbesondere entzündungshemmendes Mittel, enthaltend als Wirksubstanz eine Verbindung der Formel
CH2-O-R
CH-O-R'
CH2-O-R
in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen besitzen, neben üblichen Trägerstoffen.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Tablettenform für orale Einnahme vorliegt.
1O. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ~(CH2^i4~ un^ Rl e:i-nen Indomethacoylrest bedeutet.
11. Heilmittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
X -(CH0) .- ist und R1 einen AcetyIsalicyloylrest bedeutet.
12. Verfahren zur Herstellung von Triglyceriden nach Anspruch 1,
man
dadurch gekennzeichnet, daß/Dihydroxyaceton zuerst mit der doppelten molaren Menge der Verbindung ROH, in der R die Gruppe CH-X-CO- oder ein aktives Derivat" "clavon bedeutet, verestert, den erhaltenen Diester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und das so erhaltene Dialcoylglycerin mit dem Säurechlorid von R1 umsetzt.
609821/1024
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurechlorid von R1 Indomethycoylchlorid oder Acetylsalicoylchlorid einsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung ROH einsetzt, in der X einen -(CH-) -Rest und η 0 oder eine ganze gerade Zahl bedeuten.
60982 1/1024
DE2549783A 1974-11-07 1975-11-06 Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung Expired DE2549783C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/521,727 US3988446A (en) 1974-11-07 1974-11-07 Glycerides with anti-inflammatory properties

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2549783A1 true DE2549783A1 (de) 1976-05-20
DE2549783B2 DE2549783B2 (de) 1979-06-07
DE2549783C3 DE2549783C3 (de) 1980-03-20

Family

ID=24077893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2549783A Expired DE2549783C3 (de) 1974-11-07 1975-11-06 Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3988446A (de)
JP (1) JPS5165706A (de)
CA (1) CA1067488A (de)
CH (1) CH601167A5 (de)
DE (1) DE2549783C3 (de)
DK (1) DK154287C (de)
FR (1) FR2290189A1 (de)
GB (1) GB1490603A (de)
NL (1) NL161499C (de)
SE (1) SE425733B (de)
ZA (1) ZA756196B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150125A (en) * 1977-09-30 1979-04-17 Abbott Laboratories Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity
US4178299A (en) * 1978-03-27 1979-12-11 Abbott Laboratories Process for preparing 1,3-diacyl glycerols
JPS5935941B2 (ja) * 1979-04-02 1984-08-31 株式会社資生堂 紫外線吸収剤
CA1176644A (en) * 1982-03-24 1984-10-23 Neil E. Bateman Pharmaceutical compound and process for the manufacture thereof
US4546197A (en) * 1982-03-24 1985-10-08 R. P. Scherer Corporation Pharmaceutical composition and process for the manufacture thereof
US4701469A (en) * 1983-04-15 1987-10-20 Roussel Uclaf Triglycerides, process for therapeutical applications and compositions containing them
US4607052A (en) * 1983-04-15 1986-08-19 Roussel-Uclaf Triglycerides, dietetic and therapeutical applications and compositions containing them
AU7872491A (en) * 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
EP0704419B1 (de) * 1994-04-19 2001-07-25 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-aryl-3-acyloxy-1,2-propandiolen
GB0311081D0 (en) 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
GB2422373B (en) 2003-08-18 2008-05-21 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
GB0425658D0 (en) * 2004-11-22 2004-12-22 Stanford Rook Ltd Immunotherapeutic agent
JP5470672B2 (ja) * 2004-12-09 2014-04-16 コニカミノルタ株式会社 セルロースエステルフィルムの製造方法
GB0504362D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Cytokine modulators
US20100104625A1 (en) * 2007-02-16 2010-04-29 Cornell University Biodegradable compositions and materials
WO2018115984A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation
EP4262778A1 (de) * 2020-12-21 2023-10-25 The Research Foundation for The State University of New York Penetrierende kryoschutzmittel und verfahren zur herstellung und verwendung davon
CN112500288B (zh) * 2021-01-09 2023-02-03 兰州大学 一种反式1,3-二亚油精的制备方法
CN112516129B (zh) * 2021-01-09 2022-04-29 兰州大学 反式1,3-二亚油精在制备治疗胃癌药物、健胃药物、保健品和食品中的应用
CN112746854B (zh) * 2021-02-22 2023-04-28 核工业井巷建设集团有限公司 一种适用于顶管机的防管节抱死的注浆结构和一种顶管机

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3119739A (en) * 1961-05-03 1964-01-28 Wanda L Campbell Acetylmethyl-salicylate for pain relief
US3279990A (en) * 1963-01-31 1966-10-18 Jacobs Albert L Carbohydrate esters of salicylic acid, their production and administration
GB1080470A (en) * 1963-12-31 1967-08-23 Merck & Co Inc Indole derivatives
CH500973A (de) * 1966-10-31 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren
US3468907A (en) * 1967-04-10 1969-09-23 Schering Corp Glyceryl esters of alpha-(1-aroyl-3-indolyl)alkanoic acids
US3652609A (en) * 1969-06-24 1972-03-28 American Home Prod 2-parachlorophenoxy-2-methylpropionic acid-fatty acid glycerides
US3644424A (en) * 1969-10-16 1972-02-22 Schering Corp Glyceryl acetylsalicylate and its analgesic anti-inflammatory use
DE2004098B2 (de) * 1970-01-30 1978-09-14 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Nichtspröde, partialesterfreie Suppositorienmassen und Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US3988446A (en) 1976-10-26
NL7512376A (nl) 1976-05-11
DK154287C (da) 1989-04-17
GB1490603A (en) 1977-11-02
NL161499B (nl) 1979-09-17
CH601167A5 (de) 1978-06-30
DK499875A (da) 1976-05-08
DK154287B (da) 1988-10-31
SE425733B (sv) 1982-11-01
CA1067488A (en) 1979-12-04
JPS5165706A (en) 1976-06-07
FR2290189B1 (de) 1980-11-21
FR2290189A1 (fr) 1976-06-04
DE2549783B2 (de) 1979-06-07
AU8541975A (en) 1977-04-07
DE2549783C3 (de) 1980-03-20
SE7512421L (sv) 1976-05-10
JPS568820B2 (de) 1981-02-25
ZA756196B (en) 1976-09-29
NL161499C (nl) 1980-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
DE2226340C2 (de)
EP0149242B1 (de) 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0013983A2 (de) Antineoplastische Mittel auf Basis von nicht oder nur geringfügig irritierenden und/oder promovierenden Diterpenalkoholen und Derivaten davon und deren Herstellung
EP0003056B1 (de) N-substituierte omega-Aminoalkanoyl-omega-aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1795792A1 (de) Die serumlipoidkonzentration vermindernde arzneimittel
DE2003430B2 (de) p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD242802A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
EP1001799B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio
DE2748291C3 (de) Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen
EP0006114A1 (de) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2434929C2 (de) p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH617183A5 (de)
DE2723876C2 (de) 17β-Ester von Testosteron
DE1932389B2 (de) Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2804293C2 (de)
EP0100516A2 (de) 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3226687C2 (de)
DE2647903A1 (de) Glyceride mit bakteriziden eigenschaften
DE3013502C2 (de) [2''-(Trifluormethyl)-phenthiazin-10''-yl-(n-prop-3'''ylpiperazin-4''''-yläth-2'''''-yl)]-ester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE3034005C2 (de) Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2428201A1 (de) Anthranilsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE3718946A1 (de) Neue derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen
DE68907893T2 (de) Neue 1,3,4,-thiadiazolderivate und antigeschwulstmittel, die diese enthalten.
DE2125113C3 (de) Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-(Nmethyl-pyrrolidyl-2)-methylester und dessen Säureanlagerungssalze, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee