DE2621873C3

DE2621873C3 - Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämien

Info

Publication number: DE2621873C3
Application number: DE19762621873
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 7902 Blaubeuren Specker
Original assignee: LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN DE; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK 7902 BLAUBEUREN DE; Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date: 1976-05-17
Filing date: 1976-05-17
Publication date: 1981-05-07
Also published as: DE2621873A1; DE2621873B2; BE854265A; FR2351658B1; FR2351658A1

Description

-CH₂-CH-CH₂OH

(D

worin R] die Gruppe
— CH₂CH₂OH
— CH₂ — CH — CH₂OH

OK
oder
ίο — CH₂ — CH — CH₃

OH

bedeutet und einer Verbindung der allgemeinen is Formel (II)

Cl

// V

CH₃

OC — COOR₂
CH₃

bedeutet und eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

in der R₂ ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 1 :5.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) und 7-Hydroxyäthyltheophyllin im Gewichtsverhältnis 5:1.

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Behandlung von Hypocholesterinämien, die gegenüber bekannten Zubereitungen überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.

Die neuen Arzneimittel bestehen aus einer Kombination von in 7-Stellung Hydroxyalkyl-substituierten Theophyllinen der allgemeinen Formel (I)

O R,

CH,-N

CH₃

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1 :1 bis 1 :5.

Eine bevorzugte Kombination wird im Anspruch 2 beschrieben.

Wie aus zahlreichen Untersuchungen hervorgeht, wirken Verbindungen der allgemeinen Formel II lipidsenkend. Hierzu gehören der 2-(p-Chlorphenoxy)-

2-methyl-propion-säureäthylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure) bzw. deren Salze.

Im Tierversuch zeigt Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure oral einen guten antilipämischen Effekt, der auf einer (II) 35 Hemmung des endogenen Stoffwechselgeschehens der Leber beruht. Diese ausschließlich endogene Wirksamkeit kann auch im Tierversuch dadurch demonstriert werden, daß die Tiere mit einer atherogenen Fettdiät ernährt werden. Hierbei zeigt sich, daß die exogene Zufuhr von Fetten und Cholesterin die endogene Wirksamkeit von Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure zunichte macht, so daß keine Senkung der Lipidwerte mehr zu erzielen ist.
Überraschend konnte nun gefunden werden, daß eine Kombination von Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I besonders erfolgreich zur Senkung erhöhter Serumlipidwerte eingesetzt werden kann, da diese Kombination einen synergistischen Effekt zeigt, der sich in einer die

so Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äußert.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombinationen benötigten Einzelverbindungen, Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure, sowie 0-Hydroxyäthyltheophyllin, 0-Hydroxypropyltheophyllin und /J.y-Dihydroxypropyltheophyllin sind in ihrer Wirksamkeit und Toxizität in der Literatur hinreichend beschriebene Verbindungen.

Die Verbindung der hohen antilipämischen Wirkung mit der den Theophyllinderivaten eigenen vasodilatato-

bo rischen und coronaren Wirksamkeit macht die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, die beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose ein hohes Risiko darstellen.

Aus der DE-OS 21 61 588 sind Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bekannt, die aus einer Kombination von Ciofibrinsäure oder ihrer Derivate

(D

und ß-Pyridylcarbinol oder Nicotinsäure bestehen. Wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Arzneimittel gegenüber dieser bekannten Kombination überraschende Vorteile.

Weiterhin ist aus der DE-OS 2411768 eine Kombination aus Clofibrat und Inositolhexanikotinat bekannt Kombinationspräparate, welche Nikotinsäure bzw. einen Nikotinsäureester als Bestandteil enthalten, besitzen wegen dieses Gehaltes an Nikotinsäure oder Nikotinsäurederivat starke Nebeneffekte, beispielsweise bewirken sie Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf, Übelkeit und Magenbeschwerden, siehe Handbuch der Störwirkungen durch Pharmaka. Verlag für Medizin, Dr. Fischer, Seite 292.

Bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind diese Nebenwirkungen nicht gegeben.

Wie aus der Tabelle 4 ersichtlich ist, besitze« die erfindungsgemäßen Arzneimittel im Vergleich zu der aus der DE-OS 24 11 768 bekannten Kombination vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich Cholesterin- und Triglyceridwerten, jedoch weisen sie nicht die zuvor bereits erwähnten, therapeutisch negativen Nebeneffekte auf.

Wie aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist, haben die erfindungsgemäßen Arzneimittel, bestehend aus einer Kombination der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gegenüber den Einzelkomponenten sowie einer bekannten Kombination aus Clofibrat und Pyridylcarbinol eine herausragende Lipidwirksamkeit, wobei diese Aktivität weit über die Summe der Einzelaktivitäten hinausgeht und die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigt.

Im Vergleich zu Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure als Standard ist eine weit höhere und signifikante Cholesterinsenkung erzielbar, wobei die Aktivität im Bereich der Triglyceride mindestens als gleichwertig einzustufen ist.

Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel I und der Verbindung der allgemeinen Formel II in der erfindungsgemäßen Kombination, beträgt 1 :1 bis 1 :5. Bevorzugt wird die Kombination im Gewichtsverhältnis 1 :1 bis 1 :2.

Bei der pharmazeutischen Anwendung beträgt die Einzeldosis 50 bis 250 mg, vorzugsweise 125 mg, der Verbindung der allgemeinen Formel I, sowie 100 bis 500 mg, vorzugsweise 250 mg, der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

Weichgelatinekapseln

Clofibrat 250 mg

0-HydroxyäthyltheophylIin 125 mg

Wachs 40 mg

Sojalecithin 10 mg

partiell hydrierte Pflanzenöle 10 mg

Kieselerdeträger 250 mg

Zusammensetzung der Kapselhülle:

Gelatine 220 mg

Glycerin 50 mg

Sorbit 47 mg

4-Hydroxybenzoesäure-äthyl- und
-propylester Farbstoff

Beispiel 2

Hartgelatinekapseln

Ciofibrinsäure	Dragees	Tabletten	Rektalkapseln	125 mg
0-Hydroxyäthyltheophyllin	Ciofibrinsäure	Ciofibrinsäure	Clofibrat	125 mg
Maisstärke	Dihydroxypropyltheophyllin	J3-Hydroxypropyltheophyllin	J3-Hydroxyäthyltheophyllin	10 mg
Lactose	Kieselerdeträger	mikrofeine Cellulose	Sojalecithin	20 mg
Kieselerdeträger	Lactose	Lactose	Wachsmischung	5 mg
Beispiel 3	Maisstärke	Kartoffelstärke	Pflanzenöl
Magnesiumstearat	Talk	partiell hydrierte Pflanzenöle
Beispiel 4	Magnesiumstearat	Gelatinehülle:	200 mg
Überzugslack: Handelsübliche Produkte	100 mg
Beispiel 5	10 mg
30 mg
15 mg
2 mg


240 mg
80 mg
80 mg
90 mg
30 mg
14 mg
6 mg



125 mg
125 mg
25 mg
180 mg
360 mg
121mg

Gelatine, Glyzerin,
4-Hydroxybenzoesäure-äthyl- und -propylester, Farbstoff.

Überzug:

Polyglycol 20 000,
Glyzerin-mono- und di-oleat,
Polyvinylacetat.

Beispiel 6
Kapsel mit Retardwirkung

Clofibrat

(mikroverkapselt retardiert)
ß-Hydroxyäthyltheophyllin
(mikroverkapselt)

Vergleichsversuche

250 mg 125 mg

Die orale antilipämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen wurde in zwei separaten Studien an normolipämischen, sowie hyperliümischen Ratten untersucht.

Im normolipämischen Test wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 120—140 g

verwendet, die eine übliche fettarme Labordiät erhielten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden l%ig bis 3%ig in verdünnter Carboxymethylcellulose-Suspension den Tieren täglich über J 4 Tage mittels Schlundsonde verabfolgt

Vor Entnahme der Blutproben wurden die Tiere jeweils 18 Stunden nüchtern gesetzt Gewichtsveränderungen und Futterverbrauch wurden mit 2faktorieller Varianzanalysen, die Blutwerte mittels Kovariar.zanalyse berechnet Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt

Im hyperlipämischen Test wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 120—140 g verwendet Die Versuchsbedingungen entsprachen in modifizierter Form der Untersuchung von Timms et al, Biochem. Pharmakol. 18,1861 (1969).

Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine atherogene Fettdiät folgender Zusammensetzung:

Cholinchlorid
Butterfett (oral)
Butterfett (eingemischt)

0,2%
20,0%
20,0%

Casein

Saccharose

Stärke

Cellulose

Mineralmischung

Vitaminmischung

Cholesterin

12,0%

10,0%

24,8%

1,0%

6,0%

1,0%

5,0%

Ab der 3. Woche erhielten die Tiere die Testverbindungen als Beimischung zu dieser Diät Gewichtsveränderungen, Futterverbrauch und Blutwerte wurden, wie beim nonnolipämischen Test beschrieben, berechnet Blutproben wurden nach jeweils 0,21 und 35 Tagen entnommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Wie die Testergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen unter Normaidiät einen ausgeprägten Senkungseffekt auf den Blutfettspiegel. Keine der getesteten Wirkstoffkombinationen besitzt den von der bekannten Kombination Clofibrat und j3-Pyridylcarbinol gezeigten negativen Umkehreffekt im Cholesterin- und Triglyzerid-Parameter. Auch unter der beschriebenen Fettdiät ..welche die höchsten Anforderungen an einen Lipidsenker stellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Aktivität, die der bekannten Kombination von Clofibrat und jS-Pyridylcarbinol überlegen ist

Die hohe synergistische Wirksamkeitssteigerung wird insbesondere in der Kombination 0-Hydroxyäthyltheophyllin und Clofibrat gegenüber den gleichfalls getesteten Einzelverbindungen ersichtlich.

Tabelle 1
Normaldiät

Verbindung	mg/kg	mg/kg	Cholesterin	±%	Triglyzeride	%	Gesamtlipide	-	^-/prü-jö-Lipoproteine	+. %
	_	mg % :	-	mg % ±	-	mg % + '	1,9	mg%	-
Kontrolle	125	63,0	+ 14,6	77,3	8,0	375,5	9,8	136,7	+ 2,3
I	127,7 + 122,3	72,2*)	- 8,4	83,5 +	5,7	382,5 +	5,2	139,9	- 0,9
I + IV	175,8 + 74,2	57,7	- 9,7	72,9	4,7	338,7	1,6	135,5	+ 6,0
II +IV	89,2 + 160,8	56,9	- 11,9	73.7	3,1	355,8	4,3	144,9	- 5,7
III + IV	125,0 + 125,0	55,5	+ 9,4	74,9	25,2	381,5 +	-	128,9	- Π,3
I + V	-	68,9	-	57,8*) -	-	359,5		121,2*)	-
Kontrolle	300,0 + 15,0	66,8	- 25,2	48,5	44,5	-		-	— .
V + Pyridyl- carbinol	I jS-Hydro.^yathyltheophyllin II ß, y-Dihydroxypropyltheophyllin 111 ./f-Hydroxypropyllheophyllin IV Ciofibrinsäure V Clofibrat	50,0**)	0,05 0,01	70,1*) +		—		—
	Tabelle 2	)P< *) ρ <
Fettdiät
Verbindung		Cholesterin
		mg %		Triglyzeride	Gesamtlipide	±%
		±%	mg 7	mg"/.¹)

Kontrolle	125	122,3	101,4	—	94,5	—	478,0	-
1	250	74,2	99.3	- 2,1	70,9	- 25,0	407,2	- 24,8
V	127,7 +	138,2*)	+ 3b,3	106,4	+ 12.6	632,9**)	+ 32,4
I + IV	175.S +	127,1	+ 25,3	72,3	- 23,5	439,0	- 8,2
Il + IV		105.5	+ 4,0	68,2	- 27,8	419.0	- 12,3

7	Fortsetzung	mg/kg	26	21 873	Triglyzcride	8	±%	Gesamtlipide
Verbindung	IH + IV 89,2 + 160,8			mg %')		- 19,0	mg%') ±%
I + V 125,0 + 125,0	Cholesterin		76,5		-47,9	511,5 + 7,0
Kontrolle -	mg%')	±%	49,2**)	-	471,6 - 1,3
V + Pyridyl- 300,0 + 15,0 carbinol	180,7)*	+ 58,5	84,6	- 6,3	-
') *Endwert nach 5 Wochen ) ) I jS-Hydroxyäthyltheophyllin )* II /,y-Dihydroxypropyltheophyllin III jS-Hydroxypropyltheophyllin IV Clofibrinsäure V Clofibrat	*140,9)**	+ 38,9	79,3		— —
157,0	-
168,6	+ 7,4
ρ < 0,05 ρ < 0,01 P < 0,001

Es wurden Vergleichsversuche mit einer Hypercholesterindiät durchgeführt, welche den Synergismus der erfindungsgemäßen Kombination zeigen.

Hierzu wurde die Wirksamkeit der Kombination von 0-HydroxyäthyItheophyllin (I) und /3,)>-Dihydroxypropyltheophyllin (II) mit Ciofibrinsäure (IV) an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et al, Proc. Exptl. Biol. 132 (1969), 293, getestet. Zur Herbeiführung einer artefiziellen Hyperlipidämie erhielten die Tiere 2% Cholesterin und 1% Cholsäure zum Standardfutter beigemischt. Die Testgruppen, bestehend aus 10 Tieren pro Gruppe, erhielten die erfindungsgemäßen Kombinationen täglich oral während 14 Tagen in l%iger Traganthsuspension. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Tieren, die über den gleichen Zeitraum den Träger, d. h. 1 °/oige Traganthsuspension, erhielten. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.

Die mit a) bezeichneten Versuche wurden an männlichen CD-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 70 g durchgeführt, weiche mit einer Spratt's Nr. 2 Labordiät ernährt wurden, während die mit b) bezeichneten Versuche an weiblichen CFY-Ratten mit einem Körpergewicht von 60 bis 85 g durchgeführt wurden, die mit einer Spratt's Nr. 1 Labordiät ernährt wurden. Hieraus ergeben sich die unterschiedlichen Ausgangswerte für Cholesterin und Triglyceride bei den Kontrollversuchea

Aus den erhaltenen Werten unter Einschluß des Ergebnisses der Lipidwirksamkeit von Chlofibrinsäure aus einem separaten Versuch, kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen eine wesentlich höhere antilipämische Wirksamkeit besitzen als

4(i ihre Einzelkomponenten und somit vorteilhafte therapeutische Aspekte eröffnen.

Tabelle 3	Verbindung	Mischungs verhältnis	:2,5	-	Cholesterin mg %	+ 0/.	Triglyzeride ma °/. ..«ο '-	±%
Hypercholesterindität	Kontrolle	-	:5	250	318,4	-	110,2	-
	I + IV	1	: 1	250	206,2)*	-35,2	*96,4)**	- 12,52
a)	I+ IV	1	:2,5	250	158,8)*	-50,1	92,4)**	-16,1
	π + rv	1	:5	250	209,7)*	-34,1	87,9)*	-20,2
	II+ IV	1		250	203,1)*	-36,2	86,7)*	-21,3
	H + rv	1		-	180,7)*	-43,3	80,4)*	-27,0
	Kontrolle	-	*jS-Hydroxyäthyltheophyllin ) jS,)>-DihydroxypropyItheophyllin ·)* Ciofibrinsäure ***)	250	536,6	-	75,9	-
	rv	-		P < 0.05 ρ < 0.01 ρ < 0.001	587,8	+ 9,5	61,7	-17,4
b)

I II IV

ίο

Tabelle 4	mg/kg	Kombination	INH/Clofibrat	Triglyceride	±%
	_			mg%	_
Ergebnisse Vergleichsversuch gegen	125 + 125	Cholesterin		75,3	- 17,8
(entsprechend DE-OS 24 11 768)	50 + 125	mg %	±%	61,9	- 16,2
Verbindung	50+ 100	487,5	_	63,1	-23,1
		516,1	+ 5,9	57,9
Kontrolle	524,0	+ 7,5
1 + V	471,5	- 3,3
I + V
INH + V

1 jS-Hydroxyäthyltheophyllin

V Clofibrat

INH Inositolhexanicotinat

Diät: Normale Labordiät mit Zusatz von 2% Cholesterin und 1 % Cholsäure Behandlung: 14 Tage bei einmaliger taglicher Dosierung ρ

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittel zur Behandlung von Hypocholesterinämien, enthaltend ein in 7-Stellung hydroxyalkyl-substituiertes Theophyllin der allgemeinen Formel (1)

CH₃-N