DE2621873B2

DE2621873B2 - Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämien

Info

Publication number: DE2621873B2
Application number: DE19762621873
Authority: DE
Inventors: Gunter Dr. Metz; Manfred Dr. Specker
Original assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Priority date: 1976-05-17
Filing date: 1976-05-17
Publication date: 1980-08-28
Also published as: FR2351658B1; FR2351658A1; BE854265A; DE2621873A1; DE2621873C3

Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Behandlung von Hypocholesterinämien, die gegenüber bekannten Zubereitungen überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.

Die neuen Arzneimittel bestehen aus einer Kombination von in 7-Stellung Hydroxyalkyl-substituierten Theophyllinen der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin R[tief]1 die Gruppe oder bedeutet und einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

worin R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:5.

Eine bevorzugte Kombination wird im Anspruch 2 beschrieben.

Wie aus zahlreichen Untersuchungen hervorgeht, wirken Verbindungen der allgemeinen Formel II lipidsenkend. Hierzu gehören der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propion-säureäthylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure) bzw. deren Salze.

Im Tierversuch zeigt Clofibrat bzw. Clofibrinsäure oral einen guten antilipämischen Effekt, der auf einer Hemmung des endogenen Stoffwechselgeschehens der Leber beruht. Diese ausschließlich endogene Wirksamkeit kann auch im Tierversuch dadurch demonstriert werden, dass die Tiere mit einer atherogenen Fettdiät ernährt werden. Hierbei zeigt sich, dass die exogene Zufuhr von Fetten und Cholesterin die endogene Wirksamkeit von Clofibrat bzw. Clofibrinsäure zunichte macht, so dass keine Senkung der Lipidwerte mehr zu erzielen ist.

Überraschend konnte nun gefunden werden, dass eine Kombination von Clofibrat bzw. Clofibrinsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I besonders erfolgreich zur Senkung erhöhter Serumlipidwerte eingesetzt werden kann, da diese Kombination einen synergistischen Effekt zeigt, der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äußert.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombinationen benötigten Einzelverbindungen, Clofibrat bzw. Clofibrinsäure, sowie kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin, kleines Beta-Hydroxypropyltheophyllin und kleines Beta, kleines Gama-Dihydroxypropyltheophyllin sind in ihrer Wirksamkeit und Toxizität in der Literatur hinreichend beschriebene Verbindungen.

Die Verbindung der hohen antilipämischen Wirkung mit der den Theophyllinderivaten eigenen vasodilatatorischen und coronaren Wirksamkeit macht die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, die beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose ein hohes Risiko darstellen.

Aus der DE 21 61 588 sind Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bekannt, die aus einer Kombination von Clofibrinsäure oder ihrer Derivate und kleines Beta-Pyridylcarbinol oder Nicotinsäure bestehen. Wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Arzneimittel gegenüber dieser bekannten Kombination überraschende Vorteile.

Weiterhin ist aus der DE 24 11 768 eine Kombination aus Clofibrat und Inositolhexanikotinat bekannt. Kombinationspräparate, welche Nikotinsäure bzw. einen Nikotinsäureester als Bestandteil enthalten, besitzen wegen dieses Gehaltes an Nikotinsäure oder Nikotinsäurederivat starke Nebeneffekte, beispielsweise bewirken sie Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf, Übelkeit und Magenbeschwerden, siehe Handbuch der Störwirkungen durch Pharmaka, Verlag für Medizin, Dr. Fischer, Seite 292.

Bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind diese Nebenwirkungen nicht gegeben.

Wie aus der Tabelle 4 ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Arzneimittel im Vergleich zu der aus der DE 24 11 768 bekannten Kombination vergleichbare Wirksamkeit hinsichtlich Cholesterin- und Triglyceridwerten, jedoch weisen sie nicht die zuvor bereits erwähnten, therapeutisch negativen Nebeneffekte auf.

Wie aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist, haben die erfindungsgemäßen Arzneimittel, bestehend aus einer Kombination der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gegenüber den Einzelkomponenten sowie einer bekannten Kombination aus Clofibrat und Pyridylcarbinol eine herausragende Lipidwirksamkeit, wobei diese Aktivität weit über die Summe der Einzelaktivitäten hinausgeht und die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigt.

Im Vergleich zu Clofibrat bzw. Clofibrinsäure als Standard ist eine weit höhere und signifikante Cholesterinsenkung erzielbar, wobei die Aktivität im Bereich der Triglyceride mindestens als gleichwertig einzustufen ist.

Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel I und der Verbindung der allgemeinen Formel II in der erfindungsgemäßen Kombination, beträgt 1:1 bis 1:5. Bevorzugt wird die Kombination im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 1:2.

Bei der pharmazeutischen Anwendung beträgt die Einzeldosis 50 bis 250 mg, vorzugsweise 125 mg, der Verbindung der allgemeinen Formel I, sowie 100 bis 500 mg, vorzugsweise 250 mg, der Verbindung gemäß der allgemeinen Formel II.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

Weichgelatinekapseln

Clofibrat 250 mg

kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin 125 mg

Wachs 40 mg

Sojalecithin 10 mg

partiell hydrierte Pflanzenöle 10 mg

Kieselerdeträger 250 mg

Zusammensetzung der Kapselhülle:

Gelatine 220 mg

Glycerin 50 mg

Sorbit 47 mg

4-Hydroxybenzoesäure-äthyl- und -propylester Farbstoff

Beispiel 2

Hartgelatinekapseln

Clofibrinsäure 125 mg

kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin 125 mg

Maisstärke 10 mg

Lactose 20 mg

Kieselerdeträger 5 mg

Beispiel 3

Dragées

Clofibrinsäure 200 mg

Dihydroxypropyltheophyllin 100 mg

Kieselerdeträger 10 mg

Lactose 30 mg

Maisstärke 15 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Beispiel 4

Tabletten

Clofibrinsäure 240 mg

kleines Beta-Hydroxypropyltheophyllin 80 mg

mikrofeine Cellulose 80 mg

Lactose 90 mg

Kartoffelstärke 80 mg

Talk 14 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Überzugslack: Handelsübliche Produkte

Beispiel 5

Rektalkapseln

Clofibrat 125 mg

kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin 125 mg

Sojalecithin 25 mg

Wachsmischung 180 mg

Pflanzenöl 360 mg

partiell hydrierte Pflanzenöle 121 mg

Gelatinehülle:

Gelatine, Glyzerin,

4-Hydroxybenzoesäure-äthyl- und -propylester, Farbstoff.

Überzug:

Polyglykol 20 000,

Glyzerin-mono- und -di-oleat,

Polyvinylacetat.

Beispiel 6

Kapsel mit Retardwirkung

Clofibrat

(mikroverkapselt retardiert) 250 mg

kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin

(mikroverkapselt) 125 mg

Vergleichsversuche

Die orale antilipämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen wurde in zwei separaten Studien an normolipämischen, sowie hyperlipämischen Ratten untersucht.

Im normolipämischen Test wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 120-140 g verwendet, die eine übliche fettarme Labordiät erhielten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 1%ig bis 3%ig in verdünnter Carboxymethylcellulose-Suspension den Tieren täglich über 14 Tage mittels Schlundsonde verabfolgt.

Vor Entnahme der Blutproben wurden die Tiere jeweils 18 Stunden nüchtern gesetzt. Gewichtsveränderungen und Futterverbrauch wurden mit 2faktorieller Varianzanalysen, die Blutwerte mittels Kovarianzanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Im hyperlipämischen Test wurden weibliche Wistar-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 120-140 g verwendet. Die Versuchsbedingungen entsprachen in modifizierter Form der Untersuchung von Timms et al., Biochem. Pharmakol. 18, 1861 (1969).

Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine atherogene Fettdiät folgender Zusammensetzung:

Casein 12,0%

Saccharose 10,0%

Stärke 24,8%

Cellulose 1,0%

Mineralmischung 6,0%

Vitaminmischung 1,0%

Cholesterin 5,0%

Cholinchlorid 0,2%

Butterfett (oral) 20,0%

Butterfett (eingemischt) 20,0%

Ab der 3. Woche erhielten die Tiere die Testverbindungen als Beimischung zu dieser Diät. Gewichtsveränderungen, Futterverbrauch und Blutwerte wurden, wie beim normolipämischen Test beschrieben, berechnet. Blutproben wurden nach jeweils 0,21 und 35 Tagen entnommen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Wie die Testergebnisse zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen unter Normaldiät einen ausgeprägten Senkungseffekt auf den Blutfettspiegel. Keine der getesteten Wirkstoffkombinationen besitzt den von der bekannten Kombination Clofibrat und kleines Beta-Pyridylcarbinol gezeigten negativen Umkehreffekt im Cholesterin- und Triglyzerid-Parameter. Auch unter der beschriebenen Fettdiät, welche die höchsten Anforderungen an einen Lipidsenker stellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Aktivität, die der bekannten Kombination von Clofibrat und kleines Beta-Pyridylcarbinol überlegen ist.

Die hohe synergistische Wirksamkeitssteigerung wird insbesondere in der Kombination kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin und Clofibrat gegenüber den gleichfalls getesteten Einzelverbindungen ersichtlich.

Tabelle 1

Normaldiät

I kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin *) p<0,05

II kleines Beta, kleines Gama-Dihydroxypropyltheophyllin **) p<0,01

III kleines Beta-Hydroxypropyltheophyllin

IV Clofibrinsäure

V Clofibrat

Tabelle 2

Fettdiät

Fortsetzung

[hoch]1) Endwert nach 5 Wochen *) p<0,05

**) p<0,01

I kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin ***) p<0,001

II kleines Beta, kleines Gama-Dihydroxypropyltheophyllin

III kleines Beta-Hydroxypropyltheophyllin

IV Clofibrinsäure

V Clofibrat

Es wurden Vergleichsversuche mit einer Hypercholesterindiät durchgeführt, welche den Synergismus der erfindungsgemäßen Kombination zeigen.

Hierzu wurde die Wirksamkeit der Kombination von kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin (I) und kleines Beta, kleines Gama-Dihydroxypropyltheophyllin (II) mit Clofibrinsäure (IV) an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et al., Proc. Exptl. Biol. 132 (1969), 293, getestet. Zur Herbeiführung einer artefiziellen Hyperlipidämie erhielten die Tiere 2% Cholesterin und 1% Cholsäure zum Standardfutter beigemischt. Die Testgruppen, bestehend aus 10 Tieren pro Gruppe, erhielten die erfindungsgemäßen Kombinationen täglich oral während 14 Tagen in 1%iger Traganthsuspension. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Tieren, die über den gleichen Zeitraum den Träger, d.h. 1%ige Traganthsuspension, erhielten. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.

Die mit a) bezeichneten Versuche wurden an männlichen CD-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 70 g durchgeführt, welche mit einer Spratt's Nr. 2 Labordiät ernährt wurden, während die mit b) bezeichneten Versuche an weiblichen CFY-Ratten mit einem Körpergewicht von 60 bis 85 g durchgeführt wurden, die mit einer Spratt's Nr. 1 Labordiät ernährt wurden. Hieraus ergeben sich die unterschiedlichen Ausgangswerte für Cholesterin und Triglyceride bei den Kontrollversuchen.

Aus den erhaltenen Werten unter Einschluß des Ergebnisses der Lipidwirksamkeit von Chlofibrinsäure aus einem separaten Versuch, kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen eine wesentlich höhere antilipämische Wirksamkeit besitzen als ihre Einzelkomponenten und somit vorteilhafte therapeutische Aspekte eröffnen.

Tabelle 3

Hypercholesterindiät

I kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin *) p<0,05

II kleines Beta, kleines Gama-Dihydroxypropyltheophyllin **) p<0,01

IV Clofibrinsäure ***) p<0,001

Tabelle 4

Ergebnisse Vergleichsversuch gegen Kombination INH/Clofibrat

(entsprechend DE 24 11 768)

I kleines Beta-Hydroxyäthyltheophyllin

V Clofibrat

INH Inositolhexanicotinat

Diät: Normale Labordiät mit Zusatz von 2% Cholesterin und 1% Cholsäure

Behandlung: 14 Tage bei einmaliger täglicher Dosierung p

Claims

1. Arzneimittel zur Behandlung von Hypocholesterinämien, enthaltend ein in 7-Stellung hydroxyalkyl-substituiertes Theophyllin der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin R[tief]1 die Gruppe bedeutet und eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:5.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) und 7-Hydroxyäthyltheophyllin im Gewichtsverhältnis 5:1.