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Arzneimittel mit lipoproteidsenkender Wirkung Die vorliegende Erfindung
betrifft neue Arzneimittel die vornehmlich zur Behandlung von Hyperlipidämien jeder
Genese und auch zur Behandlung von deren Folgeerkrankungen wie Koronarsklerose,
Zerebralsklerose, sklerotisch bedingte periphere Durchblutungsstörungen sowie diabetische
Antio- und Retinopatien eingesetzt werden sollen. Sie eignen sich auch zur Nachbehandlung
von Koronarinfarkten und zur Prophylaxe von Reininfarkten.
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Es ist bekannt, daß 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure= äthylester
eine gewisse Senkung des Cholesterinspiegels bewirkt.
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Neuere Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß Clofibrat hauptsächlich
erhöhte Trigiyceridspiegel senkt, so daß es fraglich geworden ist, ob Krankheiten,
bei denen ein erhöhter Cholesterinspiegel dominiert, durch Clofibrat allein wirksam
bekämpft werden können. Es muß zudem beachtet werden, daß Clofibrat bei höheren
Dosen eine gewisse Lebertordzitat aufweist.
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Bei den am häufigsten vorkommenden Formen der Hyperlipoproteidämie
liegt sowohl eine Vermehrung des Cholesterins als auch der Triglyceride vor. Es
besteht daher ein dringendes Bedürfnis, Arzneimittel zu entwickeln, die in ihrer
Wirkungsbreite den gesamten Bereich der Hyperlipoproteidämien umfassen und eine
sichere und wirkungsvolle Therapie auch über längere Zeiträume ermöglichen.
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Zur Erreichung des oben genannten Ziels ist in der DOS 2 161 588 eine
Kombination von Clofibrat mit Nikotinsäure bzw. mit Derivaten der freien Nikotinsäure
oder deren Salzen vorgeschlagen worden. Der pharmazeutischen Anwendung der zuletzt
genannten Substanzklasse sind jedoch dadurch Grenzen gesetzt, daß diese Wirkstoffe,
insbesondere die Nikotinsäure, starke Nebeneffekte wie Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen,
Blutandrang im Kopf ("flush"), Übelkeit und Magenbeschwerden bewirken können.
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Diese Wirkungen sind so erheblich, daß unter Umständen eine Unterbrechung
der Behandlung erfolgen muß, falls nicht durch eine entsprechend niedrige Dosierung
dem vorgebeugt wird.
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Durch eine Reihe von Untersuchungen ist bekannt, daß Inositol= hexanikotinat
(IHN) kaum Einfluß auf den Phospholipidgehalt hat, während das Ester-Cholesterin
und das freie Cholesterin unter der Gabe von IHN abnehmen.[Disk. d. Ges. f. Inn.
Med.
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Wiesbaden 67 S. 707-710 (1960) .
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Es wurde nun gefunden, daß eine Kombination von Clofibrat mit IHN
nicht nur die in der DOS 2 161 588 angeführten Nachteile völlig vermeidet, sondern
darüber hinaus eine synergistische Wirkung aufweist, so daß sich die Bestandteile
in idealer Weise ergänzen.
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Clofibrat soll erfindungsgemäß mit IHN in einem Gewichtsverhältnis
von 1:3 bis 2:1, vorzugsweise 1:1,5 bis 1:2,5 miteinander kombiniert werden, Die
erfindungsgemäße Kombination senkt erhöhte Triglycerid- und Cholesterinwerte, hemmt
dadurch die Gefäßsklerose und die Folgeerscheinungen sklerotischer Prozesse, fördert
die Gewebedurchblutung, verhütet Sklerose-Folgeschäden durch Verbesserung des Gewebe-Stoffwechsels
und mobilisiert die körpereigene Fibrinolyse. Die Kombination ist besonders gut
verträglich und erzielt eine günstige Wirkung durch langsame Metabolisierung.
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Der Nachweis des Kombinationseffekts von Clofibrat und Inositolhexanikotinat
konnte anhand einer Reihe von Tierversuchen erstellt werden. Dabei ergab sich, daß
- abgesehen von der überragenden Verträglichkeit - ab einer Dosierung von loo mg/kg
Clofibrat mit 150 mg/kg Inositolnikotinat p.O. bei der Ratte ein eindeutiger und
überraschender synergistischer Effekt auftritt.
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Mit Ausnahme des Gesamtcholesterins ist der Effekt der Kombination
sogar stärker als die Summe der Einzelwirkungen der Bestandteile.
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Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Männliche Sprague-Dawley-Ratten
im Gewicht zwischen 250 und 300 g erhielten orotsäurefreie Handlersche Diät Proc.
Soc. exp. Biol.
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Med. 90. 270 (1955) mit einem Zusatz von 2 % Cholesterin und 1 % Cholsäure.
Diese Diät wurde über einen Zeitraum von 4 Wochen angeboten. Am Ende der Diätperiode
wurde den Tieren im Ätherrausch Blut und Leber entnommen. Danach wurden die Gesamtlipide
im Folch-Sperry-Extrakt nach der Methode von Zöllner und Kirsch Z. ges. exp. Med.
135.545 (1962) sowie Zöllner und Eberhagen (Untersuchung und Bestimmung der Lipoide
im Blut, S. 256, Springer-Verlag Berlin 1965) bestimmt.
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Die veresterten Fettsäuren wurden nach Hoeflmayr und Fried Th. d.
G. 104.354 (1965) bestimmt.
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Das Gesamt cholesterin (mg/100 ml Serum) wurde im Folch-Sperry-Extrakt
nach Zöllner und Eberhagen [Untersuchung und Bestimmung der Lipoide im Blut, S.
38, Springer Verlag, Berlin (1965g, Methode nach Zak [Am. J. Clin. Path 24, 1307
(1954)]und Zöllner und Eberhagen rUntersuchung und Bestimmung der Lipoide im Blut,
S. 286, Springer-Verlag, Berlin (1965)]untersucht.
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Das freie Cholesterin wurde nach dem Verfahren von Hoeflmayr und FriedkTh.
d.G 104.208 (1965)0 nach Liebermann Burchard bestimmt.
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Die Ergebnisse wurden in mg/100 ml Serum bzw. mg/g Leber ermittelt
und die Prozentsätze der Abnahme gegenüber normalen Kontrolltieren in der folgenden
Tabelle I gegenübergestellt.
TABLE I
| Normale Diätetische 100 mg 50mg 150 mg 100 mg 100 mg |
| Kontroll- Hyperchole- Clofibrat INH/kg p.o INH/kg p.o Clofibrat
Clofibrat |
| tiere sterinämie 50 mg 150 mg |
| INH/kg p.o INH/kg p.o |
| Gesamt-Lipide 100% 132% 115,5% 125.2% 120% 117% 98,6% |
| Veränderung - 0% -51,56% -21,25% -37,5% -41,87% -104,38% |
| Veresterte 100% 120% 112% 116% 113% 106% 102,65% |
| Fettsäuren |
| Veränderung - 0% -40% -20% -35% -70% -86,75% |
| Gesamt- 100% 249,14% 173% 236% 190% 173% 150% |
| Cholesterin |
| Veränderung - 0% -51% -8,7% -40% -51% -66,5% |
| Freies 100% 207% 159% 212,2% 192% 130,8% 115,27% |
| Cholesterin |
| Veränderung - 0% -45% +5% -14,2% 71,21% 85,7% |
| Leber-Gesamt- 100% 126% 118% 126% 126% 128% 106,4% |
| Lipide |
| Veränderung - 0% -31% 0% +7,7% 0% -75,4% |
Aus der Tabelle I ergibt sich, daß die Kombination Clofibrat/ Inositolnikotinat
hervorragend wirksam ist, und daß der Effekt mit dem Ansteigen des Verhältnisses
Clofibrat/Inositolnikotinat.
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zunimmt, ohne daß toxische Nebenwirkungen zu befürchten wären.
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Hierbei erscheint bemerkenswert, daß es bei höheren Gaben von Inositolhexanikotinat
in Kombination mit Clofibrat gelingt, die pathologischen Werte bis in den Bereich
der Kontrollwerte zu senken.
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Zur Bereitung von Arzneimitteln werden die Bestandteile Clofibrat
und Inositolnikotinat miteinander vermischt und vorzugsweise in eine Weichgelatinekapsel
gefüllt, wobei gegebenenfalls übliche Hilfs- und/oder Geschmacksstoffe zugefügt
werden können.
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Die Tagesdosis beim Menschen beträgt im Normalfall 600 - 1500 mg Clofibrat
und entsprechend 450 - 2500 mg Inositolnikotinat. Da Inositolnikotinat, wie bereits
oben erwähnt, sich durch eine bemerkenswert niedere Toxizität auszeichnet, kann
der Dosierungsanteil dieses Wirkstoffes ohne weiteres noch nach oben gesteigert
werden.
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Eine Einzeldosierungsform von 200 bis 250 mg Clofibrat und 150 bis
400 Inositolhexanikotinat ist bevorzugt.
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Eine besonders günstige und stark wirksame Dosierungsform enthält
200 bis 250 mg Clofibrat und 400 mg Inositolhexanikotinat.