DE69008476T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoporose. - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoporose.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Osteoporose, umfassend ein Östrogen und ein Thyroidhormon als wirksame Bestandteile.
- Osteoporose ist eine Krankheit, die unter den senilen Knochenkrankheiten besonders ausgeprägt beobachtet wird und eine degenerative Veränderung durch Altern wiederspiegelt. Bei der Osteoporose führt ein geringer Stoss zu Druckbruch des Rückgrats oder Knochenbrüchen der Beine und Arme, die Schmerz oder Funktionsstörungen verursachen.
- Als Ursachen für die Osteoporose wurden endokrine Faktoren, Ernährungsfaktoren, physische Faktoren, genetische Faktoren etc. in Betracht gezogen; unter anderem steigt die Osteoporose bei Frauen nach der Menopause stark an oder tritt in einem frühen Stadium bei Frauen auf, die sich einer Oophorectomie unterzogen. Aufgrund dieser Fakten wird vorgeschlagen, dass eine ernsthafte Beziehung zwischen dem Auftreten von Osteoporose und der Abnahme der Geschlechtshormone, insbesondere von Östrogen, die mit der Menopause einhergeht, besteht.
- Das heisst, es ist bekannt, dass aufgrund des Fehlens eines Östrogens, das nach der Menopause schnell voranschreitet, die Calciumabsorption inhibiert wird und gleichzeitig eine verringerte Vitamin D-Synthese verursacht wird. Man vermutet daher, dass das Fehlen von Östrogen eine der wichtigen Ursachen für die Osteoporose ist. In den vergangenen Jahren wurde ein Östrogenrezeptor bei Osteoblasten gefunden, so dass die Grundlage für eine direkte Wirkung des Östrogens auf Knochen derzeit geklärt wird. Tatsächlich wurde Östrogen in amerikanischen und europäischen Ländern als Mittel der Wahl zur Behandlung der Osteoporose verwendet.
- Jedoch verursacht Östrogen unangenehme Nebenwirkungen, wie Gebärmutterblutungen, Mastoncus etc., und kann auch Eierstockkrebs oder Brustkrebs induzieren. Daher ist die tatsächliche Situation in Japan, dass Östrogen nicht sehr oft eingesetzt wird.
- Die "Rote Liste" 1961, Editio Cantor, Seite 442, offenbart ein Arzneimittel Hormo-Gerobion , das unter andrem Methyltestosteron, Ethinylöstradiol, Triiodothyronin und Vitamin D&sub3; umfasst. Es wird angegeben, dass dieses Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung verschiedener Krankheiten inklusive seniler Knochenkrankheiten verwendet werden kann.
- Seite 388 derselben Druckschrift offenbart ein Arzneimittel Gero-Hormetten , das Methyltestosteron, Ethinylöstradiol und einen aktiven Iodkomplex, der Triiodothyronin einschliesst, umfasst. Es wird angegeben, dass das Arzneimittel bei der Prophylaxe und Behandlung verschiedener seniler und durch Hektik verursachter Krankheiten verwendet werden kann.
- FR-M-6434 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Östrogen und ein Thyroidhormon zur Behandlung von dermalen Krankheiten enthält.
- Während des Verlaufs der Untersuchungen über sichere Arzneimittel mit einer hohen therapeutischen Wirkung auf Osteoporose fanden die gegenwärtigen Erfinder, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Östrogen in Kombination mit einem Thyroidhormon umfassen, eine bessere therapeutische Wirkung aufweisen, wie im Fall, dass Östrogen alleine verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung wurde so erreicht.
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Thyroidhormons und eines Östrogens, ausgewählt aus natürlichem Östrogen, einem natürlichen Östrogen-Vorläufer, einem Derivat von einem der beiden, einem Ester von einem der beiden oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz von einem der beiden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass der natürliche Östrogen-Vorläufer ausgewählt ist aus Δ&sup4;-Androstendiol, Δ&sup5;-Androstendiol, Testosteron, Dehydroepiandrosteron, Pregnenolon, 17α-OH-Pregnenolon, Progesteron, 17α-OH- Progesteron und 17α-20α-OH-Progesteron; und
- worin das Derivat des natürlichen Östrogens oder natürlichen Östrogen- Vorläufers ausgewählt ist aus Ethinylöstradiol, Mestranol, Östronsulfat-Natriumsalz, Equilinsulfat-Natriumsalz und Prasteronsulfat-Natriumsalz; mit der Massgabe, dass das Medikament nicht Vitamin D einschliesst.
- Das Östrogen in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schliesst ein Östrogen ein, das tatsächlich zur Behandlung der Osteoporose in der Östrogen-Ersatztherapie verwendet wird, und ein Östrogen, von dem berichtet wird, dass es eine therapeutische Wirkung auf die Osteoporose in klinischen Versuchen oder Tierversuchen etc., hat. Insbesondere natürliche Östrogene, natürliche Östrogen-Vorläufer und Derivate davon können verwendet werden. Beispiele solcher Östrogene schliessen natürliche Östrogene, wie Östron, Östradiol und Östriol; natürliche Östrogen-Vorläufer, wie Δ&sup4;-Androstendion, Δ&sup5;-Androstendiol, Testosteron, Dehydroepiandrosteron, Pregnenolon, 17α-OH-Pregnenolon, Progesteron, 17α-OH-Progesteron und 17α-20α-OH-Progesteron; Derivate von natürlichen Östrogenen und natürlichen Östrogen-Verläufern, wie Ethinylöstradiol, Mestranol, Östronsulfat- Natriumsalz, Equilinsulfat-Natriumsalz und Prasteronsulfat-Natriumsalz, ein.
- In der vorliegenden Erfindung schliesst das Östrogen auch Ester der vorerwähnten Östrogene und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein. Beispiele für Ester schliessen Ester mit Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Enanthinsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure und Zimtsäure ein; und Beispiele für Salze schliessen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium etc., und Erdalkalimetallen, wie Calcium etc., ein. Als Arzneimittel können Ester, beispielsweise Östradiolpropionat, Östradiolvalerat, Östradiolbenzoat, Östriolpropionat, Östriolbenzoat, Testosteronpropionat und Testosteronenanthat verwendet werden.
- Als Thyroidhormon, das ein weiterer Wirkstoff in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist, können L-Thyroxin, L-Iodothyronin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit z.B. Natrium verwendet werden. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden, indem man jeweils eines der oben beschriebenen Östrogene und Thyroidhormone verwendet oder mehrere Arten davon in Kombination verwendet.
- Die gewünschten Dosen von Östrogen und dem Thyroidhormon, die die Wirkstoffe in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der Osteoporose sind, können geeignet in Abhängigkeit der Art des Östrogens und Thyroidhormons, das verabreicht werden soll, der Verabreichungsform, dem Verabreichungsweg, der Verabreichungsdauer, etc. variiert werden. Beispiele von bevorzugten Dosen, um die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erhalten, werden jedoch für Erwachsene nachstehend angegeben. Bei der Herstellung von medizinischen Präparaten werden das Östrogen und das Thyroidhormon geeignet formuliert, so dass die jeweiligen Dosen in der pharmazeutischen Zusammensetzung eingehalten werden.
- (1) Östradiolbenzoat, 0,1 bis 5 mg/Tag (subkutan, intramuskulär)
- (2) Östradiolpropionat, 1 bis 10 mg pro Woche bis Monat (intramuskulär)
- (3) Östradiolvalerat, 5 bis 10 mg/l bis 4 Wochen (intramuskulär)
- (4) Ethinylöstradiol, 0,02 bis 0,15 mg/Tag (per os)
- (5) Mestranol, 0,02 bis 0,16 mg/Tag (per os)
- (6) Östriol, 0,1 bis 2 mg/Tag (per os); 1 bis 2 mg/Woche (subkutan, intramuskulär)
- (7) Östriolpropionat, 5 bis 10 mg/Woche bis 10 Tage (subkutan, intramuskulär)
- (8) Östriolbenzoat, 5 bis 10 mg/l bis 2 Wochen (intramuskulär)
- (9) Progesteron, 10 bis 50 mg/Tag (intramuskulär)
- (10) Östron, 0,02 bis 2 mg/Tag (per os)
- (1) L-Thyroxin, 25 bis 400 ug/Tag (per os)
- (2) L-Triiodothyronin, 5 bis 150 ug/Tag (per os)
- Im folgenden wird die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung gegen Osteoporose gezeigt.
- Unter Verwendung eines Tiermodells mit gravierenden Osteoporose, die durch eine Kombination einer calciumarmen (Ca-armen) Diät und Oophorectomie herbeigeführt wurde, wurde die therapeutische Wirkung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung auf die Osteoporose überprüft.
- Weibliche Wistar-Ratten mit jeweils 7 oder 8 Tieren pro Gruppe wurden mit Ketamin-hydrochlorid anästhesiert und einer Oophorectomie auf gewöhnliche Weise unterzogen (OVX-niedrige Calcium-Kontrollgruppe). Ratten mit einer Scheinoperation (Schein-ope calciumarme Gruppe) wurden für das Experiment als Kontrolle ebenfalls verwendet.
- Ein festes Futter (Ca-Gehalt 1,23 %) wurde 2 Wochen nach der Oophorectomie verwendet und ein calciumarmes Pulverfutter (Calciumgehalt 0,05 %) wurde während der Verabreichung eines Testarzneimittels verwendet. Um die Inhibierung der Verringerung des Knochengewichts aufgrund der Stimulierung und physikalischen Belastung des Oberschenkelknochens, die von einem Anstieg des Körpergewichts aufgrund von Oophorectomie begleitet ist, auszuschalten, wurden die Tiere mit einer begrenzten Nahrung von 10 g/Ratte/Tag gefüttert, konnten jedoch ionenausgetauschtes Wasser frei trinken.
- Ein Testarzneimittel wurde als Mischung mit Futter während 5 Wochen 2 Wochen nach der Oophorectomie verabreicht. Die Diätzusammensetzung wurde hergestellt, indem das Testarzneimittel mit Futter nach einem Mischverhältnis, das auf Grundlage eines durchschnittlichen Futtergewichts während 3. Tagen berechnet wurde, gemischt wurde. Östradiolbenzoat wurde als Olivenölsuspension subkutan einmal pro Woche verabreicht.
- Nach Ende der Verabreichung des Testarzneimittels wurde der Oberschenkelknochen entnommen und pharmakologische Wirkungen des Testarzneimittels durch Messung des Mineralgehalts im Knochen, weicher Röntgenstrahlenradiographie etc. bestimmt.
- Die Gruppierung im pharmakologischen Test ist wie folgt:
- Gruppe I: Schein-ope calciumarme Gruppe
- Gruppe II: OVX-calciumarme Kontrollgruppe
- Gruppe III: OVX-calciumarme Gruppe, der Östradiolbenzoat verabreicht wurde (Dosis 1 mg/kg/Woche)
- Gruppe IV: OVX-calciumarme Gruppe, der L-Thyroxin verabreicht wurde (Dosis 30 ug/kg/Tag)
- Gruppe V: OVX-calciumarme Gruppe, der Östradiolbenzoat plus L-Thyroxin verabreicht wurde (Dosis 1 mg/kg/Woche plus 30 ug/kg/Tag).
- Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests werden nachstehend gezeigt.
- Die Knochendichte wurde als Knochenmineralgehalt nach dem Verfahren von Hagaman et al (Hagaman, U.R. et al, Bone, 6, 301-305 (1985)) bestimmt. Der linke Oberschenkelknochen wurde in 10 Sektionen mit 3,2 mm-Abständen vom proximalen Ende her eingeteilt und der Knochenmineralgehalt in jedem Abschnitt mit einem Digital-Knochendensitometer bestimmt.
- Die zehn Sektionen wurden in drei Abschnitte klassifiziert: Sektionen 1 bis 3, Sektionen 4 bis 7 und Sektionen 8 bis 10 vom proximalen Ende wurden proximaler Oberschenkelabschnitt, mittlerer Oberschenkelabschnitt bzw. distaler Oberschenkelabschnitt genannt und der Knochenmineralgehalt (KMG) in jedem Abschnitt bestimmt.
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Knochenmineralgehalt (g/cm) ± S.E. Proximaler Oberschenkelabschnitt Mittlerer Oberschenkelabschnitt Distaler Oberschenkelabschnitt Gruppe
- Eine weiche Röntgenphotographie des linken Oberschenkels wurde unter Bedingungen von 40 kV/1 mA/150 sek unter Verwendung eines Apparats für weiche Röntgenphotographie aufgenommen. In der OVX-calciumarmen Kontrollgruppe wurde ein Röntgenbild beobachtet, das eine Verringerung der Knochenmenge im Vergleich zu der Schein-ope-calciumarmen Gruppe in den proximalen und distalen Oberschenkelabschnitten zeigt, in denen die Osteogenese am aktivsten war.
- In der Gruppe, der ein Thyroidhormon verabreicht wurde, wurde ein ähnliches Röntgenbild wie das in der OVX-calciumarmen Kontrollgruppe ebenfalls erhalten und kein Effekt wurde beobachtet; in der Gruppe, der das Östrogen verabreicht wurde, wurde ein Röntgenbild beobachtet, das eine Tendenz zur Erhöhung der Knochenmenge zeigte. In der Gruppe, der das Östrogen und das Thyroidhormon in Kombination verabreicht wurde, wurde beobachtet, dass ein Radiograph einen deutlicheren Anstieg der Knochenmenge zeigte als bei der Gruppe, der nur das Östrogen verabreicht wurde.
- Wie durch die obigen Ergebnisse bei der Messung der Knochendichte als Knochenmineralgehalt und durch weichen Röntgenradiographie gezeigt wird, wurde eine Verringerung der Knochenmenge besonders in den proximalen und distalen Oberschenkelstellen bei der OVX-calciumarmen Kontrollgruppe, bei der der Eierstock entfernt worden war, im Vergleich zu der Schein-opecalciumarmen Gruppe beobachtet, die nur einer Scheinoperation unterzogen wurde. Es wurde so erkannt, dass Tiere an ernsthafter Osteoporose durch Kombination einer calciumarmen (Ca-armen) Diät und Oophorectomie litten.
- Im vorliegenden pharmakologischen Test unter Verwendung des Modelltiers mit Osteoporose wurde ein Anstieg der Knochenmenge in den proximalen und distalen Oberschenkelabschnitten bei der Gruppe beobachtet, der Östrogen verabreicht wurde, jedoch wurde in der Gruppe, der das Thyroidhormon verabreicht wurde, ein Anstieg der Knochenmenge kaum beobachtet. Als das Östrogen in Kombination mit dem Thyroidhormon verabreicht wurde, war die Wirkung der Erhöhung der Knochenmenge der Verabreichung von Östrogen alleine überlegen. Beispielsweise erhöhte sich im distalen Oberschenkelabschnitt die Knochenmenge um 16 % in der Gruppe, der das Östrogen verabreicht wurde, im Vergleich zur OVX-calciumarmen Kontrollgruppe; wohingegen ein Anstieg der Knochenmenge in der Gruppe, der das Östrogen und das Thyroidhormon in Kombination verabreicht wurde, 28 % erreichte, was einen Anstieg der Knochenmenge um das etwa 2-fache dessen der Gruppe bedeutet, der das Östrogen alleine verabreicht wurde.
- Wie offensichtlich durch die Ergebnisse des pharmakologischen Tests I gezeigt wird, wurde unter Verwendung des Östrogens in Kombination mit dem Thyroidhormon, das eine geringe Aktivität zur Erhöhung der Knochenmenge hat, ein besserer Effekt beobachtet als im Fall der Verabreichung von Östrogen alleine.
- Bezüglich anderer Östrogene als Östradiol wurde der Effekt in Kombination mit dem Thyroidhormon auf dieselbe Weise wie im pharmakologischen Test I untersucht. Im Fall einer tatsächlichen Osteoporose tritt Knochenfraktur oft im proximalen Oberschenkelabschnitt auf und der proximale Abschnitt wird durch offenporige Knochen dominiert und ist eine Stelle, in der die Osteogenese besonders aktiv ist. Daher konzentrierte man sich in diesen Untersuchungen auf den proximalen Abschnitt, und die Knochenmineraldichte (KMD) wurde in diesem Abschnitt gemessen.
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 Erhöhte Wirkung auf die Knochenmineraldichte (g/cm²) im Vergleich zur OVX-calciumarmen Kontrollgruppe Östrogen allein Östrogen + L-Thyroxin Östron (1 mg/kg) Pregnenolon (50 mg/kg) Androstendion (50 mg/kg) Androstendiol (50 mg/kg) Testosteron (50 mg/kg)
- Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, wurde unter Verwendung der verschiedenen Östrogenarten in Kombination mit dem Thyroidhormon die steigernde Wirkung des Östrogens auf die Knochenmenge beschleunigt und die Zunahme der Knochenmenge wurde in dem Fall hervorgerufen, in dem das Östrogen eine niedrige pharmakologische Wirksamkeit hat.
- Die Epiphyse wird durch offenporige Knochen dominiert und ist ein Ort, an dem die Osteogenese besonders aktiv ist. Da die Epiphyse die Einflüsse des Knochenmetabolismus reflektiert, ist sie ein geeigneter Ort zur Bewertung der Effekte eines Arzneimittels bei einem Modelltier mit Osteoporose. Daher zeigt, wie aus den oben beschriebenen Testergebnissen hervorgeht, die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen bemerkenswerten Anstieg der Knochenmenge in der Epiphyse, was ausgezeichnete Wirkungen bei der Behandlung der Osteoporose bedeutet.
- Die erfindungsgemässe Zusammensetzung zur Behandlung der Osteoporose wurde auf Grundlage der neuen Entdeckung vervollständigt, dass durch Verabreichung des Östrogens in Kombination mit dem Thyroidhormon eine bessere Wirkung zur Erhöhung der Knochenmenge erhalten werden kann, als im Fall der Verabreichung des Östrogens alleine. Der Effekt wurde durch die vorliegende Erfindung erstmals aufgefunden und bestätigt. Demgemäss können durch die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung nicht nur bessere Wirkungen, die über die Grenze der durch Östrogen alleine erreichten therapeutischen Wirkung hinausgehen, erwartet werden, sondern die Östrogendosis kann verringert werden. Somit können verschiedene Nebenwirkungen, mit denen Östrogen verbunden sein kann, verringert werden. Daher kann die vorliegende Erfindung von hohem Nutzen sein.
- Es wird weiterhin erwartet, dass die erfindungsgemässe Zusammensetzung einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt auf Symptome, wie klimakterische Schwierigkeiten, Anovarismus, anomale Menstruation etc., im Vergleich zur Verabreichung von Östrogen alleine haben dürfte.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zu pharmazeutischen Präparaten hergerichtet werden, indem das Östrogen und das Thyroidhormon als Wirkstoffe in Kombination mit geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln zur medizinischen Verwendung verwendet werden. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann zu pharmazeutischen Präparaten auf beliebige gewöhnliche Weise hergerichtet werden und zu festen, halbfesten oder flüssigen Präparateformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden.
- Bei der Formulierung können die Wirkstoffe der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden oder können auch zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Komponenten formuliert werden.
- Als Präparate zur oralen Verabreichung kann die Zusammensetzung verwendet werden, so wie sie ist; alternativ kann die Zusammensetzung auch zu Tabletten, Pulvern, Granulaten oder Kapseln, zusammen mit geeigneten Zusatzstoffen, beispielsweise herkömmlichen Trägern, wie Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke etc. in geeigneter Kombination mit Bindemitteln, wie beispielsweise kristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Gummiarabicum, Maisstärke, Gelatine etc.; Tablettensprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, CMC, etc.; Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat, etc.; Verdickungsmitteln; Benetzungsmitteln; Puffern; Konservierungsstoffen; Aromastoffen, etc. geformt werden.
- Für Injektionen kann die Zusammensetzung in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beispielsweise in destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, Ringer'scher Lösung, pflanzlichem Öl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern, Propylenglykol, etc., so dass eine Lösung oder Suspension hergestellt wird.
- Ausserdem kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch mit verschiedenen Basen, beispielsweise Öl- und Fettbasen, wie Kakaobutter, emulgierbaren Basen oder wasserlöslichen Basen, wie Macrogol, etc., hydrophilen Basen oder dergleichen geknetet werden, um ein Suppositorium herzustellen.
- Im folgenden werden Beispiele der Formulierung der Arzneimittel-Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung gezeigt. FORMULIERUNG 1 (Tablette) Bestandteil: pro Tablette (mg) Östriol L-Thyroxin Maisstärke Magnesiumstearat Lactose insgesamt geeignete Menge FORMULIERUNG 2 (Kapsel) Bestandteil: pro Tablette (mg): Ethinylöstradiol L-Triiodothyronin Lactose insgesamt geeignete Menge
Claims (13)
1. Verwendung eines Thyroidhormons und eines Östrogens, ausgewählt aus
natürlichem Östrogen, einem natürlichen Östrogen-Vorläufer, einem Derivat
von einem der beiden, einem Ester von einem der beiden oder einem
pharmakologisch annehmbaren Salz von einem der beiden zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung der Osteoporose; wobei der natürliche
Östrogen-Vorläufer ausgewählt ist aus Δ&sub4;-Androstendion, Δ&sub5;-Androstendiol, Testosteron,
Dehydroepiandrosteron, Pregnenolon, 17α-OH-Pregnenolon, Progesteron, 17α-
OH-Progesteron und 17α-20α-OH-Progesteron; und wobei das Derivat von
natürlichem Östrogen oder der natürliche Östrogen-Vorläufer ausgewählt ist aus
Ethinylöstradiol, Mestranol, Östronsulfat-Natriumsalz,
Equilinsulfat-Natriumsalz und Prasteronsulfat-Natriumsalz; mit der Massgabe, dass das
Medikament nicht Vitamin D einschliesst.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das Thyroidhormon L-Thyroxin oder eines
seiner pharmakologisch annehmbaren Salze ist.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das Thyroidhormon L-Triiodothyronin
oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze ist.
4. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass das Östrogen ein natürliches Östrogen
oder ein Ester davon oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Salze
ist.
5. Verwendung gemäss Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, dass das natürliche Östrogen Östron, ein
Ester davon oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
6. Verwendung gemäss Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, dass das natürliche Östrogen Östradiol oder
ein Ester davon oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
7. Verwendung gemäss Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet dass das natürliche Östrogen Östriol oder
ein Ester davon oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
8. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass das Östrogen ein natürlicher Östrogen-
Vorläufer oder ein Ester eines solchen Vorläufers oder ein pharmakologisch
annehmbares Salz davon ist.
9. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, dass der natürliche Östrogen-Vorläufer
Pregnenolon oder ein Ester eines solchen Vorläufers oder ein pharmakologisch
annehmbares Salz davon ist.
10. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, dass der natürliche Östrogen-Vorläufer Δ&sup4;-Androstendion oder ein
Ester eines solchen Vorläufers oder ein pharmakologisch annehmbares Salz
davon ist.
11. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, dass der natürliche Östrogen-Vorläufer Δ&sup5;-Androstendiol oder ein
Ester eines solchen Vorläufers oder ein pharmakologisch annehmbares Salz
davon ist.
12. Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, dass der natürliche Östrogen-Vorläufer
Testosteron oder ein Ester eines solchen Vorläufers oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
13. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass das Östrogen ein Derivat des
natürlichen Östrogens oder natürlichen Östrogen-Vorläufers, ein Ester von einem
der beiden oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von einem der beiden
ist.
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