JPH09100293A - インターロイキン８の作用増強剤 - Google Patents
インターロイキン８の作用増強剤Info
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- JPH09100293A JPH09100293A JP7282528A JP28252895A JPH09100293A JP H09100293 A JPH09100293 A JP H09100293A JP 7282528 A JP7282528 A JP 7282528A JP 28252895 A JP28252895 A JP 28252895A JP H09100293 A JPH09100293 A JP H09100293A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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Abstract
(57)【要約】
【課題】インターロイキン８の作用増強剤を提供する。
【解決手段】デヒドロエピアンドロステロンサルフェー
トまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、
インターロイキン８の作用増強剤。 【効果】本発明のデヒドロエピアンドロステロンサルフ
ェートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インターロイキン８の作用増強剤は、インターロイ
キン８受容体を活性化させるとともに受容体数を増加さ
せ、インターロイキン８の作用を増強させる。
トまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、
インターロイキン８の作用増強剤。 【効果】本発明のデヒドロエピアンドロステロンサルフ
ェートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インターロイキン８の作用増強剤は、インターロイ
キン８受容体を活性化させるとともに受容体数を増加さ
せ、インターロイキン８の作用を増強させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
８の作用増強剤に関する。さらに詳しくは、デヒドロエ
ピアンドロステロンサルフェートまたはその薬学的に許
容される塩を有効成分とする、インターロイキン８の作
用増強剤に関する。
８の作用増強剤に関する。さらに詳しくは、デヒドロエ
ピアンドロステロンサルフェートまたはその薬学的に許
容される塩を有効成分とする、インターロイキン８の作
用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インターロイキン８（以下、ＩＬ−８と
略す）は、単球、マクロファージ、線維芽細胞、血管内
皮細胞、皮膚角化細胞、腎メサンジウム細胞、腸管なら
びに気道上皮細胞、肝臓実質細胞や種々の腫瘍細胞によ
り産生されるサイトカインで、好中球、Ｔリンパ球、好
塩基球に走化性活性化作用を示す因子として知られてい
る（サイトカイン９４ 基礎から最新情報まで、笠倉新
平編集、ｐ．８８、松島綱治、１９９４年、日本医学館
出版）。
略す）は、単球、マクロファージ、線維芽細胞、血管内
皮細胞、皮膚角化細胞、腎メサンジウム細胞、腸管なら
びに気道上皮細胞、肝臓実質細胞や種々の腫瘍細胞によ
り産生されるサイトカインで、好中球、Ｔリンパ球、好
塩基球に走化性活性化作用を示す因子として知られてい
る（サイトカイン９４ 基礎から最新情報まで、笠倉新
平編集、ｐ．８８、松島綱治、１９９４年、日本医学館
出版）。
【０００３】ＩＬ−８は、出産、妊娠中絶時の子宮頸管
熟化に有用であること（ＷＯ ９３／０９７９６参
照）、好塩基球からのヒスタミン放出因子（ＨＲＦ）誘
導のヒスタミン放出を阻害することにより喘息等のアレ
ルギー性疾患の治療に有用であること（特表平６−５０
２３９６参照）、神経細胞保護作用を示すことから老年
性痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、ハンチ
ントン病等の治療に有用であること（特開平５−１４８
１５５参照）、血管内皮細胞増殖促進作用があるため、
火傷や創傷などの治癒促進剤、炎症時の組織修復剤およ
び血管障害の治療剤として有用であること（特開平５−
１４８１５６参照）等が報告されている。さらに、ＩＬ
−８は好中球を活性化し、抗菌作用を亢進することか
ら、免疫不全症の改善、日和見感染の防止、抗腫瘍効果
などを目的とした薬剤としての開発も期待されている
（造血因子、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．１、４６、１９９１
年）。
熟化に有用であること（ＷＯ ９３／０９７９６参
照）、好塩基球からのヒスタミン放出因子（ＨＲＦ）誘
導のヒスタミン放出を阻害することにより喘息等のアレ
ルギー性疾患の治療に有用であること（特表平６−５０
２３９６参照）、神経細胞保護作用を示すことから老年
性痴呆症、アルツハイマー症、パーキンソン病、ハンチ
ントン病等の治療に有用であること（特開平５−１４８
１５５参照）、血管内皮細胞増殖促進作用があるため、
火傷や創傷などの治癒促進剤、炎症時の組織修復剤およ
び血管障害の治療剤として有用であること（特開平５−
１４８１５６参照）等が報告されている。さらに、ＩＬ
−８は好中球を活性化し、抗菌作用を亢進することか
ら、免疫不全症の改善、日和見感染の防止、抗腫瘍効果
などを目的とした薬剤としての開発も期待されている
（造血因子、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．１、４６、１９９１
年）。
【０００４】一方、デヒドロエピアンドロステロンサル
フェート（以下、ＤＨＡＳと略記する）またはその薬学
的に許容される塩は、妊娠末期における子宮頸管の熟化
作用、子宮筋のオキシトシンに対する感受性を高める作
用を有し（特公昭５５−２７８８４号参照）、そのナト
リウム塩が子宮頸管熟化薬として汎用されている。ま
た、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩は、痴呆
症の治療（特開昭６２−９９３２８号参照）、高脂血症
の治療及びその予防（特開昭６４−４０４２８号参
照）、骨粗鬆症の治療（特開平３−２０９３２８号参
照）、潰瘍の治療（特開平４−３５５９８３号参照）に
有効であることが知られている。
フェート（以下、ＤＨＡＳと略記する）またはその薬学
的に許容される塩は、妊娠末期における子宮頸管の熟化
作用、子宮筋のオキシトシンに対する感受性を高める作
用を有し（特公昭５５−２７８８４号参照）、そのナト
リウム塩が子宮頸管熟化薬として汎用されている。ま
た、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩は、痴呆
症の治療（特開昭６２−９９３２８号参照）、高脂血症
の治療及びその予防（特開昭６４−４０４２８号参
照）、骨粗鬆症の治療（特開平３−２０９３２８号参
照）、潰瘍の治療（特開平４−３５５９８３号参照）に
有効であることが知られている。
【０００５】さらに、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容
される塩が、インターロイキン２やインターロイキン４
の産生増強作用を有すること（特表平５−５０２８５６
参照）、外傷、老化、自己免疫疾患によって異常亢進し
たインターロイキン−６のレベルを正常化させる作用を
有すること（ＷＯ ９３／２１７７１参照）が知られて
いる。
される塩が、インターロイキン２やインターロイキン４
の産生増強作用を有すること（特表平５−５０２８５６
参照）、外傷、老化、自己免疫疾患によって異常亢進し
たインターロイキン−６のレベルを正常化させる作用を
有すること（ＷＯ ９３／２１７７１参照）が知られて
いる。
【０００６】しかし、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容
される塩が、ＩＬ−８の作用を増強させることについて
は報告されていない。
される塩が、ＩＬ−８の作用を増強させることについて
は報告されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＩＬ−
８の有用な作用を増強させるための薬剤を提供すべく検
討した。
８の有用な作用を増強させるための薬剤を提供すべく検
討した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】種々検討の結果、本発明
者らは、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩が、
ＩＬ−８受容体のタイプＩおよびタイプＩＩの両者の受
容体を活性化するとともに、受容体数を増加させること
によってＩＬ−８の作用を増強させることを見い出し
て、本発明を完成した。
者らは、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩が、
ＩＬ−８受容体のタイプＩおよびタイプＩＩの両者の受
容体を活性化するとともに、受容体数を増加させること
によってＩＬ−８の作用を増強させることを見い出し
て、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるＤＨＡＳの薬
学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属の塩、またはアルギニン、エタ
ノールアミン等の有機アミンの塩を挙げることができ
る。
学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属の塩、またはアルギニン、エタ
ノールアミン等の有機アミンの塩を挙げることができ
る。
【００１０】ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩
を有効成分とする本発明のＩＬ−８の作用増強剤は、各
種疾患のＩＬ−８による治療、例えば妊娠末期子宮頸管
熟化不全症、老年性痴呆症、アルツハイマー症、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、糖尿病性神経障害、免疫不
全症、日和見感染症、火傷、創傷、血管障害等の治療に
おいて、ＩＬ−８と併用することにより、それら疾患に
対するＩＬ−８の治療効果を増強させる。
を有効成分とする本発明のＩＬ−８の作用増強剤は、各
種疾患のＩＬ−８による治療、例えば妊娠末期子宮頸管
熟化不全症、老年性痴呆症、アルツハイマー症、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、糖尿病性神経障害、免疫不
全症、日和見感染症、火傷、創傷、血管障害等の治療に
おいて、ＩＬ−８と併用することにより、それら疾患に
対するＩＬ−８の治療効果を増強させる。
【００１１】本発明のＩＬ−８の作用増強剤は、通常、
経口または非経口によって人に投与される。
経口または非経口によって人に投与される。
【００１２】経口投与のための剤型としては、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、ＤＨＡ
Ｓまたはその薬学的に許容される塩と、乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常
の医薬添加物とを適宜混合し、常法により製造される。
粒剤、細粒剤、散剤等があり、これらの製剤は、ＤＨＡ
Ｓまたはその薬学的に許容される塩と、乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常
の医薬添加物とを適宜混合し、常法により製造される。
【００１３】非経口投与のための剤型としては、注射
剤、坐剤を例示することができる。注射剤は、例えば用
時溶解の凍結乾燥製剤として、ＤＨＡＳまたはその薬学
的に許容される塩と、安定化剤（例えば、グリシン、ア
ラニン、ロイシン、アルギニン、ヒスチジン等の中性も
しくは塩基性アミノ酸等）とを適宜、精製水に溶解し、
常法により凍結乾燥して得られる。坐剤は、例えば、Ｄ
ＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩、安定化剤、吸
収促進剤（例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、ア
ルギニン、ヒスチジン等の中性もしくは塩基性アミノ酸
あるいはクエン酸、Ｌ−酒石酸のヒドロキシカルボン
酸）を溶融させた坐剤基剤、例えば水酸基価５０以下の
ハードファット等に分散させた後、鋳型に充填し冷却す
ることにより得られる。
剤、坐剤を例示することができる。注射剤は、例えば用
時溶解の凍結乾燥製剤として、ＤＨＡＳまたはその薬学
的に許容される塩と、安定化剤（例えば、グリシン、ア
ラニン、ロイシン、アルギニン、ヒスチジン等の中性も
しくは塩基性アミノ酸等）とを適宜、精製水に溶解し、
常法により凍結乾燥して得られる。坐剤は、例えば、Ｄ
ＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩、安定化剤、吸
収促進剤（例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、ア
ルギニン、ヒスチジン等の中性もしくは塩基性アミノ酸
あるいはクエン酸、Ｌ−酒石酸のヒドロキシカルボン
酸）を溶融させた坐剤基剤、例えば水酸基価５０以下の
ハードファット等に分散させた後、鋳型に充填し冷却す
ることにより得られる。
【００１４】本発明のＩＬ−８の作用増強剤と併用され
るＩＬ−８は、通常、非経口によって人に投与される。
るＩＬ−８は、通常、非経口によって人に投与される。
【００１５】非経口投与のための剤型としては、注射
剤、坐剤、軟膏剤を例示することができる。注射剤は、
ＩＬ−８と通常の注射剤用の医薬添加物とを適宜混合し
て、精製水または生理食塩液等に溶解させ、常法により
製造される。坐剤は、例えば、ＩＬ−８を、要すれば、
坐剤用の医薬添加物とともに、溶融させた坐剤基剤、例
えばハードファット等に分散させた後、鋳型に充填し冷
却することにより得られる。軟膏剤は、ＩＬ−８を軟膏
基剤に溶解または分散させ、常法により製造される。
剤、坐剤、軟膏剤を例示することができる。注射剤は、
ＩＬ−８と通常の注射剤用の医薬添加物とを適宜混合し
て、精製水または生理食塩液等に溶解させ、常法により
製造される。坐剤は、例えば、ＩＬ−８を、要すれば、
坐剤用の医薬添加物とともに、溶融させた坐剤基剤、例
えばハードファット等に分散させた後、鋳型に充填し冷
却することにより得られる。軟膏剤は、ＩＬ−８を軟膏
基剤に溶解または分散させ、常法により製造される。
【００１６】本発明のＩＬ−８の作用増強剤の投与量
は、患者の病態、投与経路、年齢、体重等によっても異
なるが、成人１日当たりＤＨＡＳとして通常０．５〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜
３回に分けて、ＩＬ−８と同時にまたはＩＬ−８投与の
直前または直後に投与することにより、ＩＬ−８と併用
される。
は、患者の病態、投与経路、年齢、体重等によっても異
なるが、成人１日当たりＤＨＡＳとして通常０．５〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１度にまたは２〜
３回に分けて、ＩＬ−８と同時にまたはＩＬ−８投与の
直前または直後に投与することにより、ＩＬ−８と併用
される。
【００１７】ＩＬ−８の投与量は、患者の病態、投与経
路、年齢、体重等によっても異なるが、成人１日当たり
通常０．１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、
これを１度にまたは２〜３回に分けて投与する。
路、年齢、体重等によっても異なるが、成人１日当たり
通常０．１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、
これを１度にまたは２〜３回に分けて投与する。
【００１８】なお、本発明のＩＬ−８の作用増強剤とＩ
Ｌ−８を同時に投与する場合は、ＤＨＡＳまたはその薬
学的に許容される塩とＩＬ−８とを共に含有する配合製
剤を調製し、投与することも可能である。
Ｌ−８を同時に投与する場合は、ＤＨＡＳまたはその薬
学的に許容される塩とＩＬ−８とを共に含有する配合製
剤を調製し、投与することも可能である。
【００１９】
【発明の効果】ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される
塩によるＩＬ−８の作用増強効果を、子宮頸管組織を使
用して検討したところ、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許
容される塩はＩＬ−８の受容体を活性化するとともに受
容体数を増加させた（後記試験例１参照）。そして、Ｉ
Ｌ−８のコラゲナーゼ活性、エラスターゼ活性、ゼラチ
ナーゼ活性を促進させ、引いてはコラーゲンの分解が促
進されていることがわかった。さらに、これらの作用
は、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩とＩＬ−
８を併用することにより著しく促進された（後記試験例
２参照）。
塩によるＩＬ−８の作用増強効果を、子宮頸管組織を使
用して検討したところ、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許
容される塩はＩＬ−８の受容体を活性化するとともに受
容体数を増加させた（後記試験例１参照）。そして、Ｉ
Ｌ−８のコラゲナーゼ活性、エラスターゼ活性、ゼラチ
ナーゼ活性を促進させ、引いてはコラーゲンの分解が促
進されていることがわかった。さらに、これらの作用
は、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容される塩とＩＬ−
８を併用することにより著しく促進された（後記試験例
２参照）。
【００２０】以下、本発明の効果を試験例を挙げて更に
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００２１】［試験例］ 試験例１ （１）試料 ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物（以下、ＤＨＡＳ・
Ｎａとも略す） （２）試験方法 ヒト妊婦（８例、妊娠週齢：３８〜４０週）の帝王切開
時の子宮頸部の生体標本を、患者の同意を得て採取し、
それぞれ２分割した後、３７℃、５％ＣＯ2下、最小必
須培地（ＭＥＭ）中で２４時間インキュベートした。イ
ンキュベートした生体標本の半分を、試料［ＤＨＡＳ・
Ｎａ（無水物）として０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ］を溶解させたＭＥＭ中で、さらに２４時間インキュ
ベートし、ＩＬ−８濃度測定用のサンプル（以下、ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ処理群という）を得た。残り半分の生体標本
はそのままさらに２４時間インキュベートを続けコント
ロール（以下、コントロール群という）として用いた。
ＤＨＡＳ・Ｎａ処理群およびコントロール群の培養上清
中のＩＬ−８濃度をラジオイムノアッセイ法により測定
した。
Ｎａとも略す） （２）試験方法 ヒト妊婦（８例、妊娠週齢：３８〜４０週）の帝王切開
時の子宮頸部の生体標本を、患者の同意を得て採取し、
それぞれ２分割した後、３７℃、５％ＣＯ2下、最小必
須培地（ＭＥＭ）中で２４時間インキュベートした。イ
ンキュベートした生体標本の半分を、試料［ＤＨＡＳ・
Ｎａ（無水物）として０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ］を溶解させたＭＥＭ中で、さらに２４時間インキュ
ベートし、ＩＬ−８濃度測定用のサンプル（以下、ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ処理群という）を得た。残り半分の生体標本
はそのままさらに２４時間インキュベートを続けコント
ロール（以下、コントロール群という）として用いた。
ＤＨＡＳ・Ｎａ処理群およびコントロール群の培養上清
中のＩＬ−８濃度をラジオイムノアッセイ法により測定
した。
【００２２】一方、ＤＨＡＳ・Ｎａ処理群およびコント
ロール群の生体標本の結合組織中の適当な５カ所につい
て、それぞれ凍結標本を調製し、そのＩＬ−８受容体タ
イプＩおよびタイプＩＩの染色を、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉ
ｄｉｎ−ｂｉｏｔｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ−ｐｅｒｏｘｉ
ｄａｓｅ ｋｉｔ（Ｄａｋｏ，ＵＳＡ）を用いて組織化
学的免疫染色によって行った。抗ＩＬ−８受容体タイプ
ＩおよびタイプＩＩ抗体は、家兎を用いてＭｏｒｏｈａ
ｓｈｉ等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃ
ｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５７巻，１８０〜１８７頁，
１９９５年）により調製し、それを用いた。評価は光学
密度を測定し、その平均値を算出した。イメージアナラ
イザーとして、ビデオカメラに接続した顕微鏡により組
織学的な分析を行った。
ロール群の生体標本の結合組織中の適当な５カ所につい
て、それぞれ凍結標本を調製し、そのＩＬ−８受容体タ
イプＩおよびタイプＩＩの染色を、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉ
ｄｉｎ−ｂｉｏｔｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ−ｐｅｒｏｘｉ
ｄａｓｅ ｋｉｔ（Ｄａｋｏ，ＵＳＡ）を用いて組織化
学的免疫染色によって行った。抗ＩＬ−８受容体タイプ
ＩおよびタイプＩＩ抗体は、家兎を用いてＭｏｒｏｈａ
ｓｈｉ等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃ
ｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５７巻，１８０〜１８７頁，
１９９５年）により調製し、それを用いた。評価は光学
密度を測定し、その平均値を算出した。イメージアナラ
イザーとして、ビデオカメラに接続した顕微鏡により組
織学的な分析を行った。
【００２３】また、ＤＨＡＳ・Ｎａ処理群およびコント
ロール群の子宮頸管組織を暗室中、ＩＬ−８−ＦＩＴＣ
複合体１００μｌを含有する媒体中で２時間インキュベ
ートし、それらの凍結標本を調製し、蛍光顕微鏡で観察
した。 （３）試験結果 子宮頸管組織の培養上清中のＩＬ−８濃度の測定結果を
図１に示す。図１から明らかなように、ＤＨＡＳ・Ｎａ
処理群の培養上清中のＩＬ−８濃度は、コントロール群
のＩＬ−８濃度に比べ、有意に低かった。また、ＩＬ−
８濃度はＤＨＡＳ・Ｎａ濃度の増大とともに低下した。
ロール群の子宮頸管組織を暗室中、ＩＬ−８−ＦＩＴＣ
複合体１００μｌを含有する媒体中で２時間インキュベ
ートし、それらの凍結標本を調製し、蛍光顕微鏡で観察
した。 （３）試験結果 子宮頸管組織の培養上清中のＩＬ−８濃度の測定結果を
図１に示す。図１から明らかなように、ＤＨＡＳ・Ｎａ
処理群の培養上清中のＩＬ−８濃度は、コントロール群
のＩＬ−８濃度に比べ、有意に低かった。また、ＩＬ−
８濃度はＤＨＡＳ・Ｎａ濃度の増大とともに低下した。
【００２４】一方、ＤＨＡＳ・Ｎａでインキュベートし
たＩＬ−８受容体タイプＩおよびタイプＩＩは、コント
ロール群に比べて、強く染色されていた。また、ＩＬ−
８−ＦＩＴＣとインキュベートしたＤＨＡＳ・Ｎａ処理
群の蛍光は、コントロール群に比べて著しく高く、それ
は用量依存的に増加した。
たＩＬ−８受容体タイプＩおよびタイプＩＩは、コント
ロール群に比べて、強く染色されていた。また、ＩＬ−
８−ＦＩＴＣとインキュベートしたＤＨＡＳ・Ｎａ処理
群の蛍光は、コントロール群に比べて著しく高く、それ
は用量依存的に増加した。
【００２５】以上のことから、ＤＨＡＳまたはその薬学
的に許容される塩は、ＩＬ−８の受容体を活性化すると
ともに、受容体数を増加させ、その結果、ＩＬ−８の受
容体への結合が増大し、培養上清中のＩＬ−８濃度が低
下することがわかった。
的に許容される塩は、ＩＬ−８の受容体を活性化すると
ともに、受容体数を増加させ、その結果、ＩＬ−８の受
容体への結合が増大し、培養上清中のＩＬ−８濃度が低
下することがわかった。
【００２６】試験例２ （１）試料（後記参考例１〜４参照） （イ）ＤＨＡＳ・Ｎａ（無水物） １０ｍｇ含有膣坐剤
（ＤＨＡＳ・Ｎａ投与群） （ロ）ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇ含有膣
坐剤（ＩＬ−８投与群） （ハ）ＤＨＡＳ・Ｎａ（無水物） １０ｍｇおよびヒト
遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇ含有膣坐剤（ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群） （ニ）プラセボの膣坐剤（コントロール群） （２）試験方法 １６匹の初妊娠家兎（妊娠２３日）を４群に分け、それ
ぞれの４匹に各試料を家兎の膣内に１日１回ずつ４日間
連日投与した。最後の坐剤を投与してから２４時間後に
屠殺し、子宮頸管を摘出した。子宮頸管の柔軟性および
膨張性を、ヘガール鉗子を用いて評価した。子宮頸管組
織のコラーゲン濃度と好中球浸潤を調べるために、組織
切片を調製した。コラーゲン濃度は、ピクロシリアスレ
ッド（Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ Ｆ３ＢＡ Ｃｈｒｏｍａ
−Ｇｅｓｅｌｌ ＳｃｈａｆｔＳｃｈｍｉｄ ＧｍｂＨ
Ｃｏ．）染色し、組織学的方法により、子宮頸管組織
の架橋コラーゲン濃度を測定した。組織学的な分析は、
各標本結合組織の５カ所からランダムに、光学密度を測
定し、その平均値を算出することにより行った。なお、
ピクロシリアスレッド染色において、コラーゲン濃度が
高い程、複屈折が大きく透過率も大きくなる。
（ＤＨＡＳ・Ｎａ投与群） （ロ）ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇ含有膣
坐剤（ＩＬ−８投与群） （ハ）ＤＨＡＳ・Ｎａ（無水物） １０ｍｇおよびヒト
遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇ含有膣坐剤（ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群） （ニ）プラセボの膣坐剤（コントロール群） （２）試験方法 １６匹の初妊娠家兎（妊娠２３日）を４群に分け、それ
ぞれの４匹に各試料を家兎の膣内に１日１回ずつ４日間
連日投与した。最後の坐剤を投与してから２４時間後に
屠殺し、子宮頸管を摘出した。子宮頸管の柔軟性および
膨張性を、ヘガール鉗子を用いて評価した。子宮頸管組
織のコラーゲン濃度と好中球浸潤を調べるために、組織
切片を調製した。コラーゲン濃度は、ピクロシリアスレ
ッド（Ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ Ｆ３ＢＡ Ｃｈｒｏｍａ
−Ｇｅｓｅｌｌ ＳｃｈａｆｔＳｃｈｍｉｄ ＧｍｂＨ
Ｃｏ．）染色し、組織学的方法により、子宮頸管組織
の架橋コラーゲン濃度を測定した。組織学的な分析は、
各標本結合組織の５カ所からランダムに、光学密度を測
定し、その平均値を算出することにより行った。なお、
ピクロシリアスレッド染色において、コラーゲン濃度が
高い程、複屈折が大きく透過率も大きくなる。
【００２７】家兎の好中球にある表面抗原ＲＴ２を測定
するために、組織学的な標本を、抗家兎ＲＴ２モノクロ
ーナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｃａｎａｄａ）によって免疫
染色した。各標本検体の結合組織の５カ所からランダム
に好中球数（顕微鏡の倍率：２０倍、ただし、血管内に
存在する細胞を除く）を測定し、平均値を算出した。
するために、組織学的な標本を、抗家兎ＲＴ２モノクロ
ーナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｃａｎａｄａ）によって免疫
染色した。各標本検体の結合組織の５カ所からランダム
に好中球数（顕微鏡の倍率：２０倍、ただし、血管内に
存在する細胞を除く）を測定し、平均値を算出した。
【００２８】各家兎の子宮頸管結合組織１００ｍｇを採
取し、リン酸緩衝生理食塩液中でホモジナイズした後、
上清を集めた。上清中のコラゲナーゼ活性を特異的なキ
ット（Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ Ｉ ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｙａｇａｉ Ｃ
ｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。エラスターゼ活
性は、顆粒球のエラスターゼＳ−２４８４用の特異的発
色体基質（Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−ｐｒｏ
ｌｙｌ−ｌ−ｖａｌｉｎｅ−Ｐ−ｎｉｔｒａｎｉｌｉｄ
ｅ， ＫＡＢＩ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，Ｓｗｅｄｅ
ｎ）により測定した。ゼラチナーゼ活性は、特異的キッ
ト（Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅａ
ｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｙａｇａｉ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）
を用いて測定した。 （３）試験結果 ＤＨＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群の子宮頸管は、コント
ロール群に比べて著しく軟化、膨張していた。
取し、リン酸緩衝生理食塩液中でホモジナイズした後、
上清を集めた。上清中のコラゲナーゼ活性を特異的なキ
ット（Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ Ｉ ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｙａｇａｉ Ｃ
ｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。エラスターゼ活
性は、顆粒球のエラスターゼＳ−２４８４用の特異的発
色体基質（Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｌ−ｐｒｏ
ｌｙｌ−ｌ−ｖａｌｉｎｅ−Ｐ−ｎｉｔｒａｎｉｌｉｄ
ｅ， ＫＡＢＩ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，Ｓｗｅｄｅ
ｎ）により測定した。ゼラチナーゼ活性は、特異的キッ
ト（Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅａ
ｓｕｒｅｍｅｎｔ，Ｙａｇａｉ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）
を用いて測定した。 （３）試験結果 ＤＨＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群の子宮頸管は、コント
ロール群に比べて著しく軟化、膨張していた。
【００２９】好中球数の測定結果を図２に示す。
【００３０】また、各投与群の酵素活性の測定結果を表
１にまとめた。
１にまとめた。
【００３１】
【表１】 さらに、コラーゲン濃度の測定結果を図３に示す。
【００３２】以上、ＤＨＡＳまたはその薬学的に許容さ
れる塩によるＩＬ−８の作用増強効果を子宮頸管組織を
使用して検討した結果、本発明のＩＬ−８の作用増強剤
は、前記したようにＩＬ−８の受容体を活性化するとと
もに、受容体数を増加させ、ＩＬ−８とＩＬ−８受容体
との結合を促進することにより、コラーゲン分解酵素
（コラーゲン、エラスターゼ、ゼラチナーゼ）の放出を
誘導する好中球の産生を促進し、コラーゲン濃度を低下
させた。その結果、コラーゲン線維より成る子宮頸管の
熟化を促進させることが判明した。この作用は、ＤＨＡ
Ｓまたはその薬学的に許容される塩とＩＬ−８を併用す
ることにより著しく促進された。
れる塩によるＩＬ−８の作用増強効果を子宮頸管組織を
使用して検討した結果、本発明のＩＬ−８の作用増強剤
は、前記したようにＩＬ−８の受容体を活性化するとと
もに、受容体数を増加させ、ＩＬ−８とＩＬ−８受容体
との結合を促進することにより、コラーゲン分解酵素
（コラーゲン、エラスターゼ、ゼラチナーゼ）の放出を
誘導する好中球の産生を促進し、コラーゲン濃度を低下
させた。その結果、コラーゲン線維より成る子宮頸管の
熟化を促進させることが判明した。この作用は、ＤＨＡ
Ｓまたはその薬学的に許容される塩とＩＬ−８を併用す
ることにより著しく促進された。
【００３３】
【実施例】以下、実施例および参考例を挙げて本発明を
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００３４】 実施例１（錠剤） ［処方］ 成 分 配合量(g) ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物 １０９．２ 乳糖 ６４．８ トウモロコシデンプン ３１．６ ヒドロキシプロピルセルロース １．８ ステアリン酸マグネシウム ０．６ ［操作］ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物 、乳糖、
トウモロコシデンプンを均一に混合した後、６０メッシ
ュ篩で篩過した。これにヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて練合造粒した後、乾燥した。次いで、こ
れにステアリン酸マグネシウムを加えて１錠２０８ｍｇ
の錠剤になるように打錠し、１錠当たりにＤＨＡＳのナ
トリウム塩（無水物として）１００ｍｇを含有する錠剤
を得る。
トウモロコシデンプンを均一に混合した後、６０メッシ
ュ篩で篩過した。これにヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を加えて練合造粒した後、乾燥した。次いで、こ
れにステアリン酸マグネシウムを加えて１錠２０８ｍｇ
の錠剤になるように打錠し、１錠当たりにＤＨＡＳのナ
トリウム塩（無水物として）１００ｍｇを含有する錠剤
を得る。
【００３５】 実施例２（注射剤） ［処方］ 成 分 配合量(g) ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物 ４３．７ グリシン ４０．０ ［操作］グリシンに精製水を加えて溶解し、加温しなが
らＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物を加えて溶解した
後、全量を２０００ｍｌとする。次いで、この液を無菌
ろ過した後、５ｍｌずつ注射用バイアルに充填後、凍結
乾燥して１バイアル当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）１００ｍｇを含有する用時溶解用の注
射剤を得る。
らＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物を加えて溶解した
後、全量を２０００ｍｌとする。次いで、この液を無菌
ろ過した後、５ｍｌずつ注射用バイアルに充填後、凍結
乾燥して１バイアル当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）１００ｍｇを含有する用時溶解用の注
射剤を得る。
【００３６】 実施例３（膣坐剤） ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物 ４３．７ グリシン ４０．０ ハードファット ２６６．３ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解させ、こ
れにＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物およびグリシン
を加えて撹拌し、均一に混合する。この混合物を、３７
〜５５℃に保ちながら、１．６ｇずつ紡錘鋳型に充填し
てから冷却し、１個当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）２００ｍｇを含有する膣坐剤を得る。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解させ、こ
れにＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物およびグリシン
を加えて撹拌し、均一に混合する。この混合物を、３７
〜５５℃に保ちながら、１．６ｇずつ紡錘鋳型に充填し
てから冷却し、１個当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）２００ｍｇを含有する膣坐剤を得る。
【００３７】 実施例４（膣坐剤） ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物 ４３．７ ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ ０．０００４ グリシン １０．０ ハードファット ２６６．３ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解させ、こ
れにＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物、ヒト遺伝子組
換え型ＩＬ−８およびグリシンを加えて撹拌し、均一に
混合する。この混合物を、３７〜５５℃に保ちながら、
１．６ｇずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当た
りにＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）２００ｍ
ｇおよびヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８２μｇを含有する
膣坐剤を得る。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、４０〜５５℃に加温して融解させ、こ
れにＤＨＡＳのナトリウム塩・２水和物、ヒト遺伝子組
換え型ＩＬ−８およびグリシンを加えて撹拌し、均一に
混合する。この混合物を、３７〜５５℃に保ちながら、
１．６ｇずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当た
りにＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）２００ｍ
ｇおよびヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８２μｇを含有する
膣坐剤を得る。
【００３８】 参考例１［ＤＨＡＳ・Ｎａ（無水物） １０ｍｇ含有膣坐剤］ ［処方］ 成 分 配合量 ＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として） １００ｍｇ グリシン １００ｍｇ ハードファット ２ｍｌ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにＤ
ＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）およびグリシン
を加えて撹拌し、均一に混合する。この混合物を、３７
〜５０℃に保ちながら、０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填
してから冷却し、１個当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）１０ｍｇを含有する膣坐剤を得た。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにＤ
ＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）およびグリシン
を加えて撹拌し、均一に混合する。この混合物を、３７
〜５０℃に保ちながら、０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填
してから冷却し、１個当たりにＤＨＡＳのナトリウム塩
（無水物として）１０ｍｇを含有する膣坐剤を得た。
【００３９】 参考例２（ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇ含有膣坐剤） ［処方］ 成 分 配合量 ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １μｇ ハードファット ２ｍｌ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにヒ
ト遺伝子組換え型ＩＬ−８を加えて撹拌し、均一に混合
する。この混合物を、３７〜５０℃に保ちながら、０．
２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当たり
にヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇを含有する
膣坐剤を得た。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにヒ
ト遺伝子組換え型ＩＬ−８を加えて撹拌し、均一に混合
する。この混合物を、３７〜５０℃に保ちながら、０．
２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当たり
にヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １００ｎｇを含有する
膣坐剤を得た。
【００４０】 参考例３［ＤＨＡＳ・Ｎａ（無水物） １０ｍｇおよびヒト遺伝子組換え型ＩＬ −８ １００ｎｇ含有膣坐剤］ ［処方］ 成 分 配合量 ＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として） １００ｍｇ グリシン １００ｍｇ ヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８ １μｇ ハードファット ２ｍｌ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにＤ
ＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）、ヒト遺伝子組
換え型ＩＬ−８およびグリシンを加えて撹拌し、均一に
混合する。この混合物を、３７〜５０℃に保ちながら、
０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当
たりにＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）１０ｍ
ｇおよびヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８１００ｎｇを含有
する膣坐剤を得た。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これにＤ
ＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）、ヒト遺伝子組
換え型ＩＬ−８およびグリシンを加えて撹拌し、均一に
混合する。この混合物を、３７〜５０℃に保ちながら、
０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に充填してから冷却し、１個当
たりにＤＨＡＳのナトリウム塩（無水物として）１０ｍ
ｇおよびヒト遺伝子組換え型ＩＬ−８１００ｎｇを含有
する膣坐剤を得た。
【００４１】 参考例４（プラセボの膣坐剤） ［処方］ 成 分 配合量 ハードファット ２ｍｌ ［操作］ハードファット（ウィテプゾールTMＨ−１５、
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これを、
３７〜５０℃に保ちながら、０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に
充填してから冷却し、プラセボの膣坐剤を得た。
Ｄｙｎａｍｉｔ ＮｏｂｅｌＣｏ．製）をステンレス製
ビーカーに入れ、５０℃に加温して融解させ、これを、
３７〜５０℃に保ちながら、０．２ｍｌずつ紡錘鋳型に
充填してから冷却し、プラセボの膣坐剤を得た。
【図１】ＤＨＡＳ・Ｎａ処理群［ＤＨＡＳのナトリウム
塩（無水物）として０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ］およびコントロール群の培養上清中のＩＬ−８の濃
度を示す。
塩（無水物）として０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍ
ｇ］およびコントロール群の培養上清中のＩＬ−８の濃
度を示す。
【図２】ＤＨＡＳ・Ｎａ投与群、ＩＬ−８投与群、ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群およびコントロール群の子
宮頸管中の好中球数を示す。
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群およびコントロール群の子
宮頸管中の好中球数を示す。
【図３】ＤＨＡＳ・Ｎａ投与群、ＩＬ−８投与群、ＤＨ
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群およびコントロール群の子
宮頸管中の光学密度で表示したコラーゲン濃度を示す。
ＡＳ・Ｎａ＋ＩＬ−８投与群およびコントロール群の子
宮頸管中の光学密度で表示したコラーゲン濃度を示す。
Claims (2)
- 【請求項１】 デヒドロエピアンドロステロンサルフェ
ートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インターロイキン８の作用増強剤。 - 【請求項２】 デヒドロエピアンドロステロンサルフェ
ートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る、インターロイキン８の子宮頸管熟化作用増強剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7282528A JPH09100293A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インターロイキン８の作用増強剤 |
| PCT/JP1996/001774 WO2004096232A1 (ja) | 1995-10-03 | 1996-06-27 | インターロイキン8の作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7282528A JPH09100293A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インターロイキン８の作用増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09100293A true JPH09100293A (ja) | 1997-04-15 |
Family
ID=17653639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7282528A Pending JPH09100293A (ja) | 1995-10-03 | 1995-10-03 | インターロイキン８の作用増強剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09100293A (ja) |
| WO (1) | WO2004096232A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1254514A (en) * | 1984-06-29 | 1989-05-23 | Eugene Roberts | Method for promoting nerve regeneration |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
-
1995
- 1995-10-03 JP JP7282528A patent/JPH09100293A/ja active Pending
-
1996
- 1996-06-27 WO PCT/JP1996/001774 patent/WO2004096232A1/ja active Search and Examination
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004096232A1 (ja) | 2004-11-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060808 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070109 |