CH678814A5 - - Google Patents

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 814 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines 19-Norgestagens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose,

Osteoporose ist eine Knochenstörung, die durch einen reduzierten Knochenmineralgehalt (BHC oder Knochenmasse) pro Knochenvolumeneinheit gekennzeichnet ist. Das ist durch einen Verlust an Knochenmineralgehalt, hauptsächlich Kälziumphosphat oder andere Kalziumsalze, verursacht, der für die Knochendichte und -härte verantwortlich ist. Dieser Verlust kommt von komplexen und noch unerklärten pharmakologischen Interaktionen; eine davon ist das Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption (Knochenverlust).

Osteoporose resultiert in einer grossen Anfälligkeit zu Knochenfrakturen, besonders Schenkelhalsfrakturen, distalen Radiusfrakturen (Colles Frakturen) und besonders vertebralen Frakturen. Die klinischen Symptome der Osteoporose betreffen hauptsächlich Frakturen und ihre Komplikationen. Die Behandlung der Frakturen, speziell der Schenkelhalsfrakturen, benötigt einen extensiven Krankenhausaufenthalt. Solche Frakturen sind mit einer erhöhten Sterblichkeitsgefahr verbunden. Wirbelfrakturen sind jedoch nicht gleich erkennbar. Diese Frakturen können mit der Zeit zu Wirbeideformierung führen, beispielsweise Deckplattendeformierung, Keilbildung und Kompressionsdeformierung, das mit starken Rückenschmeizen und irreversiblem Grössenverlust verbunden ist.

Es fehlen im Gebiet der Osteoporose bedeutungsvolle klinische Versuche. Die Knochenbildung kann mit biochemischen Versuchen, z.B. Plasma Knochen-Gla-Protein (pBGP auch als Osteokalzin genannt) und Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, gefolgt werden; der Knochenumsatz kann durch die Retention von "m Technetiumdiphosphonat bestimmt werden; die Knochenresorption kann durch Bestimmung des Kalzium/Kreatinin-Verhältnisses und der Hydroxyprolinkonzentration im Harn im nüchternen Zustand und des Phosphatblutspiegels gefolgt werden.

Der Wechsel im Knochenmineralgehalt ist relativ klein und kann nur zuverlässig über eine längere Zeit, beispielsweise über ein Jahr, und in Versuchen mit gut angepassten Gruppen von behandelten und Plazebo-behandelten Patienten bestimmt werden. Während der ganzen Dauer des Versuchs müssen schwierige Methoden zur Knochenmessung mit geeigneter Kontrolle eingesetzt werden, beispielsweise wie durch L. Nilas in J. Nucl. Med., 1987, 28, 960 beschrieben. Die Daten müssen sorgfältig analysiert werden, wobei die Präzision der verwendeten Methode in Betracht gezogen werden muss, um bedeutungsvolle quantitative Ergebnisse zu erhalten.

Die Messtechniken umfassen die Einzelphotonabsorptiometrie [unter Verwendung einer 12si-Quelle mit einem Maximum bei 27 KeV für die Knochen in der Nähe des Gelenks der Elle- und Radiusknochen in dem distalen Unterarm (BMCprox und BMCdist)] und die Doppelphotonenabsorptiometrie (unter Verwendung einer i53Gadolinium-Quelle mit einem Maximum bei 44 und 100 KeV für die Wirbel (BMCspine) und für den gesamten Knochenmineralgehalt des Körpers (TBBM).

Die Knochenmasse (BMC) beginnt plötzlich innerhalb eines Jahres nach der Menopause, nach Oophorektomie oder nach Disfunktion des Eierstocks abzunehmen. Am Anfang ist der Verlust rasch. Der Verlust an dem Unterarmknochen beträgt ca. 3 bis 4% pro Jahr und der Verlust am Rückgrat kann noch höher sein. Innerhalb 10 Jahren gehen 20 bis 30% der Knochenmasse BMC verloren.

10 Jahre nach der Menopause verlangsamt sich der Knochenmasseverlust zumindest im Unterarm. Jedoch an diesem Zeitpunkt liegt die Knochenmasse BMC über der sogenannten Frakturschwelle (entspricht einem Verlust von ca. 20% der BMC). Die Knochen sind dann genügend abgebaut, um zu Frakturen beispielsweise in den Wirbelkörpern zu fähren.

Ein grosser Teil der Forschung im Gebiet der Osteoporose hat sich auch auf die Prävention der post-menopausalen Osteoporose, d.h. vor oder während der Zeit, wo die Knochenmasse rasch abnimmt, konzentriert. Eine solche Therapie ist auf die Vorbeugung oder das Verlangsamen der Verluste an der Kno-chenmasse gerichtet eher als auf die verlorene Knochenmasse zu ersetzen.

Eine Östrogentherapie kann angewandt werden. Diese kann eingesetzt werden, um nicht nur Osteoporose vorzubeugen, sondern auch, um die klimakterischen Symptome verbunden mit der Menopause zu behandeln.

Obwohl ein grosser Bedarf dafür besteht, gibt es bis jetzt keine wirksame, sichere und gut verträgliche, oral verabreichbare Behandlung der manifesten Osteoporose, beispielsweise manifeste senile oder postmenopausale Osteoporose. Eine solche Therapie soll die Knochenmasse bedeutend über die Frakturenschwelle in einer ganz verschiedenen Patientengruppe erhöhen, d.h. bei viel älteren post-me-nopausalen Patientinnen, die schon einen Knochenmasseverlust erlitten haben und deswegen eine zu niedrige Knochenmasse besitzen. Das kann alternativ oder zusätzlich durch mindestens eine Fraktur nachgewiesen werden.

Es wurde nun gefunden, dass die kontinuierliche Verabreichung eines 19-Norgestagens, besonders das Norethisteronazetat (NETA), d.h. während mehr als 10 Tagen pro Monat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Östrogens zu einer deutlichen und unerwarteten Zunahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse führt. Zudem wurde auch gefunden, dass diese Therapie unerwartet besonders gut verträglich ist, beispielsweise das Fehlen von störenden Blutungen und zufriedenstellende gynäkologische Ergebnisse.

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 678 814 A5

Man war eher widerwillig Gestagene und Östrogene senilen Frauen über eine längere Zeit kontinuierlich zu verabreichen. Die Behandlung mit Gestagen/Östrogen von klimakterischen Symptomen wird normalerweise nach wenigen Jahren eingestellt. Der Hauptgrund dafür ist, dass vaginale Blutungen und andere Nebeneffekte durch die breiten pharmakologischen Wirkungen von Gestagenen und Östrogenen verursacht werden können.

Im Gegensatz zu früheren Versuchen, wo ältere post-menopausale Frauen mit spinalen Kompressionsfrakturen und somit einem hohen Osteoporosegrad eingesetzt wurden, werden für die Versuche im Rahmen der vorliegenden Erfindung Teilnehmer ausgewählt, die einen mässigen Osteoporosegrad mit einem im Durchschnitt 25% unter den von premenopausalen Frauen liegenden Knochenmineralgehalt aufweisen. Dadurch wurden zwei gut angepasste Gruppen gebildet.

Die Verwendung eines 19-Norgestagens wie NETA wird durch eine bedeutende Zunahme des Knochenmineralgehalts und Herabsetzen der Knochenresorption und -bildung angezeigt, wie es im folgenden Versuch festgestellt wurde:

in diesem Versuch wird der Kalzium und Knochenstoffwechsel bei einer Frauengruppe mit mässigem Osteoporosegrad untersucht: dieser Gruppe wurde kontinuierlich entweder eine Kombination von 2 mg 17-ß-Östradiol und 1 mg Norethisteronazetat (hierbei werden diese Patientinnen als Hormon-behandelte Gruppe bezeichnet) oder ein Plazebo (Plazebogruppe genannt) verabreicht.

Patienten und Methode

Es wird eine doppelblinde klinische Prüfung durchgeführt. Die Teilnehmer werden wie folgt ausgewählt:

1. 4900 spinale Röntgenaufnahmen von 55 bis 75 Jahren alten Frauen, aufgenommen in einer Zeitspanne von 5 Jahren in einem Spital wurden nochmals beurteilt. Es wurde festgestellt, dass 219 Frauen mindestens eine vertebrale Fraktur (Keil oder Kompression) aufweisen. Davon wurden 81 Frauen wegen Tumoren, gastro-intestinalen, Stoffwechsel- oder rheumatischen Krankheiten oder wegen der Einnahme eines Medikaments, das bekannterweise den Kalziumstoffwechsel beeinträchtigt, ausgeschlossen. Eine frühere transitorische Venwendung einer hormonalen Ersetzung war nicht ein Ausschlussparameter für die 138 übrigen Patientinnen. 44 Patientinnen haben zugestimmt, in die Studie einzugehen und eine experimenteile Therapie zur Behandlung der Osteoporose zu bekommen. Nach der Einführungsphase sind 5 Patientinnen ausgestiegen.

2. 316 Patientinnen, die eine distale Unterarmfraktur in den letzten 5 Jahren erlitten, wurden gefragt und die selben Kriterien wurden verwendet. 133 Frauen von den 316 wurden ausgeschlossen. Von den übrigen 183 haben 80 Frauen zugestimmt, mitzumachen. Davon wurden 2 Gruppen von 20 Frauen mit Wirbelfrakturen und 20 Frauen mit distalen Unterarmfrakturen für die vorliegende Studie randomi-siert.

Den Patientinnen wurde wahllos eine Nummer für die Behandlungsgruppen zugeteilt; sie bekamen blindlings entweder eine kontinuierliche Hormontherapie von 2 mg 17-ß-Östradiol + 1 mg Norethisteronazetat in Form einer Tablette zusammen mit einer Kalziumergänzung von 500 mg Kalzium (Calcium Sandoz R) in Form von einer Brausetablette, die 0,3 g Kalziumkarbonat und 2,94 g Kalziumlaktatglukonat enthielt (n = 20; 10 mit spinalen Frakturen, 10 mit Colles Frakturen), oder eine Plazebotabiette kombiniert mit der selben Kalziumergänzung (n = 20; 10 mit spinalen Frakturen, 10 mit Colles Frakturen). Die Behandlung dauerte ein Jahr, und während dieses Jahres wurden die Patientinnen alle 3 Monate untersucht (insgesamt 5 Untersuchungen). 7 Patientinnen der Hormongruppe haben die Behandlung für ein weiteres Jahr fortgesetzt und wurden am Ende des zweiten Jahres beurteilt.

Von den 40 Frauen, die die Studie gefolgt haben, haben 31 (78%) die einjährige Behandlung beendet. In der Hormongruppe sind 4 Frauen (2 mit Colles Fraktur, 2 mit spinaler Fraktur) ausgestiegen. Eine Patientin wurde in einem Autounfall getötet, eine andere Patientin ist ausgestiegen, weil sie eine Digitalisbehandlung für kompensationsmangeinde Herzkrankheit anfing. Eine weitere Patientin ist wegen Brust-schmerzhaftigkeit ausgestiegen und eine andere, weil ein Brusttumor (gutartig) entdeckt wurde. In der Plazebogruppe sind 5 Frauen (2 mit Colles Frakturen und 3 mit spinalen Frakturen) ausgestiegen. Eine Frau starb ohne belegte Gründe, eine Patientin ist wegen erschwerender Herzkrankheit, eine wegen erschwerendem Ekzema, eine wegen unbeiegter allgemeiner Indisposition und eine für persönliche Gründe ausgestiegen. Es blieben 16 Frauen in der Hormongruppe und 15 Frauen in der Plazebogruppe.

METHODE

Die Knochenmassemessungen werden auf Basis der in J. Nucl. Med. 1987, 28, 960 beschriebenen Methode durchgeführt:

Die Knochenmasse (BMC) der Unterarme wurde durch Einzelphotonabsorptiometrie mit Verwendung von 125| bestimmt. Mit dieser Methode wird die BMC in dem proximalen Teil (BMCprox) und distalen Teil des Unterarms (BMCdist) auf einen trabekulären Knochengehalt von 13% bzw. 55% eingeschätzt ( Egg3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

AD

CH 678 814 A5

stein M, Kreutz FH, Eine neue Bestimmung der Neutralfette im Blutserum und Gewebe, Kliru Wochenschrift 1966; 44, 262-273). Die Werte werden als Einheiten entsprechend g Minerai pro cm Knochenlänge ausgedrückt. Die in vivo langfristige Präzision der BMCprox und BMCdîst beträgt 1% bzw. 1,5% (L. Nilas, J. Borg, A. Gotfredsen, C. Christiansen, Comparison of single- and dual-photorr absorptiometry in postmenopausai bone minerai loss, J. Nucl. Med. 1985, 26, 1257-1262). Im Fall einer Unterarmfraktur wurden die Messungen auf dem Unterarm ohne Frakturen durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen die an einem verschiedenen Zeitpunkt stattgefunden haben, wurden die Messungen am Unterarm mit der ältesten Fraktur durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen, die gleichzeitig vorkamen, wurden die Messungen auf beiden Unterarmen durchgeführt.

Die Knochenmasse der Lendenwirbelsäule (BMCSpins) wurde durch Doppelphotonenabsorptiometrie auf einem Lunar Radiation Corporation DP3 Scanner gemessen. Die BHCspine wurde als BMC-Werte für die Wirbelkörper L2, L3 und L4 berechnet. Die in vivo langfristige Präzision beträgt 4%, nach Korrektur der Fehler wegen Wechsel der Quelle (L. Nilas, J. Borg, A. Gotfredsen, C. Christiansen, Comparison of single- and dual-photon absorptiometry in postmenopausai bone minerai loss, J. Nucl. Med. 1985,26,1257-1262).

Der Knochenmineralgehalt des ganzen Skeletts (TBBM) wurde durch Doppelphotonenabsorptiometrie mit einem in unserem Labor für den ganzen Körper entwickelten Scanner gemessen. Die in vivo Langzeitpräzision für die TBBM beträgt ungefähr 2,5% (A. Gotfredsen, J. Borg, C. Christiansen, RB. Mazess, Total Body Bone Mineral in vivo by dual Photon Absorptiometry, I. Measurement Procédures, Clin. Phy-siot. 1984,4,343-355) nach Korrektur für den Wechsel der Quelle.

Jeden Morgen nach dem Übernachtsfasten und -tabakabstinenz wurden Blutproben entnommen und der Urin gesammelt.

Biochemische Beurteilung des Kalziumstoffwechsels

Der Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (sAP) wurde enzymatisch nach den Skandinavischen Richtlinien (The Comittee on Enzymes of the Scandinavian Society for Clinica! Chemistry and Clinical Physiology, Recommended methods for the détermination of four enzymes in blood, Scand. J. Clin, Lab. Invest. 1974,33, 291-306) gemessen. Der Serumspiegel vom Kaizium wurde durch atomische Absorptio-metrie bestimmt und zu einem Plasmaproteinspiegel von 70 g/l korrigiert. Serumphosphat (s-Phosphafe) wurde durch Spectrophotometrie gemessen. Knochen-Gla-Protein im Plasma (pBGP) wurde durch Radioimmunversuche bestimmt (JS. Johansen, JEM. Hansen, C. Christiansen, A Radioimmunoassay for Bone Gla Protein in Human Plasma, Acta Endocrinol. 1987,114.410-416). Die Kalzium- und Kreatininkon-zentration im Harn nach dem Fasten wurden auf einem SMA 6/6 Autoanalyzer gemessen und die Kalziumausscheidung wurde für die Kreatininausscheidung korrigiert (FU Ca/Cr).Der Hydroxyprolinspie-gel im Urin nach dem Fasten wurde durch eine spektrophotometrische Methode bestimmt (J. Poden-phant, N-E Larsen, G. Christiansen, An easy and reliable method for détermination of urinary hy-droxyproline, Clin. Chim. Acta 1984, 142. 145-148) und für die Kreatininausscheidung korrigiert (FU Hpr/Cr).

Radiopharmazeutische Messungen des Knochenumsatzes

Die Retention im ganzen Körper (Whole Body Retention WBR) von "Technetiumdisphosphonat (99mTc-DP) wurde unter Verwendung einer Gammakamera mit breitem Feld und parallel divergierendem Lichtvisier (Fishtail) gemessen. 2 mCi "mTc-DP wurde intravenös injekziert und die Messung im ganzen Körper 5 Minuten später gestartet. Die Messung wurde 24 Stunden später wiederholt und die WBR nach Subtrahieren der Hintergrundradiation und Korrigieren des radioaktiven Rückgangs unter Verwendung der mittelwertigen Zählung nach 24 Stunden berechnet. Die WBR wird als % der zurückbleibenden Radioaktivität ausgedrückt.

Die Methode hat eine Präzision von 4,8% (K. Thomsen, L. Nilas, T. Mogensen, C.Chritiansen, Determination of Bone Turnover by Urinary Excrétion of 99mTc-MDP, Eur. J. Nucl. Med. 1986, 12, 342-345).

Serumspiegel der Lipide und Lipoproteine

Die HDL Lipoproteinefraktion wurde von Chylomicrons, LDL und Lipoproteinen mit sehr niedriger Dichte (very low-density lîpoprotein VLDL) unter Verwendung der Mg2+/Dextransulfat Niederschlagstechnik (RP Finley, RB Schifrnan, RJ Williams, DA Lichti, Cholesterol in high-density lipoprotein: Use of Mg2+/Dextran sulphate in its enzymatic measurement, Clin. Chem. 1978, 24. 931-933) getrennt Der Serumspiegel des gesamten Cholesterols und HDL Cholestérols wurde mit einer enzymatischen Methode unter Verwendung eines LKB Ultrolab Systems gemessen. Die Variationen während des Versuchs und zwischen den Versuchen betragen 1% und 2% (gesamter Cholesterol) bzw. 2% und 5% (HDL Cholesterol) (CC. Allain, LS. Poon, SCG. Chan, W. Richmond, PC. Fu, Enzymatic détermination of total serum cholesterol, Clin. Chem. 1974, 20, 470-475). Der Serumspiegel der Triglyzeride wurde enzymatisch un-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH678 814 A5

ter Verwendung eines LKB 8600 Réaction Rate Analyzer bestimmt. Die Variationen dieser Methode während des Versuches und zwischen den Versuchen betragen 5% bzw. 8%. LDL Cholesterol im Sérum wurde dann nach der Methode von Friedewald et al. (WT. Friedewald, RI. Levy, DS. Frederickson, Estimation of the concentration of low-density liprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge, Clin. Chem. 1972, 18, 499-502) beurteilt. Die Intra- und Inter-Versuche Variationen entsprechen 5% bzw. 10% bei dieser Bewertung.

Uterine Blutungen

Die Blutungen wurden mit einem täglichen Fragenbogen, der bei jeder Untersuchung zugestellt wurde, registriert.

Sicherheitsparameter

Folgende Messungen wurden üblicherweise durchgeführt: Aspartataminotransferase (s-ASAT)- und Kreatinin (s-Crea)-Blutspiegel, Hämoglobin (hgb) und Blutdruck (BP)

Statistische Bewertung

Die klinischen Daten und die Anfangswerte der gemessenen Variablen wurden mit dem Student-T-Test für ungepaarte Daten (Tabelle I) verglichen. Alle Anfangswerte wurden auf 100% eingestellt und die nachfolgenden Werte wurden in % des Anfangswertes ausgedrückt. Die Unterschiede innerhalb der Gruppen wurden mit dem Student-T-Test für gepaarte Daten und die Unterschiede zwischen den Gruppen mit dem Student-T-Test für ungepaarte Daten bewertet. * für p<0,05; ** für p<0.01 und *** für p<0.005, insofern nichts anderes definiert ist.

Ergebnisse

Da die Antwort zu der Behandlung nicht einen bedeutenden Unterschied zwischen der Gruppe mit Colles Frakturen und der Gruppe mit Wirbelfrakturen aufwies, wurden die Gruppen vereinigt.

In der Tabelle I sind die klinischen Daten und Anfangswerte der Knochenmineralmessungen angegeben. Die Hormongruppe hatte zufälligerweise ca. 5 kg weniger als die Plazebogruppe; jedoch Ist dieser Unterschied statistisch nicht signifikant. Sonst sind diese zwei Gruppen gut angepasst.

Tabelle!

Klinische Daten (Durchschnitt ± 1 SD)

Hormongruppe

Bedeutung der Unterschiede

Plazebogruppe

Alter (Jahre)

63.6±5.0

NS

64.8 ±5.7

Menopausales Alter (Jahre)

16±6

NS

18±7

Grösse (cm)

159.7 ±9.4

NS

159.3 ±6.1

Gewicht (kg)

59.9 ±8.3

NS

65.2 ±9.9

BMCprox (Einheit)

27.4+5.1

NS

27.4 ±6.2

BMCdîst (Einheit)

24.7 ±4.3

NS

26.6 ±5.6

BMCspine (g)

35^4 ±8.4

NS

33.4 ±6.4

TBBM (g)

2534±558

NS

2586 ±493

NS«nicht signifikant

Die Fig. 1 zeigt die individuellen Änderungen (in %, positiv oder negativ) in der Knochenmasse während des Behandlungsjahres. Die Daten der Hormongruppe erscheinen als leere Punkte und diejenigen der Plazebogruppe als schwarze Punkte. Die BMCspine- und BMCdist-Werte beziehen sich hauptsächlich auf die trabekulären Knochen, die BMCpr0x- und TBBM-Werte hauptsächlich auf die kortikalen Knochen.

An alle vier Messungsstellen ist der Knochenmineralgehalt für die Hormongruppe grösser als für die Plazebogruppe (p<0,05). Für die BMCdîst- und BMCSpîne-Werte gibt es einen Unterschied von ca. 8 zwischen der Hormongruppe und der Plazebogruppe, während die Unterschiede für die BMCprox- und TBBM-Werte ca 3% bzw. 5% betragen.

Verglichen mit den Werten der Basislinie, weist die Plazebogruppe keinen signifikanten Unterschied in den BMCdîst-, BMCprox- oder TBBM-Werten auf. Auch die Senkung von 3,2% für den BMCspfoe-Wert ist statistisch nicht sehr verschieden von den Werten der Basislinie.

5

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 814 A5

Die Fig. 2 zeigt die individuellen Änderungen (schwarze Punkte) in den Knochenmassemessungen während des zweiten Behandlungsjahres (d.h. es beginnt nach dem ersten Behandlungsjahr) bei den Hormon behandelten Frauen. Die BMCprox-, BMCdîst-, BMCspine- und TBBM-Werte sind angegeben. Im Durchschnitt wird eine Steigerung der Knochenmasse von 1,5 bis 5,5% gemessen und von 28 Änderungen sind nur 5 kleiner als Null. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Gleichgewicht noch nicht erreicht ist, sogar nicht innerhalb zweier Jahre.

Die Fig. 3 zeigt die Änderungen in den biochemischen Bewertungen nach 3, 6, 9 und 12 Monaten Behandlung (rechts: Knochenbildung; links: Knochenresorption). Die Ergebnisse weisen auf eine Unterdrückung der Knochenbildung und Knochenresorption in der Hormongruppe (leere Punkte), verglichen mit der Plazebogruppe (schwarze Punkte). Die Werte sind als % der Anfangswerte angegeben. In der Hormongruppe gibt es eine signifikante Senkung in pBGP, sAP, FU Hpr/Cr, FU Ca/Cr und s-Phosphat verglichen mit der Plazebogruppe. Die WBR (nur am Ende des ersten Jahres gemessen) nimmt auch in der Hormongruppe ab, verglichen mit der Plazebogruppe; jedoch hat dieser Rückgang nur die Bedeutung eines Grenzfalls (t=1,9).

Während des zweiten Jahres bleiben die Durchschnittswerte praktisch unverändert. Wenn man die biochemischen Daten der Hormongruppe in diesem Versuch mit denjenigen von fruh-postmenopausalen Frauen vergleicht, die unbehindert eine Östrogenbehandlung in einem anderen Versuch bekommen, erscheint, dass die Knochenresorptionsparameter bei den älteren Frauen stärker abnehmen und bei den früh-postmenopausalen Frauen es die Knochenbildungsparameter sind, die stärker abnehmen.

Die Tabelle II zeigt die Anfangswerte am Beginn des ersten Jahres und die Endwerte am Schluss des ersten Jahres; diese Werte sind als % der Anfangswerte der Serumlipide und Lipoproteine ausgedrückt. Die Anfangswerfe waren gleich in den beiden Gruppen. Keine signifikante Änderung wurde in der Plazebogruppe festgestellt. In der Hormongruppe ist eine starke Senkung des Triglyzeridblutspie-gels (p<0,01), des gesamten Chotesterolserumspiegels (p<0,0001), des LDL Cholesterolserumspiégels (p<0,001) und des HDL Cholesterolserumspiegels (p<0,05) festgestellt worden. Die allgemeine Wirkung ist vorteilhaft. Die HDL Cholesterolwerte haben nur leicht abgenommen. Auch die LDL Cholesterolwerte sind niedriger geworden. Alle Werte bleiben praktisch unverändert während des zweiten Jahres.

Tabellen

Blutspiegel der Lipide und Lipoproteine vor und nach einem Jahr Behandlung mit Hormonen oder Plazebo (Durchschnitt± 1 SD) -

n = 16 Hormone

.

n = 15 Plazebo

Anfangswert

% Änderung

Anfangswert

% Änderung

S-Triglyzeride mmol/1

1.16 ±0,38

**

88.0 ±14.7 ***-

1.36 ±0.75

103.7 ±27.1

Gesamt S-cholesteroI mmol/1

6.82 ±1.30

88.0 ±9.0 ***

7.86 ±2.16

99.3 ±9.6

S-LDL

4.87±1.25

88.9 ±11.3 *

5.70 ±2.12

96.7 ±11.3

S-HDL

1,45±0.27

92.2 ±14.3

1.55 ±0.47

110.7±13.0

*=p<0.005; ** = p<0.01 ; *** = p<0.001 (gepaarter j-Test)

Die Tabelle III zeigt die Anfangs- und Endwerte der Sicherheitsparameter am Beginn des ersten Jahres bzw. am Ende des ersten Jahres (als % der Anfangswerte ausgedrückt). Bei der Hormongruppe wird ein systolischer Durchschnittsblutdruck gemessen, der bedeutungsweise niedriger als bei der Plazebogruppe ist (p<0,05). Es gibt keine nennenswerte Änderung in beiden Gruppen für die Variablen mit der Ausnahme von dem Kalziumblutspiegel (p<0,001) und dem diastolischen Blutdruck (p<0,05), der in der Hormongruppe stark abgenommen hat. Sechs Frauen in der Hormongruppe hatten uterine Blutungen während der Behandlung. In jedem Fall waren jedoch diese Blutungen gering und werden präzis als «brown flour vaginalis» bezeichnet. Bei 4 Patientinnen hat dieses Geschehen nur in den ersten drei Monaten stattgefunden, eine Frau hatte Blutungen in dem 4. Monat der Behandlung und eine hatte schwache Blutungen im 3., 4, und 6. Monat der Behandlung. Alle gynäkologischen Untersuchungen und Abstriche waren normal.

In der Plazebogruppe hatte eine Frau 3 geringe Blutungen in den letzten sechs Monaten der Behandlungwegen einer senilen Kolpitis.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH678 814 A5

Tabelle III

Sicherheitsparameter vor und nach einem Behandlungsjahr (Durchschnitt± 1 SD)

Hormone Anfangswert

% Änderung

Plazebo Anfangswert

% Änderung

S-ASAT Hgb mmol/I BD syst mm Hg

22 ±5 9.1 ±1.0 138 ±14

90.1 ±18.7 99.4 ±4.6

97.9 ±10.7 *

24±5 8.6 ±0.5 150±14

96.7 ±15.1

98.0 ±3,5

98.1 ±8.2

BD dia mm Hg Gewicht (kg) Grösse (cm) S-Creammol/I

83+8 59.9 ±8.3 159.7 ±9.4 0.08 ±0.01

93.3 ±8.9 100.9 ±3.5 99.9 ±0.4

101.7±11.3 ***

88±7 65.2 ±9.9 159.3 ±6.1 0.08 ±0.01

99.5 ±8.1 100.8 ±2,9 99.9 ±0.4 98.9 ±5.9

S-Ca mmol/70 g

2.41 ±0.06

96.1 ±3.7

2.43 ±0.09

98.9 ±3.9

* = p<0.05; *** = p<0.001 (gepaarter î-Test)

Bewertung

Die hervorgerufene Steigerung der Knochenmasse war stärker in den gemessenen Teilen des Skeletts mit einem eher höheren Gehalt an trabekulären Knochen (distaler Unterarm, Rückgrat) als in den Teilen des Skeletts mit einem hohen Gehalt an kortikalen Knochen (proximaler Unterarm, gesamt Skelett) (8% gegen 3-5%). Es scheint, dass die erfindungsgemässe Methode in den trabekulären Knochen wirksamer ist.

Somit, wenn eine Frau eine Knochenmassemessung an einem Zeitpunkt hat, wo der Knochenverlust nicht zu stark ist, beispielsweise wenn eine Unterarmfraktur geschieht, ist es angezeigt die erfindungsgemässe Methode während 2, 3 oder länger zu verwenden, um so eine bedeutende Steigerung der Knochenmasse zu bewirken, auch wenn diese Steigerung nach ein Paar Jahren zum Einebnen tendiert. Der neugebildete Knochen weist eine normale Struktur und Histologie auf, was eine starke Verringerung des Frakturrisikos bedeutet.

Die Hormonbehandlung hat die biochemischen Bewertungen des Knochenumsatzes zu einem premeno-pausalen Niveau stark reduziert, während diese Variablen in der Plazebogruppe praktisch unverändert bleiben. Die etwa schwankende Antwort für FU Ca/Cr ist wahrscheinlich durch eine Kombination der Kalziumzugabe und der Schwierigkeiten für senilen Frauen ein strenges Fasten durchzuhalten, verursacht.

Die Behandlung hat zu keinen nennenswerten Nebeneffekten geführt und war im allgemeinen gut angenommen.

Die vorliegende Erfindung betrifft:

a) die Verwendung eines 19-Norgestagens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine nicht-periodische Behandlung von manifester Osteoporose eingesetzt wird,

b) die Verwendung eines 19-Norgestagens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose eingesetzt wird.

Die Dosierungsweise umfasst die Verabreichung eines 19-Norgestagens während mehr als 10 Tagen, verglichen mit einer periodischen Weise, wo das 19-Norgestagen nur während eines gewissen Teils des Monats und Östrogen des anderen Teils des Monats verabreicht wird.

Das 19-Norgestagen wird vorzugsweise während mehr als 15, 20 und ganz besonders mehr als 25 Tage pro Monat verabreicht. Ganz bevorzugt wird das 19-Norgestagen kontinuierlich verabreicht, d.h. praktisch jeden Tag, oder falls es in Retardform vorliegt, alle Paar Tage.

Die 19-Norgestagene tragen in Stellung 19 keinen anderen Substituenten als Wasserstoff (z.B. keine Methylgruppe). Sie können überhaupt keinen Substituenten tragen, wenn eine doppelte Bindung im Ring A oder B vorliegt und in Stellung 19 gebunden ist.

Als Beispiele können Gestagene wie Allyloestrenol, Demegeston, Ethynodioldiazetat, Gestonoron-hexanoat, dl-und levo-Noresterel, Lynestrenol, Methylestrenolon (Normethandron), Norethynodrel, Norgestrienon und Quinestradiol oder sein Azetat, vorzugsweise Norgestrel genannt werden.

Besonders bevorzugte Gestagene gemäss Erfindung sind das Norethisteron und die entsprechenden Derivate wie Norethisteroncarboxysäureester, z.B. Norethisteronenanthat und besonders norethisteronazetat (NETA).

Es werden vorzugsweise Frauen über 50, speziell Frauen über 60, ganz besonders Frauen über 70 Jahre alt behandelt. Vorzugsweise sind die Frauen jünger als 85, beispielsweise jünger als 80 Jahre.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 678 814 A5

Die Behandlung ist vorzugsweise für Patienten geeignet, die unter einem Knochenmasseverlust grösser als 15% (BMC oder Knochendichte) leiden, besonders grösser als 20 oder 25%, beispielsweise bis zu 40%.

Vorzugsweise wird ein Östrogen zusammen verabreicht.

Das Ostrogen wird vorteilhaft gleichzeitig mit dem 19-Norgestagen verabreicht; gewünschtenfalls kann es auch nicht-periodisch verabreicht werden.

Als Beispiele von geeigneten Östrogenen können Östradiol, vorzugsweise 17-ß-Östradiol und Derivative davon wie Ether, z.B. Promestrien, und Ester davon, z.B. Östradiolhemi-Succinat, und ganz vorteilhaft die Fettsäureester wie Östradiolbenzoat, Östradiol-17-ß-Cypionat, ÖstradioI-3,17-ß-cypionat und Östradiol-17-ß Undecylat, ÖstradioI-17-ß-Valeriat, Östradiol-17-ß-Propionat, Östradiol-3,17-ß-Diproprionat und Östradiol-17-Heptonat, genannt werden.

Ganz bevorzugtes Östrogen ist 17-ß-Östradiol.

Die Gestagene und Östrogene können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere nasal, parenteral, besonders in Form von Implantaten oder und besonders enterai, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder transdermal oder perkutan z.B. in Form von Pflaster oder Gels.

Solche pharmazeutischen Zubereitungen können auf an sich bekannte Weise je nach gewählter Verabreichungsart in Form von Kapseln, Tabletten, Implantaten, Suppositorien, dispergierbaren Pudern, Sirupen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen hergestellt werden. Beispielsweise können fransdermale Pflaster enthaltend Steroide wie in den US Patentschriften 4 291 014, 4 397 459, 4 321 252 oder 4 438139 beschrieben vorbereitet werden.

Solche Zubereitungen enthalten vorteilhaft mehr als 1% (Gew.-%) 19-Norgestagen und/oder Östrogen. Sie können herkömmliche pharmazeutisch annehmbareHilfsstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel oder Träger wie Wasser, Alkohole, natürliche oder harte Öle oder Wachse, Kalzium- und Natriumcar-bonat, Kalziumphosphat, Kaolin, Talkum oder Lactose sowie Konservierungsmittel, z.B. p-Hydroxyben-zoatäthylester, Suspendiermittel wie Methylcellulose, Traganth und Natriumalginat, Netzmittel wie Lezithin, Polyoxyäthytenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Granulierhilfsmittel und Zerfall-hilfsmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stärke, Gelatine und Akazie, und Gleitmittel wie Ma-gnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum enthalten.

Zubereitungen in Form von Tabletten können auf an sich bekannte Weise überzogen werden, um den Zerfall der Tablette und die Absorption des Wirkstoffes durch den Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine verlangsamte Freisetzung über eine längere Zeit zu erhalten.

Geeignete Tagesdosis für das 19-Norgestagen und das Östrogen (wenn anwesend) in kontinuierlicher Behandlung können im Bereich der täglichen Dosierungen, die in Form von Kombinationen bei der Prävention von Osteoporose in klimakterischen Frauen kontinuierlich oder periodisch verabreicht werden, sein.

Die genaue Dosis kann unterschiedlich sein und hängt beispielsweise von dem verwendeten 19-Norgestagen und/oder Östrogen, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände ab. Im allgemeinen ist jedoch eine tägliche Dosis von ca. 10 pg bis ca. 10 mg Progestin oder Östrogen für orale Verabreichung geeignet.

Als Alternative können transdermale Pflaster eine Dosis von 19-Norgestagen und/oder Östrogen enthalten, die für eine Verabreichung während 1 bis 7 Tage geeignet ist. Implantate können das 19-Norgestagen und/oder das Östrogen in einer für eine Verabreichung von mehreren Monaten ausreichende Menge enthalten.

Ganz bevorzugt ist eine Zubereitung für orale Verabreichung, die a) NETA und b) 17-ß-Östradiol enthält, speziell 1 mg NETA und 2 mg 17-ß-Östradiol, und gegebenenfalls 1 mg Östriol.

Vorzugsweise sind die Wirkstoffe feinst zerkleinert (micronized).

Eine solche Zubereitung ist kommerziell unter der Marke KLIOGEST (Firma Novo, Dänemark) erhältlich.

Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Packung, die ein 19-Norgestagen wie oben beschrieben zusammen mit Vorschriften für die Anwendung enthält. Solche Packungen können als Kalenderpackung vorliegen, die beispielsweise eine Anzahl von erfindungsgemässen Zubereitungen, in einer speziellen Weise angeordnet, enthalten.

Es ist auch bevorzugt ein Kalziumpräparat, z.B. Kalziumlaktatglukonat, zusammen zu verabreichen.

Geeignete Kalziumpräparate sind im allgemeinen bekannt, z.B wie in der britischen Offenlegungsschrift 2191 131A beschrieben.

Es kann eine tägliche Dosis von 300 mg bis 1000 mg, z.B. 300 bis 800 mg, Kalziumionen verabreicht werden,

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verwendung eines 19-Norgestagens zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose.

   2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose.

   8

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   CH 678 814 A5

   3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 19-Norgestagen Aliyl-estrenoi, Demegeston, Ethynodioldiazetat, Gestonoronhexanoat, dl- oder (evo-Noresterel, Lynestrenol, Methylestrenolon, Norethynodrel, Norgestrienon, Quinestradiol oder ein Azetat davon, Norgestrel oder Norethisteron ist.

   4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine Zusammenverabreichung mit einem Östrogen geeignet ist.

   5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Östrogen Östriol oder ein Ester davon, oder 17-ß-Östradiol ist.

   6. Verwendung nach Anspruch 4 öder 5, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die 1 mg Norethisteronazetat und 2 mg 17-ß-Östradiol enthält.

   7. Eine Packung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein zur nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose zu verwendendes 19-Norgestagen nach Anspruch 3 enthält.

   8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein 19-Norgestagen enthält.

   9. Eine pharmazeutische Zusammmensetzung nach Anspruch 8 zur Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose.

   10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein 19-Norgestagen und ein Östrogen enthalten.

   9