HUT52382A

HUT52382A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case

Info

Publication number: HUT52382A
Application number: HU891137A
Authority: HU
Inventors: Claus Christiansen; Bente Juel Riis
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-03-14
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1990-07-28
Also published as: GB2216420A; DK120389D0; GB8905714D0; FR2628321A1; EP0337938A3; BE1002310A4; JPH029820A; NL8900610A; CH678814A5; SE8900875L; SE8900875D0; IT1232822B; DE3908130A1; GB2216420B; DK120389A; EP0337938A2; IT8947740A0; AU3131389A

Description

A találmány tárgya hatóanyagként 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint és adott esetben ösztrogént tartalmazó uj gyógyászati készítmény előállítására.

A csontritkulás olyan betegség, amelynek jellemzője, hogy a csont szervetlen anyagtömege (csonttömeg: boné mass; az alábbiakban rövidítve: BMC) a csont egységnyi térfogatára vonatkoztatva csökken. Ez a csont szervetlen anyagtömegében, 66342-2703-PT-tm elsősorban a kalcium-foszfátban és más, a csont sűrűségéért és keménységéért felelős kalciumsókban fellépő veszteség következménye. E veszteség jelenleg még megmagyarázhatatlan farmakológiái kölcsönhatások bonyolult következménye; ezek egyike a csontképződés és a csontfelszivódás (csontveszteség) sebessége közötti egyensúly megbomlása.

A csontritkulás során csontveszteség lép fel a váz minden részén, igy a csont kéregállományában is, amely a csontváz főtömegét képezi, és a hosszú csontok, valamint az uj csontok túlnyomó részét alkotja; csontveszteség lép fel továbbá a csont gerendás (trabekuláris) állományában, amely a csont túlnyomó részét képezi a csontnak ízületekkel szomszédos végein, például a gerincoszlopban és az alsókar disztális (törzstől távolabbi) végződésein.

A csontritkulás csonttörésekkel szemben fokozott érzékenységet idéz elő: különösen a csipőcsonttörésekkel szemben, valamint az orsócsont disztális végeinek és különösen a gerincoszlopnak a töréseivel szemben. Ennek következtében a csontritkulás klinikai meggnyilvánulásai magukban foglalják a töréseket és ezek szövődményeit is. A csonttörések - különösen a csipőcsonttörések - kezelése hosszas kórházi elhelyezést igényel. Az ilyen törések halálozási arányszáma az átlagnál magasabb. A gerinctöréseket nem minden esetben ismerik fel azonnal, ezért az idő előrehaladtával a gerincoszlop torzulásaihoz, például a véglemezek és csigolyanyulványok torzulásaihoz, valamint kompressziós torzulásokhoz vezethetnek, amelyek viszont a hát fájdalmas puposodását és helyrehozhatatlan testmagasságveszteséget idéznek elő.

A csontritkulás igen fontos közegészségügyi gondot jelent, mert a 70 éves népesség a nők felét érinti.

A csontritkulás megértésében gátolja a kutatókat a jól értékelhető klinikai vizsgálatok hiánya. A csontképződés sebessége biokémiai vizsgáló módszerekkel, például a csont-Gla-fehérje (rövidítve: pBGP, oszteokalcin néven is ismert) és a szérumban lévő alkálikus foszfatáz enzim mérésével követhető; a csont metabolizmussebessége a ^^^mtechnécium-difoszfonát visszatartásával követhető; a csontielszivódás az éhgyomorral ürített vizelet kalcium/kreatinin viszonyának, valamint az éhgyomorral ürített vizelet hidroxi-prolin- és szérum-foszfáttartalmának vizsgálatával figyelhető meg.

A csont szervetlen anyagtartalmának változása önmagában igen csekély, és megbízható módon csak hosszú időtartamú, például egyéves megfigyeléssel követhető megfelelően megválasztott, kezelt és kezeletlen (placebo-val kezelt) egyének csoportjaiban. E vizsgálatok során bonyolult csontmeghatározó módszereket kell alkalmazni /_ lásd például: L. Nilas: 3. Nucl. Med. 28 , 960 (1987.)7 megfelelő kontrollal a vizsgálat egész ideje alatt. A kapott adatokat gondosan kell elemezni az alkalmazott módszer pontosságának figyelembevételével, hogy jól értelmezhető, kvantitatív eredményeket kapjunk.

E vizsgálatok során alkalmazható mérőmódszerek többek

5 között: az egyszerű fotonabszorpció-mérés J alkalmazásával, 27 KeV-nél jelentkező fotocsuccsal az alsókar disztális végződésén, a singcsont és orsócsont ízülethez tapadó végén (az alsókar proximális részének szervetlen csonttömege rövidítve: θ^Μ8ρ_Γοχ; az alsókar disztális részének szervetlen csonttömege rövidítve: BMCdisf); ^a kettős fotonabszorpció-mérés ^^gadolinium alkalma- 4 -

zásával, 44 és 100 KeV-nél jelentkező fotocsuccsa1 a gerincoszlop esetében (a gerincoszlop szervetlen csonttömege rövidítve: BMC . ) és a test összes csontjainak szervetlen csontspina tömege esetén (ez utóbbi rövidítve: TBBM).

A BMC-érték csökkenése a klimaktérium, petefészekeltávolitás után vagy a petefészek hiányos működése során egy éven belül hirtelenül indul meg, és a csonttömegvesztés kezdetben gyorsan megy végbe. Az alsókarban fellépő csontveszteség évente mintegy 3-4%; a gerincoszlopban fellépő veszteség ennél nagyobb is lehet. Egy tízéves időszak alatt mintegy 20-30 %-os BMC-veszteség következik be.

A klimax bekövetkezte után 10 évvel a BMC csökkenése

- legalábbis az alsókarban - lelassul. Ebben az időpontban azonban a BMC értéke már meghaladja az úgynevezett törési küszöbértéket (ami megfelel körülbelül 20-30 %-os BMC-veszteségnek). Ebben az időpontban a csonttömegnek már olyan nagy része hiányzik, hogy a csontok - például a gerincoszlop - törésre hajlamosabbakká válnak.

A csontritkulás kutatásának területén az erőfeszítéseket a klimax utáni csontritkulás megelőzésére, tehát arra az időszakra koncentrálták, amely előtt vagy alatt a BMC értéke gyorsan csökken. Egy ilyen célú terápia a csonttömeg további vesztésének megelőzésére vagy lassítására, és csak kevésbé a már elveszett csonttömeg helyettesítésére irányul.

Ilyen esetben ösztrogénnel végzett kezelés alkalmazható. Ösztrogén nemcsak a csontritkulás megelőzésére, hanem a klimaxos tünetek kezelésére is alkalmazható.

Mindeddig azonban - a kifejezett igény ellenére - a kialakult csontritkulás kezelésére nem áll rendelkezésre hatá ··

- 5 sós, biztonságos, jól tűrhető és orálisan alkalmazható módszer például az időskorú vagy a klimax utáni csontritkulás kezelése céljából. Ideális értelemben egy ilyen terápia a csonttömeget jelentős mértékben a törési küszöb fölé növeli a betegek egy teljesen eltérő csoportjában, azaz a klimax utáni egyének sokkal idősebb csoportjában, akik már jelentős csonttömegveszteséget szenvedtek, és ennek megfelelően csonttömegük csekély. Ez legalább egy törés során nyilvánvalóvá válhat.

Érthető okokból mindeddig vonakodtak attól, hogy idős nőknek hosszabb időn át, folyamatosan gesztagéneket (progesztineket) és ösztrogéneket adagoljanak: a klimaxos tünetek progesztin/ /ösztrogén kezelését általában néhány éven belül leállították, legtöbbször azért, mert ez a kezelés nem kívánatos hüvelyvérzéseket vagy más mellékhatásokat idézett elő a progesztinek és ösztrogének sokféle farmakológiai hatása következtében.

Felismertük, hogy ha 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint, különösen noretiszteron-acetátot (rövidítve: ΝΕΤΑ) folyamatosan, azaz havonta 10 napnál tovább, adott esetben valamilyen ösztrogén jelenlétében adagolunk, akkor a csont gerendás (trabekuláris) és kérgi (kortikális) szervetlen anyagtartalma (BMC-értéke) váratlanul és jól megfigyelhető módon megnövekszik. Azt találtuk továbbá, hogy ez a terápia nem várt módon különösen jól tűrhető, mert kellemetlen vérzések nem lépnek fel, és a nőgyógyászati vizsgálatok eredményei is kedvezők.

Ennek alapján a találmány olyan uj, a kialakult csontritkulás nem-ciklusos kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított, 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint tartalmaznak .

t·· ···· ·· ·· * * · > · .

• * · ** · · ·

- 6 A találmány továbbá olyan uj, a csont szervetlen anyagtömegét (a csonttömeget) növelő, a kialakult csontritkulás nemciklusos kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként ismert módon előállított, 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint tartalmaznak.

A találmány olyan uj, a kialakult csontritkulás nemciklusos kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az ismert módon előállított, 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztinen kívül ismert módon előállított ösztrogént tartalmaznak.

Az ismert módon előállított kifejezés a találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokra vonatkozik.

E gyógyászati készítményeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az ismert módon előállított progesztint és adott esetben ösztrogént a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverjük.

Eltérően néhány előző klinikai kísérlettől, amelyek során klimax utáni, zuzódásos gerinctörést szenvedett és súlyos csontritkulásban szenvedő nőbetegeket vizsgáltak, a jelen találmány kidolgozása során olyan vizsgálatot végeztünk, amelynek résztvevői mérsékelt csontritkulásban szenvedtek, és szervetlen csonttömegük átlagosan 25 %-kal volt kisebb, mint a klimax előtti korú nőké. Ennek során két gondosan megválasztott csoportot alakítottunk ki.

A 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztin - igy a ΝΕΤΑ - alkalmazása indokoltnak bizonyult, mivel a csont szervetlen anyagtartalma jelentősen megnövekedett, és a csontfelszivódás mértéke csökkent. Ezt az alábbi klinikai vizsgálattal igazoltuk, amelynek során a kalcium- és a csontmetabolizmust vizs• ·

- 7 gáltuk olyan nők csoportjában, akik mérsékelt csontritkulásban szenvedtek, és akiknek folyamatosan 2 mg 17 p-ösztradiol és 1 mg ΝΕΤΑ kombinációját (hormonnal kezelt csoport) adagoltuk, illetve akiket placeboval kezeltünk (placebo-csoport).

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

Betege k

E vizsgálatunk kettős-vak, klinikailag ellenőrzött kísérlet volt. A vizsgálatról az összes résztvevőket szóban és írásban tájékoztattuk, és valamennyien az információ után beleegyezésüket adták a vizsgálathoz (a II. Helsinki Nyilatkozat értelmében). A résztvevőket az alábbi módon választottuk ki:

1. 4900 gerinc-röntgenvizsgálatot végeztünk 55-75 éves nőkön, akiket 5-éves időszak során klinikán vizsgáltunk. Azt találtuk, hogy közülük 219 nő szenvedett legalább egy gerinctörést (csigolyatörést vagy kompressziós törést). Ezek közül 81-et kizártunk a vizsgálatból rosszindulatú gyomor-bélrendszeri, metabolizmus- vagy reumás megbetegedés következtében, vagy olyan gyógyszer szedése miatt, amely ismert módon a kalcium-metabolizmust befolyásolja. A többi 138 beteg esetében a hormon-szubsztitució átmeneti korábbi alkalmazását nem tekintettük kizárási kritériumnak; ezek közül 44 beleegyezését adta a vizsgálathoz, azaz csontritkulása kísérleti kezeléséhez. A vizsgálat bevezető időszakában 5 beteg kiesett.

2. 316 nőbeteget, akik a megelőző 5 évben disztális alsókari törést szenvedtek, felkértünk a vizsgálatra, és velük szemben a fenti kritériumokat alkalmaztuk. így 316 nőbeteg közül 133-at kizártunk; a megmaradó 183 beteg közül 80 beleegyezett a vizsgálatba. Ebből a két populációból véletlenszerűen kiválasztottunk a vizsgálat céljára 20 nőt, akik gerinctörést szenvedtek, • ·

- 8 és 20 nőt, akik disztális alsókartörést szenvedtek.

A nőbetegeket véletlenszerűen két kezelési csoportra osztottuk: az egyik csoport folyamatos hormonterápiaként 2 mg 17 jó -ösztradiolt + 1 mg noretiszteron-acetátot kapott tablettában, valamint kalcium-kiegészítést 500 mg kalciummal (Calcium p

Sandoz ) olyan pezsgőtabletta alakjában, amely 0,3 g kalcium-karbonátot és 2,94 g kalcium-laktát-glükonátot tartalmazott (betegszám = 20; ezek közül 10 szenvedett gerinctörést és 10 Colles-féle törést); a másik csoport placebo-tablettát kapott a fentivel azonos kalcium-kiegészítéssel (betegszám = 20, ezek közül 10 szenvedett gerinctörést és 10 Colles-féle törést). A kezelést egy éven át végeztük; ezalatt az összes betegeket 3 havonként vizsgáltuk (összesen 5 vizsgálatot végeztünk). A hormonnal kezelt csoportban 7 beteget további 1 éven át kezeltünk, és a második év végén vizsgáltunk.

A betegek együttműködő készsége a vizsgálat során

A vizsgálatba bevont 40 nő közül 31 (78 %) fejezte be a kezelés első évét. A hormoncsoportból 4 nő kimaradt (ezek közül 2 szenvedett Colles-törést és 2 gerinctörést). Egy nőbeteg gépkocsibaleset következtében meghalt; egy nőbeteg kimaradt, mivel digitálisszal kezdték kezelni szív-dekompenzációs betegség következtében; egy további nőbeteg kimaradt elfogadhatatlan emlőérzékenység miatt; és egy beteg az emlőjében felfedezett jóindulatú daganat következtében maradt ki. A placebo-csoportból kimaradt 5 nőbeteg (közülük 2 szenvedett Colles-törést, 3 gerinctörést).

Egy nőbeteg fel nem jegyzett okok következtében meghalt; egy nőbeteg szívbetegségének súlyosbodása következtében kimaradt; egy további nőbeteg fel nem derített okokból bekövetkező indiszponáltság miatt maradt ki; egy beteg ekcémájának sulyosbodása, egy további nőbeteg személyi okok miatt maradt ki a vizsgálatból. így 16 nőbeteg maradt a hormoncsoportban és 15 nőbeteg a placebo-csoportban.

MÓDSZER

A csonttömeg mérése

Vizsgálatainkat a J. Nucl. Med. 28 (1987) irodalmi helyen közölt mérési elvek alapján végeztük.

A csont szervetlen anyagtartalmát (BMC-értékét) az alsókar125 bán egyszerű fotonabszorpció-méréssel, J alkalmazásával mértük.

E módszer szerint a BMC értéke 13¾. a BMC .. . értéke 55¾ prox dist ]_ M. Eggstein és F. H. Kreutz: Neutrális zsírok uj meghatározása vérszérumban és szövetben (németül) Kiin. Wochenschrift 44 , 262 (19662/. Ezeket az értékeket a csont hosszának 1 cm-ére vonatkoztatott szervetlen anyag gramm-mennyisigében mint egységben fejeztük ki. A BMC és BMC .. . in vivő mérésének pontossága hosszú prox dist ^r időtartamú vizsgálat során 1 illetve 1,5¾ ]_ L. Nilas: Az egyés kétfotonos abszorpciómérés összehasonlítása klimax utáni csonttömegveszteség mérésében (angolul) J. Nucl. Med. 26, 1257 (19852/. Alsókartörés esetében a törést nem szenvedett alsókaron végeztük a mérést. Kétoldali törések esetében - amelyek különböző időpontokban következtek be - a mérést a régebbi törést szenvedett karon végeztük. Egyidőben bekövetkezett kétoldali törések esetében a mérést mindkét alsókaron végeztük.

Az ágyékcsigolya szervetlen anyagtartalmát (rövidítve:

BMC spina kettős fotonabszorpció-méréssel állapítottuk meg Lunar

Radiation Corporation DP3 mérőműszerrel. A BMC . értéket spina ugyanúgy számítottuk, mint a BMC-értékeket az L2, L3 és L4 csi golyák esetén. E mérés pontossága in vivő körülmények között, hosszú időn át végzett megfigyeléssel, és az adatok forrása kö• · · ··»· ·« *· • · · · · • ·· ··· • · β · * ·· · 4

- 10 vetkeztében fellépő hibák helyesbítésével (lásd L. Nilas és munkatársai fentebb idézett közleményét) 4 %.

A teljes csontváz szervetlen anyagtartalmát hasonlóképpen kettős fotonabszorpció-méréssel állapítottuk meg laboratóriumunkban kifejlesztett teljes-testvizsgáló (letapogató) műszerrel. A TBBM mérés pontossága in vivő körülmények között, hosszú időtartalmú kísérletben körülbelül 2,5 % / A. Gotfredsen és munkatársai: A szervezet teljes csontváza szervetlen anyagtartalmának mérése in vivő körülmények között kettős fotonabszorpció-méréssel, I. Mérési módszerek (angolul) Clin. Physiol. 4_, 343 (19842/ a forrásból származó hibák korrekciója mellett.

A vérmintákat és vizeletmintákat egy éjszakán át tartó éhezés és dohányzástól való tartózkodás után vettük.

A kalcium-metabolizmus biokémiai mérése

A szérumban lévő alkálikus foszfatáz enzimet (sAP) enzimes utón mértük skandináv javaslat alapján (The Committee on Enzymes of the Scandinavian Society fór Clinical Chemistry and Clinical Physiology: Négy, vérben lévő enzim meghatározására javasolt módszerek (angolul) Scand. J. Clin. Láb. Invest. 33, 291 (19742/· A szérum kalciumtartalmát atomabszorpció-méréssel határoztuk meg, és 70 q/1 plazmafehérje-koncentrációra korrigáltuk. A szérumfoszfátot (s-foszfát) spektrofotometriásán mértük. A plazma csont-Gla-fehérjetartalmát (pBGP) radioimmun-méréssel állapítottuk meg /_ 3. S. Johansen és munkatársai: A csont-Gla-fehérje radioimmun-mérése humán plazmában (angolul) Acta Endocrinol. 114, 410 (1987^7- Az éhgyomorral ürített vizelet kalcium- és kreatinintartalmát SMA 6/6 tipusu automatikus elemző műszerrel mértük, és a kalciumkiválasztást a kreatinkiválasztásra korrigáltuk ···«

- 11 (FU Ca/Cr-érték). Az éhgyomorral ürített vizelet hidroxi-prolintartalmát spektrofotometriás módszerrel mértük / J. Podenphant és munkatársai: Könnyű és megbízható módszer a vizelet hidroxi-prolin-tartalmának mérésére (angolul) Clin. Chim. Acta 142, 145 (198427 (FU Hpr/Cr-érték).

A csont-metabolizmus radioaktív anyaggal végzett mérése

9 m 9 9 m

A technécium-difoszfonát (rövidítve: Tc-DP) teljes testben való retencióját (rövidítve: WBR-érték) szélesmezejü gammakamrával mértük széttartó párhuzamos kollimátorral. Intravénás utón 2 mCi ^^^mTc-DP-t fecskendeztünk be, és a teljes testen végzett mérést 5 perc múlva kezdtük. A letapogatást 24 óra múlva megismételtük, a WBR-értéket a háttérsugárzás levonása után számítottuk, és a radioaktív bomlásra korrigáltuk; a 24 óra utáni átlagos beütési számot használtuk fel. A WBR-értéket a megmaradó (visszatartott) radioaktivitás százalékos értékében fejeztük ki.

E módszer pontossága 4,8 % / K. Thomsen és munkatársai: Csont-metabolizmus meghatározása a ^^mTc-MDP vizeleti kiválasztása utján (angolul) Eur. J. Nucl. Med. 12, 342 (1986/7. Szérumban lévő lipidek és lipoproteinek

A HDL lipoprotein-frakciót elkülönítettük a külomikronoktól, LDL-től és az igen csekély sűrűségű lipoproteintől (rövidítve: VLDL) az Mg2 ⁺ /dextrán-szulfát kicsapási módszerrel t_ R. P. Finley és munkatársai: Koleszterin a nagysürüségü lipoproteinben: Mg2⁺/dextrán-szulfát alkalmazása az enzimes mérés során (angolul) Clin. Chem. 24, 931 (19782/· ^A szérum összes koleszterin-tartalmát és HDL-koleszterin-tartalmát enzimes módszerrel LKB Ultrolab rendszer alkalmazásával állapítottuk meg. A belső mérés és a köztes mérés különbsége 1 és 2 % között váltakozott az összes koleszterin esetében, illetve 2 és 5 % között a HDL-koleszterin esetében » · ; ’ · ♦· ···

- 12 !_ C. C. Allain: A szérum összes koleszterin-tartalmának enzimes meghatározása (angolul) Clin. Chem. 20, 470 ( 1974.)./. A szérum-triglicerideket enzimes módszerrel LKB 8600 tipusu reakciósebességmérő elemző műszerrel határoztuk meg. E módszer alkalmazása során a belső mérés és a köztes mérés értékei 5-8 % különbséget mutattak. A szérum LDL-koleszterin koncentrációját Friedewald és munkatársai módszerével határoztuk meg /_ Kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin koncentrációjának megállapítása plazmában preparativ ultracentrifuga alkalmazása nélkül (angolul) Clin. Chem. 18, 499 (1972.)7- E meghatározás során a belső mérés és a köztes mérés értékei 5-10 Vban különböztek.

Méhvérzések

E vérzéseket kérdőíven naponta gyűjtött feljegyzések utján állapítottuk meg.

Biztonsági paraméterek

A szérum-aszparaginát-aminotranszferáz (s-ASAT), a szérum-kreatinin (s-Crea), a hemoglobin (hgb) és a vérnyomás (BP) értékeit rutinmódszerekkel állapítottuk meg.

Statisztikai elemzés

A klinikai adatokat és a mért változók kezdeti értékeit a Student-féle t-próbával hasonlítottuk össze a páratlan adatok esetére (I. táblázat). Az összes kezdeti értékeket 100 Vnak vettük, és az ezt követő értékeket a kezdeti értékek százalékában fejeztük ki. A csoportokon belüli különbségeket a Student-féle t-próbával értékeltük ki a páros adatok esetére, illetve a csoportok között a páratlan adatok esetére. Az * jelzés jelentése: p 0,05; xx jelentése: p 0,01; xxx jelentése:

p 0,005, ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk.

• 4© ·

• ··

EREDMÉNYEK

Mivel a kezelésre adott válasz a Colles-törések csoportjában és a gerinctöréses csoportban nem különbözött jelentősen, a csoportokat egyesítve értékeltük.

Az I. táblázat mutatja a klinikai adatokat, valamint a csont szervetlen anyagtartalmának mérési eredményeit.

I. táblázat

Klinikai adatok (átlag +_ 1SD)

Hormoncsoport A különbség szig- Placebonifikanoiája csoport

Kor (év)	63,6 + 5,0	NS	64,8 + 5,7
Klimax után eltelt idő (év)	16 +6	NS	18 +7
Magasság (cm)	159,7 + 9,4	NS	159,3 + 6,1
Súly (kg)	59,9 + 8,3	NS	65,2 + 9,9

^BMCprox ^(e9y^sé9)	27,4 +	5,1	NS	27,4 + 6,2
^BMCdist ^(e9Y^ség)	24,7 +	4,3	NS	26,6 + 5,6
BMC . (g) spina ^a	35,4 +	8,4	NS	33,4 + 6,4
TBBM 8g)	2534 +	558	NS	2586 + 493

Az 1. ábra mutatja az egyedi pozitív vagy negatív változásokat (százalékos értékekben) a csont szervetlen anyagtartalmában az 1-éves kezelés során. A hormoncsoport adatait üres körök, a placebo-csoport adatait satírozott körök jelzik. A BMC^ és BMC . értékek elsősorban a trabekuláris csontállományra, ρ 1 Π α a BMC_prox és a TBBM-értékek főként kortikális csontállományra vonatkoznak.

A mérések minden egyes pontjában vetlen anyagtartalma nagyobbnak adódott a ♦♦···· • ·· •·· • ·· *··

a csont átlagos szerhormoncsoportban, mint a placebo-csoportban (p< 0,05). A

BMC .. . és BMC esetében a dl 51 s p i n a hormoncsoport és placebo-csoport közötti különbség megközelítőleg %, mig a BMC és TBBM közötti különbség megközelítőleg 3 %, p x. U X illetve 5 % volt.

A placebo-csoport BMC dist ’

BMC „ és TBBM értékei az prcx alapszintű értékekhez képest nem változtak jelentősen; a BMC_Sp^_na3,2 Vos csökkenése sem különbözött jelentősen az alapértékektől.

A 2. ábra mutatja az egyedi változásokat (satírozott körök) a csonttömegek értékeiben a kezelés második évében (azaz a kezelés első éve után) hormonokkal kezelt nőkön. Az ábra a

BMC_nrnv, BMC.. ,, BMC . és TBBM értékeket mutatja. A nők csontprox’ dist’ spina ^J tömege átlagosan 1,5-5,5 %-kal növekedett, és 28 változás közül csak 5 változás értéke volt zérusnál kevesebb. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy 2 éven belül sem értünk el egyensúlyi állapotot.

A 3. ábra mutatja a kezelés 3, 6, 9 és 12 hónapja után végzett biokémiai vizsgálatok eredményeit: látható, hogy a csontképződés és csontielszivódás a hormoncsoportban csökkent (üres körök) a placebo-csoporthoz képest (satírozott körök) . Az értékek a kezdeti értékekhez viszonyitot százalékos értékek. A hormoncsoportban a pBGP, sAP, FU Hpr/Cr, FU Ca/Cr és s-fos.zfát értékei a placebo-csoport értékeihez viszonyítva jelentős mértékben csökkentek. A WBR-érték (amelyet csak az első év végén határoztunk meg) is csökkent a hormoncsoportban a placebo-csoporthoz viszonyítva, ez a csökkenés azonban a szignifikancia határán volt (t = 1,9).

A második év alatt az átlagértékek lényegében változatlanok maradtak: a kísérletben a hormoncsoport biokémiai adatainak : · .· .·* ··· ··· ···· : ·..· .,·

- 15 összehasonlítása alapján a rövid idővel klimax után lévő nők olyan csoportjával, akik egy másik vizsgálatban ösztrogén-kezelést kaptak, látható, hogy az idős korú nők esetében inkább a csontfelszívódás paraméterei, viszont a röviddel klimax utáni nők esetében inkább a csontképződési paraméterek csökkennek.

Az alábbi II. táblázat mutatja a szérum-lipidek és -lipoproteinek vizsgálatának kezdeti értékeit az első év kezdetén, valamint végső értékeit a vizsgálatok végén a kezdeti értékek százalékában kifejezve. A kezdeti értékek mindkét csoportban hasonlók voltak. A placebo-csoportban jelentős változást nem figyeltünk meg. A hormoncsoportban jelentős csökkenés mutatkozott a szérum-trigliceridekben (p < 0,01), az összes szérum-koleszterinben (p <0,001), a szérum LDL-koleszterinben (p <0,001) és a szérum HDL-koleszterinben (p<0,05). Az összes hatás kedvezőnek bizonyult. A HDL-koleszterin koncentrációja csak kismértékben csökkent. Az LDL-koleszterin-szintek is csökkentek. Az összes értékek lényegében állandók maradtak a kezelés második éve során.

II. táblázat

Szérum-lipidtartalom és szérum-lipoprotein-tartalom hormonokkal vagy placeboval végzett egyéves kezelés előtt és után (átlag 4; 1SD)

Betegszám 16 Betegszám 15 a hormoncsoportban a placebo-csoportban

	Kezdeti érték	Változás %	Kezdeti érték	Változás %
Szérum-trigliceridek		XX
mmol/1	1,16 + 0,38	88,0 + 14,7	1,36 + 0,75	103,7 +	27,1
Összes szérum-koleszterin mmol/1	6,82 + 1,30	88,0 + 9,0	7,86 + 2,16	99,3 +	9,6
Szérum-LDL	4,87 + 1,25	ΜΗ* 88,9 + 11,3	5,70 + 2,12	96,7 +	11,3
Szérum-HDL	1,45 + 0,27	92,2*+ 14,3	1,55 + 0,47	110,7 +	13,0

·· ·«,·· «φ .· · · · · · • ·· ··:

·*·“ · ·« ··

- 16 χ jelentése: ρ <0,005; χχ jelentése: ρζίΟ,ΟΙ; χχχ jelentése: ρ <20,001 (páros t-próba)

Az alábbi III. táblázat mutatja a mért biztonsági paraméterek kezdeti értékeit az első év kezdetén és végső értékeit az első év végén (a kezdeti értékek százalékában kifejezve). A hormoncsoportban az átlagos szisztolés vérnyomás jelentősen alacsonyabbnak adódott, mint a placebo-csoporté (p 0,05). A két csoportban nem figyeltünk meg jelentős változást a változókban, kivéve a szérum-kalciumot (p<20,001) és a diasztolés vérnyomást (p<20,05), amely a hormoncsoportban jelentősen csökkent. A hormoncsoportban 6 nőbeteg figyelt meg méhvérzést a kezelés során. Ezek a vérzések minden esetben jelentéktelenek voltak, és inkább barna hüvelyfolyásnak minősíthetők. 4 nőbeteg esetében ez a jelenség csak a kezelés első három hónapja alatt volt megfigyelhető, egy nőbetegen a vérzés a kezelés negyedik hónapjában jelentkezett, és egy nőbeteg csekély vérzést figyelt meg a kezelés 3., 4. és 6. hónapjában. Az összes nőgyógyászati vizsgálatok, valamint a kenetek vizsgálata normális eredményeket mutatott.

A placebocsoportban egy nőbeteg 3 csekély vérzést figyelt meg a kezelés utolsó 6 hónapjában (e vérzés időskori hüvelygyulladás következménye).

··· · ·· • · ·· • » ··

ra N 'Cü •co

I

II ii ii ii o\° ii ii tn ii 'CD I r-H | ni •'lACNr—i σ\ <t σ\ σ> i

Ο I m - - - - - - r- I

-Η 1	r—-4	ΓΑ	co	CO	CM	ο	ΙΑ	ΓΑ 1
	Γ“I J 'CD 1 > \|	+ 1	+ 1	+	+ 1	+ 1	+ι	+ 1		^{+ l} 1
-P	1		o	<—4	ΙΑ	00	σχ	σχ		σχ ι
P	1	rx	**	•X	•X	rx	•X	r.		~ I
O	1	KO	co	co	σχ	Ο	σχ	CO		00 1
CL	1	σχ	σχ	σχ	σχ	ο	σχ	σχ		οχ ι
O	1					»——I				I
ω	1									I	C0
ω	'CD 1										.ο
ο	-P 1									\|	Ό
_Q	P 1									1	Γ
CD	'Φ 1									I	μ
ω	1							r-4		σχ ι	Ο-
CD	•Η 1		LA			σχ	ι—4	Ο		ο ι	ι
r—1	-P 1		·*				r>	rx		~ I	4-⁹
a_	CD 1		o	rp	Γ**	σχ	\0	Ο		Ο 1
	O 1 N 1 CD 1	lA	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ !	+ 1		+ 1 1	ω ο
	1	+ 1	\ű	o	00	CM	ΓΑ	co		ΓΑ 1	ρ
	1		·>	LA	00	<χ	•χ	ο		<t 1	'C0
	I	CM	co	t—1		ΙΑ	σχ	•X		rx \|	Q.
	1					χο	ΙΑ	ο		CM 1
	1						rp			1
	1 1									1 I	rp
	1									1	Ο
	o\® 1	r-	\£>	r*				ΓΑ		1	Ο
	\|	♦*	•X	r»	σχ	ΙΑ		*χ		r* ι
	CD 1	co		o	•X	rx	rx	r—\|		** I
	'CO 1	rp		rp	οο	ΓΑ	Ο	rp		ΓΑ 1	ο
	N 1 O 1 -P 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1		^+l ί	V
+>	r—1 1	r—1	<r	σχ x	ΙΑ	σχ	σχ	Γ^-	X	rp 1	Γη
Ui	'CO I	rx	rx	*X	*χ	rx	rx	rx	X	1
o	> 1	O	σχ	r*	ΓΑ	Ο	σχ	rp	X	KO 1
CL	I	σχ	Ox	σχ	σχ	ο	σχ	Ο		σχ ι
O	1					r-4		rp		ι	ω
tn	1									ι	tn
o c	1 1									ι \|	'03
□	1									1	+»
ε	1									1	C
u	'Φ 1									1	ω
o	-Η 1									1	γ“Η
X	P 1 'CD 1									1 I	Φ
										\|	Ό
	•P 1									1
	-P 1							rp		xo 1
	ω i					ΓΑ		o		Ο 1	X
	Ό 1		O			•X	•χ	rx		1	'W'
	N 1		•X			00	σχ	o		CO 1	^Fx
	CD 1	LA	rp	«^·						I	X
	ÍZ 1	+ \|	+ !	rp	CO	+ι	+ 1	+ 1		^{+ ι} 1
	1			+ \|	+ 1	σχ	Γ-*	00		ι-4 1	• rx
	1	CM	«—4			r·	*Χ	O		1	ΙΑ
	1	CM	<X	co	ΓΑ	σχ	σχ	rx		~ 1
	I		σχ	ΓΑ	00	ΙΑ	ΙΑ	o		CM 1	Ο
	1			r-4			γ—4			1
	1									1	Ο
	!			ε ε	Ε ε					1 1 1	V
	1			Ο)	CD					1
	1			X	X					1
	1					/—Ν				CD 1
	1			CL.	□_	Ο)	\	rp		1	CD
	1			CQ	CO		ε			Ο 1	tn
	1					Χ—Ζ	ω	i—1		Γ- 1
	1		r—1	C0	ω			o			'CD
	1			'Φ	'φ	CD		£		r—4 1	-Ρ
	l		r—4	rP	I^-1	φ	σι			Ο 1	C
	1		o	Ο	ο	ε	'C0			Ε 1	CD
	1	1—	ε	4-⁹	4->	:θ	ω	co		Ε 1
	1	<	E	Ν	Ν	+-»	ω	Φ		1	rp
	1	CO		ω	ω	-ρ	ΓΟ	P		C0 1	Φ
	I	<	JÓ	•r-4	C0	(D	ο	C_J		Ο ι	•Ο
	1	1	σ>	Ν	♦«—ι	φ	Γϋ	l		1 1
	1	CD	X	C0	Ο	I—	X	ω		10 1	X

»· ··»·

- 1Β ÉRTÉKELÉS

A találmány révén alkalmazható módszerrel kifejezettebb csonttömegnövekvés volt elérhető a váz olyan részeiben, amelyek trabekuláris csontállománya túlnyomó (az alsókar disztális része, csigolyák), mint a váz olyan részeiben, ahol a kortikális csontállomány nagyobb (az alsókar proximális része, teljes váz; növekvés az előbbiekben: 8 % , az utóbbiakban: 3-5 . A találmány révén alkalmazható módszer tehát a trabekuláris csontállomány vonatkozásában hatékonyabb.

így, ha nőkön csonttömegmérést végeztünk olyan időpontban, amidőn a csont veszteség még nem volt súlyos - például amikor az alsókartörés történt -, akkor a találmány révén alkalmazható módszerrel 2, 3 vagy több évig tartó kezeléssel a csont szervetlen anyagtartalma lényegesen növekedett, bár a növekvés mértéke néhány év után csökkent. Az igy képződött uj csont szerkezete normális volt, és szövettani vizsgálata azt mutatta, hogy törésének veszélye lényegesen csökkent.

A hormonkezelés jelentős mértékben csökkentette a csont metabolizmusának biokémiai értékeit a klimax előtti szintek irányában; mig ezek a változók lényegében változatlanok maradtak a placebo-csoportban. A FU Ca/Cr értékében tapasztalt némileg ingadozó válasz valószínűleg a kalcium-kiegészítés, valamint annak következménye, hogy idős nők nehezebben viselik az éheztetést.

A találmány révén alkalmazható módszerrel végzett kezelés során jelentősebb mellékhatások nem léptek fel, és a kezelést a betegek általában kedvezően fogadták. Az előbbiek alapján a találmány révén az alábbi lehetőségek adódnak:

a) 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztin alkalmazása kialakult csontritkulás kezelésére nem-ciklusos

* ···«

·· ·»· ·* adagolással;

b) 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztin alkalmazása olyan gyógyszer gyártására, amely kialakult csontritkulás nem-ciklusos módon végzett kezelésére alkalmas; és

c) módszer kialakult csontritkulás kezelésére, amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló beteg számára nem-ciklusos módon 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint adagolunk.

A találmány révén további lehetőségekként adódnak:

a) 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztin alkalmazása nem-ciklusos adagolással kialakult csontritkulásban szenvedő beteg csonttömegének növelésére;

b) 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztin alkalmazása olyan gyógyszer gyártására, amely a kialakult csontritkulás nem-ciklusos módon végzett kezelése során a csonttömeg növelésére alkalmas; és

c) módszer kialakult csontritkulásban szenvedő beteg csonttömegének növelésére, amely módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek nem-ciklusos módon 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint adagolunk.

A találmány tehát adagolási rendet biztosit, amely abban áll, hogy 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint adagolunk több mint 10 napon át, összehasonlítva a ciklusos adagolási renddel, amelynek során a progesztint a hónapnak csak egy részében adagolják, és a hónap fennmaradó részében csak ösztrogént adagolnak.

A progesztint előnyösen havonta több, mint 15, 20, sőt «

··♦ *«·· ···· ·· φ_β • · · · · .· .··. ·*· * ··

- 20 különösen több, mint 25 napon át, legelőnyösebben folyamatosan, azaz lényegében naponta vagy - tartós felszabadulást biztosító formában - néhány naponként adagoljuk.

A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként olyan progesztineket alkalmazunk, amelyek a 19-es helyzetben a hidrogénatomon kívül egyéb szubsztituenst - például metilcsoportot nem tartalmaznak. Abban az esetben, ha az A vagy B gyűrűben a 19-es helyzetet érintő kettős kötés van, akkor a 19-es helyzetben szubsztituens nem is lehet.

A találmány szerinti eljárásban progesztinként például allil-ösztrenolt, demegesztont, etinodiol-diacetátot, gesztonoronkaproátot, dl- és levo-norgesztrelt, linösztrenolt, metil-ösztrenolont (normetandront), noretinodrelt, norgesztrienont, valamint kinösztradiolt vagy annak acetátját, előnyösen norgesztrelt alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban progesztinként különös előnnyel alkalmazhatjuk például a noretiszteront és egyes származékait, például karbonsavakkal képzett észtereit, igy a noretiszteron-önantátot, különösen a noretiszteron-acetátot (NETA-t).

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények (az alábbiakban röviden találmány szerinti készítmények) előnyösen évnél idősebb, különösen 60 évnél idősebb, még előnyösebben évnél idősebb nőbetegek, előnyösen 85 évnél fiatalabb, például évnél fiatalabb nőbetegek kezelésére használhatók.

A találmány szerinti készítményeket célszerűen akkor alkalmazzuk, ha a betegek már 15 Vnál nagyobb csonttömegveszteséget, különösen 20-25 %-nál nagyobb csonttömegveszteséget, például 40 %-ig terjedő csonttömegveszteséget szenvedtek.

·♦· ·4»ς.*

- 21 Előnyösen úgy járunk el, hogy a kezelés során társhatóanyagként ösztrogént alkalmazunk. Az ösztrogént célszerűen a progesztinnel azonos időpontokban, kivánt esetben szintén nem-ciklikus módon adagoljuk.

A találmány szerinti eljárásban ösztrogénként például konjugált ösztrogéneket, igy konjugált ekvin-ösztrogéneket, ösztriolt és annak észtereit - például ösztriol-16,17-bisz-hemiszukcinátot -, etinil-ösztradiolt és származékait - például kinösztrolt, mesztranolt vagy moxösztrolt, előnyösen ösztriolt alkalmazunk.

Ösztrogénként különösen előnyösen alkalmazhatók az ösztradiol, előnyösen a 17 ,Ό-ösztradiol és származékai, igy éterei, például a promesztrien, valamint észterei, például az ösztradiol-hemiszukcinát, még előnyösebben aromás savval alkotott észterei, például az ösztradiol-benzoát, az ösztradiol-17/^-cipionát, ösztradiol-3,17 β)-cipionát, valamint az ösztradiol-17 β-undekanoát, az ösztradiol-17 fb-valerát, az ösztradiol-17.Ó-propionát, az ösztradiol-3,17 β-dipropionát és az ösztradiol-17-heptanoát.

fi

Ösztrogénként különösen előnyösen alkalmazható a 17/3-ösztradiol.

A progesztineket és ösztrogéneket bármilyen szokásos utón, például nazálisán, parenterálisan és különösen implantátumok alakjában, vagy enterálisan - előnyösen orálisan, különösen tabletták vagy kapszulák alakjában -, valamint bőrön át (transzdermálisan), például tapasz vagy gél alakjában adagolhatjuk.

E készítmények a szokásos módon alakíthatók ki például kapszulák, tabletták, implantátumok, végbélkúpok, diszpergálható porok, szirupok, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok alakjában a választott adagolási módnak megfelelően. A szteroidokat tartalmazó, bőrön át történő felszívódást biztosító (transzder·· • · ···· ···· ·· • · · ·· ♦ · ··

9· • » ··· ·· malis) tapaszok például a 4 291 014 sz., a 4 397 459 sz., a 4 321 252 sz. vagy a 4 438 139 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.

E gyógyászati készítmények előnyösen 1 tömegVnál nagyobb mennyiségű progesztint és/vagy ösztrogént tartalmaznak. Gyógyászati szempontból elfogadható higitószerként vagy vivőanyagként például vizet, alkoholokat, természetes vagy keményített olajokat és viaszokat, kalcium- és nátrium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kaolint, talkumot és laktózt alkalmazhatunk. Tartósítószerként például 4-hidroxi-benzoesav-etilésztert, szuszpendálószerként metil-cellulózt, tragakantát vagy nátrium-alginátot, nedvesítőszerként például lecitint, poli(oxi-etilén)-sztearátot vagy -szorbitán-monooleátot használhatunk; granuláló és a szétesést elősegítő szerekként például keményítő és alginsav, kötőanyagként például keményítő, zselatin és akácmézga, kenőanyagként például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum alkalmazható, kellemes küllemű és izü gyógyászati készítmény előállítása céljából.

A tabletta formájú készítményt a szokásos módon bevonattal láthatjuk el abból a célból, hogy a tabletta szétesését s igy a hatóanyag gyomor-bélrendszerben történő felszívódását késleltessük, hogy igy hosszabb időn át kifejtett, tartós hatást érjünk el.

A találmány szerinti készítmény utján naponta adagolható progesztin és - amennyiben ezt is alkalmazzuk - ösztrogén mennyisége nyilvánvaló, mivel megegyezik azokkal az adagokkal, amelyeket rögzített kombinációkban folyamatosan vagy ciklusosán adagolnak klimaxos nők csontritkulásának a megelőzése céljából.

Az adag pontos mennyisége természetesen a választott progesztintől és/vagy ösztrogéntől, az adagolás módjától, valamint ···· - : ·..· ::^:

- 23 a kezelendő kóros állapot jellegétől és súlyosságától függ; általában azonban orális adagolás esetén célszerűen naponta körülbelül 10 yug-tól körülbelül 10 mg-ig terjedő mennyiségű progesztint vagy ösztrogént adagolunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy transzdermális tapaszt alkalmazunk, amely 1-7 napra elegendő mennyiségben tartalmaz progesztint és/vagy ösztrogént. Az implantátumok (beültetett készítmények) a progesztint és/vagy ösztrogént több hónapra elegendő mennyiségben tartalmazhatják.

Egy találmány szerinti különösen előnyös, orális adagolásra alkalmas készítmény a) NETA-t, b) 11 f)-ösztradiolt és adott esetben

c) ösztriolt, különösen 1 mg NETA-t és 2 mg 17/b -ösztradiolt és adott esetben 1 mg ösztriolt tartalmaz.

A találmány szerinti készítményben a hatóanyagokat előnyösen mikronizált formában alkalmazzuk. A mikronizált hatóanyagok

D kereskedelmi forgalomból beszerezhetők (Kliogest , a dániai Novo-cég védjegyzett terméke).

A találmány lehetővé teszi továbbá olyan csomagolás kialakítását, amely a fentiekben meghatározott, találmány szerinti, hatóanyagként progesztint tartalmazó gyógyászati készítményt a használati utasítással együttesen foglalja magában, például olyan tubusban, amely a találmány szerinti készítmények egy bizonyos számát megfelelő sorrendben tartalmazza.

Előnyös továbbá valamilyen kalciumkészitmény, például kalcium-glükono-laktát egyidejű adagolása. Az e célra alkalmazható kalciumkészitmények általában ismertek (például a 2 192 131 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból). Általában naponta körülbelül 300-1000 mg, például 300-800 mg kalciumiont adagolunk.

* ·· ·· · · • ·	···· •	·· ·· • · · ·
• ·		·· ···
··< ····	•	• · · ·* ··

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás hatóanyagként 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint és adott esetben ösztrogént tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve a kialakult csontritkulás nem-ciklusos kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Eljárás hatóanyagként 19-es helyzetben szubsztituálatlan progesztint tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásos higitó-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve a csont szervetlen anyagtömegét (a csonttömeget) növelő, a kialakult csontritkulás nem-ciklusos kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ismert módon előállított progesztint hatóanyagként allil-ösztrenolt, demegesztont, etinodiol-diacetátot, gesztonoron-kaproátot, dl- vagy levo-norgesztrelt, linösztrenolt, metil-ösztrenolont, noretinodrelt, norgesztrienont és kinösztradiolt vagy annak acetátját alkalmazzuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ismert módon előállított progesztin hatóanyagként noretiszteront vagy annak valamilyen származékát alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ismert módon előállított progesztin hatóanyagként noretiszteron-acetátot alkalmazunk.

·· * .

···: .··. ·· • · · · · • ·* ·* ···

....... J ·..·
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy orálisan adagolható gyógyászati készítményt alakítunk ki.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy bőrön át (transzdermálisan) történő adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt alakítunk ki.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ismert módon előállított ösztrogén hatóanyagként konjugált ösztrogént alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ismert módon előállított ösztrogén hatóanyagként ösztriolt vagy annak valamilyen észterét alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy ismert módon előállított ösztrogén hatóanyagként 17 /p-ösztradiolt alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy 1 mg noretiszteron-acetátot és 2 mg 17 p-ösztradiolt tartalmazó gyógyászati készítményt alakítunk ki.
12. Gyógyszercsomag, azzal jellemezve , hogy egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményt és a kezelésre vonatkozó utasítást tartalmaz.