NL8900610A

NL8900610A - Methode voor het behandelen van osteoporose.

Info

Publication number: NL8900610A
Application number: NL8900610A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-03-14
Filing date: 1989-03-14
Publication date: 1989-10-02
Also published as: GB2216420A; DK120389D0; GB8905714D0; FR2628321A1; HUT52382A; EP0337938A3; BE1002310A4; JPH029820A; CH678814A5; SE8900875L; SE8900875D0; IT1232822B; DE3908130A1; GB2216420B; DK120389A; EP0337938A2; IT8947740A0; AU3131389A

Description

t *w -Methode voor het behandelen van osteoporose-

De uitvinding heeft betrekking op de behandeling van vastgestelde osteoporose .

Inleiding _ Osteoporose is een ziekte die gekenmerkt wordt door 5

verlaagde hoeveelheden van het minerale gehalte van botten (BMC

of beenmassa) per volumeeenheid bot. Dit is toe te schrijven aan het verlies van de hoeveelheid mineralen in het bot, in het bijzonder calciumfosfaat of andere calciumzouten, die verantwoorde- lijk is voor de dichtheid en hardheid van het bot. Dit verlies vindt plaats als gevolg van ingewikkelde en tot nu tot nog niet- verklaarde farmacologische wisselwerkingen, waarvan één het niet in balans zijn van de snelheid waarmee het bot wordt gevormd en de snelheid van botresorptie (botverlies) is .

, _ Bot gaat uit alle delen van het skelet verloren , waaronder 15 corticaalbot, dat de massa van het botskelet vormt en overweegt in lange beenderen, waaronder de vingers, en trabeculair bot, dat overweegt in bot bij gewrichten, bijvoorbeeld in de rugwervels en in de distale onderarm.

2Q Osteoporose leidt tot een grotere gevoeligheid voor botbreuken, in het bijzonder heupfracturen, fracturen van het distale spaakbeen (Colles' fracturen) en in het bijzonder fracturen van de ruggegraad. Onder de klinische uitingen van osteoporose vallen dus fracturen en de complicaties daarvan. Behandeling van fracturen, in het bijzonder heupfractuur, vereist een uitgebreide 25 behandeling in het ziekenhuis. Dergelijke fracturen gaan gepaard met een toegenomen mortaliteitsrisico. Fracturen van de ruggegraad worden echter niet altijd direkt herkend. Dit leidt mettertijd tot vervormingen van de ruggegraad bijvoorbeeld 2Q eindplaatje-en wiggebeen-en compressievervormingen, hetgeen leidt tot pijnlijke, gekromde ruggen en irreversibel gewichtsverlies.

Osteoporose is een zeer belangrijk probleem van de algemene gezondheid,die wel één van de twee vrouwen in de populatie van 70 jaar en ouder treft.

Ons begrip betreffende het terrein van osteoporose wordt geremd door het ontbreken van betekenisvolle klinische 8900610; -2 - onderzoekingen . De vormingssnelheid van bot kan worden gevolgd met biochemische onderzoekingen, bijvoorbeeld plasma bot Gla eiwit (pBGP eveneens bekend als osteocalcine) en serumalkalische fosfatase ; de metabolische omzettingssnelheid van bot kan worden 99m 5 gevolgd door retentie van Technetiumdifosfonaat; en de botresorp- tie kan worden gevolgd door urinaire calcium/creatineverhoudingen onder vasten en urinaire hydroxyproline onder vasten en serum-fosfaat.

De veranderingen van het minerale gehalte in botten 10 zelf zijn tamelijk gering en kunnen alleen betrouwbaar worden gevolgd gedurende een langdurige tijdsperiode, bijvoorbeeld een jaar, en met proeven met goed bij elkaar passende groepen van behandelde en niet-behandelde (placebo) patiënten. Geavanceerde botmeetmethoden, zoals bijvoorbeeld beschreven door L. Nilas, 15 J. Nucl. Med., 1987 , 28 , 960 , dienen te worden toegepast met geschikte controles gedurende de onderzoekperiode. De verkregen waarden moeten zorgvuldig worden geanalyseerd, rekeninghoudende met de nauwkeurigheid van de toegepaste methode, teneinde betekenis- volle kwantitatieve resultaten te verkrijgen.

20 Onder de toegepaste ineetmethoden vallen enkelvoudige 125 foton absorptiometrie ( onder toepassing van een I bron. met een fotopiek bij 27 KeV voor bot bij het gewricht van de ulna en spaakbenen in de distale onderarm (BMC en BMC,. ) en prox dist duale foton absorptiometrie (onder toepassing van een gadolinium -153 25 bron met fotopiekaibij 44 en 100 KeV voor de gewervelden (BMC . ) ^ spine en voor het totale mineraalgehalte van het bot van het lichaam (TBBM).

Het BMC begint plotseling binnen een jaar van de menopauze , ooforectomie (verwijdering van de eierstokken) of bij 30 een andere wijze van niet goed functioneren van de eierstokken te dalen . In het begin verloopt het verlies snel. Het botverlies van de onderarm is van de orde van 3 tot 4 % per jaar en het verlies aan bot van de ruggengraad is zelfs nog hoger. Gedurende een periode van 10 jaar zal 20 tot 30 % BMC zijn verloren gegaan.

35 Na een menopauzale tijdsperiode van 10 jaren verloopt de daling van het BMC tenminste in de onderarm langzamer. Op dat tijdstip heeft het BMC echter een zogenaamde fractuurdrempel (overeenkomende met ongeveer 20% verlies aan BMC) gepasseerd# 8900610.

- 3 -

Het gebeente is daarna voldoende verminderd om gevoelig voor breuken , bijvoorbeeld van de ruggegraad, te zijn.

Veel onderzoek op het gebied van osteoporose heeft zich gericht op het verhinderen van de postmenopauzale osteoporose, 5 dat wil zeggen vóór of tijdens de periode wanneer BMC minder snel daalt .. Een dergelijke therapie is gericht op het verhinderen of het vertragen van een verder verlies aan botmassa , meer dan op het vervangen van reeds verloren gegaan bot.

Een oestrogeen-therapie kan worden toegepast.

2o Deze kan niet alleen worden toegepast ter verhindering van osteoporose, doch eveneens ter behandeling van climacterische symptomen verbonden met de monopauze.

Tot nu toe is er, ondanks de grote behoefte^ geen doeltreffende , veilige, goed te verdragen, oraal toe te dienen behandelings -25 methode van geconstateerde osteoporose, bijvoorbeeld manifest seniele of postmenopauzale osteoporose . In het ideale geval verhoogt een dergelijke therapie op significante wijze de botmassa tot boven de fractuurdrempel bij een volledig andere klasse van patiënten, d.w.z. veel oudere post-menopauzale patiënten, dat 20 wil zeggen veel oudere, post-menopauzale patiënten , waarvan is aangetoond dat ze reeds materiaalverlies aan BMC hebben geleden en derhalve een te lage botmassa hebben. Dit kan alternatief of bovendien tot uiting komen door tenminste één fractuur.

Er werd nu gevonden dat het toedienen van een progestine 25 dat niet gesubstitueerd is óp de 19-plaats en in het bijzonder als ΝΕΤΑ (norethisteronacetaat) op continue basis , d.w.z. langer dan 10 dagen per maand, desgewenst in aanwezigheid van een oestrogeen, leidt tot een duidelijke en verrassende toename van trabeculair en corticaal BMC. Bovendien werd gevonden dat 30 een dergelijke therapie verrassenderwijze bijzonder goed gedragen wordt, hetgeen bijvoorbeeld blijkt uit het ontbreken van lastige bloedingen en volgens bevredigende gynaecologische onderzoekingen.

Er bestond natuurlijk een weerstand tegen het toedienen van progestinen en oestrogenen aan seniele vrouwen op een langdurige, 35 continue basis. Zo wordt de progestine/oestrogeen behandeling van climacterische symptomen gewoonlijk na enkele jaren gestaakt.

Dit gebeurde voornamelijk op basis van het feit dat ongewenste &doo6io: < - 4 - vaginale bloedingen of andere neveneffecten door de ruime farmacologische werking van de progestinen en oestrogenai kan worden veroorzaakt.

Anders dan bij enkele vroegere proeven waarbij gebruik gemaakt werd van oude, post-menopauzale vrouwen met verbrijzelde 5 fracturen van de ruggengraad en derhalve een ernstige mate van osteoporose, hadden bij het onderzoek dat de basis volgens de onderhavige uitvinding vormt, de gekozen deelnemers osteoporose van matige aard met een mineraalgehalte van het bot dat gemiddeld 25% beneden die van premenopauzale vrouwen lag. Dit maakte j_q het opzetten van twee goed bij elkaar passende groepen mogelijk.

Het gebruik van een progestine dat op de 19-plaats niet gesubstitueerd is , zoals Neta , bij de methode volgens de uitvinding is geïndiceerd door een significante toename van het minerale gehalte van het bot en daling van de botresorptie en-vorming, gemeten volgens de volgende klinische proef.

Volgens deze proef werd calcium en botmetabolisme onderzocht 22 bij een groep vrouwen met een matige osteoporose, die , op continue basis , een combinatie van 2 mg 17-8-oestradiol en 1 mg norethisteron-acetaat (hierna worden deze patiënten aangeduid als de met hormoon-behandelde groep ) of placebo ( hierna aangeduid als de placebogroep) ontvingen .

20 Patiënten en methoden

Patiënten

Dit onderzoek was een dubbelblind klinisch geregeld onderzoek. Alle deelnemers werden mondeling en schriftelijk over het onderzoek ingelicht en allen gaven hun toestemming, volgens 22 de Helsinki verklaring II. De deelnemers werden gekozen volgens de volgende procedures: 1. 4900 Röntgenfoto's van de ruggegraad van vrouwen met een leeftijd van 55-75 jaren genomen tijdens een periode van 5 jaren in een ziekenhuis werden beoordeeld. 219 Vrouwen 30 bleken tenminste één wervelfractuur (wig of compressie) te hebben. Hiervan werden 81 uitgesloten, wegens een kwaadaardige ziekte, ingewandziekte , metabolische ziekte of rheumatische aandoening, of het innemen van een geneesmiddel waarvan bekend is dat dit calciummetabolisme veroorzaakt . Vroeger tijdelijk gebruik van hormonale substiuenten was geen kriterium voor uitsluiting 33 van de overblijvende 138 patiënten, waarbij 44 toestemden om 8900610.

* - 5 - aan het onderzoek deel te nemen en een experimentele therapie van osteoporose te ontvangen. Na het inleidende onderzoek vielen vijf patiënten uit.

2. 316 Patiënten geregistreerd wegens een distale onderarm-5 fractuur gedurende de voorafgaande 5 jaren werden benaderd en dezelfde kriteria werden toegepast. Van de 316 vrouwen werden 133 uitgesloten. 80 Van de overblijvende 183 stemden toe om aan het onderzoek deel te nemen. Van deze twee populaties werden 20 vrouwen met rugfracturen en 20 vrouwen met distale onderarm-10 fracturen willekeurig geselecteerd voor het onderhavige onderzoek.

De vrouwen werden door willekeurig toegekende nummers verdeeld over 2 behandelgroepen , blind ontvingen ze hetzij een continue hormoontherapie van 2 mg 17-6-oestradiol + 1 mg een norethisteron, acetaat in/tablet plus een calciumsupplement van ® 15 500 mg calcium (Calcium Sandoz ) in de vorm van een bruistablet dat 0,3 g calciumcarbonaat en 2,94 calciumlactaatgluconaat (n= 20; 10 met rugfracturen, 10 met Colles' fracturen), hetzij een placebo tablet gecombineerd met hetzelfde calciumsupplement (n= 20; 10 met rugfracturen, 10 met Colles' fracturen) 20 ontvingen. De behandeling duurde 1 jaar , gedurende welke tijd alle patiënten elke drie maanden (5 onderzoeken totaal) werden , onderzocht. Zeven patiënten in de hormoongroep zetten de behandeling nog 1 jaar voort en werden aan het einde van het tweede jaar onderzocht.

25

Meewerking aan het onderzoek

Van de 40 vrouwen die vanaf het begin aan de proef meededen, voltooiden 31 (78%) het behandelingsjaar . In de hormoongroep vielen 4 vrouwen uit (2 met Colles' fractuur, 2 met een rugfractie) . Eén vrouw werd gedood bij een auto ongeluk, één vrouw viel uit omdat ze met een digitalisbehandeling ten gevolge van een hartkwaal begon, één vrouw viel uit ten gevolge van een onaanvaardbare gevoeligheid van de borsten en één ten gevolge van een tumor die in de borsten werd ontdekt (goedaardig).

In de placebogroep vielen 5 vrouwen uit (2 met Colles' fracturen, 3 met rugfracturen). Eén vrouw stierf aan een niet geregistreerde oorzaak, één vrouw viel uit ten gevolge van een ernstiger wordende hartziekte , één viel uit ten gevolge van algemene indispositie 890061 0.^ * - 6 - van niet-geregistreerde aard, één viel uit ten gevolge van een ernstiger wordend exceem en één viel uit om persoonlijke redenen.

Er bleven dus 16 vrouwen in de hormoongroep en 15 vrouwen in de placebogroep over.

5

Methode

Botmassametingen

De principes van de meting zijn vermeld in J. Nucl.

Med., 1987 , 28 , 960: 10

Het minerale gehalte van het bot (BMC) van de onderarmen werd gemeten volgens enkelvoudige foton absorptiometrie) onder 125 toepassing van I. De methode bepaalt het BMC in een proximaal (BMC ) en distaai (BMC , ) gebied van de onderarm met een prox dist trabeculair botgehalte van respectievelijk 13% en 55% (Eggstein 15 M, Kreutz PH. Eine neue Bestitrunung der Neutralfette im Blutserum und Gewebe. Klin. Wochenschrift 1966; 44 ; 262-273). De waarden zijn uitgedrukt in eenheden die overeenkomen met grammen mineraal per cm botlengte. De in vivo precisie op lange termijn van proximaal en distaal BMC is 1% én 1,5% (Nilas L., Borg J, Gotfredsen A, 20

Christiansen C. - Comparison of single - and dual-photon absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss. J. Nucl. Med. 1985; 26 ; 1257-1262) . In het geval van een onderarm fractuur werd de meting verricht aan de onderarm zonder fractuur. In het geval ^ van bilaterale fracturen die op verschillende tijdstippen waren opgetredenwerd de arm met de "oudste " fractuur gemeten. In het geval van bilaterale fracturen die op hetzelfde tijdstip hadden plaatsgevonden werden beide onderarmen gemeten.

Het minerale gehalte van het bot van de lumbale ruggegraad (BMC , ) werd gemeten met tweevoudige foton absorptiometrie 30 spine

met een Lunar Radiation Corporation DP3 scanner. Het BMC

spine werd berekend als de BMC waarden verkregen met de wervels L2, L3 en L4, De in vivo precisie op lange termijn bedroeg 4% , na corrigeren van de waarden op de fouten ten gevolge van bronverandering (Nilas L., Borg. J, Gotfredsen A, Christiansen C. - Comparison 3 5 of single- and dual-photon absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss. J. Nucl. Med. 1985; 26 ; 1257-1226.

8900610.

- 7 -

Het minerale gehalte van het bot van het totale skelet (TBBM} werd eveneens gemeten met tweevoudige foton absorptiometrie met een scanner voor het gehele lichaam die in het laboratorium van aanvraagster was ontwikkeld. De in vivo precisie op lange 5 termijn van TBBM is ongeveer 2,5% (Gotfredsen A, Borg J, Christiansen C, Mazess RB. Total body bone mineral in vivo by dual photon absorptiometry. I. Measurement procedures. Clin, Physiol. 1984; 4; 343-355) , na correctie voor de bronverandering.

Er werden bloedmonsters genomen en urine werd verzameld 10 in de morgen na een nacht vasten en afzien van tabak.

Biochemische bepaling van het calciummetabolisme „

Serum alkalische fosfatase (sAP) werd enzymatisch gemeten volgens de Scandinavische aanbeveling (The Committee 15 on Enzymes of the Scandinavian Society for Clinical Chemistry and Clinical Physiology. Aanbevolen methoden voor de bepaling van vier enzymen in het bloed Scan. J. Clin. Lab. Invest. 1974; 33 ; 291-306. Serum calcium werd bepaald door atomische absorptiometrie en gecorrigeerd voor een plasma eiwitconcentratie van 20 70 q/1. Serumfosfaat (s-fosfaat) werd spectrofotometrisch bepaald.

Plasmabot ( Gla eiwit (pBGP) werd gemeten met radioimmunoassays (Johansen JS, Hansen JEM, Christiansen C. Een radioimmunoassay voor bot Gla eiwit (pBGP) in humane plasma . Acta Endocrinol 1987; 114 ; 410-416). Het calcium- en creatininegehalte in urine 25 na vasten werden gemeten met een SMA 6/6 autoanalyser en de caleiumafseheiding werd gecorrigeerd voor de creatinineafscheiding ( Fü Ca/Cr). Het hydroxyprolinegehalte in urine na vasten werd spectrofotometrisch gemeten (Podenphant J. , Larsen N-E, Christiansen C. Een gemakkelijke en betrouwbare methode ter bepaling van hydroxy-30 proline in urine is Clin. Chim.Acta 1984; 142; 145-148) en gecorrigeerd voor de creatinine afscheiding (Fü Hpr/Cr).

Radiofarmaceutische bepaling van botverandering .

99jn

Retentie over het gehele lichaam (WBR) van Technetium-25 difosfonaat ( Tc-DP) werd gemeten onder toepassing van een breed veld gammacamera met een divergerende parallelle (visstaart) collimator. 2 mCi ^9löTc-DP werd intraveneus geïnjecteerd en de meting van het gehele lichaam werd 5 min later begonnen. Het 89 0 0 61 0 .' « - 8 - scannen werd 24 uren later herhaald en de WBR werd berekend na aftrekken van de achtergrondstraling en corrigeren voor het radioactieve verval onder toepassing van de gemiddelde telling bij 24 uren. De WBR wordt uitgedrukt als percentage van de behouden 5 radioactiviteit.

De methode heeft een precisie van 4,8% (Thomsen K,

Nilas L, Mogensen T, Christiansen C. Bepaling van de botverandering 99m door via de urine afscheiden van Tc.MDP. Eur. J. Nucl. Med.

1986 ; 12 , 342-345).

10

Serumlipiden en lipoproteinen,

De HDL lipoproteinefractie werd afgescheiden van chylomicrons , LDL en zeer low-density lipoproteine (VLDL) volgens 2+ de Mg /dextran sulfaat precipitatiemethode (Finley RP, Schifman 15 RB, Williams RJ, Lichti DA. Cholesterol in high-density lipo- 2+ proteïne: toepassing van Mg /dextran sulfaat in de enzymatische bepaling ervan Clin. Chem 1978; 24 , 931-933).

Totaal serumcholesterol en HDL cholesterol werden bepaald met een enzymatische methode onder toepassing van een 20 LKB Ultrolab systeem. De variaties van en tussen de proeven waren respectievelijk 1% en 2% (totaal cholesterol) en 2% en 5% (HDL cholesterol) (Allain CC , Poon LS, Chan SCG, Richmond W, Fu PC. Enzymatic determination of total serum cholesterol.

Clin, Chem. 1974; 20 , 470-475). De serumtriglyceriden werden 25 bepaald met een enzymatische methode onder toepassing van een LKB 8600 reactiesnelheidanalysator. De variaties van en tussen de proeven van deze methode zijn 5% en 8% . Het serum LDL cholesterol werd daarna bepaald volgens de methode van Friedewald en med. (Friedewald WT, Levy RI, Frederickson DS . Estimation of the 30 concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem. 1972; 18 , 499-502). De variaties van en tussen de proeven van dit onderzoek waren 5% en 10%.

35 Bloedingen van de baarmoeder.

Bloedingen werden geregistreerd op een dag tot dag vragenlijst afgegeven bij elk onderzoek.

8900610.

- 9 -

Veiligheidsparameters

Serum aspartaat aminotransferase (s-ASAT), serum creatinine (s-Crea), hemoglobine (hgb) en bloeddruk (BP) werden volgens routinemethoden gemeten.

5

Statistische analyses

De klinische waarden en beginwaarden van de gemeten variabelen werden vergeleken volgens Student's t verdeling voor niet-gepaarde waarden (tabel I). Alle beginwaarden werden gesteld 10 0p 200 % en volgende waarden werden uitgedrukt in het percentage van de beginwaarden. Verschillen binnen de groepen werden beoordeeld met de Student's t verdeling voor gepaarde waarden en tussen groepen volgens Student's _t verdeling voor niet-gepaarde waarden.

* Correspondeert met p < 0,05; xx met p < 0,01 en XXX met p = 15 < 0,005, behalve indien anders is aangegeven.

Resultaten

Omdat de respons op de behandeling niet significant verschilde tussen de groep met Colles' fractures en de groep met rugfractures , werden de groepen samengevoegd.

In tabel I zijn de klinische waarden en beginwaarden van minerale metingen van botten gegeven. Toevallig waren de hormoongroepen ongeveer 5 kg minder dan de placebogroep , doch dit verschil was niet statistisch significant. De twee groepen waren verder goed met elkaar in evenwicht.

Tabel I Klinische resultaten (gemiddeld + 1SD)

Hormoongroep Significantie Placebogroep van het ver- __schil_

Leeftijd (jaar) 63,6 + 5,0 NS 64,8 + 5,7

Menopauzale leeftijd(jr) 16+6 NS 18+7

Hoogte (cm) 159,7 + 9,4 NS 159,3 + 6,1

Gewicht (kg} 59,9 + 8,3 NS 65,2 + 9,9 35 ______________________________________________________________________ BMC (eenheden) 27,4 + 5,1 NS 27,4 + 6,2 prox — BMC.. (eenheden) 24,7+4,3 NS 26,6+5,6 dist ~ 8900610.’ - 10 - (vervolg tabel I) BMC . (g) 35,4 + 8,4 NS 33,4 + 6,4 spine — — TBBM (g) 2534 + 558 NS 2586 + 493 5

In fig. 1 zijn de individuele veranderingen (percentage verandering ), positief of negatief, van het minerale gehalte van de botten gedurende het behandelingsdjaar gegeven. De waarden van de hormoongroep zijn aangeduid als open cirkels , terwijl 10 de placebogroep met gevulde cirkels zijn aangegeven.

BMC dist en BMC spine hebben voornamelijk betrekking op trabeculair bot, BMC prox en TBBM voornamelijk op corticaal bot.

Bij alle vier metingsplaatsen was het gemiddelde minerale gehalte van de botten groter in de hormoongroep dan in de placebogroep 15 (p<0,05) . In BMC,. ‘ en BMC . bestond er een verschil tussen dist spine de hormoon- en placebogroepen van ongeveer 8% , terwijl in BMCprox en TBBM de verschillen ongeveer respectievelijk 3% en 5% waren.

Vergeleken met de basiswaarden veranderde de placebogroep niet significant in BMC,. , BMC of TBBM . Ook was dist prox 20 de daling in BMC . van 3,2% statistisch niet significant spine verschillend van de basiswaarden .

In fig. 2 zijn de individuele verschillen (gevulde cirkels) bij metingen van de beenmassa gedurende het tweede behandelingsjaar (dat wil zeggen beginnende na 1 jaar behandelen) 25 voor vrouwen behandeld met hormonen gegeven. BMC , BMC,. , prox dist BMC spine en TBBM zijn aangegeven. De vrouwen hadden gemiddeld een toegenomen botmassa van 1,5 tot 5,5 % en van de 28 veranderingen waren slechts 5 onder 0. Dit deze resultaten blijkt dat de evenwichtstoestand zelfs binnen 2 jaren niet was bereikt.

30 In fig. 2 zijn de veranderingen van de biochemische bepalingen na 3, 6 , 9 en 12 maanden behandelen aangegeven , waaruit blijkt dat een daling van de botvorming en botresorptie in de met hormonen behandelde groep (open cirkels ) ten opzichte van de placebogroep ( gevulde cirkels) had plaatsgevonden. De 35 waarden zijn uitgedrukt als percentage van de beginwaarden.

In de met hormoon behandelde groep waren er significante dalingen in pBGP, sAP, PD Hpr/Cr, Fü Ca/Cr en s-fosfaat^ 890061 0.: - 11 - * ten opzichte van de placebogroep. WBR (alleen genomen aan het einde van het eerste jaar t) daalde eveneens in de met hormoon behandelde groep t.o.v. de placebogroep, doch de daling was juist 5 een grensgeval (t = 1,9 ).

Tijdens het tweede jaar bleven de gemiddelde waarden vrijwel onveranderd . Uit een vergelijking van de biochemische waarden van de hormoongroep bij dit onderzoek met die van een groep vroeg postmenopauzale vrouwen die een onbestreden oestrogeen -10 behandeling volgens een andere proef ontvingen, blijkt dat bij de oudere vrouwen meer een daling van de botresorptieparameters en bij de vroeg postmenopauzale vrouwen meer een daling in de botvormingparameters optreedt.

In tabel II zijn de beginwaarden bij het begin van 15 het eerste jaar en de eindwaarden aan het einde van de onderzoekingen uitgedrukt als percentage van de beginwaarden, van serumlipiden en lipoproteinen aangegeven. De beginwaarden waren bij de twee groepen gelijk. Er werd geen significante verandering in de placebogroep waargenomen. De veranderingen in de hormoongroep vertoonden een 20 significante daling van de serumktriglyceriden (p< 0,01), serum totaalcholesterol (p< 0,001), serum DDL chlolesterol (p < 0,001) en serum HDL cholesterol (p< 0,05) . Het totaaleffect was gunstig.

De HDL cholesterolspiegels daalden slechts in geringe mate. Ook de LDL cholesterolspiegels daalden . Alle waarden bleven vrijwel 25 stabiel tijdens het tweede behandelingsjaar .

8900610.

- 12 - '

r-i ro O

vo ‘Sr? tn P~ r-l n

Q) ’ c <N σι H IH

bi -H

β β +i +1 +1 +l β *P ' Cü Φ ö Ό r» en r» f" B Φ B h „T ^ O o β η σι co o g ιλο β β o σ> σν h β H 03 φ φ rl ·“· 0 , w 04 >

Λ IIU

< 4J C ij φ A* in vo fN r^ ë rH r-l ^ fi β 0s ν' cm'' o' η . +1+1 +1 +1 $ Μ * « o tn y · m co in 1 ^ p> ^ jt φ X3 β β «J ~ n Ιβ

1 l_b CU

H m g1 r- n n o Φ P , *-v O s β β O' 'P «. r-l +Γ rv β . β P r-l OV H r-l “ Ρ Φ jj 1 β Ό +ι +ι +ι +ι β Φ β ω Φ ue «0«0«0\«Ν ρ«: Ρ Ρ « >s « r) « ·>. *. J.

β ΦΦ C0 '« CO « CD CM ΰ Ό S‘ft> αοοη ïï 'P *0 Μ* ft' > h z φ β ~ II S 5 φ q a cd o ιλ r-

β CO β O CP PO CM CM

H 1—I 33 β ·», Λ- +* *\

φ ·Η O Η H O H

+J +| Ö> O

. 0 <jj +1 +1 +1 +1 o β *0 ffl w d, h vo cm r* in - o

o CU r-l CO CO +Γ V

ft Γβ *v *i \ o* •β Ό H ' VO *9· h'

Η -Η H

Ë * β Φ * Φ t7> * β — Φ Ό O ' •η λ , ·;

•21. s SI

Ë -H Hg V

g a - 1 α .

Φ VM O r-l II

co o i o Ë β * hI Φ *

ΰ fi- -P

h| φ w Ό Φ

Η Η H

Φ β 0 «Λ Λ Φ Λ Ο β ϋ ο ο

^ >1 I

Η 03 Ο σν , ν •β Ηβ r3 (J α β β ο ο

Ε-ι 4» ι-3 Β II

ιοιι W Ε+ CO 03 * 6900610. ____ φ - 13 -

In tabel III zijn de beginwaarden bij het begin van het eerste jaar en de eindwaarden aan het einde van het eerste jaar (uitgedrukt als percentage van de beginwaarden) in de gemeten veiligheidsparameters aangegeven· De hormoongroep had een gemiddelde 5 systolische bloeddruk die significant lager was dan die van de placebogroep(p < 0,05). Er waren geen significante veranderingen in de twee groepen bij elk van de variabelen, behalve van serum-calcium (p<0,001) en de diastolische bloeddruk (p<0,05), die significant daalden in de hormoongroep. Zes vrouwen uit de hormoon-10 groep kregen tijdens de behandeling bloedingen van de baarmoeder.

Telkens waren de bloedingen gering en kunnen nauwkeuriger worden aangeduid als een "brown flour vaginalis". Bij vier vrouwen vond dit slechts plaats in de eerste drie maanden van de behandeling, één vrouw had een bloeding in de vierde behandelingsmaand en 15 één vrouw had geringe bloedingen in de 3e, 4e en 6e maand van de behandeling. Alle gynaecologische onderzoekingen en uitstrijkjes waren normaal.

In de placebogroep had één vrouw drie geringe bloedingen tijdens de laatste 6 maanden van de behandeling ten gevolge van 20 een seniele colpitis.

890061 ~ 14 ~ fi φ

H

φ ό

P I

iö c Λ (Ö <D M |

•Q Φ I I

u > H ! y •oincNiHcn'e'ONCTv ra g1 tH n « oo (N oN in n n ra +J , +i +i +i +i +i +i +i +i H P 0i Φ fi r-orsmcocncricri rö ü ·Η *^ ·*, ^ *% C3 MM co cd co σι o a\ co co Φ Φ σισισισιοσισισι

Ö O Ph Ό rH

OJ cq

H

μ υ Ό sC 0) Ό PI Ό

> PH M

(Ö ι-h σι ui tü m σν »η o o M £ 0¾. *\ N ^ “Ί Φ p inorHt^oiiooo p *rl φ ^ &i +1 +1 +1 +1 +1 +1 +' +< g Q Φ .

rtfco ffl *r 10 o os cm m 00 m jjH cs in co «^^0*3* nj eo γη ιη σι ··» «> a +| vo in o es tn Ό Ό

Η H

Φ 0) I

jC Ό a tn x) id ^ _ _ .J u t" r~ m je S ·» ό *, σι in «a· r-

dm S oa v o · "v »\ v S

jjj ^ pH HJ>' rH CD iV O' rH fO' ' _ ^ w +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 φ ü 5 ph *r m * η σι ffi t" * rH 2 H § ï o' 01s fd' η* θ' <τΓ r-T^ί ID^· a I—I 0 ·Η σνσιοσιο^οσι .μ, Φ Μ Μ Η ΓΗ 43 φ φ Φ id Pu Ό ·ρ ΕΗ 3 Μ Η 5 a 5 Ο &

s SL

κ >=η Ο Φ Μ 'Φ γη id Μ ο η ηγ ο ο

(Ö Η, »* r> *Η pH

id ιη γη' γη cd 03 σ\ ο ο ο S ο Ρ5 +ι +ι +ι +1 +1 +ι +1 +1 *ν Η Ο

01 CSrHCOrOOlt-COrH V

Φ ίΝνη<ην«\θ«· & ff) σι · *-η σι - σι *ν γ\

in in ο cn II

ΓΗ * * . -Ρ * SS 01 pi ΟΙ Ο · ΓΗ Ε Ε Ή Ο ge -—- 1—i Γ~ — Η g § Φ Ë 0 Ή ^ V. g | Ö1 Ο Ε Η Ο rH w -- 6 ο *Ν ο ·ρ s ΕΗΕηΐΒΦΦίαβ V! < g >, ·Η φ +j φ α W ΦΌΛΟιΜισ ϋ^ουυ » I CH ρ, ft ·Η Οι 0 I I WEfflCQH^aWtn * 8900610.

- 15 -

Evaluatie ,

De toename van de botmassa geïnduceerd volgens de methode van de uitivnding was meer uitgesproken bij de gemeten delen van het skelet met een tamelijk hoog gehalte aan trabeculair 5 bot (distale onderarm, ruggegraad), dan in delen van het skelet met een hoog gehalte aan corticaal bot (proximale onderarm, totaal skelet ) {8% vs 3-5%), dat wil zeggen de methode volgens de uitvinding schijnt actiever te zijn bij trabeculair bot.

Indien dus vrouwen een botmassameting ondergingen 10 op een tijdstip dat het botverlies niet te ernstig was, bijvoorbeeld indien een breuk van de onderarm plaatsvond, is het toepassen van de methode volgens de uitvinding gedurende 2, 3 of meer jaren geïndiceerd voor het induceren van een belangrijke toename van BMC, zelfs indien de toename na een aantal jaren afvlakt. Het 15 verkregen nieuwe bot heeft een normale structuur en histologie wat erop wijst dat er een belangrijke daling van her fractuur-risico is

De hormoonbehandeling vermindert op significante wijze de biochemische schattingen van botveranderingen tot een premeno-20 pauzaal niveau, terwijl deze variabelen vrijwel niet veranderden in de placebogroep. De enigszins fluctuerende respons in Fü Ca/Cr is waarschijnlijk een combinatie van het calciumsupplement en enkele moeilijkheden van seniele vrouwen om streng te vasten.

Het behandelingsregime van de methode volgens de uitvinding 25 gaf geen significante neveneffecten en werd in het algemeen goed geaccepteerd.

Beschrijving van de uitvinding.

Dientengevolge verschaft een aspect van de uitvinding: 30 a) het gebruik van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is ter behandeling van vastgestelde osteoporose, op een niet-cyclische basis, b) het gebruik van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is ter bereiding of vervaardiging van een genees- 35 middel ter behandeling van vastgestelde osteoporose op een niet-cyclische basis , of c) een methode ter behandeling van vastgestelde osteoporose 8900610.

V

t - 16 - bij een patient, omvattende het toedienen van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is aan een patient die een dergelijke behandeling nodig heeft, op een niet-cyclische basis.

5 Een ander aspect van de uitvinding verschaft: a) het toepassen van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is ter verhoging van de botmassa bij een patient die lijdt aan vastgestelde osteoporose, op een niet-cyclische basis, 10 b) het gebruik van een progestine dat opde 19-plaats ongesubstitueerd is ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel ter verhoging van de botmassa bij de behandeling van vastgestelde osteoporose op een niet-cyclische basis, of c) een methode ter verhoging van de botmassa bij een 15 patient die aan een vastgestelde osteoporose lijdt, omvattende het toedienen van een progestine dat op de 19-plaats ongesubsitueerd is aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft, op een niet-cyclische basis.

De onderhavige uitvinding verschaft dus een doserings-20 regime dat omvat het toedienen van een progestine dat op de 19- plaats ongesubstitueerd is ( hierna een progestine volgens de uitvinding genoemd) gedurende een periode langer dan 10 dagen, vergeleken met een cyclisch regiem^waarin het progestine gedurende slechts een gedeelte van de maand en alleen oestrogeen gedurende 25 een ander gedeelte van de maand wordt toegediend.

Het progestine wordt toegediend gedurende bij voorkeur meer dan 15, 20 en in het bijzonder meer dan 25 dagen, per maand.

Het is het geschiktst indien het progestrine op continue basis Wordt toegediend, d.w.z. vrijwel elke dag, of , indien in een 30 langzaam vrijkomende vorm, om de enkele dagen.

Progestinen volgens de uitvinding hebben geen substituent (bijvoorbeeld geen methylgroep) op de 19-plaats anders dan een waterstofatoom. Ze zullen er in het geheel geen substituent hebben indien een dubbele binding in ring A of B aanwezig is 35 en met de 19-plaats is verbonden.

Onder representatieve progestinen volgens de uitvinding vallen: allyloestrenol, demegeston, ethynodioldiacetaat, 8900610.

» - 17 - gestonoroncaproaat, dl- en levo-noresterel, lynestrenol, methyl-Cfestrenolon Cnormethandron), norethynodrel, norgestrienon en chinoestra-diol of het acetaat ervan en bij voorkeur norgestrel.

Bijzonder aanbevolen voorbeelden van het progestine 5 volgens de uitvinding zijn norethisteron en derivaten daarvan, zoals norethisteroncarbonzuuresters, bijv. norethisteronenanthaat en in het bijzonder neoethisteronacetaat (ΝΕΤΑ).

De uitvinding kan bij voorkeur worden toegepast bij vrouwen boven de 50 jaar, in het bijzonder vrouwen ouder dan 10 60 jaar, vooral vrouwen ouder dan 70 jaar. Geschikt zijn de vrouwen minder dan 85 jaar, bijvoorbeeld minder dan 80 jaar, oud.

Geschikt hebben de patiënten meer dan 15 % botmassa (of BMC of botdichtheid) verlies geleden, in het bijzonder meer dan 20 of 25 % botmassa (of BMC of botdichtheid) verlies, bijvoorbeeld 15 tot 40 % bot ( of BMC of botdichtheid) verlies.

Het verdient aanbeveling mede een oestrogeen toe te dienen.

Dit wordt geschikt gelijktijdig met het progestine en desgewenst eveneens op een niet-cyclische basis, toegediend.

20 Onder representatieve oestrogenen volgens de uitvinding vallen geconjugeerde oestrogenen, bijvoorbeeld geconjugeerde equine.oestrogenen, oestriol en esters daarvan, bijvoorbeeld oestriol 16,17-bis-hemi-succinaat, ethinyloestradiol en derivaten daarvan^bijv. chinestrol, mestranol en moxestrol.

25 Aanbevolen wordt oestriol.

Onder bijzonder aanbevolen oestrogenen vallen oestradiol (estradiol), bij voorkeur 17-6-oestradiol en derivaten daarvan, zoals ethers , bijvoorbeeld promestriëen, en esters daarvan, bijvoorbeeld oestradiol hemi-succinaat, en geschikter esters 30 van vetzuren, zoals oestradiolbenzoaat, oestradiol 17-6-cypionaat, oestradiol 3,17-^-cypionaat en oestradiol 17-3-undecylaat, oestradiol 17-0-valeraat, oestradiol 17-6-propionaat, oestradiol 3,17-β-dipropionaat en oestradiol 17-heptonaat.

Het vooral aanbevolen oestrogeen is (17-5-oestradiol).

35 De progestinen en oestrogenen kunnen volgens elke gebruikelijke weg worden toegediend, bijvoorbeeld via de neus, parenteraal, in het bijzonder in de vorm van tabletten of capsules 8800610.

P

\ - 18 - of transdermaal of percutaan,bijv. in de vorm van een pleister of gelen.

Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden geformuleerd tot gebruikelijke vormen, zoals bijvoorbeeld 5 capsules, tabletten, implantaties, zetpillen, dispergeerbare poeders, siropen, elixers, suspensies of oplossingen, geschikt voor de gekozen wijze van toedienen. Zo kunnen bijvoorbeeld transdermale pleisters die steroiden bevatten op analoge wijze als beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.291.014; 10 4.397.459; 4.321.252 of 4.438.139 worden verkregen.

Dergelijke preparaten bevatten geschikt meer dan 1 gew.% progestine en/of oestrogeen. Onder geschikte farmaceutische verdunningsmiddelen of dragers vallen bijvoorbeeld water, alkoholen, natuurlijke of geharde oliën en wassen, calcium- en natriumcarbonaten, 15 calciumfosfaat , kaoline, talk en lactose, alsmede geschikte verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl-p-hydroxybenzoaat, suspendeer-middelen , zoals methylcellulose, tragacant en natrium-alginaat, bevochtigende middelen, zoals lecithine, polyoxy-ethyleenstearaat en polyoxyethyleensorbitanmono-oleaat, verkorrelings-20 middelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, zoals zetmeel en alginezuur , bindmiddelen zoals zetmeel , gelatine en acacia en smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, stearinezuur en talk, teneinde een elegant en smakelijk farmaceutisch preparaat te verkrijgen.

25 Preparaten in tabletvorm kunnen volgens gebruikelijke methoden voor het vertragen van het uiteenvallen van het tablet en absorptie van het actieve bestanddeel in het maag-darmstelsel, onder verschaffing van een aangehouden werking over een langdurige periode, zijn bekleed.

30 Geschikte dagelijkse doses van progestinen en oestrogeen (indien aanwezig ) toe te dienen bij de continue behandeling volgens de methode van de uitvinding zijn gemakkelijk te vinden , aangezien de toegepaste doseringen die dagelijkse doses kunnen zijn die overwogen worden voor vaste combinaties op een continue 35 of cyclsiche basis ter verhindering van osteoporose bij vrouwen in de menopauzes.

De exacte dosering zal natuurlijk variëren , afhankelijk 8800610: y - 19 - van bijvoorbeeld het speciale progestine en/of gekozen oestrogeen, de wijze van toediening en de aard en ernst van de te behandelen aandoening.

In het algemeen zijn echter voor orale toediening 5 dagelijkse doses van ongeveer 10 ug tot ongeveer 10 mg progestine of oestrogeen geschikt.

Ook kunnen transdermale pleisters doseringen van progestine en/of oestrogeen geschikt voor toediening gedurende 1-7 dagen bevatten. Implantaties kunnen doseringen van progestine 10 en/of oestrogeen geschikt voor toediening gedurende een aantal maanden bevatten.

Een bijzonder aanbevolen oraal preparaat bevat a) ΝΕΤΑ en b) 17-6-oestradiol en desgewenst c) oestriol, vooral 1 mg ΝΕΤΑ en 2 mg 17-B-oestradiol, en desgewenst 1 mg oestriol.

15 Bij voorkeur zijn de actieve middelen alle gemicroniseerd.

Een dergelijk preparaat is in de handel verkrijgbaar onder het merk KDIOGEST (handelsmerk van Novo, Denemarken).

De uitvinding verschaft bovendien een pak dat een hiervoor gedefinieerd progestine tezamen met aanwijzingen voor toepassing 20 bij de methode volgens de uitvinding bevat. Een dergelijk pak kan in de vorm zijn van een kalenderpak, dat bijvoorbeeld een aantal preparaten volgens de uitvinding gerangschikt in een speciale volgorde bevat.

Het verdient eveneens aanbeveling mede een calciumpreparaat, 25 bijvoorbeeld calciumgluconolactaat, toe te dienen. Geschikte calciumpreparaten zijn in het algemeen bekend, zoals bijvoorbeeld beschreven in eht Britse octrooischrift 2.192.131 A.

Typerend worden ongeveer 300 mg tot 1000 mg , bijvoorbeeld 300-800 mg , calciumionen per dag toegediend.

8900610.

Claims

1. Toepassing van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is, ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel ter behandeling van vastgestelde osteoporose op niet-cyclische basis. 5

2. Toepassing van een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel ter vergroting van de botmassa bij het behandelen van vastgestelde osteoporose op niet-cyclische basis.

3. Toepassing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het progestine gedurende meer dan 25 dagen per maand wordt toegediend.

4. Toepassing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het progestine wordt gekozen uit allyloestrenol, demegeston, ethynodioldiacetaat, gestonoroncaproaat, dl- en levo-noresterel, 15 lynestrenol, methyloestrenolon morethynodrel, norgestrienon en chinestradi-ol of het acetaat ervan,

5. Toepassing volgens conclusie 1, 2 of 3, met het kenmerk, dat het progestrine northesteron of een derivaat ervan is.

6. Toepassing volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het progestine norethisteronacetaat is.

7. Toepassing volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het progestine wordt toegediend in een hoeveelheid van 1 mg per dag. 25

8. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het progestine zal worden toegediend aan vrouwen ouder dan 50 jaar.

9. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het progestine oraal wordt toegediend. 30

10. Toepassing volgens één der conclusies 1-8,met het kenmerk, dat het progestine transdermaal wordt toegediend.

11. Toepassing volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het progestine tezamen met een oestrogeen wordt toegediend. 35

12. Toepassing volgens conclusie 11, met het kenmerk, 8900610. £ - 21 - dat het oestrogeen op niet-cyclische basis wordt toegediend.

13. Toepassing volgens conclusie 11 of 12, met het kenmerk, dat het oestrogeen wordt toegediend in het progestine geneesmiddel.

14. Toepassing volgens conclusie 11, 12 of 13, met het kenmerk, dat het oestrogeen een geconjugeerd oestrogeen is.

15. Toepassing volgens conclusie 11, 12 of 13, met het kenmerk, dat het oestrogeen oestriol of een ester daarvan 10 is.

16. Toepassing volgens conclusie 11, 12 of 13, met het kenmerk, dat het oestrogeen 17-(3-oestradiol is.

17. Toepassing volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het geneesmiddel 1 mg norethisteronacetaat en 2 mg 17-(3- 15 oestradiol bevat.

18. Toepassing volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat het geneesmiddel tenminste voor enkele dagen van de maand bovendien 1 mg oestriol bevat.

19. Toepassing of methode zoals hiervoor is beschreven 20 aan de hand van het voorbeeld.

20. Methode voor het behandelen van vastgestelde osteoporose op niet-cyclische basis, met het kenmerk, dat men een progestine zoals gedefinieerd in één der voorgaande conclusies toedient aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft.

21. Preparaten voor de behandeling van vastgestelde osteo porose op niet-cyclische basis die een progestine dat op de 19-plaats ongesubstitueerd is bevatten.

22. Een pak dat een progestine zoals gedefinieerd in één der voorgaande conclusies tezamen met aanwijzingen voor toepassing volgens de methode zoals gedefinieerd in conclusie 20 bevat. -o-o-o-o- f > ^89 00 61 0.'' .