DE602005005165T2 - Verfahren zur verbesserung der bioverfügbarkeit von ospemifen - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHER BEREICH
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ospemifen und damit nahe verwandte Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung an das Individuum im Zusammenhang mit der Aufnahme von Nahrung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Veröffentlichungen und andere Materialien, die hierin zur Erläuterung des Hintergrunds der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und insbesondere Fälle, um zusätzliche Details bezüglich der Ausführung zu liefern, werden hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • „SERM"s (Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren) haben sowohl östrogenähnliche als auch antiöstrogene Eigenschaften (Kauffman & Bryant, 1995). Die Wirkungen können gewebespezifisch sein, wie im Falle von Tamoxifen und Toremifen, die östrogenähnliche Wirkungen im Knochen, teilweise östrogenähnliche Wirkung im Uterus und in der Leber und eine rein antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebs aufweisen. Raloxifen und Droloxifen sind Tamoxifen und Toremifen ähnlich, außer dass ihre antiöstrogenen Eigenschaften überwiegen. Basierend auf den veröffentlichten Informationen verursachen viele SERMs wahrscheinlich eher Symptome der Menopause als diese zu verhindern. Sie haben jedoch andere wichtige Vorteile bei älteren Frauen: Sie vermindern das Gesamt- und LDL-Cholesterin und reduzieren so das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen, und sie können Osteoporose verhindern und das Wachstum von Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause inhibieren. Es finden sich auch annähernd reine Antiöstrogene in der Entwicklung.
  • Ospemifen ist das Z-Isomer der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    und es handelt sich um einen der Hauptmetaboliten von Toremifen; es ist als ein Östrogenagonist und -antagonist bekannt (Kangas, 1990; Internationale Patentveröffentlichungen WO 96/07402 und WO 97/32574 ). Die Verbindung wird auch mit (Deaminohydroxy)toremifen bezeichnet und ist auch unter dem Code FC-1271a bekannt. Ospemifen besitzt in den klassischen Hormontests relativ schwache östrogene und antiöstrogene Wirkungen (Kangas, 1990). Es hat anti-Osteoporose-Wirkungen und vermindert die Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel sowohl in experimentellen Modellen als auch bei menschlichen Freiwilligen (Internationale Patentveröffentlichungen WO 96/07402 und WO 97/32574 ). Es besitzt auch Antitumoraktivität in einem frühen Stadium der Brustkrebsentwicklung in einem tierischen Brustkrebsmodell. Ospemifen ist auch der erste SERM, bei dem vorteilhafte Wirkungen bei klimakterischen Syndromen bei gesunden Frauen nachgewiesen wurden. Die Verwendung von Ospemifen für die Behandlung von bestimmten klimakterischen Störungen bei Frauen nach der Menopause, nämlich vaginale Trockenheit und sexuelle Dysfunktionen, wird in WO 02/07718 offenbart. Die veröffentlichte Patentanmeldung WO 03/103649 beschreibt die Verwendung von Ospemifen für die Inhibierung von Atrophie und für die Behandlung oder Vorbeugung von mit Atrophie verbundenen Erkrankungen oder Störungen bei Frauen, insbesondere bei Frauen während oder nach der Menopause. Eine besondere Form der zu inhibierenden Atrophie ist Urogenitalatrophie, die in zwei Untergruppen unterteilt werden kann: Symptome in den Harnwegen und vaginale Symptome.
  • Ospemifen ist eine hoch lipophile Verbindung. Obwohl Ospemifen eine ausgezeichnete Verträglichkeit aufweist, ist ein Problem die geringe Wasserlöslichkeit und recht geringe Bioverfügbarkeit. Daher beträgt die empfohlene Tagesdosis bei oraler Verabreichung etwa 60 mg oder mehr.
  • Es besteht ein großer Bedarf an der Bereitstellung von Verabreichungsverfahren, die zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit von Ospemifen führen und daher wurde die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf Ospemifen untersucht.
  • GEGENSTAND UND DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur oralen Verabreichung von Ospemifen, bei dem die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wesentlich erhöht wird.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00030001
    oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, eines Esters davon oder eines Metaboliten davon, wobei diese Verbindung dem Individuum im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme verabreicht wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1 zeigt die mittlere Serumkonzentration von Ospemifen in männlichen Individuen (n = 24) gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Kreise) und nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Kreise).
  • 2 zeigt die mittlere Serumkonzentration von Ospemifen in männlichen Individuen (n = 12) gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Kreise), nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Kreise) und nach einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit (Sterne).
  • 3 zeigt die mittlere Serumkonzentration des Ospemifen-Metaboliten 4-Hydroxyospemifen in männlichen Individuen (n = 12) gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Dreiecke), nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Dreiecke) und nach einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit (Kreuze).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Obwohl vorher bekannt war, dass bestimmte lipophile Wirkstoffe einen Nutzen aus der Verabreichung des Wirkstoffs im Zusammenhang mit einer Nahrungsaufnahme ziehen können, war die Stärke der Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit von Ospemifen in den vorliegenden Untersuchungen sehr überraschend. Insbesondere im Vergleich zu dem Verhalten von anderen SERMs, ist die Wirkung von Nahrung auf Ospemifen bemerkenswert. Es wurde gefunden (Anttila M., 1997), dass die Nahrungsaufnahme keinerlei positive Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Toremifen hatte, das wie Ospemifen auch eine geringe Wasserlöslichkeit aufweist. Es wurde beobachtet, dass die Nahrungsaufnahme tatsächlich die Absorption von Toremifen verzögerte. Es wurde auch berichtet, dass die Verabreichung von Raloxifen, einem weiteren SERM, zusammen mit einer standardisierten, sehr fetthaltigen Mahlzeit die Absorption von Raloxifen geringfügig erhöhte, das dies aber nicht zu klinisch bedeutsamen Veränderungen der systemischen Einwirkung führte. Während die Nahrungsaufnahme einen nur 20%igen Anstieg der Raloxifenabsorption verursachte, ist die Wirkung auf die Ospemifenabsorption um ein 2–3faches höher.
  • Der Begriff „Nahrung" ist so zu verstehen, dass jegliches essbare Nahrungsmittel mit einem Nährwert als Energielieferant abgedeckt ist. Demzufolge kann die Nahrung eine feste, halbfeste oder flüssige Substanz sein, die eines oder mehrere der grundlegenden Bestandteile Kohlenhydrate, Fette und Proteine enthält.
  • Überraschenderweise ist ein hoher Anteil an Fetten oder ein hoher Energiewert bei der Nahrungsaufnahme nicht ausschlaggebend, um eine hohe Bioverfügbarkeit von Ospemifen zu erhalten. Ebenso wenig ist die Menge der Nahrungsaufnahme für die nutzbringende Wirkung ausschlaggebend.
  • Man nimmt an, dass die Sekretion von Gallensäuren eine wichtige Rolle bei der verbesserten Bioverfügbarkeit spielen könnte, und daher wird vermutet, dass jegliches Nahrungsmittel, das eine Sekretion von Gallensäuren verursachen kann, wirkt.
  • Der Wirkstoff gilt als im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme verabreicht, wenn der Wirkstoff zu einem Zeitpunkt kurz vor dem Beginn der Nahrungsaufnahme, während der Nahrungsaufnahme oder in einem relativ kurzen Zeitraum nach dem Ende der Nahrungsaufnahme verabreicht wird. Ein bevorzugter Zeitraum beginnt definitionsgemäß 1 Stunde vor dem Beginn der Nahrungsaufnahme und endet 2 Stunden nach Beginn der Nahrungsaufnahme. Mehr bevorzugt, wird der Wirkstoff zu einem Zeitpunkt verabreicht, der in dem Bereich liegt, der definitionsgemäß zu einem Zeitpunkt während der Nahrungsaufnahme beginnt und 1 Stunde nach dem Beginn der Nahrungsaufnahme endet. Am meisten bevorzugt wird der Wirkstoff während der Nahrungsaufnahme oder zu einem Zeitpunkt nicht später als 0,5 Stunden nach Beginn der Nahrungsaufnahme verabreicht.
  • Das Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ospemifen und damit verwandten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist insbesondere von Nutzen, wenn Frauen während oder nach der Menopause behandelt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht auf Frauen in dieser Altersgruppe beschränkt.
  • Der Begriff „Metabolit" ist so zu verstehen, dass jeglicher Ospemifen- oder (Deaminohydroxy)toremifen-Metabolit, der bereits entdeckt wurde oder entdeckt werden wird, abgedeckt ist. Als Beispiele für derartige Metaboliten können die Oxidationsmetabolite genannt werden, die bei Kangas (1990) auf Seite 9 genannt werden (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), insbesondere TORE VI und TORE XVIII, sowie andere Metabolite der Verbindung. Der wichtigste Metabolit von Ospemifen ist 4-Hydroxyospemifen, der folgende Formel aufweist:
    Figure 00060001
  • Die Verwendung von Isomerenmischungen von Verbindung (I) soll auch in dieser Erfindung eingeschlossen sein.
  • Das Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit ist bei jeglicher Anwendung von Ospemifen von Nutzen, insbesondere wenn die Verbindung für die Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose und zur Behandlung oder Vorbeugung von mit Hautatrophie oder Epithel- oder Mukosaatrophie verbundenen Symptomen verwendet wird.
  • Ein bestimmte Form von Atrophie, die durch Verabreichung von Ospemifen inhibiert werden kann, ist Urogenitalatrophie. Symptome, die mit Urogenitalatrophie verbunden sind, können in zwei Untergruppen unterteilt werden: Symptome in den Harnwegen und vaginale Symptome. Als Beispiele für Symptome in den Harnwegen können Miktionsstörungen, Dysurie, Hämaturie, Häufigkeit des Wasserlassens, Harndrang, Infektionen des Harnwegs, Entzündungen des Harnwegs, Nykturie, Harninkontinenz, Dranginkontinenz und unfreiwilliges Wasserlassen genannt werden. Als Beispiele für vaginale Symptome können Reizung, Jucken, Brennen, schlecht riechender Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus vulva, Druckgefühl und postkoitale Blutungen genannt werden.
  • Gemäß früherer Daten sollte die optimale klinische Dosis von Ospemifen erwartungsgemäß mehr als 25 mg täglich und weniger als 100 mg täglich betragen. Eine besonders bevorzugte Tagesdosis wurde im Bereich von 30 bis 90 mg vorgeschlagen. Bei den höheren Dosen (100 und 200 mg täglich), zeigt Ospemifen Eigenschaften, die denen von Tamoxifen und Toremifen stärker ähneln. Aufgrund der erhöhten Bioverfügbarkeit gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann vorhergesagt werden, dass die gleiche therapeutische Wirkung mit geringeren Dosen als denen, die früher empfohlen wurden, erreicht werden kann.
  • Die Erfindung wird detaillierter im folgenden, nicht einschränkenden experimentellen Abschnitt beschrieben.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • Es wurden zwei klinische Studien ausgeführt, um die Bioverfügbarkeit von Ospemifen in gesunden männlichen Probanden nach der Einnahme eines kalorienreichen (860 kcal) und sehr fetthaltigen Frühstücks verglichen mit der Bioverfügbarkeit von Ospemifen, das in nüchternem Zustand verabreicht wurde, zu bewerten (Studie A). In einer separaten Studie (Studie B) wurde die Bioverfügbarkeit von Ospemifen nach Einnahme eines kalorienarmen (300 kcal), wenig fetthaltigem Frühstücks bewertet und die Ergebnisse wurden mit den in Studie A erhaltenen verglichen (d. h. die Bioverfügbarkeit von Ospemifen nach Einnahme eines kalorienreichen, sehr fetthaltigen Frühstücks oder nach Verabreichung von Ospemifen in nüchternem Zustand).
  • Studie A
  • In Studie A erhielten 24 gesunde männliche Freiwillige (Durchschnittsalter 23,8 Jahre, mittlerer BMI 22,8 kg/m2) eine einzelne orale Dosis von 60 mg Ospemifen, einmal im ernährten Zustand nach Verzehren eines standardisierten, sehr fetthaltigen, kalorienreichen Frühstücks und einmal nach einem Fasten über Nacht. Blutproben für pharmakokinetische Auswertungen wurden während 72 Stunden in jedem Studienzeitraum abgenommen. Ein Ausspülzeitraum zwischen den beiden Behandlungen betrug mindestens 2 Wochen. Das Frühstück bestand aus den folgenden Bestandteilen: zwei in Butter gebratene Eier (50 g), zwei Streifen Bacon (34 g), zwei Scheiben Toast mit Butter (50 g), 60 g amerikanische Bratkartoffeln (Hash Browns) und 240 ml Vollmilch (Fettgehalt = 3,5%). Die Mahlzeit lieferte ungefähr 150 kcal aus Proteinen, 170 kcal aus Kohlenhydraten und 540 kcal aus Fett.
  • Ospemifen-Verabreichung im Zusammenhang mit einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Testmahlzeit:
  • Nach einem Fasten über Nacht für mindestens 10 Stunden am Studienzentrum wurde den Probanden die oben beschriebene Testmahlzeit etwa 30 Minuten vor der Ospemifen-Dosierung (60 mg Tablette) gegeben. Die Mahlzeit musste innerhalb der 30 Minuten verzehrt werden und direkt im Anschluss erfolgte die Verabreichung von Ospemifen.
  • Ospemifen-Verabreichung im nüchternen Zustand:
  • Nach einem Fasten über Nacht für mindestens 10 Stunden am Studienzentrum wurde den Probanden eine Ospemifen-Tablette (60 mg) mit 240 ml Wasser gegeben. Nach der Ospemifendosis wurde für mindestens 4 Stunden keine Nahrung zugelassen.
  • Ergebnisse aus Studie A
  • Es wurde eine beträchtliche Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit von Ospemifen und seinem Hauptmetaboliten 4-Hydroxyospemifen beobachtet. 1 zeigt die mittlere Serumkonzentration von Ospemifen gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Kreise) und nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Kreise). Die Ergebnisse aus dieser Studie zeigen deutlich, dass die Bioverfügbarkeit von Ospemifen durch die gleichzeitige Aufnahme von Ospemifen und einer Mahlzeit erhöht wird.
  • Aufgrund der überraschenden und vielversprechenden Ergebnisse dieser Studie wurde entschieden, eine zweite Studie (Studie B, unten folgend) durchzuführen, um die Wirkung einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit auf die Bioverfügbarkeit von Ospemifen zu ermitteln.
  • Studie B
  • In Studie B wurden 12 gesunde männliche Freiwillige (Durchschnittsalter 23,8 Jahre, mittlerer BMI 22,8 kg/m2) aus den 24 Probanden von Studie A einer Ospemifen-Verabreichung in Kombination mit der Aufnahme einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit unterzogen. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die in Studie A für die gleichen Individuen erhalten wurden.
  • Ospemifen-Verabreichung im Zusammenhang mit einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit:
  • Die Zusammensetzung des leichten Frühstücks (etwa 300 kcal) war wie folgt: zwei Scheiben Toast mit Margarine (5 g, Fettgehalt 60%), 6 Scheiben (30 g) Gurke, 240 ml fettarme Milch und 100 ml Orangensaft. Die Testmahlzeit lieferte ungefähr 50 kcal aus Proteinen, 180 kcal aus Kohlenhydraten und 70 kcal aus Fett.
  • Nach einem Fasten über Nacht für mindestens 10 Stunden am Studienzentrum wurde den Probanden die oben beschriebene Testmahlzeit etwa 30 Minuten vor der Ospemifen-Dosierung (60 mg Tablette) gegeben. Die Mahlzeit musste innerhalb der 30 Minuten verzehrt werden und direkt im Anschluss erfolgte die Verabreichung von Ospemifen.
  • Ergebnisse aus Studie B
  • 2 zeigt die mittlere Serumkonzentration von Ospemifen gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Kreise, aus Studie A erhaltene Daten), nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Kreise, aus Studie A erhaltene Daten) und nach einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit (Sterne). 3 zeigt die mittlere Serumkonzentration des Ospemifen-Metaboliten 4-Hydroxyospemifen gegen die Zeit nach der Verabreichung einer 60 mg Ospemifen-Tablette im nüchternen Zustand (offene Dreiecke, aus Studie A erhaltene Daten), nach einer kalorienreichen, sehr fetthaltigen Mahlzeit (gefüllte Dreiecke, aus Studie A erhaltene Daten) und nach einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit (Kreuze).
  • Die Ergebnisse aus dieser Studie zeigen deutlich, dass die Bioverfügbarkeit von Ospemifen auch durch die gleichzeitige Aufnahme von Ospemifen und einer kalorienarmen, wenig fetthaltigen Mahlzeit erhöht wird. Obwohl der Fettgehalt der wenig fetthaltigen Mahlzeit sehr viel geringer war als die der sehr fetthaltigen Mahlzeit, war die Bioverfügbarkeit von Ospemifen bei der wenig fetthaltigen Mahlzeit nur geringfügig geringer. Daher kann geschlossen werden, dass die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Ospemifen nicht vom Fettgehalt der verzehrten Mahlzeit abhängt. Stattdessen erhöht vielleicht die Stimulierung von Gallenfluss aufgrund des Verzehrs der Mahlzeit die Auflösung von Ospemifen.
  • Es ist zu würdigen, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung in der Form einer Vielzahl von Ausführungsformen, von denen nur einige wenige hierin offenbart wurden, integriert werden können. Für einen Fachmann wird offensichtlich sein, dass andere Ausführungsformen existieren und nicht vom Geist der vorliegenden Erfindung abweichen. So sind die beschriebenen Ausführungsformen erläuternd und sollten nicht als einschränkend aufgefasst werden.
  • LITERATUR
    • Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, Suppl 8: 1144, 1997.
    • Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8–12, 1990.
    • Kauffinan RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531–539, 1995.

Claims (9)

  1. Verwendung einer therapeutisch aktiven Verbindung der Formel (I)
    Figure 00120001
    oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, eines Esters davon oder eines Metaboliten davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung an das Individuum im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Verbindung (I) Ospemifen ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung zu einem Zeitpunkt verabreicht wird, der in dem Bereich von 1 Stunde vor dem Beginn der Nahrungsaufnahme bis 2 Stunden nach dem Beginn der Nahrungsaufnahme liegt.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung zu einem Zeitpunkt verabreicht wird, der in dem Bereich liegt, der zu einem Zeitpunkt während der Nahrungsaufnahme beginnt und 1 Stunde, nachdem die Nahrungsaufnahme begonnen wurde, endet.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung zu einem Zeitpunkt verabreicht wird, der nicht später als 0,5 Stunden nach Beginn der Nahrungsaufnahme liegt.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Nahrung jegliches Nahrungsmittel von Ernährungswert sein kann, das die Sekretion von Gallensäuren verursachen kann.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung für die Behandlung oder Prävention von Osteoporose verwendet wird.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung für die Behandlung oder Prävention von Symptomen, die mit Hautatrophie oder Epithel- oder Schleimhautatrophie zusammenhängen, verwendet wird.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Symptome Urinsymptome oder Vaginasymptome sind.
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