-
GEBIET DER ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hemmung von urogenitaler
Atrophie bei Frauen, insbesondere Frauen während oder nach der Menopause.
Die Erfindung betrifft auch Vorbeugung oder Behandlung von urogenitalen
Atrophie-bezogenen Symptomen bei Frauen, insbesondere Frauen während oder nach
der Menopause.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Während und
nach der Menopause entwickeln bejahrte Frauen häufig Symptome, die auf Östrogendefizienz
zurückzuführen sind.
Diese Symptome schließen
Hitzewallungen, Schweißausbruch,
Asomnie, Depression, vaginale Trockenheit, Harn-Inkontinenz, Nausea,
Schmerz, Osteoporose, koronare Herzerkrankung, schmerzhafte Brustspannung, Ödem, Erschöpfung, verringerte
sexuelle Aktivität,
wie auch nachfolgende psychosoziale Probleme (Payer, 1990; Rekers,
1990) ein. Zusätzlich
wird behauptet, dass Östrogene
neuroprotektive Wirkungen haben. Sinkende Östrogenkonzentrationen können daher
die mentalen Aktivitäten
alternder Frauen negativ beeinflussen (Schneider & Finch, 1997;
Wickelgren, 1997). Östradiol
ist dafür
bekannt, hervorragend zur Behandlung von klimakterischen Symptomen
zu sein, und seine Verwendung in der Behandlung dieser Symptome
steigt rasch an. Östrogene
verursachen jedoch ein gesteigertes Risiko von endometrialem und
Brustkrebs. Es ist möglich,
die Karzinogenität
von endometrialem Krebs durch sequenzielle Verabreichung von Progestin
zu senken, aber das Risiko für
Brustkrebs wird durch Progestine nicht verringert. Das Karzinogenitätsrisiko
begrenzt die Länge
von Östrogenersatzbehandlung,
obwohl es sehr nützlich
wäre, die
Behandlung aufgrund der schützenden
Wirkungen von Östrogenen
im Knochen, im kardiovaskulären
System, im zentralen Nervensystem und bei Harnsymptomen langfristig
fortzusetzen.
-
"SERM"s (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren)
haben sowohl Östrogen-artige
wie antiöstrogene Eigenschaften
(Kauffman & Bryant,
1995). Die Wirkungen können,
wie im Falle von Tamoxifen und Toremifen, die Östrogen-artige Wirkung im Knochen,
partiell Östrogenartige
Wirkung im Uterus und der Leber und rein antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebs
haben, Gewebe-spezifisch sein. Raloxifen und Droloxifen sind zu
Tamoxifen und Toremifen ähnlich,
außer
dass ihre antiöstrogenen
Eigenschaften dominieren. Auf der Grundlage der publizierten Information
verursachen alle SERMs wahrscheinlicher klimakterische Symptome
als sie zu verhindern. Sie haben dennoch andere wichtige Nutzen
in bejahrten Frauen: sie senken Gesamtund LDL-Cholesterin, senken
daher das Risiko kardiovaskulärer
Erkrankungen und sie können
Osteoporose vorbeugen und Brustkrebswachstum bei postmenopausalen
Frauen hemmen. Es sind auch beinahe reine Antiöstrogene in Entwicklung. Sie
sind hauptsächlich
auf die Behandlung von Brustkrebs ausgerichtet (Wakeling & Bowler, 1988).
-
Die
Verbindung (Desaminohydroxy)toremifen, die auch unter Code FC-1271a
oder dem generischen Namen Ospemifen bekannt ist, hat relativ schwache östrogene
und antiöstrogene Wirkungen
in den klassischen hormonellen Tests (Kangas, 1990). Sie hat Antiosteoporose-Wirkungen und senkt
Gesamt- und LDL-Cholesterin-Spiegel, sowohl in experimentellen Modellen,
wie auch in menschlichen Freiwilligen (International patent publications
WO 96/07402 und WO 97/32574). Sie hat auch Antitumor-Aktivität in einem
frühen Stadium
der Brustkrebsentwicklung in einem tierischen Brustkrebs-Modell.
Ospemifen ist das erste SERM, für das
gezeigt wurde, dass es günstige
Wirkungen bei klimakterischen Syndromen in gesunden Frauen hat.
-
Die
europäische
Patentanmeldung
EP 664124
A1 schlägt
die Verwendung von Raloxifen oder verwandten Verbindungen zur Hemmung
von Hautatrophie oder vaginaler Atrophie, insbesondere bei postmenopausalen
Frauen, vor.
-
WO
02/07718 offenbart, dass das Ospemifen, d.h., (Desaminohydroxy)toremifen,
in Behandlung von vaginaler Trockenheit wirksam ist. Jedoch unterrichtet
das Dokument nicht darüber,
dass Ospemifen gegen irgendwelche Harn-Symptome oder gegen andere
vaginale Symptome wirksam wäre.
-
US 5 352 699 offenbart ein
Verfahren zur Behandlung vaginaler Atrophie durch topische Verabreichung
von Retinsäure.
-
US 5 747 059 unterrichtet
darüber,
dass 1-Centochroman eine vorteilhafte Wirkung auf die Vaginalmucosa
in Tierversuchen hat. Es gibt jedoch essentielle Unterschiede in
den Strukturen zwischen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung
und 1-Centochroman: Verbindung (I) ist eine Triphenylalken- (spezifischer
Triphenylbuten-) Verbindung, wohingegen die im zitierten Dokument
offenbarten Verbindungen Triphenylalkan-Verbindungen sind, wobei
die Alkankette zusammen mit einem Hydroxy-Substituenten in einer
Phenylgruppe einen Ring gebildet hat. Darüber hinaus gelten die in der
zitierten Referenz offenbarten Verbindungen nicht als SERMs.
-
US 2001034340 A1 bezieht
sich auf ein Verfahren zur Behandlung von vaginaler Atrophie durch
Verabreichen von konjugierten Östrogenen,
insbesondere konjugierten Pferde-Östrogenen,
USP, und Medroxyprogesteronacetat. SERMs werden für diesen
Zweck nicht vorgeschlagen.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Gemäß einem
Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung der Verbindung der
Formel (I)
oder eines geometrischen
Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen),
TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen,
TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen)
und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Hemmung von urogenitaler Atrophie bei Frauen,
wobei sich urogenitale Atrophie bezieht auf
- i)
Harnsymptome bzw. Symptome der Harnwege, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Störungen der
Mikturation, Dysurie, Hämaturie,
Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegsinfektionen,
Harnwegsentzündung,
Nokturie, Harn-Inkontinenz,
Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang oder
- ii) vaginalen Symptomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Reizung, Jucken, Brennen, übelriechendem
Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck
und postkoitalem Bluten.
-
Gemäß eines
anderen Aspekts betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung
von Formel (I)
oder eines geometrischen
Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen
Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen),
TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen,
TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen)
und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeu tischen
Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Symptomen verbunden
mit urogenitaler Atrophie bei Frauen, wobei die Symptome sind:
- i) Harnsymptome bzw. Symptome der Harnwege,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Störungen der
Mikturation, Dysurie, Hämaturie,
Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegsinfektionen,
Harnwegsentzündung,
Nokturie, Harn-Inkontinenz,
Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang oder
- ii) vaginalen Symptomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Reizung, Jucken, Brennen, übelriechendem
Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck
und postkoitalem Bluten.
-
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
-
1A bis 1D zeigen Änderungen
(vom Start bis zur 12. Behandlungswoche) im Karyopyknose-Index für Oberflächenzellen
des vaginalen Epithels für
die Individuen, die täglich
mit 30 mg Ospemifen, d.h. FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90
mg FC-1271a (1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelt wurden.
-
DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Die
erfindungsgemäßen Verwendungen
sind für
Frauen während
oder nach der Menopause besonders nützlich. Dennoch ist die erfindungsgemäße Verwendung
nicht auf Frauen in dieser Altersgruppe beschränkt.
-
Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung des Östrogenrezeptor-Modulators Ospemifen
in Frauen während
oder nach der Menopause. Ospemifen ist das Z-Isomer der Verbindung der Formel (I),
und es ist einer der Hauptmetaboliten von Toremifen, es ist bekannt
dafür,
ein Östrogen-Agonist
und -Antagonist zu sein (Kangas, 1990; Internationale Patentanmeldungen
WO 96/07402 und WO 97/32574).
-
Der
Begriff "Metabolit" soll so verstanden
werden, dass er die in Kangas (1990) auf Seite 9 erwähnten Oxidationsmetaboliten
(TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), insbesondere
TORE VI und TORE XVIII, umfasst.
-
Die
Verwendung von Mischungen von Isomeren der Verbindung (I) soll auch
in diese Erfindung eingeschlossen sein.
-
Die
Atrophie, die zu hemmen ist, ist urogenitale Atrophie. Mit urogenitaler
Atrophie verbundene Symptome können
in zwei Untergruppen geteilt werden: Harnsymptome und vaginale Symptome.
-
Als
Beispiele von Harnsymptomen bzw. Symptomen der Harnwege können Störungen der
Mikturation, Dysurie, Hämatourie,
Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegeinfektionen,
Harnwegentzündung,
Nokturie, Harn-Inkontinenz bei Drang und unfreiwilliger Harnabgang
genannt werden.
-
Als
Beispiele vaginaler Symptome können
Reizung, Jucken, Brennen, übelriechender
Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck
und postkoitales Bluten genannt werden.
-
Die
Wirkung von Atrophie der Haut ist kosmetisch, kann aber auch mit
pathologischen Zuständen,
wie verringerter Fähigkeit
der Haut, Wundheilung zu durchlaufen, verbunden sein. Atrophie oder
Alterung der Haut tritt in Erscheinung als Änderung der Glätte und
Textur, verursachend Rauhigkeit in Aussehen und Griffigkeit der äußeren Oberfläche der
Haut, Änderung
der die mechanischen Eigenschaften der Haut bewirkenden Elastizität der Haut
und Änderungen
der Hautpigmentierung. Hautalterung in postmenopausalen Frauen kann
auch als Abnahme der Mitoserate von Keratinozyten, Änderungen
in Hautdicke und Abnahme von Glucosaminoglucanen und löslichem
Kollagen, die mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Haut verknüpft sind,
gemessen werden.
-
Die
neuen und überraschenden
Effekte von Ospemifen wurden in einer klinischen Studie festgestellt. In
dieser Studie wurde bejahrten weiblichen Freiwilligen Raloxifen
(60 mg/Tag) oder Ospemifen in unterschiedlichen Dosen während einer
Dauer von 3 Monaten gegeben. Bei den Dosishöhen von 30, 60 und 90 mg Ospemifen
täglich
wurde eine signifikante Abnahme vaginaler Atrophie beobachtet. Diese
Eigenschaften sind neu und einzigartig unter den bekannten selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren
(SERMs) und zeigen, dass Ospemifen in den Dosen von 25 mg bis etwas
weniger als 100 mg täglich,
insbesondere 30 bis 90 mg täglich, erfolgreich
eingesetzt werden kann, um von Atrophie, insbesondere urogenitaler
Atrophie in Frauen während oder
nach der Menopause, abgeleitete Symptome zu lindern. Darüber hinaus
hat Ospemifen im Vergleich zu jeglicher bekannten Antiöstrogen-
oder SERM-Verbindung ein überlegenes
Profil östrogener
und antiöstrogener
Wirkungen.
-
Die
Verbindung (I) kann erfindungsgemäß auf verschiedenen Wegen,
wie oralen, topischen, transdermalen, intravaginalen oder subkutanen
Wegen, von denen orale oder transdermale Verabreichungswege die bevorzugtesten
sind, verabreicht werden.
-
Geeignete
Zubereitungsformen schließen
z.B. Tabletten, Kapseln, Granula, Puder, Suspensionen, Sirupe und
transdermale Formulierungen, Salben, Cremes oder Gele ein. Auch
subkutane Implantate können für Daueranwendung
nützlich
sein. Für
vaginale lokale Freisetzung werden vaginale Cremes, Gele, Vagitorien, Vaginaltabletten,
Pessarien oder Scheidenringe bevorzugt.
-
EXPERIMENTE
-
Eine
klinische Phase I-II-Studie wurde ausgeführt, um die Wirkungen von Ospemifen
auf endometriale Dicke, endometriale Pathologie (Biopsie entnommen
durch Kürettage,
wie von Vuopala et al., 1982, beschrieben) und Portio-Abstriche
in gesunden postmenopausalen weiblichen Freiwilligen im Altersbereich
von 55 bis 69 Jahren zu studieren. Verträglichkeit und Pharmakokinetiken
wurden auch festgestellt. Raloxifen (60 mg täglich) wurde als Referenz verwendet.
Ospemifen wurde per oral in den Dosen 30, 60 und 90 mg täglich gegeben.
Es waren 29 Freiwillige bei jeder Dosishöhe, wie auch in der Raloxifengruppe.
Ospemifen wurde in Gelatinekapseln, enthaltend entweder 30, 60 oder
90 mg Ospemifen, verabreicht. Die Dicke des Endometriums wurde durch
Ultraschalldiagnostik mittels eines Hitachi EUB-405-Geräts aus gewertet.
Das Vaginalepithel wurde durch Karyopyknose-Index beurteilt, der
eine unter Fachleuten wohlbekannte Beurteilungsmethode ist. Bei diesem
Verfahren wird der vaginale Anteil von Portio-Abstrichen als Prozentsatz
der Anzahl an Zellen verschiedener Schichten berechnet: die parabasale
Zellschicht, die intermediäre
Zellschicht und die oberflächliche
Zellschicht. Östrogenität zeigt
sich durch eine Verschiebung hin zum Anteil oberflächlicher
Zellen. In postmenopausalen Frauen ist dieser Anteil normalerweise
nahe null, und Östradiolbehandlung
steigert den Anteil auf nahe 100. Proben wurden vor und nach der
Behandlung (bei 3 Monaten) genommen.
-
Bewertung der vaginalöstrogenen
Wirkung von Ospemifen (Referenzbeispiel)
-
Tabelle
1 zeigt die Änderung
im Reifeindex für
parabasale Zellen (MI 1) und im Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3) nach
3-monatiger Verabreichung verschiedener Dosen von Ospemifen oder
Raloxifen.
-
Tabelle
1. Änderung
im Reifeindex für
parabasale Zellen (MI 1) und Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3) nach
3-monatiger Verabreichung verschiedener Dosen von Ospemifen oder
Raloxifen. (MI 1:Index 100 keine Östrogenität; Index 0 vollöstrogen
und MI 3: Index 100 vollöstrogen;
Index 0 keine Östrogenität).
-
1A bis 1D zeigen Änderungen
(vom Start bis zu 12. Behandlungswoche) im Karyopyknose-Index für Oberflächenzellen
des vaginalen Epithels für
die Individuen, die täglich
mit 30 mg Ospemifen (1A), 60 mg Ospemifen (1B), 90 mg Ospemifen
(1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelt wurden. In den Figuren wird
anstelle des generischen Namens Ospemifen der Code FC-1271a verwendet.
-
Portio-Abstrich-Bewertungen
zeigen, dass niemand in der Raloxifen-Gruppe (1D)
eine signifikante Änderung
im Karyopyknose-Index für
oberflächliche
Zellen von der Basisli nie bis zum Behandlungsabschluss hatte. Die
meisten der Individuen in der Ospemifen-Gruppe hatten leichte Anstiege
im Index, aber im Rest der Probanden war der östrogene Effekt sehr schwach,
wenn überhaupt
messbar. In allen Fällen
war der Anstieg klein (< 40,
außer
in einem Fall, der 45 in der 90 mg-Gruppe war), verglichen mit Östradiol,
von dem man weiß,
dass es den Index nahezu um 100 steigert. Ein schwacher, aber statistisch
signifikanter östrogener Effekt
in den Portio-Abstrichen wurde folglich belegt. In keiner der Proben
wurden pathologische Veränderungen
festgestellt.
-
Bewertung der endometrialöstrogenen
Wirkung von Ospemifen (Referenzbeispiel)
-
Ospemifen
hatte eine schwach östrogene
Wirkung auf endometriale Histologie. Dieser Effekt ist deutlich
schwächer
als der, der bei Östrogen-Ersatztherapie
festgestellt wird. Es gab keine malignen Befunde im Endometrium.
Die Dicke des Endometriums, wie durch Ultraschalldiagnostik bewertet,
zeigte nur einen geringen, statistisch nicht signifikanten Anstieg
in der Dicke (Durchschnitt 0,2 mm, 0,5 mm und 0,5 mm) bei den Dosishöhen von
30, 60 bzw. 90 mg. Die gemessenen Werte waren immer kleiner als
8 mm, was als eine Dicke betrachtet wird, die für eine physiologisch signifikante Östrogenität von SERMs,
wie Tamoxifen, Indikativ ist (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).
-
Wirkung auf urogenitale
Atrophie und damit verbundene Symptome
-
In
den klinischen Phase I- und II-Studien sind 241 postmenopausale
Frauen mit Ospemifen behandelt worden. 77 wurden mit 25–30 mg,
78 mit 50–60
mg, 78 mit 90–100
mg und 8 mit 200 mg täglicher
Dosis Ospemifen behandelt. In den Kontrollgruppen wurden 47 mit
Placebo und 29 mit Raloxifen behandelt. Einige der Probanden berichteten
spontan über
Linderung der mit urogenitaler Atrophie verbundenen Symptome. Die Symptome
schließen
sowohl vaginale als auch Harnsymptome, wie vaginale Beschwerden
mit Reizung, Jucken, Brennen, Schmerzen, postkoitales Bluten, Juckreiz
der Schamlippen und/oder übelriechenden
Ausfluss und Leukorrhoe ein. Die in individuellen Fällen gelinderten
Harnsymptome schließen
Harn-Inkontinenz,
wiederkehrende Harnweginfektionen, Störungen der Mikturation, Frequenz
des Harnlassens, Nokturie, Empfindung der Dringlichkeit, Inkontinenz
bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang ein. Auch die Krankenhausärzte berichteten
Fälle,
bei denen Zeichen urogenitaler Atrophie, wie vaginaler Pallor, Petechien,
Zerreibbarkeit, Atrophie der vaginalen Mucosa und Ulzeration durch
Ospemifen gelindert wurden.
-
Auf
der Grundlage der gegenwärtigen
Daten wird erwartet, dass die optimale klinische Dosis höher als 25
mg täglich
und niedriger als 100 mg täglich
ist. Eine besonders vorzuziehende tägliche Dosis wird im Bereich
von 30 bis 90 mg gefunden. Bei den höheren Dosen (100 und 200 mg
täglich)
zeigt Ospemifen Eigenschaften, die denen von Tamoxifen und Toremifen ähnlicher
sind. Ospemifen ist ein besonders wertvolles Medikament, weil es
eine exzellente Verträglichkeit
besitzt. Zusätzlich
senkt Ospemifen Gesamt- und LDL-Cholesterin, steigert HDL-Cholesterin
und verhütet
Osteoporose und Brustkrebs-Frühstadien.
Die vorliegende Erfindung deutet darauf hin, dass Ospemifen und
andere Verbindungen der Formel (I) auch wäh rend Menopause als Hormonersatztherapie
statt Östrogenen,
von denen bekannt ist, dass sie das Risiko von Brust- und Endometriumkrebs
steigern, verwendet werden kann.
-
Es
wird geschätzt
werden, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung in die Gestaltung
einer Auswahl an Ausführungsformen
einfließen
können,
von denen hier nur ein paar offenbart sind. Es wird für den Fachmann
offensichtlich sein, dass andere Ausführungsformen existieren und
nicht vom Geist der Erfindung abweichen. Daher sind die beschriebenen
Ausführungsformen
beispielhaft und sollen nicht als einschränkend ausgelegt werden.
-
LITERATURVERWEISE
-
- Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS,
Huster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone
mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium
in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641–1647, 1997
- Ettinger B, Genant HK, Cann CE: Long-term estrogen replacement
therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 102: 319–324, 1985
- Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial
thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical
and pathologic findings. Am J Roentgenol 168: 657–661, 1997
- Gustafsson J-A: Estrogen receptor β-getting in on the action? Nature
Medicine 3: 493-494,
1997
- Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene
metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8–12, 1990 Kauffman RF, Bryant
HU: Selectiveestrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531–539, 1995
- Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ,
Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer
patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81: 660–664, 1993
- Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL,
PhillipsDL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR,
Bryant HU: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxyJ-2-(4-hydroxyphenyl]benzo[b]thiophene:
a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. Med Chem
40: 1407–1416,
1997
- Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of
the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies
for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet
M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. S. 3–22
- Rekers H: Matering the menoause. In: A portrait of the menopause.
Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.
Ed. Burger H & Boulet
M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. S. 23–43
- Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration.
Drugs & Aging
11: 87–95,
1997
- Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions:
a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual
Behaviour 19: 389–408,
1990.
- Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbäck F: Screening of asymptomatic
postmenopausal women for gynecological malignancies, with special
reference to endometrial sampling methods. Arch Gyncol 231: 119–127, 1982
- Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of pure antiestrogens.
J Steroid Biochem 30: 1–6,
1988
- Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276:
675–678,
1997
