ES2270025T3 - Tratamiento o prevencion de atrofia urogenital y sus sintomas en mujeres. - Google Patents
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Abstract
El uso del compuesto de fórmula (I) (I) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito del mismo seleccionado del grupo que consiste en TORE VI (4-hidroxi(desaminohidroxi)toremifeno), TORE VII (4, 4''-dihidroxi(desaminohidroxi)- toremifeno), TORE XVIII ((desaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII (4-hidroxi- (desaminocarboxi)toremifeno) y TORE XIII (toremifeno monofenol), para la fabricación de una composición farmacéutica para la inhibición de la atrofia urogenital en las muje- res, en la que dicha atrofia urogenital está relacionada con i) síntomas urinarios seleccionados del grupo que consiste en trastornos de micción, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar, infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida involuntaria de orina, o ii) síntomas vaginales seleccionados del grupo que consiste en irritación, prurito, ardor, flujo maloliente, infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y sangrado poscoital.
Description
Tratamiento o prevención de atrofia urogenital y
sus síntomas en mujeres.
Esta invención se refiere a un método para la
inhibición de la atrofia urogenital, en mujeres, especialmente en
mujeres durante o después de la menopausia. La invención está
relacionada también con la prevención o el tratamiento de los
síntomas relacionados con la atrofia urogenital en mujeres,
especialmente mujeres durante o después de la menopausia.
Durante y después de la menopausia, las mujeres
de edad desarrollan comúnmente síntomas que son debidos a la
deficiencia de estrógenos. Estos síntomas incluyen sofocos,
sudoración, insomnio, depresión, sequedad vaginal, incontinencia
urinaria, nauseas, dolor, osteoporosis, cardiopatía isquémica,
mastalgia, edema, fatiga, disminución de la actividad sexual, así
como los problemas psicosociales subsiguientes (Payer, 1990; Rekers,
1990). Además, se sugiere que los estrógenos tienen efectos
neuroprotectores. De esta forma, la disminución de la concentración
de estrógenos puede afectar negativamente las actividades mentales
de las mujeres que envejecen (Schneider & Finch, 1997;
Wickelgren, 1997). Se sabe que el estradiol es excelente en el
tratamiento de los síntomas del climaterio, y su uso en el
tratamiento de estos síntomas está aumentando rápidamente. Sin
embargo, los estrógenos causan un aumento en el riesgo de padecer
cáncer de endometrio y de mama. Es posible disminuir la
carcinogenia de cáncer de endometrio mediante la administración
secuencial de progestágeno, pero los progestágenos no disminuyen el
riesgo de padecer cáncer de mama. El riesgo de carcinogenia limita
la duración de la terapia sustitutiva con estrógenos, aunque sería
muy útil continuar con la terapia a largo plazo, debido a los
efectos protectores de los estrógenos sobre el hueso, sobre el
sistema cardiovascular, sobre el sistema nervioso central, y sobre
los síntomas urinarios.
Los "SERM"s (por sus siglas en inglés,
moduladores del receptor selectivo de estrógeno) tienen tanto
propiedades similares a las de los estrógenos como antiestrogénicas
(Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser específicos
de los tejidos como en el caso del tamoxifeno y toremifeno que
tienen efectos similares a los de los estrógenos en el hueso, un
efecto parcialmente similar al de los estrógenos en el útero y el
hígado, y un efecto antiestrogénico puro sobre el cáncer de pecho.
El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y
toremifeno, excepto porque dominan sus propiedades antiestrogénicas.
Basándose en la información publicada, es más probable que todos
los SERMs causen síntomas menopaúsicos que los eviten. Presentan,
sin embargo, otros importantes beneficios en las mujeres de edad:
disminuyen el colesterol total y el LDL, disminuyendo de esta forma
el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, y pueden
prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento del cáncer de
mama en las mujeres posmenopáusicas. Existen también antiestrógenos
casi puros en desarrollo. Están principalmente dirigidos al
tratamiento del cáncer de mama (Wakeling & Bowler, 1988).
El compuesto (desaminohidroxi)toremifeno,
que se conoce también con el código FC-1271a o el
nombre genérico ospemifeno, tiene efectos estrogénicos y
antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas hormonales
clásicas (Kangas, 1990). Tiene acciones antiosteoporosis y disminuye
los niveles de colesterol total y LDL tanto en modelos
experimentales como en voluntarios humanos (Publicaciones de
patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574). También tiene
actividad antitumoral en las etapas tempranas del desarrollo del
cáncer de mama en un modelo animal de cáncer de mama. El ospemifeno
es el primer SERM que ha demostrado tener efectos beneficiosos en
los síndromes climatéricos en mujeres sanas.
La solicitud de patente europea EP 664124 A1
sugiere el uso de raloxifeno o compuestos relacionados para la
inhibición de la atrofia cutánea o la atrofia vaginal, especialmente
en mujeres posmenopáusicas.
El documento WO 02/07718 describe que el
ospemifeno, es decir, el (desaminohidroxi)toremifeno, es
eficaz en el tratamiento de la sequedad vaginal. Sin embargo, el
documento no enseña que el ospemifeno sería eficaz contra cualquier
síntoma urinario o contra otros síntomas vaginales.
El documento US 5.352.699 describe un método
para tratar la atrofia vaginal mediante la administración tópica de
ácido retinoico.
El documento US 5.747.059 enseña que el
1-centocromano tiene un efecto ventajoso sobre la
mucosa vaginal en pruebas en animales. Existen sin embargo
diferencias básicas en las estructuras entre el compuesto (I) de la
presente invención y el 1-centocromano: el compuesto
(I) es un compuesto de trifenilalqueno (más específicamente
trifenilbuteno) mientras que los compuestos descritos en el
documento citado son compuestos de trifenilalcano en los que la
cadena de alcano ha creado un anillo junto con un sustituyente
hidroxi en un grupo fenilo. Además, no se dice que los compuestos
descritos en la referencia citada sean SERMs.
El documento US 2001034340 A1 se refiere a un
método para el tratamiento de la atrofia vaginal administrando
estrógenos conjugados; especialmente estrógenos de equinos
conjugados, USP, y acetato de medroxiprogesterona. Los SERMs no se
recomiendan para este propósito.
Según un aspecto, está invención está
relacionada con el uso del compuesto de fórmula (I)
(I)
o un isómero geométrico, un estereoisómero, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito del
mismo seleccionado del grupo que consiste en TORE VI
(4-hidroxi(desaminohidroxi)toremifeno),
TORE VII
(4,4'-dihidroxi(desaminohidroxi)-toremifeno),
TORE XVIII ((desaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII
(4-hidroxi-(desaminocarboxi)toremifeno) y
TORE XIII (toremifeno monofenol), para la fabricación de una
composición farmacéutica para la inhibición de la atrofia
urogenital en las mujeres, en la que dicha atrofia urogenital está
relacionada con
i) síntomas urinarios seleccionados del grupo
que consiste en trastornos de micción, disuria, hematuria,
frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar,
infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario,
nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida
involuntaria de orina, o
ii) síntomas vaginales seleccionados del grupo
que consiste en irritación, prurito, ardor, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
sangrado poscoital.
Según otro aspecto, la invención está
relacionada con el uso del compuesto de fórmula (I)
(I)
o un isómero geométrico, un estereoisómero, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito del
mismo seleccionado del grupo que consiste en TORE VI
(4-hidroxi(desaminohidroxi)toremifeno),
TORE VII
(4,4'-dihidroxi(desaminohidroxi)-toremifeno),
TORE XVIII ((desaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII
(4-hidroxi-(desaminocarboxi)toremifeno) y
TORE XIII (toremifeno monofenol), para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de
síntomas relacionados con la atrofia urogenital en las mujeres, en
la que dichos síntomas son:
i) síntomas urinarios seleccionados del grupo
que consiste en trastornos de micción, disuria, hematuria,
frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar,
infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario,
nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida
involuntaria de orina, o
ii) síntomas vaginales seleccionados del grupo
que consiste en irritación, prurito, ardor, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
sangrado poscoital.
Las figuras 1A a 1D muestran los cambios (desde
el comienzo hasta las 12 semanas de tratamiento) en los índices de
cariopicnosis para las células superficiales del epitelio vaginal
para los individuos tratados diariamente con 30 mg de ospemifeno,
es decir, FC-1271a (1A), 60 mg de
FC-1271a (1B), 90 mg de FC-1271a
(1C), y 60 mg de raloxifeno (1D).
Los usos según esta invención son especialmente
útiles para las mujeres durante o después de la menopausia. Sin
embargo, el uso según esta invención no está restringido a las
mujeres en este grupo de edad.
Esta invención se refiere especialmente al uso
del modulador del receptor de estrógeno ospemifeno en mujeres
durante o después de la menopausia. El ospemifeno es el isómero Z
del compuesto de fórmula (I) y es uno de los metabolitos
principales del toremifeno, se conoce por ser un agonista y
antagonista de los estrógenos (Kangas 1990, publicaciones de
patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574).
Se entenderá que el término "metabolito"
cubre los metabolitos de oxidación mencionados por Kangas (1990) en
la página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII),
especialmente TORE VI y TORE XVIII.
El uso de mezclas de isómeros del compuesto (I)
se debe incluir también en esta invención.
La atrofia a ser inhibida es la atrofia
urogenital. Los síntomas relacionados con la atrofia urogenital
pueden dividirse en dos subgrupos: síntomas urinarios y síntomas
vaginales.
Como ejemplos de los síntomas urinarios se
pueden mencionar los trastornos de micción, disuria, hematuria,
frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar,
infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario,
nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida
involuntaria de orina.
Como ejemplos de los síntomas vaginales se
pueden mencionar la irritación, prurito, ardor, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
sangrado poscoital.
El efecto de atrofia de la piel es cosmético,
pero puede estar asociado también con estados patológicos tal como
la disminución de la capacidad de la piel para experimentar la
curación de heridas. La atrofia o envejecimiento de la piel se
manifiesta como cambio de suavidad y textura lo que causa apariencia
y sensación de aspereza en la superficie externa de la piel, cambio
de elasticidad de la piel que afecta las propiedades mecánicas de
la piel, y cambios en la pigmentación de la piel. El envejecimiento
de la piel en las mujeres posmenopáusicas puede medirse también
como la disminución en la tasa mitótica de los queratinocitos,
cambios en el espesor de la dermis y disminución de los
glucosaminoglucanos y colágeno soluble que están unidos al contenido
de humedad de la piel.
El nuevo y sorprendente efecto del ospemifeno se
descubrió en un estudio clínico. En este estudio se administró
raloxifeno (60 mg/día) u ospemifeno a dosis diferentes, a
voluntarios femeninos de edad durante un periodo de tres meses. A
los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg de ospemifeno diarios, se
observó una disminución significativa de la atrofia vaginal. Estas
propiedades son nuevas y únicas entre los moduladores del receptor
selectivo de estrógeno (SERMs) conocidos e indica que el ospemifeno
a dosis que van de 25 mg a ligeramente por debajo de 100 mg
diarios, especialmente de 30 a 90 mg diarios, puede usarse de forma
exitosa para aliviar síntomas derivados de la atrofia,
especialmente de la atrofia urogenital en mujeres durante o después
de la menopausia. Además, el ospemifeno presenta un perfil superior
de efectos estrogénicos y antiestrogénicos cuando se compara con
cualquier compuesto antiestrógeno o SERM conocido.
El compuesto (I), conforme a esta invención, se
puede administrar por diversas rutas tales como la vía oral,
tópica, transdérmica, intravaginal o subcutánea, de las cuales las
más preferibles son la ruta de administración oral o
transdérmica.
Formas de preparación adecuadas incluyen por
ejemplo comprimidos, cápsulas, granulados, polvos, suspensiones,
jarabes y formulaciones transdérmicas, pomadas, cremas, o geles. Los
implantes subcutáneos pueden ser también útiles para uso
prolongado. Para administración local vaginal se prefieren cremas
vaginales, geles, vagitorios, comprimidos vaginales, óvulos
vaginales o anillos vaginales.
Se realizó un estudio clínico en fase
I-II para estudiar los efectos del ospemifeno en el
espesor vaginal, la patología endometrial, (se tomaron biopsias por
legrado como describen Vuopala et al., 1982) y la secreción
cervical en voluntarios femeninos sanos posmenopáusicos con un
intervalo de edades de 55 a 69 años. Se valoraron también la
tolerabilidad y farmacocinética. El raloxifeno (60 mg diarios) se
usó como referencia. El ospemifeno se administró de forma oral a
las dosis de 30, 60 y 90 mg diarios. Hubo 29 voluntarios tanto en
cada nivel de dosis, como en el grupo del raloxifeno. El ospemifeno
se administró en cápsulas de gelatina que contenían 30, 60 ó 90 mg
de ospemifeno. Se evaluó el grosor del endometrio por ecografía
usando un instrumento Hitachi EUB-405. Se valoró el
epitelio vaginal mediante el índice de cariopicnosis, que es un
método muy conocido de valoración entre los expertos en la técnica.
En este método, la fracción vaginal de las secreciones cervicales
se estimó como el porcentaje del número de células de diferentes
capas: la capa parabasal de células; la capa intermedia de células;
y la capa superficial de células. La estrogenia se observó como un
desplazamiento hacia la fracción superficial de células. En mujeres
posmenopáusicas esta fracción está normalmente cercana a cero y el
tratamiento con estradiol aumenta la fracción hasta cerca de 100. Se
tomaron muestras antes y después del tratamiento (a los tres
meses).
La Tabla 1 siguiente muestra el cambio en el
índice de madurez para las células parabasales (MI 1) y en el
índice de madurez para las células superficiales (MI 3), después de
la administración durante 3 meses de diversas dosis de ospemifeno o
raloxifeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las Figuras 1A a 1D se muestran también
cambios (desde el comienzo hasta las 12 semanas de tratamiento) en
el índice de cariopicnosis para las células superficiales del
epitelio vaginal para los individuos tratados diariamente con 30 mg
de ospemifeno (1A), 60 mg de ospemifeno (1B), 90 mg de ospemifeno
(1C), y 60 mg de raloxifeno (1D). En las Figuras el código
FC-1271a se usa en lugar del nombre genérico
ospemifeno.
Las valoraciones de la secreción cervical
indican que nadie del grupo del raloxifeno (Fig. 1D) tuvo un cambio
significativo en el índice de cariopicnosis para las células
superficiales desde la línea base hasta después del tratamiento. La
mayoría de los individuos en los grupos del ospemifeno tuvieron
ligeros aumentos en el índice, aunque en el resto de casos el
efecto estrogénico fue muy débil, si es que fue medible. En todos
los casos el aumento fue pequeño (<40 excepto para un caso que
fue 45 en el grupo de 90 mg) cuando se compara con el estradiol que
se sabe que aumenta el índice hasta prácticamente 100. Se documentó
por lo tanto un débil aunque estadísticamente significativo efecto
estrogénico en la secreción cervical. No se observaron cambios
patológicos en ninguna muestra.
El ospemifeno tuvo un débil efecto estrogénico
en la histología endometrial. Este efecto es claramente más débil
que el que se observa con la terapia sustitutiva con estrógenos. No
hubo hallazgos malignos en el endometrio. El espesor del endometrio
valorado por ecografía mostró sólo un aumento menor,
estadísticamente no significativo, en el grosor (0,2 mm, 0,5 mm y
0,5 mm de promedio) a los niveles de dosis de 30, 60 y 90 mg,
respectivamente. Los valores medidos fueron siempre menores de 8
mm, que se considera que es un espesor indicativo de una estrogenia
fisiológicamente significativa de SERMs como tamoxifeno (Hann et
al., 1997; Latí et al., 1993).
En los estudios clínicos en fase I y II, se han
tratado con ospemifeno 241 mujeres posmenopáusicas. 77 se trataron
con dosis de 25 - 30 mg, 78 con 50 - 60 mg, 78 con 90 - 100 mg y 8
con 200 mg diarios de ospemifeno. En los grupos de control, se
trataron 47 con placebo y 29 con raloxifeno. Algunos de los sujetos
informaron de alivio espontáneo de los síntomas asociados con la
atrofia urogenital. Los síntomas incluían tanto síntomas vaginales
como urinarios tal como molestia vaginal con irritación, prurito,
ardor, escozor, sangrado poscoital, prurito vulvar y/o flujo
maloliente y leucorrea. Los síntomas urinarios que se aliviaron en
casos individuales incluyen incontinencia urinaria, infecciones
recurrentes del tracto urinario, trastornos en la micción,
frecuencia urinaria, nicturia, sensación de necesidad imperiosa de
orinar, incontinencia imperiosa y pérdida involuntaria de orina.
Los médicos internos informaron también de casos en los que los
signos de atrofia urogenital, tales como palidez vaginal, petequia,
friabilidad, atrofia de la mucosa vaginal y ulceración fueron
aliviados por el ospemifeno.
Basándonos en los datos presentes, se espera que
la dosis clínica óptima sea mayor de 25 mg diarios y menor de 100
mg diarios. Una dosis diaria especialmente preferible se encuentra
en el intervalo de 30 a 90 mg. A las dosis mayores (100 y 200 mg
diarios), el ospemifeno muestra propiedades más similares a las del
tamoxifeno y toremifeno. El ospemifeno es un fármaco especialmente
valioso debido a que tiene una tolerabilidad excelente. Además, el
ospemifeno disminuye el colesterol total y el LDL, aumenta el
colesterol HDL, y previene la osteoporosis y el cáncer de mama en
estadios iniciales. La presente invención sugiere que el ospemifeno
y otros compuestos de fórmula (I) pueden usarse también durante la
menopausia como terapia hormonal sustitutiva en lugar de los
estrógenos, que se sabe que aumentan el riesgo de los cánceres de
mama y endometrio.
Se apreciará que los métodos de la presente
invención se pueden incluir en forma de diversas realizaciones,
sólo unas pocas de las cuales se describen en la presente memoria.
Será evidente para el experto en la técnica que existen otras
realizaciones y no se apartan del espíritu de la invención. De esta
forma, las realizaciones descritas son ilustrativas y no se
deberían interpretar como restrictivas.
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Claims (5)
1. El uso del compuesto de fórmula (I)
(I)
o un isómero geométrico, un estereoisómero, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito del
mismo seleccionado del grupo que consiste en TORE VI
(4-hidroxi(desaminohidroxi)toremifeno),
TORE VII
(4,4'-dihidroxi(desaminohidroxi)-toremifeno),
TORE XVIII ((desaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII
(4-hidroxi-(desaminocarboxi)toremifeno) y
TORE XIII (toremifeno monofenol), para la fabricación de una
composición farmacéutica para la inhibición de la atrofia
urogenital en las mujeres, en la que dicha atrofia urogenital está
relacionada con
i) síntomas urinarios seleccionados del grupo
que consiste en trastornos de micción, disuria, hematuria,
frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar,
infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario,
nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida
involuntaria de orina, o
ii) síntomas vaginales seleccionados del grupo
que consiste en irritación, prurito, ardor, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
sangrado poscoital.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto (I) es ospemifeno.
3. El uso del compuesto de fórmula (I)
(I)
o un isómero geométrico, un estereoisómero, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito del
mismo seleccionado del grupo que consiste en TORE VI
(4-hidroxi(desaminohidroxi)toremifeno),
TORE VII
(4,4'-dihidroxi(desaminohidroxi)-toremifeno),
TORE XVIII ((desaminocarboxi)toremifeno), TORE VIII
(4-hidroxi-(desaminocarboxi)toremifeno) y
TORE XIII (toremifeno monofenol), para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de
síntomas relacionados con la atrofia urogenital en las mujeres, en
la que dichos síntomas son:
i) síntomas urinarios seleccionados del grupo
que consiste en trastornos de micción, disuria, hematuria,
frecuencia urinaria, sensación de necesidad imperiosa de orinar,
infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario,
nicturia, incontinencia urinaria, incontinencia imperiosa y pérdida
involuntaria de orina, o
ii) síntomas vaginales seleccionados del grupo
que consiste en irritación, prurito, ardor, flujo maloliente,
infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y
sangrado poscoital.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que
el compuesto (I) es ospemifeno.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra de
forma oral, tópica, transdérmica, intravaginal o subcutánea.
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