NO339194B1 - Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne - Google Patents
Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne Download PDFInfo
- Publication number
- NO339194B1 NO339194B1 NO20150487A NO20150487A NO339194B1 NO 339194 B1 NO339194 B1 NO 339194B1 NO 20150487 A NO20150487 A NO 20150487A NO 20150487 A NO20150487 A NO 20150487A NO 339194 B1 NO339194 B1 NO 339194B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ospemifene
- toremifene
- tore
- use according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims description 45
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 claims description 38
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 8
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 201000005630 leukorrhea Diseases 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065019 Coital bleeding Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- -1 FC-1271a (IA) Chemical compound 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon i en kvinne.
I løpet av og etter menopause, utvikler eldre kvinner vanligvis symptomer som er forårsaket av østrogenmangel. Disse symptomene omfatter varmtokter, svetting, søvnløshet, depresjon, vaginal tørrhet, urininkontinens, kvalme, smerte, osteoporose, koronar hjertesykdom, brystsvakhet, ødem, tretthet, redusert seksuell aktivitet, så vel som påfølgende psykososiale problemer (Payer, 1990; Rekers, 1990). I tillegg er østrogener foreslått å ha neuroprotektive effekter. Således kan nedgang i østrogenkonsentrasjoner negativt påvirke mental aktivitet i aldrende kvinner (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Østradiol er kjent å være utmerket ved behandling av klimakteriesymptomer og dens anvendelse ved behandling av disse symptomene er raskt økende. Imidlertid forårsaker østrogener en øket risiko av endometrie og brystkreft. Det er mulig å redusere karsinogenisiteten av endometriekreft ved sekvensiell progestinadministrering, men risiko for brystkreft er ikke redusert med progestiner. Karsinogenisiteten risikobegrenser lengden av østrogenerstatningsterapi, selv om det ville være meget nyttig å fortsette terapien i lang tid, på grunn av de beskyttende effekter av østrogener i ben, i det kardiovaskulære system, i sentralnervesystemet og for urinrelaterte symptomer.
"SERM"er (selektive østrogenreseptor modulatorer) har både østrogen-lignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Effektene kan være vevs-spesifikke som i tilfellet av tamoxifen og toremifen som har østrogen-lignende effekter i ben, partiell østrogen-lignende effekt i livmoren og leveren og ren antiøstrogen effekt i brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoxifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Basert på publisert informasjon, er alle SERMer mer sannsynlig i å forårsake menopause symptomer, enn i å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler i eldre kvinner: de reduserer total - og LDL-kolesterol, for således å redusere risiko for kardiovaskulære sykdommer og de kan forhindre osteoporose og hemme brystkreftvekst i kvinner etter menopause. Det er
også nesten rene antiøstrogener under utvikling. De er hovedsakelig rettet mot behandling av brystkreft (Wakeling & Bowler, 1988).
Forbindelsen (deaminohydroksy)toremifen, som også er kjent under koden FC-1271a eller det generiske navnet ospemifen, har relativt svake østrogene og antiøstrogene effekter i de klassiske hormonelle tester (Kangas, 1990). Det har antiosteoporose virkninger og det reduserer total- og LDL-kolesterolnivåer i både eksperimentelle modeller og i humane frivillige (Internasjonale patentsøknader WO 96/07402 og WO 97/32574). Det har også antitumor aktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutvikling i en dyre- brystkreftmodell. Ospemifen er det første SERM som er vist å ha fordelaktige effekter i klimakteriesyndromer i friske kvinner.
Europeisk patentsøknad EP 664124 Al indikerer anvendelse av raloxifen eller beslektede forbindelser for hemning av hudatrofi eller vaginal atrofi, spesielt i postmenopause kvinner.
I henhold til ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelsen med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en metabolit derav, valgt fra gruppen bestående av TORE VI (4-
hydroksy(deaminohydroksy)toremifen), TORE VII (4,4'-dihydroksy-(deaminohydroksy)toremifen), TORE XVIII ((deaminokarboksy)toremifien), TORE VIII (4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen) og TORE XIII (toremifen monfenol), for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urmveisinfeksjon i en kvinne som trenger det. Idet forbindelsen (I) er ospemifen eller et farmasøytisk akesptabelt salt derav. Forbindelsen blir administrert oralt, topisk eller transdermalt. De blir administrert i en dose omfattende fra 30-90 mg.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figurene IA til ID viser endringer (fra start til 12 ukers behandling) i karyopyknosis indeksen for superfisielle celler av vaginalepitelium for individer som blir behandlet daglig med 30 mg ospemifen, dvs. FC-1271a (IA), 60 mg FC-1271a (IB), 90 mg FC-1271a (1C) og 60 mg raloxifen (ID).
De fremstilte forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige for kvinner i løpet av eller etter menopausen, men er ikke begrenset til kvinner i denne aldersgruppen.
Foreliggende oppfinnelse relaterer spesielt til anvendelse av østrogenreseptor-modulatoren ospemifen hos kvinner i løpet av eller etter menopausen. Ospemifen er Z-isomeren av forbindelsen med formel (I) og den er én av hovedmetabolittene av toremifen, er kjent å være en østrogenagonist og antagonist (Kangas, 1990; Internasjonale patentsøknader WO 96/07402 og WO 97/32574).
Betegnelsen "metabolitt" skal forstås å dekke hvilken som helst (deaminohydroksy)-toremifenmetabolitt allerede oppdaget eller som vil bli oppdaget. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes oksydasjonsmetabolitter nevnt i Kangas (1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII og andre metabolitter av forbindelsen.
Uttrykket "hemning av hudatrofi eller epitelial atrofi eller mukosal atrofi" er ikke begrenset til fullstendig hemning av nevnte tilstander. Det skal forstås å omfatte også essensiell lindring av slike tilstander.
Anvendelse av blandinger av isomerer av forbindelse (I) skal også være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
En spesiell form av atrofi som kan hemmes er urogenital atrofi. Symptomer beslektet med urogenital atrofi kan være inndelt i to subgrupper: urinrelaterte symptomer og vaginale symptomer.
Som eksempler på urinrelaterte symptomer kan nevnes abnormt hyppig vannlatingslidelser, dy suri, hematuri, urineringsfrekvens, følelse av hast, urinveisinfeksjoner, urmveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, nød inkontinens og ufrivillig urinlekkasje.
Som eksempler på vaginalesymptomer kan nevnes irritasjon, kløe, svie, illeluktende utflod, infeksjon, leukorrhea, vulvar pruritus, følelse av trykk og postcoital blødning.
Effekten av atrofi i huden er kosmetisk, men kan også være forbundet med patologiske tilstander så som redusert evne til huden til å gjennomgå sårheling. Atrofi eller aldring av hud synes som forandring av glatthet og tekstur som forårsaker utseende og følelse av ujevnhet av den ytre overflate av huden, forandring av elastisitet av huden som bevirker de mekaniske egenskapene til huden og endringer i hudpigmentering. Hudaldring i postmenopause-kvinner kan også være målt som reduksjon i mitotisk hastighet i keratinocytter, endringer i dermal tykkelse og reduksjon i glucosaminoglukaner og oppløselig kollagen som er bundet til fuktighetsinnholdet av huden.
Den nye og overraskende effekt av ospemifen ble funnet i en klinisk studie. I denne undersøkelsen ble raloxifen (60 mg/dag) eller ospemifen ved forskjellige doser gitt til eldre kvinnelige frivillige i en periode på 3 måneder. Ved doseringsnivåer på 30, 60 og 90 mg av ospemifen daglig, ble det observert betydelig reduksjon i vaginal atrofi. Disse egenskaper er nye og unike blant de kjente selektive østrogenreseptor-modulatorene (SERMene) og indikerer at ospemifen ved dosene fra 25 mg til litt lavere enn 100 mg daglig, spesielt 30 til 90 mg daglig, med hell kan anvendes for å lindre symptomer avledet fra atrofi, spesielt urogenital atrofi hos kvinner i løpet av eller etter menopausen. Videre har ospemifen en overlegen profil av østrogene og antiøstrogene effekter når sammenlignet med hvilket som helst kjent antiøstrogen eller SERM-forbindelse.
Forbindelsen (I) kan ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved forskjellige ruter så som orale, topiske, transdermale, intravaginale eller subkutane ruter. Orale eller transdermale administreringsmetoder er de mest foretrukne.
Egnede preparatformer omfatter for eksempel tabletter, kapsler, granuler, pulvere, suspensjoner, siruper og transdermalpreparater, salver, kremer eller geler. Også subkutanimplantater kan være anvendelige for forlenget anvendelse. For vaginal lokal levering vaginalkremer, -geler, vagitorier, vaginaltabletter, pessar eller vaginalringer er foretrukket.
FORSØK
En klinisk fase I-II studie ble utført å undersøke virkningene av ospemifen på endometrietykkelse, endometriepatologi, (biopsi tatt med kurettag som beskrevet av Vuopala et al, 1982) og cervikal-utstryk i friske postmenopause kvinnelige frivillige i aldersområde 55 til 69 år. Tolerabilitet og farmakokinetikk ble også bedømt. Raloxifen (60 mg daglig) ble anvendt som referanse. Ospemifen ble gitt peroralt ved doser på 30, 60 og 90 mg daglig. Det var 29 frivillige ved hvert doseringsnivå, så vel som i raloxifengruppen. Ospemifen ble administrert i gelatinkapsler inneholdende enten 30,
60 eller 90 mg ospemifen. Tykkelsen av endometriumet ble evaluert ved ultrasonografi ved anvendelse av et Hitachi EUB-405 instrument. Vaginalepitelet ble bedømt med karyopyknosis indeks som er en velkjent vurderingsmetode blant fagfolk. I denne metoden beregnes vaginalfraksjonen av cervikalutstrykene som prosentdelen av antallet celler fra forskjellige lag: parabasalcellelaget; mellomcellelaget; og overflatecellelaget. Østrogenisiteten er sett ved et skift mot superfisiellcellefraksjonen. I postmenopause-kvinner er denne fraksjonen vanligvis nær null og østradiolbehandling øker fraksjonen til nærmere 100. Prøver ble tatt før og etter behandlingen (ved 3 måneder).
Vurdering av vaginal østrogeneffekt av ospemifen
Tabell 1 nedenfor viser forandringen i modenhetsindeks for parabasalceller (MI 1) og modenhetsindeksen for overflateceller (MI 3), etter 3 måneders administrering av varierende doser av ospemifen eller raloxifen.
Tabell 1. Forandring i modenhetsindeksen for parabasale celler (MI 1) og modenhetsindeksen for superfisielle celler (MI 3), etter 3 måneders administrering av varierende doser av ospemifen eller raloxifen. (MI 1: indeks 100 ingen østrogenisitet; indeks 0 full østrogen og MI 3: indeks 100 full østrogen; indeks 0 ingen østrogenisitet).
I Figurene IA til ID er det vist endringer (fra start til 12 ukers behandling) i karyopyknosis-indeksen for superfisielle celler av vaginalepitelet for individene behandlet daglig med 30 mg ospemifen (IA), 60 mg ospemifen (IB), 90 mg ospemifen (1C) og 60 mg raloxifen (ID). I figurene blir kode FC-1271a anvendt istedenfor det generiske navnet ospemifen.
Cervikalutstryksvurderinger indikerer at ingen i raloxifen-gruppen (Fig. ID) hadde noen betydelig forandring fra basislinje til post-behandling i karyopyknosis-indeksen for superfisielle celler. Mesteparten av individene i ospemifen-gruppene hadde lette økninger i indeksen, men i resten av individene var østrogeneffekten meget svak, hvis målbar i det hele tatt. I alle tilfeller var økningen liten (< 40 bortsett fra for én sak som var 45 i 90 mg- gruppen) når sammenlignet med østradiol som er kjent for å øke indeksen praktisk talt med 100. En svak men statistisk signifikant østrogeneffekt i cervikalutstryket ble derfor dokumentert. Ingen patologiske endringer ble sett i noen av prøvene.
Vurdering av endometrie østrogeneffekt av ospemifen
Ospemifen hadde en svak østrogeneffekt på endometriehistologi. Denne effekten er klart svakere enn den sett med østrogenerstatningsterapi. Der var ingen ondartede funn i endometriumet. Tykkelsen av endometriumet som bedømt med ultrasonografi viste bare en mindre, statistisk ikke betydelig, økning i tykkelsen (gjennomsnitt 0,2 mm, 0,5 mm og 0,5 mm) ved henholdsvis doseringsnivåer på 30, 60 og 90 mg. De målte verdier var alltid mindre enn 8 mm, som er betraktet å være en tykkelse som er indikativ for en fysiologisk betydelig østrogenisitet av SERMer som tamoxifen (Hann et al, 1997; Lahti et al, 1993).
Effekt på urogenital atrofi og symptomer beslektet dertil
I de kliniske fase I og II undersøkelsene, har 241 kvinner i posmenopausen blitt behandlet med ospemifen. 77 ble behandlet med 25-30 mg, 78 med 50-60 mg, 78 med 90-100 mg og 8 med 200 mg daglig dose av ospemifen. I kontrollgruppene, ble 47 behandlet med placebo og 29 med raloxifen. Noen av individene anga spontan lindring av symptomene forbundet med urogenital atrofi. Symptomene omfatter både vaginale og urinrelaterte symptomer så som vaginalt ubehag med irritasjon, kløe, brenning, svie, blødning etter samleie, vulvakløe og/eller illeluktende utflod og leukorrhea. Urinrelaterte symptomer som ble avhjulpet i individuelle tilfeller omfatter urininkontinens, tilbakevendende urinveisinfeksjoner, hyppig vannlatingslidelser, urineringsfrekvens, nokturi, følelse av hast, nød inkontinens og ufrivillig urinlekkasje. Legene angir også tilfeller hvor tegn på urogenital atrofi, så som vaginal blekhet, petechiae, sprøhet, vaginal mukosa-atrofi og ulcerasjon ble lindret med ospemifen.
Basert på foreliggende data, er den optimale kliniske dose forventet å være høyere enn 25 mg daglig og lavere enn 100 mg daglig. Spesielt foretrukne daglige doser er funnet i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg daglig), viser ospemifen egenskaper som mer ligner de til tamoxifen og toremifen. Ospemifen er et spesielt verdifullt medikament fordi det har en utmerket tolerabilitet. I tillegg, reduserer ospemifen total- og LDL-kolesterol, øker HDL-kolesterol og forhindrer osteoporose og tidlig stadium av brystkreft. Foreliggende oppfinnelse indikerer at ospemifen og andre forbindelser med formel (I) også kan anvendes i løpet av menopause som hormonerstatningsterapi istedenfor østrogener, som er kjent for å øke risiko for bryst og endometriumkreft.
REFERANSER
Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641-1647, 1997
Ettinger B, Genant HK, Cann CE: Long term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intern Med 102: 319-324, 1985
Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifene-treated patients: correlation with clinical and pathological findings. Am JRoentgenol 168: 657-661, 1997
Gustafsson J-Å: Estrogen receptor - getting in on the action ? Nature Medicine 3: 493-494, 1997
Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12, 1990
Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect8: 531-539, 1995
Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifene.
Obstet Gynecol 81: 660-664, 1993
Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3 - [4- [2-( 1 -piperidinyl)ethoxy]phenoxy] -2-(4- hydroxyfenyl)]benzo[b]thiophene: a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. MedChem40: 1407-1416, 1997
Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22
Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43
Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11: 87-95, 1997
Spector IP, Carey SM.P.: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexuell Behaviour 19: 389-408, 1990.
Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbåck F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch Gyncol 231: 119-127, 1982
Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J Steroid Biochem30: 1-6, 1988
Wickelgren I: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997
Claims (8)
1. Anvendelse av en forbindelsen med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en metabolit derav, valgt fra gruppen bestående av TORE VI (4-hydroksy(deaminohydroksy)toremifen), TORE VII (4,4'-dihydroksy-(deaminohydroksy)toremifen), TORE XVIII ((deaminokarboksy)toremifien), TORE VIII (4-hydroksy(deaminokarboksy)toremifen) og TORE XIII (toremifen monfenol), for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon i en kvinne som trenger det.
2. Anvendelse ifølge krav 1, idet forbindelsen (I) er ospemifen eller et farmasøytisk akesptabelt salt derav.
3. Anvendelse ifølge krav 1, idet forbindelsen (I) er ospemifen.
4. Anvendelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-3, hvor forbindelsen blir administrert oralt.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -3, hvor forbindelsen blir administrert topisk.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -3, hvor forbindelsen blir administrert transdermalt.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -4, hvor forbindelsen blir administrert i en dose omfattende fra 30-90 mg.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -4, hvor forbindelsen blir administrert i en dose på 60 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38590402P | 2002-06-06 | 2002-06-06 | |
| PCT/FI2003/000369 WO2003103649A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-05-14 | Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20150487L NO20150487L (no) | 2004-12-22 |
| NO339194B1 true NO339194B1 (no) | 2016-11-14 |
Family
ID=29736123
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20044568A NO334090B1 (no) | 2002-06-06 | 2004-10-22 | Anvendelse av toremifenforbindelser for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urogenital atrofi hos kvinner |
| NO20131189A NO336612B1 (no) | 2002-06-06 | 2013-09-04 | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urininkontinens i en kvinne |
| NO20150487A NO339194B1 (no) | 2002-06-06 | 2015-04-22 | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20044568A NO334090B1 (no) | 2002-06-06 | 2004-10-22 | Anvendelse av toremifenforbindelser for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urogenital atrofi hos kvinner |
| NO20131189A NO336612B1 (no) | 2002-06-06 | 2013-09-04 | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urininkontinens i en kvinne |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1509215B1 (no) |
| JP (1) | JP4362442B2 (no) |
| KR (1) | KR100991157B1 (no) |
| CN (2) | CN101406464A (no) |
| AT (1) | ATE344025T1 (no) |
| AU (1) | AU2003227790B2 (no) |
| BR (1) | BR0311613A (no) |
| CA (1) | CA2484542C (no) |
| CY (1) | CY1105787T1 (no) |
| DE (1) | DE60309465T2 (no) |
| DK (1) | DK1509215T3 (no) |
| ES (1) | ES2270025T3 (no) |
| HR (1) | HRP20041150B1 (no) |
| IL (1) | IL164528A (no) |
| MX (1) | MXPA04012220A (no) |
| NO (3) | NO334090B1 (no) |
| NZ (1) | NZ536118A (no) |
| PL (1) | PL214242B1 (no) |
| PT (1) | PT1509215E (no) |
| RU (1) | RU2317816C2 (no) |
| SI (1) | SI1509215T1 (no) |
| UA (1) | UA79797C2 (no) |
| WO (1) | WO2003103649A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200408321B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| ES2392344T3 (es) | 2004-05-04 | 2012-12-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulaciones orales líquidas de ospemifeno |
| JP5193196B2 (ja) | 2006-06-02 | 2013-05-08 | ペア ツリー ウーマンズ ヘルス ケア | 萎縮性膣炎の治療の方法 |
| EP2121553B1 (en) | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| KR102052133B1 (ko) | 2017-08-10 | 2019-12-05 | 고려대학교 산학협력단 | 당 부가된 오스페미펜, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001054699A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
| WO2002007718A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Hormos Medical Corporation | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) * | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5747059A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
-
2003
- 2003-05-14 EP EP03725238A patent/EP1509215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 BR BR0311613-1A patent/BR0311613A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 DE DE60309465T patent/DE60309465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 ES ES03725238T patent/ES2270025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 WO PCT/FI2003/000369 patent/WO2003103649A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-14 PT PT03725238T patent/PT1509215E/pt unknown
- 2003-05-14 UA UAA200500144A patent/UA79797C2/uk unknown
- 2003-05-14 AU AU2003227790A patent/AU2003227790B2/en not_active Expired
- 2003-05-14 DK DK03725238T patent/DK1509215T3/da active
- 2003-05-14 RU RU2004138571/14A patent/RU2317816C2/ru active
- 2003-05-14 NZ NZ536118A patent/NZ536118A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 PL PL372758A patent/PL214242B1/pl unknown
- 2003-05-14 CA CA2484542A patent/CA2484542C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 CN CNA2008101733358A patent/CN101406464A/zh active Pending
- 2003-05-14 KR KR1020047019843A patent/KR100991157B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-14 AT AT03725238T patent/ATE344025T1/de active
- 2003-05-14 MX MXPA04012220A patent/MXPA04012220A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 JP JP2004510768A patent/JP4362442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 CN CNB038128780A patent/CN100448437C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 SI SI200330601T patent/SI1509215T1/sl unknown
-
2004
- 2004-10-12 IL IL164528A patent/IL164528A/en active IP Right Grant
- 2004-10-14 ZA ZA200408321A patent/ZA200408321B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044568A patent/NO334090B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 HR HR20041150A patent/HRP20041150B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-15 CY CY20061101664T patent/CY1105787T1/el unknown
-
2013
- 2013-09-04 NO NO20131189A patent/NO336612B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-22 NO NO20150487A patent/NO339194B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001054699A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
| WO2002007718A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Hormos Medical Corporation | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| NO339194B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |