MXPA06009274A - Metodo para mejorar la biodisponibilidad del ospemifeno. - Google Patents
Metodo para mejorar la biodisponibilidad del ospemifeno.Info
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Abstract
Esta invencion se refiere a un metodo para mejorar la biodisponibilidad de ospemifeno o un isomero geometrico, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente activa, un ester del mismo, un metabolito del mismo, en donde dicho compuesto se administra oralmente al individuo en conexion con la ingestion de alimentos; la invencion tambien se refiere al tratamiento o la prevencion de la osteoporosis, la atrofia de la piel, la atrofia epitelial y mucosa, asi como para el tratamiento o la prevencion de sintomas urinarios o vaginales.
Description
M TODO PARA MEJORAR LA BIODISPONIBILIDAD DEL OSPEMIFENO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad del ospemifeno y compuestos cercanamente relacionados mediante administración oral de dichos compuestos en conexión con el consumo de alimento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las publicaciones y otros materiales utilizados en la presente para iluminar el antecedente de la invención, y en particular, casos para proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica, se incorporan por referencia. "SERM" (moduladores selectivos de receptor de estrógenos) tiene propiedades similares a estrógenos y propiedades antíestrogénicas (Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser específicos de tejido como en el caso de tamoxifeno y toremifeno que tienen efectos similares al estrógeno en los huesos, efecto similar al estrógeno parcial en el útero e hígado, y efecto antiestrogénico puro en cáncer de mama. El raloxifeno y droloxifeno son similares al tamoxifeno y toremifeno, excepto porque sus propiedades antiestrogénicas dominan. Con base en la información publicada, muchos SERM son más propensos a provocar síntomas menopáusicos que evitarlos. Sin embargo, tienen otros beneficios importantes en mujeres mayores: disminuyen el colesterol total y de LDL, disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden evitar osteoporosis e inhibir el crecimiento de cáncer de mama en mujeres post-menopáusicas. También existen antiestrógenos casi puros en desarrollo. El ospemifeno es el Z-isómero del compuesto de fórmula (I)
y es uno de los metabolitos principales de toremifeno, que es conocido por ser un agonista y antagonista del estrógeno (Kangas, 1990; publicaciones de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574). El compuesto también es llamado (deaminohidroxi)toremifeno y también es conocido de conformidad con el código FC-1271a. El ospemifeno tiene efectos estrogénicos y antiestrogénícos relativamente débiles en las pruebas hormonales clásicas (Kangas, 1990). Tiene acciones anti-osteoporosis y disminuye los niveles de colesterol de LDL y totales en modelos experimentales y en voluntarios humanos (publicaciones de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574). También tiene actividad antitumor en una etapa temprana del desarrollo de cáncer de mama en un modelo de cáncer de mama en animal. Se ha demostrado que el ospemifeno también es el primer SERM que tiene efectos benéficos en síndromes climatéricos en mujeres saludables. El uso de ospemifeno para el tratamiento de ciertos trastornos climatéricos en mujeres post-menopáusicas, principalmente sequedad vaginal y disfunción sexual, se describe en WO 02/07718. La solicitud de patente publicada WO 03/103649 describe el uso de ospemifeno para inhibición de atrofia y para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con atrofia o trastornos en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia. Una forma particular de atrofia a ser inhibida es la atrofia urogenital, que puede dividirse en dos subgrupos: síntomas urinarios y síntomas vaginales. El ospemifeno es un compuesto altamente lipófilo. Aunque el ospemifeno tiene una tolerancia excelente, un problema es la baja solubilidad acuosa y de preferencia la baja biodisponibilidad. Por lo tanto, cuando se administra oralmente, se recomiendan dosis diarias de alrededor de 60 mg o más. Existe una gran necesidad por proporcionar métodos de administración que den como resultado biodisponibilidad mejorada de ospemifeno, y por lo tanto se estudia el efecto de consumo de alimento en ospemifeno.
OBJETIVO Y BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método oral mejorado para administrar ospemifeno, en donde la biodisponibilidad del fármaco se incremente esencialmente. De este modo, la invención se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto de (I)
o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en donde dicho compuesto se administra al individuo en conexión con el consumo de alimento.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la concentración promedio en suero en individuos mamíferos (n=24) de ospemifeno contra tiempo después de la administración de 60 mg de una tableta de ospemifeno en ayuno (círculos abiertos) y después de un alimento con alto contenido de grasa y con alto contenido calórico (círculos rellenos). La figura 2 muestra la concentración promedio en suero en individuos macho (n=12) de ospemifeno contra tiempo después de la administración de 60 mg de una tableta de ospemifeno en ayuno (círculos abiertos); después de un alimento con alto contenido de grasas, y alto contenido calórico (círculos rellenos) y después de un alimento con bajo contenido de grasa y bajo contenido calórico (estrellas). La figura 3 muestra la concentración promedio en suero en individuos macho (n=12) de ospemifeno metabolito 4-hidroxi-ospemifeno contra tiempo después de la administración de una tableta de ospemifeno de 60 mg en ayuno (triángulos abiertos); después de un alimento con alto contenido de grasa y alto contenido calórico (triángulos rellenos) y después de un alimento con bajo contenido de grasas y bajo contenido calórico (cruces).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Aunque se sabía previamente que ciertos fármacos lipófilos se pueden beneficiar de la administración del fármaco junto con el consumo de alimento, la resistencia del efecto del consumo de alimento tras la biodisponibilídad de ospemifeno obtenida en las investigaciones de la presente fue muy sorprendente. Particularmente comprado con el comportamiento de otros SERM, el efecto alimenticio en ospemifeno es importante. Se encontró (Anttila M., 1997) que el consumo de alimento no tiene ningún efecto positivo en la biodisponibilidad de toremifeno, que como el ospemiféno también tiene baja solubilidad acuosa. Se ha observado que el consumo de alimento de hecho retardó la absorción de toremifeno. También se ha reportado que la administración de raloxifeno, diferente a SERM, junto con un alimento alto en grasas estandarizado incrementa la absorción de raloxifeno ligeramente, pero que no conduce a cambios clínicamente importantes en la exposición sistémica. Aunque el consumo de alimento provoca únicamente un incremento del 20% de absorción de raloxifeno, el efecto en la absorción de ospemifeno es un incremento de 2-3 veces. El término "alimento" debe entenderse que cubre cualquier material alimenticio comestible con un valor nutricional como un proveedor de energía. De este modo el alimento puede ser sólido, semisólido o una sustancia líquida que comprende uno o más carbohidratos de ingredientes básicos, grasas y proteínas.
Sorprendentemente, un alto porcentaje de grasas o un valor de energía elevado en el consumo de alimento no es crucial para obtener una biodisponibilidad elevada para ospemifeno. Tampoco es crucial la cantidad de consumo de alimento para el efecto benéfico. Se cree que la secreción de ácidos biliares puede jugar un papel importante en la biodisponibilidad mejorado, y por lo tanto se espera que funcione cualquier producto alimenticio capaz de provocar secreción de ácidos biliares. Se considera que el fármaco se administre junto con el consumo de alimento si el fármaco si administra en un punto en el tiempo poco antes del inicio del consumo de alimento, durante el consumo de alimento o en un tiempo relativamente corto después de que se completa el consumo de alimento. Una escala de tiempo preferible se define para iniciar 1 hora antes de iniciar el consumo de alimento y terminar 2 horas después del inicio del consumo de alimento. Más preferiblemente, el fármaco se administra en un punto en el tiempo que se encuentra en la escala definida para iniciar en un punto en el tiempo durante el consumo de alimento y terminar 1 hora después de que se inicia el consumo de alimento. Más preferiblemente, el fármaco se administra durante el consumo de alimento o en un punto en el tiempo que no va más allá de 0.5 horas después del inicio del consumo de alimento. El método para mejorar la biodisponibilidad de ospemifeno y compuestos relacionados de conformidad con la invención es particularmente útil cuando se trata de mujeres durante o después de la menopausia. Sin embargo, el método de conformidad con esta invención no se restringe a mujeres en este grupo de edad. El término "metabolito" debe entenderse que cubre cualquier ospemifeno o metabolito de (deaminohidroxi) toremifeno ya descubierto o por descubrir. Como ejemplos de dichos metabolitos pueden mencionarse los metabolitos de oxidación mencionados en Kangas (1990) en la página 9, (TORE VI, TORE Vil, TORE XVlll, TORE VIII, TORE Xlll), especialmente TORE VI y TORE XVlll, y otros metabolitos del compuesto. El metabolito más importante de ospemifeno-4-hidroxiospemifeno, que tiene la fórmula
( El uso de las mezclas de isómeros del compuesto (I) también debe incluirse en esta invención. El método para mejorar la biodisponibilídad es útil en cualquier aplicación de ospemifeno, especialmente cuando el compuesto se utiliza para tratamiento o prevención de osteoporosis o para tratamiento o prevención de síntomas relacionados con atrofia de la piel, o con atrofia epitelial o mucosa.
Una forma particular de atrofia que puede inhibirse al administrar ospemifeno es atrofia urogenital. Los síntomas relacionados con atrofia urogenital pueden dividirse en dos subgrupos: síntomas urinarios y síntomas vaginales. Como ejemplos de síntomas urinarios puede mencionarse en trastornos de micturición, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones del tracto urinario, inflamación del tracto urinario, nocturia, incontinencia urinaria, incontinencia de impulso y derrame urinario involuntario. Como ejemplos de síntomas vaginales pueden mencionarse irritación, picazón, ardor, descargas malolientes, infección, leucorrea, prurito vulvar, sensación de presión y sangrado postcoital. De acuerdo con datos anteriores, la dosis clínica óptima de ospemifeno se espera que sea superior a 25 mg diariamente e inferior a 100 mg diariamente. Una dosis diaria particularmente preferible se ha sugerido en la escala de 30 a 90 mg. A dosis superiores (100 y 200 mg diariamente), el ospemifeno muestra propiedades más similares a aquellas de tamoxifeno y toremifeno. Debido a la biodisponíbílidad mejorada de conformidad con el método de esta invención, puede predecirse que el mismo efecto terapéutico puede lograrse con dosis inferiores a aquellas recomendadas anteriormente. La invención se describe con más detalle en las siguiente sección experimental no restrictiva.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Dos estudios clínicos se llevaron a cabo con el fin de evaluar la biodisponibílidad de ospemifeno en sujetos macho saludables después del consumo de un alto contenido calórico (860 kcal) y un desayuno con alto contenido de grasas en comparación con la bíodisponibílídad de ospemifeno administrado en condición en ayudo (estudio A). En un estudio separado (estudio B), la biodisponibilidad de ospemifeno después del consumo de un bajo contenido calórico (300 kcal), el desayuno con bajo contenido de grasas se evaluó y los resultados se compararon con aquéllos obtenidos en el estudio A (es decir, la biodisponíbilidad de ospemifeno después del consumo de un desayuno con alto contenido calórico, y alto contenido de grasas o después de ospemifeno que se administra en una condición en ayunas).
Estudio A En el estudio A, 24 voluntarios macho saludables (con edades promedio de 23.8 años, BMI promedio de 22.8 kg/m2) recibieron una sola dosis oral de 60 mg de ospemifeno, una vez una bajo condición alimentada después de consumir un desayuno con alto contenido de grasas y con alto contenido calórico estandarizado, y una vez después de ayuno durante la noche. Las muestras de sangre para evaluaciones farmacocinéticas se trazaron durante 72 horas en cada período de estudio. Un período de lavado entre los dos tratamientos fue de por lo menos dos semanas. El desayuno consistió en los siguientes ingredientes: 2 huevos fritos en mantequilla (50 g), dos tiras de tocino (34 g), dos rebanadas de pan tostado con mantequilla (50 g), 60 g de papas ralladas y 240 ml de leche entera (porcentaje de grasa = 3.5%). El alimento proporcionó aproximadamente 150, 170 y 540 kcal de proteína, carbohidrato y grasa, respectivamente.
Administración de ospemifeno en conexión con un alimento de prueba con alto contenido de grasas y alto contenido calórico: Después de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas en el sitio de estudio, a los sujetos se les dio un alimento de prueba descrito anteriormente 30 minutos antes de la dosificación de ospemifeno (una tableta de 60 mg). El alimento debe consumirse en 30 minutos, inmediatamente seguido de la administración de ospemifeno.
Administración de ospemifeno en condición de ayuno: Después de un ayuno de una noche de por lo menos 10 horas en el sitio de estudio se les dio a los sujetos una tableta de ospemifeno (60 mg) con 240 ml de agua. No se les permitió ningún alimento durante por lo menos 4 horas después de la dosis de ospemifeno.
Resultados del estudio A Se observó un efecto sustancial de la captación del alimento sobre la biodísponibilidad del ospemifeno y su principal metabolito 4-hidroxi- ospemifeno. La figura 1 muestra la concentración promedio en el suero del ospemifeno contra el tiempo después de la administración de la tableta de 60 mg de ospemifeno en condiciones de ayuno (círculos abiertos) y después de una comida con alto contenido de calorías y de grasas (círculos rellenos). Los resultados de este estudio mostraron claramente que la biodisponibilidad del ospemifeno aumentó con la ingestión concomitante de ospemifeno y una comida. Debido a los resultados sorprendentes y prometedores de este estudio se decidió llevar a cabo un segundo estudio (el siguiente estudio B) para encontrar el efecto de una comida con bajo contenido de calorías y de grasas sobre la biodisponílidad del ospemifeno.
Estudio B En el estudio B, 12 voluntarios varones saludables (edad promedio 23.8 años, BMI promedio 22.3 kg/m2) de los 24 sujetos del estudio A, se sometieron a una administración de ospemifeno en combinación con la ingestión de una comida con bajo contenido de calorías y con bajo contenido de grasas. Los resultados se compararon con los que se obtuvieron en el estudio A para los mismos individuos.
Administración del ospemifeno en conexión con comida con bajo contenido de calorías y con bajo contenido de grasas: La composición del desayuno ligero (aproximadamente 300 kcal) fue la siguiente: dos rebanadas de pan tostado con margarina (5 g, contenido de grasa del 60%), 6 rebanadas (30 g) de pepino, 340 ml de Jeche descremada (sin grasa) y 100 ml de jugo de naranja. La comida de prueba proporcionó aproximadamente 50, 180 y 70 kcal provenientes de las proteínas, carbohidratos y grasa, respectivamente. Después de una noche de ayuno de por lo menos 10 horas en el sitio del estudio, se les dio a los sujetos la comida de prueba que se describió antes, 30 minutos antes de la dosis de ospemifeno (tableta de 60 mg). La comida tenía que consumirse en 30 minutos, inmediatamente seguida por la administración del ospemifeno.
Resultados del estudio B La figura 2 muestra la concentración promedio en el suero del ospemifeno contra el tiempo después de la administración de la tableta de 60 mg de ospemifeno en condiciones de ayuno (círculos abiertos; datos obtenidos del estudio A); después de una comida con alto contenido de calorías y con alto contenido de grasas (círculos rellenos; datos obtenidos del estudio A) y después de una comida con bajo contenido de calorías y con bajo contenido de grasas (estrellas). La figura 3 muestra la concentración promedio en el suero del metabolito de ospemifeno 4-hidroxi-ospemifeno contra el tiempo después de la administración de una tableta de 60 mg de ospemifeno en condiciones de ayuno (triángulos abiertos); datos obtenidos del estudio A); después de la comida con alto contenido de calorías y con alto contenido de grasas (triángulos rellenos; datos obtenidos del estudio A) y después de una comida con bajo contenido de calorías y con bajo contenido de grasas (cruces). Los resultados de este estudio demostraron claramente que la biodisponibilidad del ospemifeno también aumentó con la ingestión concomitante del ospemifeno y una comida con bajo contenido de calorías y con bajo contenido de grasas. Aunque el contenido de grasa de la comida con bajo contenido de grasas fue muy inferior al de la comida con alto contenido de grasas, la biodísponilidad del ospemifeno fue sólo un poco inferior para la comida con bajo contenido de grasas. Por lo tanto se puede concluir que el efecto del alimento en la biodisponilidad del ospemifeno no depende del contenido de grasas de la comida ingerida. En cambio, la estimulación del flujo biliar debido a la ingestión de carne puede aumentar la solubilizacíón del ospemifeno. Podrá apreciarse que los métodos de la presente invención se pueden incorporar en forma de una variedad de modalidades, de las cuales solamente unas cuantas se describen en la presente. Será evidente para los expertos en la técnica que existen otras modalidades y que no se apartan del espíritu de la invención. De esta manera las modalidades descritas son ilustrativas y no deberán ser consideradas como restrictivas.
REFERENCIAS
Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cáncer, 1997; 33, suppl 8: 1144, 1997. Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cáncer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990. Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.
Claims (18)
1.- Un método para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo de la fórmula (I)
(O o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en donde dicho compuesto se administra oralmente al individuo junto con la ingestión de alimentos. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto (I) es ospemifeno.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se administra en un punto en el tiempo que está en la escala definida por 1 hora antes de iniciar la ingestión de alimentos y 2 horas después de haber iniciado la ingestión de alimentos.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto se administra en un punto en el tiempo que está en la escala definida para empezar en un punto en el tiempo durante la ingestión de alimentos y para finalizar una hora después de haber iniciado la ingestión de alimentos.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto se administra en un punto en el tiempo que no es de más de 0.5 horas después de haber iniciado la ingestión de alimentos.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el alimento es cualquier producto alimenticio que tenga un valor nutricional que sea capaz de causar la secreción de ácidos biliares.
7.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis.
8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención de los síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o con la atrofia epitelial o mucosa.
9.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los síntomas son síntomas urinarios o síntomas vaginales.
10.- El uso de un compuesto terapéuticamente activo de la fórmula (I) ( o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para ser administrada oralmente al individuo en conexión con la ingestión de alimentos.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto (I) es ospemifeno.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto se administra en un punto en el tiempo que está en la escala definida por 1 hora antes del inicio de la ingestión de alimentos y 2 horas después de haber iniciado la ingestión de alimentos.
13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto se administra en un punto en el tiempo que está en la escala definida para empezar en un punto en el tiempo durante la ingestión de los alimentos y para terminar 1 hora después de haber iniciado la ingestión de alimentos.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto se administra en un punto en el tiempo que no es después de 0.5 hora después de iniciar la ingestión de alimentos.
15.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el alimento es cualquier producto alimenticio con valor nutricional que sea capaz de causar la secreción de ácidos biliares.
16.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis.
17.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención de los síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o la atrofia epitelial o mucosa.
18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde los síntomas son síntomas urinarios o síntomas vaginales.
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US6219674B1 (en) | 1999-11-24 | 2001-04-17 | Classen Immunotherapies, Inc. | System for creating and managing proprietary product data |
US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
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