RU2385716C2 - Способ повышения биологической доступности оспемифена - Google Patents
Способ повышения биологической доступности оспемифена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2385716C2 RU2385716C2 RU2006132719/15A RU2006132719A RU2385716C2 RU 2385716 C2 RU2385716 C2 RU 2385716C2 RU 2006132719/15 A RU2006132719/15 A RU 2006132719/15A RU 2006132719 A RU2006132719 A RU 2006132719A RU 2385716 C2 RU2385716 C2 RU 2385716C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ospemifene
- meal
- symptoms
- food
- fat
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 37
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 9
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 19
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 16
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=C(O)C=C1 WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000036366 Sensation of pressure Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакокинетики и касается способа повышения биологической доступности оспемифена или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита, где оспемифен вводят индивидууму перорально в промежуток времени, ограниченный 1 часом до начала приема и 2 часами после приема пищи. Изобретение обеспечивает повышенную биодоступность оспемифена. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу повышения биологической доступности оспемифена и тесно связанных с ним соединений путем орального введения указанных соединений в связи с приемом пищи.
Описание предшествующего уровня техники
Публикации и другие материалы, используемые в настоящем описании для освещения предпосылок создания изобретения и, в частности, описания дополнительных деталей в практическом отношении, включены в качестве ссылки.
“SERM” (селективные модуляторы рецепторов эстрогена) обладают как эстрогеноподобными, так и антиэстрогенными свойствами (Kauffman & Bryant, 1995). Их эффекты могут быть специфичными для тканей, как в случае тамоксифена и торемифена, которые оказывают подобные эстрогенам эффекты в костях, частичный эстрогеноподобный эффект в матке и печени и чисто антиэстрогенный эффект при раке молочной железы. Ралоксифен и дролоксифен аналогичны тамоксифену и торемифену, за исключением того, что их антиэстрогенные свойства доминируют. На основании опубликованных сведений более вероятно, что многие SERM скорее вызовут симптомы менопаузы, чем предотвратят их. Однако они имеют другие важные преимущества у пожилых женщин: они снижают уровень общего холестерина и холестерина LDL (липопротеида низкой плотности), снижая, таким образом, риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвратить остеопороз и ингибировать рост рака молочных желез у женщин в постменопаузе. В настоящее время также разрабатываются почти чистые антиэстрогены.
Оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (I)
и он представляет собой один из основных метаболитов торемифена, который известен как агонист и антагонист эстрогенов (Kangas, 1990; международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Соединение также называется (деаминоксигидрокси)торемифеном, и оно также известно под кодом FC-1271a. Оспемифен оказывает относительно слабые эстрогенные и антиэстрогенные эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он обладает противоостеопорозным действием и снижает уровни общего холестерина и холестерина LDL, и на экспериментальных моделях, и у людей-добровольцев (международные патентные публикации WO 96/07402 и WO 97/32574). Он также обладает противоопухолевой активностью на ранней стадии развития рака молочной железы на модели рака молочной железы у животных. Оспемифен также представляет собой первый SERM, который, как было показано, оказывает благоприятные эффекты при климактерических симптомах у здоровых женщин. Применение оспемифена для лечения определенных климактерических расстройств у женщин в постменопаузе, а именно сухости влагалища и половой дисфункции, раскрыто в WO 02/07718. В опубликованной патентной заявке WO 03/103649 описано применение оспемифена для ингибирования атрофии и для лечения или профилактики связанных с атрофией заболеваний или расстройств у женщин, в частности у женщин во время или после менопаузы. Особая форма атрофии, подлежащая ингибированию, представляет собой урогенитальную атрофию, которую можно разделить на 2 подгруппы: мочевые симптомы и влагалищные симптомы.
Оспемифен представляет собой высоколипофильное соединение. Хотя оспемифен имеет превосходную переносимость, проблема заключается в низкой растворимости в воде и в достаточно низкой биологической доступности. Поэтому при оральном введении рекомендуемая суточная доза составляет примерно 60 мг или более.
Существует большая потребность в предоставлении способов введения, приводящих к улучшенной биологической доступности оспемифена, и поэтому было исследовано воздействие потребления пищи на оспемифен.
Цель и краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного орального способа введения оспемифена, при котором биологическая доступность препарата существенно повышается.
Таким образом, изобретение относится к способу повышения биологической доступности соединения формулы (I)
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита, причем указанное соединение вводится индивидууму в связи с приемом пищи.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=24) в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (не заштрихованные кружки) и после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки).
На фиг.2 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=12) в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (незаштрихованные кружки), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (звездочки).
На фиг.3 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке мужчин (n=12) в динамике во времени метаболита оспемифена 4-гидроксиоспемифена, после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (незаштрихованные треугольники), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные треугольники) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (крестики).
Подробное описание изобретения
Хотя ранее было известно, что на определенные липофильные препараты может оказывать благоприятное воздействие введение препарата в связи с потреблением пищи, сила влияния потребления пищи на биологическую доступность оспемифена, полученного в настоящих исследованиях, была совершенно неожиданной. Особенно, по сравнению с поведением других SERM, воздействие пищи на оспемифен является впечатляющим. Было обнаружено (Anttila M., 1997), что потребление пищи не оказывало никакого положительного эффекта на биологическую доступность торемифена, который, подобно оспемифену, также имеет низкую растворимость в воде. Наблюдалось, что потребление пищи в действительности замедляло всасывание торемифена. Сообщалось также, что введение ралоксифена, другого SERM, вместе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жира слегка увеличивает всасывание ралоксифена, но что оно не ведет к клинически значимым изменениям системного воздействия. Если потребление пищи вызывает увеличение всасывания ралоксифена только на 20%, то всасывание оспемифена увеличивается в 2-3 раза.
Под термином «пища» следует понимать любой съедобный пищевой продукт, имеющий питательную ценность в качестве поставщика энергии. Таким образом, пища может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, включающее один или более из основных ингредиентов: углеводов, жиров и белков.
Неожиданно, высокое процентное содержание жиров или высокая энергетическая ценность потребляемой пищи не принципиальна для получения высокой биологической доступности для оспемифена. Для благоприятного эффекта не принципиально также количество потребляемой пищи.
Полагают, что секреция желчных кислот может играть важную роль в улучшенной биологической доступности, и поэтому ожидается, что будет иметь эффект любой продукт питания, способный вызвать секрецию желчных кислот.
Считается, что препарат вводится в связи с приемом пищи, если препарат вводится в момент времени незадолго до начала приема пищи, во время приема пищи или через относительно короткий период времени после завершения приема пищи. Предпочтительный промежуток времени определяется, начиная за 1 ч до начала приема пищи и до истечения 2 ч после начала приема пищи. Предпочтительнее, препарат вводится в момент времени, который находится в промежутке, определяемом, начиная с момента времени во время приема пищи до истечения 1 ч после начала приема пищи. Наиболее предпочтительно, препарат вводится во время приема пищи или в момент времени, который наступает не позднее чем 0,5 ч после начала приема пищи.
Способ повышения биологической доступности оспемифена и связанных с ним соединений, в соответствии с настоящим изобретением, особенно полезен при лечении женщин во время или после менопаузы. Однако способ в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается женщинами этой возрастной группы.
Термин «метаболит» следует понимать как охватывающий любой уже известный (обнаруженный) или тот, что будет обнаружен в будущем, метаболит оспемифена или (деаминогидрокси)торемифена. В качестве примеров таких метаболитов можно упомянуть метаболиты окисления, приведенные в публикации Kangas (1990) на стр.9 (TORE VI, TORE VII, TORE VIII, TORE XIII), в частности TORE VI и TORE VIII, и другие метаболиты соединения. Самый важный метаболит оспемифена, 4-гидроксиоспемифен, имеет формулу
Применение смесей изомеров соединения (I) также включено в настоящее изобретение.
Способ повышения биологической доступности можно использовать при любом применении оспемифена, особенно, когда соединение применяется для лечения или профилактики остеопороза или для лечения или профилактики симптомов, связанных с атрофией кожи, или атрофией эпителия или слизистых оболочек.
Конкретной формой атрофии, которую можно ингибировать введением оспемифена, является урогенитальная атрофия. Симптомы, связанные с урогенитальной атрофией, можно разделить на 2 подгруппы: мочевые симптомы и влагалищные симптомы. В качестве примеров мочевых симптомов можно упомянуть расстройства мочеиспускания, дизурию, гематурию, частое мочеиспускание, ощущение императивных позывов на мочеиспускание, инфекции мочевых путей, воспаление мочевых путей, ноктурия, недержание мочи, недержание мочи с императивными позывами на мочеиспускание и непроизвольное истечение мочи. В качестве примеров влагалищных симптомов можно упомянуть раздражение, зуд, жжение, выделения с неприятным запахом, инфекцию, лейкоррею, зуд вульвы, ощущение давления и кровотечение после полового акта.
В соответствии с имеющимися данными ожидается, что оптимальная клиническая доза оспемифена составляет выше чем 25 мг/д и ниже чем 100 мг/д. Особенно предпочтительная суточная доза предлагается в диапазоне от 30 до 90 мг. При более высоких дозах (100 и 200 мг/д) оспемифен проявляет свойства, больше похожие на свойства тамоксифена и торемифена. Вследствие повышенной биологической доступности в соответствии со способом настоящего изобретения можно прогнозировать, что такой же терапевтический эффект можно достичь дозами, более низкими, чем ранее рекомендовавшиеся дозы.
Изобретение будет более подробно описано в следующем неограничивающем экспериментальном разделе.
Экспериментальный раздел
Для оценки биологической доступности оспемифена были проведены 2 клинических исследования у здоровых мужчин после потребления высококалорийного (860 ккал) завтрака с высоким содержанием жира, по сравнению с биологической доступностью оспемифена, введенного в состоянии натощак (исследование А). В отдельном исследовании (исследование В) оценивали биологическую доступность оспемифена после потребления низкокалорийного (300 ккал) завтрака с низким содержанием жира, и результаты сравнивали с результатами, полученными в исследовании А (т.е. биологической доступности оспемифена после потребления высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира или после введения оспемифена в состоянии натощак).
Исследование А
В исследовании А 24 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 23,8 лет, средний BMI (индекс массы тела) 22,8 кг/м2) получали однократные оральные дозы 60 мг оспемифена, 1 раз после еды, после потребления стандартизированного высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира, и 1 раз после голодания в течение ночи. Образцы крови для фармакокинетических оценок брали в течение 72 ч в каждый период исследования. Период очистки организма между двумя видами лечения составлял, по меньшей мере, 2 недели. Завтрак состоял из следующих ингредиентов: 2 яйца, поджаренных в масле (50 г), 2 куска ветчины (34 г), 2 ломтика тостов с маслом (50 г), 60 г мелко нарезанного коричневого картофеля и 240 мл цельного молока (процентное содержание жира - 3,5%). Этот набор пищевых продуктов обеспечивал калорийность приблизительно в 150, 170 и 540 ккал соответственно из белка, углеводов и жира.
Введение оспемифена в связи с высококалорийной испытуемой пищей с высоким содержанием жира
После голодания в течение ночи (в течение, по меньшей мере, 10 ч) в месте исследования субъектам давали описанную выше испытуемую пищу за 30 мин до введения оспемифена (таблетка 60 мг). Пищу нужно было съесть в течение 30 мин, за чем непосредственно следовало введение оспемифена.
Введение оспемифена в состоянии натощак
После голодания в течение ночи (по меньшей мере 10 ч) в месте исследования субъектам давали одну таблетку оспемифена (60 мг) с 240 мл воды. По меньшей мере, в течение 4 ч после введения дозы оспемифена прием пищи был запрещен.
Результаты исследования А
Наблюдался существенный эффект потребления пищи на биологическую доступность оспемифена и его основного метаболита 4-гидроксиоспемифена. На фиг.1 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке в динамике во времени после введения таблетки 60 мг оспемифена в состоянии натощак (не заштрихованные кружки) и после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки). Результаты этого исследования ясно показали, что биологическая доступность оспемифена усиливалась при одновременном приеме внутрь оспемифена и пищи.
Вследствие удивительных и перспективных результатов этого исследования было решено провести второе исследование (описанное ниже исследование В) для выяснения эффекта низкокалорийной пищи с низким содержанием жира на биологическую доступность оспемифена.
Исследование В
В исследовании В 12 здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст 23,8 лет, средний BMI 22,3 кг/м2) из 24 субъектов в исследовании А подвергали введению оспемифена в комбинации с потреблением низкокалорийной пищи с низким содержанием жира. Результаты сравнивали с результатами, полученными в исследовании А у тех же индивидуумов.
Введение оспемифена в связи с низкокалорийной пищей с низким содержанием жира
Состав легкого завтрака (приблизительно 300 ккал) был следующим: 2 ломтика тостов с маргарином (5 г, содержание жира 60%), 6 ломтиков (30 г) огурца, 240 мл снятого молока (обезжиренного) и 100 мл апельсинового сока. Испытуемый набор продуктов обеспечивал калорийность приблизительно 50, 180 и 70 ккал соответственно из белка, углеводов и жира.
После голодания в течение ночи (по меньшей мере 10 ч) в месте исследования субъектам давали описанный выше набор продуктов за 30 мин до введения оспемифена (таблетка 60 мг). Пищу следовало принять в течение 30 мин, за чем непосредственно следовало введение оспемифена.
Результаты исследования В
На фиг.2 показана средняя концентрация оспемифена в динамике во времени после введения таблетки оспемифена 60 мг в состоянии натощак (не заштрихованные кружки; данные получены в исследовании А), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные кружки; данные получены в исследовании А) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (звездочки). На фиг.3 показана средняя концентрация оспемифена в сыворотке в динамике во времени метаболита оспемифена 4-гидроксиоспемифена, после введения таблетки оспемифена 60 мг в состоянии натощак (не заштрихованные треугольники; данные получены в исследовании А), после потребления высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (заштрихованные треугольники; данные получены в исследовании А) и после низкокалорийной пищи с низким содержанием жиров (крестики).
Результаты этого исследования ясно показали, что биологическая доступность оспемифена также усиливалась при одновременном приеме внутрь оспемифена и низкокалорийной пищи с низким содержанием жира. Хотя содержание жира в пище с низким его содержанием гораздо ниже, чем содержание жира в пище с высоким его содержанием, биологическая доступность оспемифена была лишь немного ниже при употреблении пищи с низким содержанием жира. Поэтому можно сделать вывод о том, что воздействие пищи на биологическую доступность оспемифена не зависит от содержания жира в принятой пище. Скорее стимуляция тока желчи вследствие приема пищи может усилить солюбилизацию оспемифена.
Следует понимать, что способы по настоящему изобретению можно реализовать в разнообразных формах осуществления, лишь некоторые из которых раскрыты в настоящем описании. для специалиста в данной области будет очевидно, что существуют другие варианты осуществления, и они не отходят от сущности изобретения. таким образом, описанные варианты осуществления являются иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие.
Источники информации
1. Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, suppl 8:1144,1997.
2. Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990.
3. Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drag News Perspect 8: 531-539, 1995.
Claims (14)
1. Способ повышения биологической доступности оспемифена формулы (I)
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита, отличающийся тем, что указанное соединение вводится орально индивидууму в связи с приемом пищи в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном 1 ч до начала приема пищи и 2 ч после начала приема пищи.
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита, отличающийся тем, что указанное соединение вводится орально индивидууму в связи с приемом пищи в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном 1 ч до начала приема пищи и 2 ч после начала приема пищи.
2. Способ по п.1, где оспемифен вводят в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном началом в момент времени во время приема пищи и до истечения 1 ч после начала приема пищи.
3. Способ по п.2, где оспемифен вводят в момент времени не позднее, чем 0,5 ч после начала приема пищи.
4. Способ по п.1, где пища представляет собой любой пищевой продукт, имеющий питательную ценность и способный вызвать секрецию желчных кислот.
5. Способ по п.1, где оспемифен применяют для лечения или профилактики остеопороза.
6. Способ по п.1, где оспемифен применяют для лечения или профилактики симптомов, связанных с атрофией кожи или атрофией эпителия или слизистых оболочек.
7. Способ по п.6, где симптомы представляют собой мочевые симптомы или влагалищные симптомы.
8. Применение оспемифена формулы (I)
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита для орального введения индивидууму в связи с приемом пищи в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном 1 ч до начала приема пищи и 2 ч после начала приема пищи.
или его геометрического изомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или метаболита для орального введения индивидууму в связи с приемом пищи в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном 1 ч до начала приема пищи и 2 ч после начала приема пищи.
9. Применение по п.8, где оспемифен вводят в момент времени, находящийся в промежутке, ограниченном началом в момент времени во время приема пищи и до истечения 1 ч после начала приема пищи.
10. Применение по п.9, где оспемифен вводят в момент времени не позднее, чем 0,5 ч после начала приема пищи.
11. Применение по п.8, где пища представляет собой любой пищевой продукт, имеющий питательную ценность и способный вызвать секрецию желчных кислот.
12. Применение по п.8, где оспемифен применяют для лечения или профилактики остеопороза.
13. Применение по п.8, где оспемифен применяют для лечения или профилактики симптомов, связанных с атрофией кожи или атрофией эпителия или слизистых оболочек.
14. Применение по п.13, где симптомы представляют собой мочевые симптомы или влагалищные симптомы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/777,211 US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US10/777,211 | 2004-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006132719A RU2006132719A (ru) | 2008-03-20 |
| RU2385716C2 true RU2385716C2 (ru) | 2010-04-10 |
Family
ID=34837941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006132719/15A RU2385716C2 (ru) | 2004-02-13 | 2005-01-14 | Способ повышения биологической доступности оспемифена |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8236861B2 (ru) |
| EP (1) | EP1713458B1 (ru) |
| JP (2) | JP5577011B2 (ru) |
| CN (1) | CN1925847A (ru) |
| AT (1) | ATE387910T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005211958B2 (ru) |
| BE (1) | BE2015C033I2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0507661A (ru) |
| CA (1) | CA2556089C (ru) |
| CY (2) | CY1111014T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005005165T2 (ru) |
| DK (1) | DK1713458T5 (ru) |
| ES (1) | ES2302177T3 (ru) |
| HU (1) | HUS1500030I1 (ru) |
| LT (1) | LTC1713458I2 (ru) |
| LU (1) | LU92736I2 (ru) |
| MX (1) | MXPA06009274A (ru) |
| NO (2) | NO337656B1 (ru) |
| PL (1) | PL1713458T3 (ru) |
| PT (1) | PT1713458E (ru) |
| RU (1) | RU2385716C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005077350A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| ES2392344T3 (es) | 2004-05-04 | 2012-12-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulaciones orales líquidas de ospemifeno |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| CA2628964A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-09-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulations of fispemifene |
| MX2008006885A (es) * | 2005-11-28 | 2008-10-20 | Gtx Inc | Agentes de enlace de receptores nucleares. |
| US8158828B2 (en) * | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US8546451B2 (en) * | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| CN103739456A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-04-23 | 镇江圣安医药有限公司 | 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用 |
| GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
| HRP20231447T1 (hr) | 2018-05-11 | 2024-03-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Postupci za povećanje bioraspoloživosti i izloženosti naponski upravljanog otvarača kalijevih kanala |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9207437D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| US6219674B1 (en) * | 1999-11-24 | 2001-04-17 | Classen Immunotherapies, Inc. | System for creating and managing proprietary product data |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| US6653639B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-11-25 | Nikon Corporation | Chuck for mounting reticle to a reticle stage |
| WO2002069254A2 (en) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Classen Immunotherapies, Inc. | Improved algorithms and methods for products safety |
| FR2826811B1 (fr) | 2001-06-27 | 2003-11-07 | France Telecom | Procede d'authentification cryptographique |
| EP1509215B1 (en) | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| US20060293294A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-12-28 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of androgen deficiency |
-
2004
- 2004-02-13 US US10/777,211 patent/US8236861B2/en active Active
-
2005
- 2005-01-14 ES ES05701734T patent/ES2302177T3/es active Active
- 2005-01-14 DK DK05701734T patent/DK1713458T5/da active
- 2005-01-14 WO PCT/FI2005/000018 patent/WO2005077350A1/en active IP Right Grant
- 2005-01-14 PL PL05701734T patent/PL1713458T3/pl unknown
- 2005-01-14 DE DE602005005165T patent/DE602005005165T2/de active Active
- 2005-01-14 AU AU2005211958A patent/AU2005211958B2/en not_active Ceased
- 2005-01-14 BR BRPI0507661-7A patent/BRPI0507661A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-14 EP EP05701734A patent/EP1713458B1/en active Active
- 2005-01-14 CN CNA200580004550XA patent/CN1925847A/zh active Pending
- 2005-01-14 CA CA2556089A patent/CA2556089C/en active Active
- 2005-01-14 AT AT05701734T patent/ATE387910T1/de active
- 2005-01-14 RU RU2006132719/15A patent/RU2385716C2/ru active
- 2005-01-14 JP JP2006552639A patent/JP5577011B2/ja active Active
- 2005-01-14 MX MXPA06009274A patent/MXPA06009274A/es active IP Right Grant
- 2005-01-14 PT PT05701734T patent/PT1713458E/pt unknown
-
2006
- 2006-09-05 NO NO20063960A patent/NO337656B1/no unknown
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100456T patent/CY1111014T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-06 US US13/543,166 patent/US8470890B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-05-29 US US13/904,818 patent/US8772353B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-12 JP JP2014098549A patent/JP6023119B2/ja active Active
- 2014-06-20 US US14/310,822 patent/US9241915B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-10 LU LU92736C patent/LU92736I2/xx unknown
- 2015-06-10 BE BE2015C033C patent/BE2015C033I2/fr unknown
- 2015-06-16 HU HUS1500030C patent/HUS1500030I1/hu unknown
- 2015-06-25 LT LTPA2015023C patent/LTC1713458I2/lt unknown
- 2015-07-08 CY CY2015027C patent/CY2015027I2/el unknown
- 2015-11-25 NO NO20151603A patent/NO339190B1/no unknown
- 2015-12-16 US US14/971,252 patent/US9855224B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармако-кинетика. - М.: Медицина, 1985, с.87. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385716C2 (ru) | Способ повышения биологической доступности оспемифена | |
| Gaullier et al. | Clinical trial results support a preference for using CLA preparations enriched with two isomers rather than four isomers in human studies | |
| Bolla | Soybean consumption and health benefits | |
| Robeva et al. | The interplay between metabolic dysregulations and non-alcoholic fatty liver disease in women after menopause | |
| NO336612B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urininkontinens i en kvinne | |
| IL153823A (en) | Use of Ospimiphen for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of climatic disorders in women during or after menopause | |
| Nieschlag et al. | Clinical uses of testosterone in hypogonadism and other conditions | |
| Bjarnason et al. | Raloxifene reduces atherosclerosis: studies of optimized raloxifene doses in ovariectomized, cholesterol‐fed rabbits | |
| AU2017206480B2 (en) | Composition, containing Loganin or a derivative thereof as an active ingredient for preventing, remedying, or treating female climacteric syndrome | |
| Dhiman et al. | Alterations in gallbladder emptying and bile retention in the absence of changes in bile lithogenicity in postmenopausal women on hormone replacement therapy | |
| Whitehead | 10 Treatments for menopausal and post-menopausal problems: present and future | |
| KR20070022220A (ko) | 오스페미펜의 생물학적 이용가능성 강화방법 | |
| Margolis et al. | Radiology rounds. Osteochondroma. | |
| Lee | Hormone balance for men | |
| Elks | THE EFFECT OF INCREASING LEVELS OF DIETARY SOY PROTEIN OR OF RICE BRAN OIL ON BLOOD LIPID LEVELS, BODY WEIGHT, AND ABDOMINAL FAT MASS IN OVARIECTOMIZED RETIRED BREEDER RATS | |
| Sharrel | Evaluation of estrogenic activity of Alcoholic extract of rhizomes of curculigo orchioides | |
| Stone | Hyperlipoproteinaemias and Their Treatment | |
| PERRON | Uterine Fibroids | |
| Parry | Nutrition and breast cancer |