MX2008006885A - Agentes de enlace de receptores nucleares. - Google Patents

Agentes de enlace de receptores nucleares.

Info

Publication number
MX2008006885A
MX2008006885A MX2008006885A MX2008006885A MX2008006885A MX 2008006885 A MX2008006885 A MX 2008006885A MX 2008006885 A MX2008006885 A MX 2008006885A MX 2008006885 A MX2008006885 A MX 2008006885A MX 2008006885 A MX2008006885 A MX 2008006885A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
nrba
binding agent
nuclear receptor
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2008006885A
Other languages
English (en)
Inventor
James T Dalton
Duane D Miller
Yali He
Christina Barrett
Seoung-Soo Hong
Michael L Mohler
Ramesh Narayanan
Zhongzhi Wu
Original Assignee
Gtx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gtx Inc filed Critical Gtx Inc
Publication of MX2008006885A publication Critical patent/MX2008006885A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una clase novedosa de moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMs). Los compuestos moduladores selectivos de los receptores de estrógeno son aplicables para utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo la prevención y el tratamiento de cánceres, tales como cáncer de próstata y de mama, osteoporosis, enfermedades relacionadas con hormonas, bochornos o síntomas vasomotores, trastornos neurológicos, enfermedad cardiovascular, y obesidad.

Description

AGENTES DE ENLACE DE RECEPTORES NUCLEARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase novedosa de agentes de enlace de receptores nucleares (NRBAs). Los compuestos de agentes de enlace de receptores nucleares son aplicables para utilizarse en la prevención y/o el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, incluyendo, entre otras, la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con hormonas, cánceres, inflamación, osteoporosis, enfermedad vascular periférica, trastornos neurológicos, trastornos oculares, enfermedad cardiovascular, y obesidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La súper-familia de receptores de hormonas nucleares de los factores de transcripción activados por ligando está presente en diferentes tejidos, y es responsable de una multitud de efectos en estos tejidos. La súper-familia de receptores nucleares (NR) actualmente comprende aproximadamente 48 proteínas diferentes, la mayoría de las cuales se cree que funcionan como factores de transcripción activados por ligando, ejerciendo respuestas biológicas ampliamente diferentes, mediante la regulación de la expresión genética. Los miembros de esta familia incluyen los receptores para las moléculas lipofílicas pequeñas endógenas, tales como hormonas esteroideas, retinoides, vitamina D, y hormona tiroides.
La súper-familia de receptores nucleares (NR) incluye la subfamilia de receptores nucleares esteroideos, tales como el receptor mineralocorticoide (MR) (o el receptor de aldosterona) , los receptores de estrógeno (ER), los receptores de estrógeno alfa y los receptores de estrógeno beta, el receptor de andrógeno (AR), los receptores de progesterona (PR), los receptores de glucocorticoides (GR), y otros. También están estrechamente relacionados en la estructura los receptores relacionados con estrógeno (ERRs), ERR-alfa, ERR-beta, y ERR-gamma. Los receptores nucleares de esteroides llevan a cabo funciones importantes en el cuerpo, algunas de las cuales están relacionadas con la homeostasis de transcripción del equilibrio de electrolitos y agua, el crecimiento, el desarrollo y el sanado de heridas, la fertilidad, las respuestas a la tensión, la función inmunológica, y el funcionamiento cognitivo. Los efectos pueden ser mediados por eventos citosólicos o nucleares. De conformidad con lo anterior, los compuestos que modulan (es decir, antagonizan, agonizan, antagonizan parcialmente, agonizan parcialmente)la actividad de los receptores nucleares de esteroides, son agentes farmacéuticos importantes que tienen una utilidad específica en un número de métodos, así como para el tratamiento y la prevención de un amplio número de enfermedades y trastornos modulados por la actividad de los receptores nucleares de esteroides. Los miembros de la sub-familia de receptores nucleares de esteroides exhiben una homología significativa unos con otros, y poseen ADN y dominios de enlace de ligando estrechamente relacionados. Dada la cercana similitud en los dominios de enlace de ligando de los receptores nucleares de esteroides, no es sorprendente que muchas moléculas que se presentan naturalmente y sintéticas posean la capacidad para modular la actividad de más de un receptor nuclear de esteroides. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA PRESENTE INVENCIÓN En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula I: (I) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri> R2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2l NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R,, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)P, CO ó C(0)(CH2)p> y R2 es CH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , entonces Ri o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2 R4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , entonces R, o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula I: (l) en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; Ri- R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arito, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y 7 son independientemente R-,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ^ ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: (II) X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R1p R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F. CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R y R5 son independientemente hidrógeno, , fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2> o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es ' (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2N R4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, entonces o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 ; entonces Ri o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: (II) en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; Ri. F>2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SOzR, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z- Alk-NR R5> Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y 7 son independientemente R(l R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y 5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula III: A es un anillo seleccionado a partir de B es un anillo seleccionado a partir de: un anillo seleccionado a partir de X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; W, y W2 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NH , NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2N R4R5, Z-Alk-Qí, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros; Z es O, NH, CH2, ó ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02) tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; n es de 0 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; A, B, y C no pueden ser simultáneamente un anillo de benceno; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y C está sustituido con OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó B no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y B está sustituido con OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó C no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En otra modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IV: (IV) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula V: (V) X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri. R2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, grupo hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o F¡1 , R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02) u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VI: (VI) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R i , R2, R3, Re, R9- y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, y R9 es hidrógeno, alquilo interior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces, R1 o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1, y R10 es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En otra modalidad, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo , CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero. En una modalidad, B es piperidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es pirrolidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es morfolina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es piperazina sustituida o insustituida. En una modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrogeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VII: (VII) en donde X es CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; o X es CO, y OH es meta o orto. En otra modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrogeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VIII: (VIII) en donde X es CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; o X es CO, y OH es meta o orto. En otra modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IX: (IX) en donde X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros, o F y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B: en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, o NR; si B es arilo, entonces z es 1; si B es cicloalquilo, z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo , CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH. En otra modalidad, esta invención proporciona un agente de enlace de receptores de nucleares que, en una modalidad, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula X: (X) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R2, R3, Re, R9, R10. R11 - R12, y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o RÍ, R2, o R3) junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B: B. en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, 2 es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; Z es O, NH, CH2, ó -"""V ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 3; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)P, CO ó C(0)(CH2)q, y 2 es OCH2CH2NR4R5; u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , y Rg y R12 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , y R 0 y R13 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; entonces o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En una modalidad, esta invención proporciona un método para reducir los niveles de lípido circulantes en un sujeto masculino con cáncer de próstata que se haya sometido a Terapia de Privación de Andrógeno (ADT), comprendiendo este método administrar al sujeto mencionado, una composición que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento de ateroesclerosis y sus enfermedades asociadas, incluyendo trastornos cardiovasculares, trastornos cerebro-vasculares, trastornos vasculares periféricos, y trastornos vasculares intestinales en un sujeto con cáncer de próstata que se haya sometido a Terapia de Privación de Andrógeno (ADT), el cual comprende administrar a este sujeto una composición que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento de isquemia en un tejido de un sujeto con cáncer de próstata que se haya sometido a terapia de privación de andrógeno (ADT), el cual comprende administrar a este sujeto una composición que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para: (i) el tratamiento y la prevención de osteoporosis; (ii) el tratamiento, la prevención, o la reducción del riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular en un sujeto; (iii) la mejoría de un perfil de lípidos; (iv) la reducción de la incidencia de, la inhibición, supresión, o tratamiento de osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de densidad mineral ósea (BMD) en los hombres que tengan cáncer de próstata; (v) la mejoría de los síntomas y/o complicaciones clínicas asociadas con la menopausia en un sujeto femenino; (vi) el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de la enfermedad de Alzheimer; (vii) el tratamiento, la prevención, la supresión, la inhibición, o la reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en los hombres; (viii) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto con cáncer de próstata; (ix) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción de la cantidad de precursores precancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata; (x) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama en un sujeto; (xi) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de colon en un sujeto; (xii) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar leucemia en un sujeto; (xiii) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de vejiga en un sujeto; (xiv) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción de la incidencia de inflamación en un sujeto; (xv) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción de la incidencia de trastornos neurológicos en un sujeto; (xvi) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción de la incidencia de trastornos oculares, (xvii) la reducción del perfil de lípidos de un sujeto masculino con cáncer de próstata que se haya sometido a terapia de privación de andrógeno, (xviii) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de ateroesclerosis de un sujeto masculino con cáncer de próstata que se haya sometido a terapia de privación de andrógeno, (xix) el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de isquemia de un sujeto masculino con cáncer de próstata que se haya sometido a terapia de privación de andrógeno, utilizando los agentes de enlace de receptores nucleares (NRBAs) de la invención que, en una modalidad, son compuestos moduladores de los receptores de estrógeno selectivos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS El asunto objeto considerado como la invención se señala particularmente y se reivindica distintivamente en la porción concluyente de la memoria descriptiva. Sin embargo, la invención, tanto como una organización, así como el método de operación, junto con los objetos, características, y ventajas de la misma, se puede entender mejor haciendo referencia a la siguiente descripción detallada, al leerse con los dibujos acompañantes, en los cuales: Figura 1: Efectos de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-a. Células COS ó 293 aplicadas en DME sin rojo de fenol + suero bovino fetal separado de carbón al 10 por ciento (csFBS) a 90,000 células por pozo de placas de 94 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 25 nanogramos de ER-a mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 2: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-ß. Las células COS ó 293 se aplicaron en DME sin rojo de fenol + csFBS al 10 por ciento a 90,000 células por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 50 nanogramos de ER-ß mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 3: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de AR. Las células COS se aplicaron en DME sin rojo de fenol + csFBS al 10 por ciento a 90,000 células por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ARE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 12.5 nanogramos de AR mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 4: El compuesto 4a funciona como un agonista parcial de la acción de ER en células MCF-7. Las células MCF-7 se aplicaron a 500,000 células por pozo de una placa de 6 pozos. Las placas se agotaron de suero durante 3 días, y luego se trataron o no se trataron como se indica en la figura, durante 16 horas. El ARN se aisló, y se midieron los niveles de mensajes de pS2 (gen que codifica los péptidos trefoil), y se normalizaron al ARN ribosomal 18S mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (rtPCR). Figura 5: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-a. Las células COS ó 293 se aplicaron en DME sin rojo de fenol + csFBS al 10 por ciento a 90,000 células por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 5 nanogramos de ER-a mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 6: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-ß. Las células COS ó 293 se aplicaron en DME sin rojo de fenol + csFBS al 10 por ciento a 90,000 células por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 50 nanogramos de ER-ß mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 7: Efecto de los compuestos indicados sobre los osteoclastos multinucleados positivos para TRAP. Las células de médula ósea del fémur de rata se cultivaron en Alfa MEM + csFBS al 10 por ciento sin rojo de fenol, en la presencia o en ausencia de 30 nanogramos/mililitro de RANKL y 10 nanogramos/mililitro de GMCSF. Las células se trataron durante 12 días, y se tiñeron para determinar la actividad de fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP), y se contaron los osteoclastos multinucleados. Figura 8: Algunas modalidades de esta invención incluyen la inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata independiente de los andrógenos por medio de los compuestos de esta invención. Las células PC-3 se aplicaron en RPMI + csFBS al 10 por ciento, a 6,000 células por pozo de una placa de 96 pozos. El medio se cambió hasta RPMI + csFBS al 1 por ciento sin rojo de fenol, y luego se trataron durante 72 horas con concentraciones crecientes de moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERMs). Figura 9: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-a. Las células COS ó 293 se aplicaron en DME sin rojo de fenol + csFBS al 10 por ciento por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 25 nanogramos de ER-a mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 10: Efecto de los compuestos indicados sobre la transactivación de ER-ß. Las células COS ó 293se aplicaron en DME + csFBS al 10 por ciento a 90,000 células por pozo de una placa de 24 pozos, que se transfectaron con 0.25 microgramos de ERE-LUC, 0.02 microgramos de CMV-LUC (Renilla), y 50 nanogramos de ER-ß mediante lipofectamina. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron como se indica en la figura, se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la luciferasa de luciérnaga y de renilla. Figura 11: Actividad agonista de los compuestos indicados en células MCF-7. Las células MCF-7 se aplicaron a 500,000 células por pozo de una placa de 6 pozos. Las células se dejaron en inanición durante 3 días, y luego se trataron o no se trataron como se indica en la figura, durante 16 horas. El ARN se aisló, y se midieron los niveles de mensaje del gen pS2, y se normalizaron al ARN ribosomal 18S mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. Figura 12: Actividad estrogénica del compuesto 3d, comparándose con toremifeno (Tor) y estradiol (E2), medida mediante el peso del tejido uterino incrementado in vivo (miligramos). Figura 13: Actividad estrogénica de los compuestos 4a y 4b, comparándose con toremifeno (Tor) y estradiol (E2), medida mediante el peso del tejido uterino incrementado in vivo (miligramos). Figura 14: Efectos de los compuestos indicados sobre los osteoclastos multinucleados positivos para TRAP. Figura 15: Ilustra los niveles de lípidos circulantes de los pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógeno (ADT), después del tratamiento con toremifeno. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención proporciona, en algunas modalidades, agentes de enlace de receptores nucleares novedosos que, en algunas modalidades, son compuestos moduladores de los receptores de estrógeno selectivos, y composiciones que los comprenden. Esta invención proporciona, en algunas modalidades, agentes de enlace de receptores nucleares que, en una modalidad, son moduladores de los receptores de estrógeno selectivos. En una modalidad, la frase "modulador de receptor de estrógeno selectivo" o "SERM" se refiere a un compuesto que afecta la actividad del receptor de estrógeno. En una modalidad, un modulador de receptor de estrógeno selectivo exhibe actividad como un agonista, o en otra modalidad, como un antagonista, o en otra modalidad, como un agonista parcial, o en otra modalidad, como un antagonista parcial del receptor de estrógeno. En una modalidad, el modulador de receptores de estrógeno selectivo ejerce sus efectos sobre el receptor de estrógeno (por ejemplo, ERa, ER , ó ERRs) de una manera dependiente del tiempo. En algunas modalidades, los moduladores de receptores de estrógeno selectivos de esta invención pueden actuar como agonistas del receptor de estrógeno en algunos tejidos (por ejemplo, hueso, cerebro, y/o corazón), y como antagonistas en otros tipos de tejidos, por ejemplo, en mama y/o revestimiento uterino. En una modalidad, un modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención tendrá una IC50 ó EC50 con respecto ERa y/o ER de hasta aproximadamente 10 µ?, determinada utilizando los ensayos de transactivación de ERa y/o ER , como se conoce en este campo, o en otras modalidades, como se describe en la presente (Ejemplos 1 y 2). En algunas modalidades, los moduladores de los receptores de estrogeno selectivos exhiben valores de IC50 ó EC50 (como agonistas o antagonistas) de no más de aproximadamente 5 µ?. Se ha descubiertos que los compuestos representativos de la presente invención exhiben una actividad agonista o antagonista con respecto al receptor de estrogeno. Los compuestos de la presente invención exhiben, en algunas modalidades, una IC50 ó EC50 antagonista o agonista con respecto a ERa y/o ?? de no más de aproximadamente 5 µ?, o en algunas modalidades, no más de aproximadamente 500 nM, o en otras modalidades, no más de aproximadamente 1 nM, medidas en los ensayos de transactivación de ERa y/o ER . El término "IC50" se refiere, en algunas modalidades, a una concentración del modulador de receptores de estrogeno selectivo que reduce la actividad de un objetivo (por ejemplo, ERa ó ER ) hasta el nivel medio-máximo. El término "EC50" se refiere, en algunas modalidades, a una concentración del modulador de los receptores de estrogeno selectivo que produce un efecto medio-máximo. En algunas modalidades de esta invención, los compuestos de esta invención se caracterizan por una estructura que comprende un grupo fenilo agregado a los agonistas bisfenólicos, formando de esta manera agentes de trifenilo. En algunas modalidades, los grupos trifenilo se detienen rígidamente mediante un enlace de amida. En adición a la fracción de trifenilo, en algunas modalidades, los moduladores de los receptores de estrógeno selectivos se pueden caracterizar por una estructura que comprende una cadena lateral básica (amina terciaria), que en algunas modalidades, está presente como una cadena lateral de etanolamina N-sustituida unida a uno o dos de los grupos de éter fenólico. Moduladores de los Receptores de Estrógeno Selectivos (SERMs): En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula I: (I) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R2, y Ra son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R1( R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente Ri, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es CH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, entonces o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , entonces o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura He la Fórmula I: (l) en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; R,, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2l NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente Ri, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o , ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: (ID X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri- R2- y 3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R,, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R1( R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)P, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, entonces R-\ o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)P, CO ó C(0)(CH2)p, y R3 es OCH2CH2NR4R5l u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 ; entonces fí^ o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En otra modalidad, de acuerdo con este aspecto de la invención, X es CO, y R,, R2, y R3 son OH, o en otra modalidad, X es CO, y R, es sal de clorhidrato de OCH2CH2-piperidina, R2 es H, y R3 es OH. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: di) en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; Ri, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R)p R2, o R3l junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R(, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula III: en donde: A es un anillo seleccionado a partir de: B es un anillo seleccionado a partir de: C es un anillo seleccionado a partir de: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; W, y W2 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2) NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2N R4R5, Z-Alk-Qi, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros; Z es O, NH, CH2, ó ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02l tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; n es de 0 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; A, B, y C no pueden ser simultáneamente un anillo de benceno; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y C está sustituido con OCH2CH2N R4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó B no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y B está sustituido con OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó C no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IV: (IV) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R-i. R2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, SOzR, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2N R4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R(, R2l ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, H, CH2, o ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula V: (V) X es CO, CS, (CH2)P, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, grupo hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z- Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2- eterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o """^ ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VI: (VI) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri> R?> R3, Re, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2> o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02> tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)„, CO ó C(0)(CH2)p, y R2 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , y R9 es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces, o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)p, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , y R10 es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En una modalidad de esta invención, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, H, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero. En una modalidad, B es piperidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es pirrolidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es morfolina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es piperazina sustituida o insustituida.
En una modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VII: en donde X es CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; o X es CO, y OH es meta o orto. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VIII: (VIII) en donde X es CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; o X es CO, y OH es meta o orto. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IX: en donde X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)p, SO, ó S02; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros, o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B: B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, o NR; si B es arilo, entonces z es 1 ; si B es cicloalquilo, z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH. En una modalidad, B es piperidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es pirrolidina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es morfolina sustituida o insustituida; en otra modalidad, B es piperazina sustituida o insustituida. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula X: (X) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R_> R3. Re. R9, R10. R 11 , Ri2< y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R1, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, tri halo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B: B. en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; Z es O, NH, CH2, ó -",V ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 3; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5; u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , y R9 y R12 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces R-\ o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1, y R10 y R13 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; entonces R1 o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de los receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de los receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(4-metox¡-fenil)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida (2c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N,N-difenil-benzamida (2e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-metoxi-N,N-difenil-benzamida (2f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-difenil-benzamida (2g). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2h). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2i). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2j). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2k). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N ,N-bis-(4-metoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida (21). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N,N-difenil-sulfonamida (2m). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida (2n). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(4-metoxi-fen¡l)-N-(1 -naftil)-benzamida (2o). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-1 -naftil-amida (2p). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2q). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2r). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-2-naftil-amida (2s). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-(benciloxi)-N-[4-(benciloxi)-fenil]-N-(4-metox¡-fenil)-benzamida (2t). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-[4-(benciloxi-fenil)g]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2u). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-[4-(benciloxi)-fenil]-N-bifenil-4-il-4-metoxi-benzamida (2v). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2w). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2x). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2y). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N,N-difenil-benzamida ' (2z). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es 3-hidroxi-N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida (3c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N,N-difenil-benzamida (3e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 3-hidroxi-N,N-difenil-benzamida (3f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3g). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N-(3-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3h). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3i). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(3-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3j). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-fluoro-benzamida (3k). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N,N-difenil-fenil-sulfonamida (31). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(fluoro-fenil)-benzamida (3m). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-1 -naftil-amida (3n). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(1 -naftil)-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3o). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3p). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-ciano-N,N-bis-(4-hidrox¡-fenil)-benzamida (3q). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-naftil-amida (3r). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3s). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es 3-cloro-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3t). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-bifenil-4-il-N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-benzamida (3u). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-bifenil-4-il-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3v). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (3w). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-hidroxi-N-(4- hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3x). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-bifenil-4-il-4-hidroxi-N-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-benzamida (3y). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el clorhidrato de N,N-difenil-[3-(2-piperidinil-etoxi)]-benzamida (4c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el clorhidrato de N,N-difenil-[3-(2-piperidinil-etoxi)]-benzamida (4d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el clorhidrato de N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el clorhidrato de N,N-difenil-bis-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-sulfonamida (4f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-fluoro-fenil)-N-[4- idroxi-fenil]-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4g). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el clorhidrato de N-(4-hidroxi-fen¡l)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4h). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (4i). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4j). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-cloro-N-[4-(2-piper¡din-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4k). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (41). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-cloro-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4m). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4n). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-bifenil-4-il-N-(4- idroxi-fenil)-4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzamida (4o). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la4-metoxi-N-fenil-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4p). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzamida (4q). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el diclorhidrato de N-(4-fluoro-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etox¡)-fenil]-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4r). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el diclorhidrato de N,N-bis-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4s). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el diclorhidrato de N,N-bis-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4t). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el diclorhidrato de N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-fenil-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4u). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el 4-metil-bencen-sulfonato de 2-(N-(4-metoxi-fenil)-4-metil-fenil-sulfonamido)-etilo (6a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil- propanamida (6b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (R)-3-bromo-2-h¡droxi-N-(4-hidrox¡-fenil)-2-metil-propanamida (6e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-N-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6g). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 5-[4-metoxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 5-[4-hidroxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la bis-(4-hidrox¡-fenil)-amida del ácido ciclohexan-carboxílico (8b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (10a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(bifenil-4-il)-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (10b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-bifenil-4-carboxamida (10c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-benzamida (10d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(bifenil-4-il)-4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-fluoro-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (10f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-fluoro-3-hidroxi-N,N-b¡s-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10g). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimetil-benzamida ( 0 i ) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-benzamida (10j). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-fluoro-4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10k). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-propil-benzamida (101). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3,4-dihidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10m). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-benzamida (10n). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-4-propil-benzamida (10o). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (10p). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N ,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,4-dimetil-benzamida (10q). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4- idroxi-fenil)-3,5-dimetil-benzamida (10r). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-benzamida (10s). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el 4,4'-(2,3-dimetil-bencil-azan-di-il)-difenol (10t). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-formil-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10u). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-ciclohexil-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10w). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el 4-((4-fluoro-fenil)-(4-hidroxi-bencil)-amino)-fenol (10x). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-(2-(dimetil-amino)-etox¡)-fenil)-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10y). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (10z). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11a). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluoro-metil)-benzamida (11b). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-4-(trifluoro-metil)-benzamida (11c). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-nitro-benzamida (11 d). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-fluoro-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (11e). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-1 -naftamida (11f). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 3-fluoro-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida ( 11 g) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-4-nitro-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida ( 11 h ) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-1 -naftamida (11¡). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-2-naftamida (11j)- En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 2-hidroxi-N,N,2-tris-(4-hidroxi-fenil)-propanamida ( 11 k) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-((hidroxi-imino)-metil)-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (111). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)- 2,4-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11m). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-3,5-d¡metil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11n). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el 4-((2,3-dimetil-bencil)-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-amino)-fenol (11o). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-pentil-benzamida ( 11 p) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-4-pentil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida ( 11 q) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-terbutil-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida ( 11 r) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es la 4-terbutil-N-(4-h idroxi-fen il)-N -(4-(2-(piperidi n- 1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11s). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrógeno selectivo de esta invención, es el ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)-carbamoil]-fenil}-acrílico (11t). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es el ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)-carbamoil]-fenil}-propiónico (11u). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-benzamida (11v). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (11w). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 4-fluoro-N,N-b¡s-(4-hidroxi-fenil)-2-(trifluoro-metil)-benzamida (11x). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la 3-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida ( 11 y) . En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11z). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-isonicotinamida (11aa). En una modalidad, el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de receptores de estrogeno selectivo de esta invención, es la N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-isonicotinamida (11ab). En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares o modulador de los receptores de estrógeno selectivo, como se describe en la presente, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo para utilizarse en los métodos de esta invención, puede estar representado por la estructura de la Fórmula XI: (XI) en donde Ri y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H u OH, R3 es OCH2CH2OH, OCH2CH2NR4R5, en donde R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo cíclico de 5 a 8 miembros; y sus vehículos, diluyentes, sales, ésteres, o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo, es toremifeno.
El término "alquilo" se refiere, en una modalidad, a un hidrocarburo alifático saturado, incluyendo los grupos alquilo de cadena recta, de cadena ramificado, y cíclicos. En una modalidad, el grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo cíclico tiene de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo cíclico tiene de 3 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo ramificado es un grupo alquilo sustituido por cadenas laterales de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquilo ramificado es un grupo alquilo sustituido por cadenas laterales de halo-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido por un halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxi-carbonilo, amido, alquil-amido, dialquil-amido, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxilo, tio, y/o tioalquilo. Un grupo "alquenilo" se refiere, en otra modalidad, a un hidrocarburo insaturado, incluyendo los grupos de cadena recta, de cadena ramificada, y cíclicos, que tienen uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo puede tener un doble enlace, dos dobles enlaces, tres dobles enlaces, etc. En otra modalidad, el grupo alquenilo tiene de 2 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquenilo son etenilo, propenilo, butenilo, ciclohexenilo, etc. El grupo alquenilo puede estar insustituido o sustituido por un halógeno, hidroxilo, alcoxi-carbonilo, amido, alquil-amido, dialquil-amido, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxílo, tio y/o tioalquilo. Un grupo "halo-alquilo" se refiere, en otra modalidad, a un grupo alquilo como se define anteriormente, el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo por F, Cl, Br, ó I. Un grupo "arito" se refiere, en otra modalidad, a un grupo aromático que tiene cuando menos un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico, el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxi-carbonilo, amido, alquil-amido, dialquil-amido, nitro, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxilo, o tio o tioalquilo. Los ejemplos no limitantes de los anillos de arilo son fenilo, naftilo, piranilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, y similares. Un grupo "hidroxilo" se refiere, en otra modalidad, a un grupo OH. Una persona con experiencia en este campo entiende que, cuando R,, R2, ó R3 en los compuestos de la presente invención, es OR, entonces R no es OH. En una modalidad, el término "halo" se refiere a un halógeno, tal como F, Cl, Br, ó I. En otra modalidad, la frase "fenol" se refiere a un derivado de alcohol (OH) del benceno. Un grupo "heterociclo" se refiere, en una modalidad, a una estructura de anillos que comprende, en adición a los átomos de carbono, átomos de azufre, oxígeno, nitrógeno, o cualquier combinación de los mismos, como parte del anillo. En otra modalidad, el heterociclo es un anillo de 3 a 12 miembros. En otra modalidad, el heterociclo es un anillo de 6 miembros. En otra modalidad, el heterociclo es un anillo de 5 a 7 miembros. En otra modalidad, el heterociclo es un anillo de 4 a 8 miembros. En otra modalidad, el grupo heterociclo puede estar insustituido o sustituido por un halógeno, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, carbonilo, amido, alquil-amido, dialquil-amido, ciano, nitro, C02H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxilo, tio y/o tioalquilo. En otra modalidad, el anillo de heterociclo puede estar fusionado con otro cicloalquilo o anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado. En otra modalidad, el anillo heterocíclico es un anillo saturado. En otra modalidad, el anillo heterocíclico es un anillo insaturado. La referencia a hidroxilo protegido, en algunas modalidades, incluye la incorporación de un sustituyente enlazado con la fracción de oxígeno del anillo de benceno, en donde el sustituyente se puede remover fácilmente. En algunas modalidades, los grupos protectores fenólicos pueden comprender un: metil-éter, metoxi-metil (MOM)-éter, benzoiloxi-metil (BOM)-éter, metoxi-etoxi-metil (MEM)-éter, 2- (trimetil-silil)-etoxi-metil (SEM)-éter, metil-tiometil (MTM)-éter, fenil-tiometil (PTM)-éter, azido-metil-éter, ciano-metil-éter, 2,2-dicloro- 1 ,1 -difluoro-etil-éter, 2-cloro-etil-éter, 2-bromo-etil-éter, tetrahidro-piranil (THP)-éter, 1-etoxi-etil (EE)-éter, fenacil-éter, 4-bromo-fenacil-éter, ciclopropil-metil-éter, alil-éter, propargil-éter, isopropil-éter, ciclohexil-éter, terbutil-éter, bencil-éter, 2,6-dimetil-bencil-éter, 4-metoxi-bencil-éter, o-nitro-bencil-éter, 2,6-dicloro-bencil-éter, 3,4-dicloro-bencil-éter, 4-(d¡metil-amino)-carbonil-bencil-éter, 4-metil-sulfinil-bencil-éter, 4- antril-metil-éter, 4-picolil-éter, heptafluoro-p-tolil, tetrafluoro-4-piridil-éter, trimetil-silil (TMS)-éter, terbutil-dimetil-silil (TBDMS)-éter, terbutil-difenil-silil (TBDPS)-éter, tri-isopropil-silil (TlPS)-éter, formato de arilo, acetato de arilo, levulinato de arilo, pivaloato de arilo, benzoato de arilo, 9-fluoren-carboxilato de arilo, metil-carbonato de arilo, carbonato de 1 -adamantilo, carbonato de terbutilo, carbonato de 4-metil-sulfinil-bencilo, carbonato de 2,4-dimetil-pent-3-ilo, carbonato de aril-2,2,2-tricloro-etilo, carbonato de aril-bencilo, carbamato de arilo, dimetil-fosfinil-éster (Dmp-OAr), dimetil-fosfino-tionil-éster (Mpt-OAr), difenil-fosfino-tionil-éster (Dpt-OAr), metan-sulfonato de arilo, toluen-sulfonato de arilo, ó 2-formil-bencen-sulfonato de arilo. En una modalidad, es invención proporciona un compuesto de NRBA ó SERM, y/o un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, pro-fármaco, éster, polimorfo, impureza, o cristal, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, esta invención proporciona un análogo del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un derivado del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un isómero del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un metabolito del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, la invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un producto farmacéutico del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un hidrato del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un N-óxido del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un pro-fármaco del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un éster del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un polimorfo del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un cristal del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona una impureza del compuesto de NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de NRBA ó SERM, como se describe en la presente, o en otra modalidad, una combinación de un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, pro-fármaco, polimorfo, éster, impureza, o cristal de los compuestos de NRBA ó SERM de la presente invención. En una modalidad, el término "isómero" incluye, pero no se limita a, isómeros ópticos y análogos, isómeros estructurales y análogos, isómeros de conformación y análogos, y similares. En una modalidad, el término "isómero" pretende abarcar los isómeros ópticos del compuesto de NRBA ó SERM. Será apreciado por los expertos en la materia que los compuestos de NRBA ó SERM de la presente invención contienen cuando menos un centro quiral. De conformidad con lo anterior, los compuestos de NRBA ó SERM, utilizados en los métodos de la presente invención pueden existir en, y se aislan en, formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos también pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, y se debe considerar el uso de éstas para cualquier aplicación dentro del alcance de esta invención. En una modalidad, los NRBAs ó SERMs son los isómeros (R) puros. En otra modalidad, los NRBAs ó SERMs son los isómeros (S) puros. En otra modalidad, los NRBAs ó SERMs son una mezcla de los isómeros (R) y (S). En otra modalidad, los NRBAs ó SERMs son una mezcla racémica que comprende una cantidad igual de los isómeros (R) y (S). Se conoce bien en la materia la manera de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral), y estos métodos se deben considerar como parte de esta invención. En algunas modalidades, la síntesis de estas formas racémicas se puede llevar a cabo mediante los métodos descritos y ejemplificados en la presente, o por medio de una modificación apropiada de los mismos, como será entendido por un experto en este campo. En una modalidad, los NRBAs ó SERMs son los isómeros (E) puros. En otra modalidad, los NRBAs ó SERMs son los isómeros (Z) puros. En otra modalidad, los NRBAs ó SERMs son una mezcla de los isómeros (E) y (Z). La invención incluye "sales farmacéuticamente aceptables" de los NRBAs ó SERMs de esta invención, las cuales se pueden producir, en una modalidad, utilizando un NRBA ó SERM amino-sustituido, y ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo ácido cítrico y ácido clorhídrico. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de NRBA que comprende un anillo de piperidina es un compuesto de hidrato. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de NRBA que comprende un anillo de pirrolidina es una sal de clorhidrato. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de NRBA que comprende un anillo de morfolina es una sal de clorhidrato. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de NRBA que comprende un anillo de piperazina es una sal de clorhidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de los compuestos fenólicos, y en otras modalidades, mediante el tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. En otra modalidad, se pueden hacer ésteres de los compuestos fenólicos con ácidos carboxilicos alifáticos y aromáticos, por ejemplo ésteres de ácido acético y de ácido benzoico. Esta invención proporciona, en algunas modalidades, derivados de los compuestos de NRBA ó SERM. En una modalidad, el término "derivados" se refiere a los derivados de éter, los derivados de ácido, los derivados de amida, los derivados de éster, u otros, como se conocen en la materia. En otra modalidad, esta invención incluye además hidratos de los compuestos de NRBA ó SERM. En una modalidad, el término "hidrato" se refiere al hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, u otros, como se conocen en la técnica. Esta invención proporciona, en otras, modalidades, metabolitos de los compuestos de NRBA ó SERM. En una modalidad, el término "metabolito" se refiere a cualquier sustancia producida a partir de otra sustancia mediante el metabolismo o mediante un proceso metabólico. En algunas modalidades, un NRBA ó SERM de esta invención comprenderá los compuestos enlistados en la Tabla 1. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención tendrán una afinidad por un receptor de hormonas nuclear, con una afinidad variables. En algunas modalidades de esta invención, los NRBAs ó SERMs de esta invención variarán en términos de su actividad, por ejemplo, algunos NRBAs ó SERMs poseerán una mayor actividad anabólica, algunos exhibirán una mayor actividad con respecto a la actividad anti-estrogénica, etc. Se debe entender que todos estos NRBAs ó SERMs se consideran como parte de esta invención. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir afinidad por, o enlace con, un receptor nuclear, que, en algunas modalidades, es una molécula receptora de estrógeno a y/o una molécula receptora de estrógeno ß. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir una actividad agonista. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir una actividad antagonista. La actividad agonista y antagonista para los NRBAs representativos se ejemplifican en los Ejemplos de la presente, en donde se proporciona esta actividad agonista y/o antagonista bajo condiciones experimentales específicas, representando solamente algunas modalidades de esta invención. Se debe entender que, aunque los compuestos indicados pueden exhibir una actividad particular (por ejemplo, el compuesto 3v es un agonista) bajo las condiciones experimentales empleadas, como una función, en algunas modalidades de las células particulares utilizadas, etc., estos compuestos pueden poseer una actividad alternativa, variada, o parcial en diferentes establecimientos experimentales. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir una actividad agonista para un receptor particular, y una actividad antagonista para un receptor diferente, o viceversa, o en algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir una actividad agonista para un receptor particular bajo ciertas condiciones experimentales, y no obstante, pueden exhibir una actividad antagonista para el mismo receptor bajo diferentes condiciones experimentales, o viceversa, o en algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención pueden exhibir una actividad antagonista para un receptor particular en un tejido particular, y no obstante, pueden exhibir una actividad antagonista para el mismo receptor en un tejido diferente, o viceversa, etc. Se sabe que los receptores de hormonas nucleares esteroideos tienen rápidos efectos específicos del tejido que son mediados por los receptores de superficie celular y citosólicos a través de la interacción de proteína-proteína o de la fosforilación de las cinasas, que se conocen como efectos no genómicos. Por ejemplo, se sabe que los SERMs tienen distintos efectos rápidos en los sistemas cardiovascular y nervioso central, que pueden ser mediados por distintos receptores. Los receptores supuestos para estos efectos no genómicos incluyen una variedad de receptores acoplados con proteína-G (GPCRs), tales como GPR130 para los SERMs, así como los receptores asociados con la membrana celular o los receptores nucleares citosólicos. Los NRBAs y SERMs de esta invención también se pueden enlazar con los receptores involucrados en estos efectos no genómicos, permitiendo la explotación farmacológica diferencial de las actividades de los receptores esteroideos genómicas, no genómicas, y específicas del tejido. Como tales, estos NRBAs y SERMs pueden tener una amplia variedad de respuestas de esteroides específicas y dirigidas, ampliando su potencial para tener propiedades médicas benéficas. En algunas modalidades, un NRBA de esta invención es un agonista no genómico, y en algunas modalidades, un antagonista no genómico, o en algunas modalidades, un agonista parcial no genómico de un receptor nuclear. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son receptores nucleares no genómicos selectivos del tejido, tales como, por ejemplo, agonistas de los receptores de estrógeno o andrógeno, y en algunas modalidades, antagonistas de los receptores nucleares no genómicos selectivos del tejido, o en algunas modalidades, agonistas parciales de los receptores nucleares no genómicos selectivos del tejido. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son receptores nucleares no genómicos no selectivos, tales como, por ejemplo, agonistas de los receptores de estrógeno o andrógeno, o en algunas modalidades, antagonistas de los receptores nucleares no genómicos no selectivos, o en algunas modalidades, agonistas parciales de los receptores nucleares no genómicos no selectivos. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son receptores nucleares genómicos no selectivos, tales como, por ejemplo, agonistas de los receptores de estrógeno o andrógeno, o en algunas modalidades, antagonistas, o en algunas modalidades, agonistas parciales. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son moduladores de los receptores nucleares genómicos selectivos del tejido, tales como, por ejemplo, agonistas de los receptores de estrógeno o andrógeno, o en algunas modalidades, antagonistas, o en algunas modalidades, agonistas parciales. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son agentes genómicos que transactivan selectivamente los genes regulados por los receptores nucleares. En algunas modalidades, la transactivación selectiva es de una manera selectiva del tejido. En algunas modalidades, los NRBAs de esta invención son agentes genómicos que trans-reprimen selectivamente los genes regulados por los receptores nucleares. En algunas modalidades, la trans-represión selectiva es de una manera selectiva del tejido. Esta invención proporciona, en otras modalidades, productos farmacéuticos de los compuestos de NRBAs ó SERMs. El término "producto farmacéutico" se refiere, en otras modalidades, a una composición adecuada para uso farmacéutico (composición farmacéutica), por ejemplo, como se describe en la presente. En una modalidad, esta invención proporciona un método de enlace de cualquier compuesto de NRBA ó SERM de esta invención, con un receptor de estrógeno o con receptores relacionados con estrógeno, el cual comprende el paso de poner en contacto un receptor de estrógeno con ese NRBA ó SERM. En otra modalidad, esta invención proporciona un método de enlace de cualquier compuesto de NRBA ó SERM de esta invención con un receptor de hormonas nuclear o con un receptor relacionado con el mismo. COMPOSICIONES: En algunas modalidades, cualquiera de las composiciones de esta invención comprenderá un compuesto de NRBA ó SERM, en cualquier forma o modalidad, como se describen en la presente. En algunas modalidades, cualquiera de las composiciones de esta invención consistirá en un compuesto de NRBA ó SERM, en cualquier forma o modalidad, como se describen en la presente. En algunas modalidades, las composiciones de esta invención consistirán esencialmente en un compuesto de NRBA ó SERM, en cualquier forma o modalidad, como se describe en la presente. En algunas modalidades, el término "comprenden" se refiere a la inclusión del agente activo indicado, tal como el compuesto de NRBA ó SERM, así como la inclusión de otros agentes activos, y vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, emolientes, estabilizantes, etc., como se conocen en la industria farmacéutica. En algunas modalidades, el término "que consiste esencialmente en" se refiere a una composición cuyo único ingrediente activo es el ingrediente activo indicado, y sin embargo, se pueden incluir otros compuestos que sean para estabilizar, conservar, etc., la formulación, pero que no están involucrados directamente en el efecto terapéutico del ingrediente activo indicado. En algunas modalidades, el término "que consiste esencialmente en" puede referirse a componentes que faciliten la liberación del ingrediente activo, u otros ingredientes activos; sin embargo, el compuesto primario que medie un efecto terapéutico es el ingrediente activo indicado. En algunas modalidades, el término "que consiste" se refiere a una composición que contiene al ingrediente activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un NRBA ó SERM, como se describe en la presente, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, y un vehículo o diluyente adecuado. Un componente activo se puede formular en la composición como las formas de sal farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido, las cuales se forman con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres también se pueden derivar a partir de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, o férrico, y de bases orgánicas, tales como isopropil-amina, trimetil-amina, 2-etil-amino-etanol, histidina, procaína, y similares. Las composiciones de la presente invención se formulan en una modalidad para suministro oral, en donde los compuestos activos se pueden incorporar con los excipientes, y se pueden utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y similares, también pueden contener los siguientes: un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tales como difosfato de calcio; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, que se pueden agregar, o un agente saborizante, tal como menta, aceite de hierbabuena, o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, en adición a los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Puede haber otros diferentes materiales presentes como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas, se pueden recubrir con Shellac, azúcar, o ambos. El jarabe o el elíxir puede contener al compuesto activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservadores, un tinte, y un saborizante, tal como sabor de cereza o de naranja. En adición, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida, liberación por impulsos, liberación controlada, o liberación pospuesta. En otra modalidad, las composiciones de esta invención comprenden uno o más materiales de vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, los vehículos para utilizarse dentro de estas composiciones son biocompatibles, y en otra modalidad, biodegradables. En otras modalidades, las formulaciones pueden proporcionar un nivel de liberación relativamente constante de un componente activo. Sin embargo, en otras modalidades, se puede desear una velocidad más rápida de liberación, inmediatamente después de su administración. En otras modalidades, la liberación de los compuestos activos puede ser desencadenada por un evento. Los eventos que desencadenan la liberación de los compuestos activos pueden ser ¡guales en una modalidad, o diferentes en otra modalidad. Los eventos que desencadenan la liberación de los componentes activos pueden ser la exposición a humedad en una modalidad, a un pH más bajo en otra modalidad, o a un umbral de temperatura en otra modalidad. La formulación de estas composiciones está bien dentro del nivel de la experiencia ordinaria en la materia, empleando las técnicas conocidas. Los vehículos ilustrativos útiles en este aspecto incluyen micropartículas de poli-(láctidó-co-glicólido) , poli-acrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano, y similares. Otros vehículos de liberación pospuesta ilustrativos incluyen biovectores supramoleculares, los cuales comprenden un núcleo hidrofílico no líquido (por ejemplo, un polisacárido u oligosacárido reticulado), y opcionalmente, una capa externa que comprende un compuesto anfifílico, tal como fosfolípidos. La cantidad de compuesto activo contenida en una modalidad, dentro de una formulación de liberación sostenida, depende del sitio de administración, de la velocidad y duración esperada de liberación, y de la naturaleza de la condición que se vaya a tratar, suprimir, o inhibir. En una modalidad, será deseable suministrar las composiciones dadas a conocer en la presente parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente, o inclusive intraperitonealmente. Estos planteamientos son bien conocidos por el experto, algunos de los cuales se describen adicionalmente, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,543,158; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,641,515, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,399,363, todas las cuales se incorporan absolutamente como referencia. En ciertas modalidades, se pueden preparar soluciones de los compuestos activos como la base libre o las sales farmacéuticamente aceptables en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo, tal como hidroxi-propil-celulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilen-glicoles líquidos, y mezclas de los mismos, y en aceites. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe conservar contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. En otra modalidad, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro de sodio. En otras modalidades, será deseable una absorción prolongada de las composiciones inyectables. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso de agentes que demoren la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina, en las composiciones. Los vehículos parenterales incluyen, en ciertas modalidades, solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, dextrosa de Ringer lactada, y aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen rellenadores de fluidos y de nutrientes, rellenadores de electrolitos, tales como aquéllos basados en dextrosa de Ringer, y similares. También puede haber conservadores y otros aditivos presentes, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes aglomerantes, gases inertes, y similares. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención se pueden administrar en diferentes dosificaciones a un sujeto, que, en una modalidad, es un sujeto humano. En una modalidad, el NRBA ó SERM se administra en una dosificación de 0.1 a 200 miligramos al día. En una modalidad, el NRBA ó SERM se administra en una dosis de 0.1 a 10 miligramos, o en otra modalidad, de 0.1 a 25 miligramos, o en otra modalidad, de 0.1 a 50 miligramos, o en otra modalidad, de 0.3 a 15 miligramos, o en otra modalidad, de 0.3 a 30 miligramos, o en otra modalidad, de 0.3 a 30 miligramos, o en otra modalidad, de 0.5 a 50 miligramos, o en otra modalidad, de 0.75 a 15 miligramos, o en otra modalidad, de 0.75 a 60 miligramos, o en otra modalidad, de 1 a 5 miligramos, o en otra modalidad, de 1 a 20 miligramos, o en otra modalidad, de 3 a 15 miligramos, o en otra modalidad, de 1 a 30 miligramos, o en otra modalidad, de 30 a 50 miligramos, o en otra modalidad, de 30 a 75 miligramos, o en otra modalidad, de 100 a 2,000 miligramos. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs se pueden administrar en diferentes dosificaciones, como una función del tiempo, de la severidad de la enfermedad/síntoma/condición, o de la edad, u otros factores, como será apreciado por un experto en este campo. Los NRBAs ó SERMs de esta invención se pueden administrar en diferentes dosificaciones. En una modalidad, el NRBA ó SERM se administra en una dosificación de 1 miligramo. En otra modalidad, el NRBA ó SERM se administra en una dosificación de 5 miligramos, o en otra modalidad, de 3 miligramos, o en otra modalidad, de 10 miligramos, o en otra modalidad, de 10 miligramos, o en otra modalidad, de 15 miligramos, o en otra modalidad, de 20 miligramos, o en otra modalidad, de 25 miligramos, o en otra modalidad, de 30 miligramos, o en otra modalidad, de 35 miligramos, o en otra modalidad, de 40 miligramos, o en otra modalidad, de 45 miligramos, o en otra modalidad, de 50 miligramos, o en otra modalidad, de 55 miligramos, o en otra modalidad, de 60 miligramos, o en otra modalidad, de 65 miligramos, o en otra modalidad, de 70 miligramos, o en otra modalidad, de 75 miligramos, o en otra modalidad, de 80 miligramos, o en otra modalidad, de 85 miligramos, o en otra modalidad, de 90 miligramos, o en otra modalidad, de 95 miligramos, o en otra modalidad, de 100 miligramos. En una modalidad, los métodos de esta invención hacen uso del NRBA ó SERM como se describe, en una dosis como se describe en la presente, dada oralmente una vez al día. Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos diferentes, como se describe en la presente, y/o en combinación con otros agentes utilizados en el tratamiento y/o en la prevención de las enfermedades, trastornos, y/o condiciones, como se describen en la presente, como será entendido por un experto en este campo. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en secuencia con uno o más de estos agentes, para proporcionar efectos terapéuticos y profilácticos sostenidos. En otra modalidad, los compuestos se pueden administrar por diferentes vías, en diferentes tiempos, o una combinación de los mismos. Se debe entender que cualquier medio para administrar las terapias combinadas que incluyan a los NRBAs ó SERMs de esta invención se van a considerar como parte de esta invención, en una modalidad de la misma. Los agentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, otros SERMs, así como los agonistas y antagonistas de estrógeno tradicionales. Los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, 4-hidroxi-tamoxifeno, idoxifeno, toremifeno, 4-hidroxi-toremifeno, ospemifeno, droloxifeno, raloxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, PPT (1 ,3,5-tr¡s-(4-hidroxi-fenil)-4-propil-1 H-pirazol), DPN [2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-propano-nitrilo], lasofoxifeno, pipendoxifeno, EM-800, EM-652, nafoxidina, zindoxifeno, tesmilifeno, fosfato de miproxifeno, RU58,688, EM 139, ICI 164,384, ICI 182,780, clomifeno, MER-25, dietil-estilbestrol, cumestrol, genisteína, GW5638, LY353581, zuclomifeno, enclomifeno, acetato de delmadinona, tibolona, DPPE, (N,N-dietil-2-{4-(fenil-metil)-fenoxi}-etanamina), TSE-424, WAY-070, WAY— 292, WAY-818, prinaberel, ERB-041, WAY-397, WAY-244, ERB-196, WAY-169122, MF-10 , ERb-002, ERB-037, ERB-017, BE-1060, BE-380, BE-381, WAY-358, [18F]FEDNP, LSN-500307, AA-102, CT-101, CT-102, VG-101, y similares. En algunas modalidades, otros agentes que se pueden combinar con uno o más de los compuestos de la invención incluyen inhibidores de aromatasa, tales como, pero no limitándose a, letrozol, anastrazol, atamestano, fadrozol, minamestano, exemestano, plomestano, liarozol, NKS-01, vorozol, YM-511, fínrozol, 4-hidroxi-androstenodiona, amino-glutetimida, rogletimida. En algunas modalidades, otros agentes útiles para combinarse con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, agentes antineoplásticos, tales como agentes alquilantes. En algunas modalidades, los NRBAs ó SERMs de esta invención se pueden administrar en conjunto con antibióticos, antineoplásicos hormonales, y/o anti-metabolitos. Los ejemplos de los agentes alquilantes útiles incluyen sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano, y piposulfano; aziridinas, tales como benzodizepa, carbocuona, meturedepa, y uredepa; etileniminas y metil-melaminas, tales como altretamina, trietilen-melamina, trietilen-fosforamida, trietilen-tiofosforamida, y trimetilol-melamina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucil, clomafazina, ciclofosfamida, estramustina, ¡fosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, y mostaza de uracilo; nitroso-ureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, y pipobromano. Más de estos agentes serán conocidos por los que tengan experiencia en la química medicinal y en la técnica de oncología. En algunas modalidades, otros agentes adecuados para combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la síntesis de proteínas, tales como abrina, ácido aurin-tricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, ciclohexidina, toxina de difteria, edeína A, emetina, eritromicina, etionina, fluoruro, 5-fluoro-triptófano, ácido fusídico, metilen-difosfonato de guanililo e ¡mido-difosfato de guanililo, canamicina, casugamicina, quirromicina, y O-metil-treonina, modeccina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, a-sarcina, toxina shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, trioestreptona, y trimetoprim. Los inhibidores de la síntesis de ADN, incluyendo agentes alquilantes, tales como sulfato de dimetilo, mitomicina C, mostazas de nitrógeno y de azufre, MNNG y NMS; agentes intercaladores, tales como tintes de acridina, áctinomicinas, adriamicina, antracenos, benzopireno, bromuro de etidio, diyoduro de propidio entretejido, y agentes tales como diastimicina y netropsina, que también se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas. También se pueden utilizar análogos a base de ADN, tales como aciclovir, adenina, ß-1 -D-arabinosida, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracilo, 2'-azido-2'-desoxi-nucleósidos, 5-bromo-desoxicitidina, citosina, ß-1 -D-arabinosida, diazo-oxi-norleucina, didesoxi-nucleósidos, 5-fluoro-desoxicitidina, 5-fluoro-desoxi-uridina, 5-fluoro-uracilo, hidroxi-urea, y 6-mercapto-purina, en combinación con las terapias con los compuestos de la invención. Los inhibidores de topoisomerasa, tales como cumermicina, ácido nalidíxico, novobiocina y ácido oxolínico, los inhibidores de la división celular, incluyendo colcemida, colquicina, vinblastina, y vincristina; y los inhibidores de la síntesis de ARN, incluyendo actinomicina D, o amanitina, y otras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-desoxi-adenosina), dicloro-ribofuranosilo, bencimidazol, rifampicina, estreptovaricina, y estreptolidigina, también se pueden combinar con los compuestos de la invención para proporcionar composiciones farmacéuticas. En algunas modalidades, los agentes inmunoestimulantes se co-administran con los NRBAs ó SERMs de esta invención. En adición, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, ya sea solos o en combinación, como se describe anteriormente, en combinación con otras modalidades para prevenir o tratar condiciones, enfermedades, o trastornos como se describen en la presente. En algunas modalidades, estas otras modalidades de tratamiento pueden incluir, sin limitación, cirugía, radiación, complemento de hormonas, regulación con la dieta, desbridamiento de heridas, etc., como sea apropiado para la condición que se esté tratando. Éstos se pueden llevar a cabo en secuencia (por ejemplo, el tratamiento con un compuesto de la invención en seguida de cirugía o radiación), o en combinación (por ejemplo, en adición a un régimen dietético). En otra modalidad, la presente invención incluye compuestos y composiciones en donde un compuesto de la invención se combina con, o se enlaza covalentemente a, un agente citotóxico enlazado a un agente de dirección, tal como un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal de murino o humanizado). Se apreciará que la última combinación puede permitir la introducción de agentes citotóxicos en las células de cáncer con una mayor especificidad. Por consiguiente, la forma activa del agente citotóxico (es decir, la forma libre) estará presente solamente en las células dirigidas por el anticuerpo. Desde luego, los compuestos de la invención también se pueden combinar con anticuerpos monoclonales que tengan actividad terapéutica contra el cáncer. Los agentes activos adicionales se pueden emplear en general en las cantidades terapéuticas indicadas en la PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53a Edición (1999), o en las cantidades terapéuticamente útiles que sean conocidas por un experto ordinario en este campo. Los compuestos de la invención y los otros agentes terapéuticamente activos se pueden administrar en la máxima dosis clínica recomendada, o en dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía de administración, de la severidad de la enfermedad, y de la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas, o como una sola forma de dosificación que contenga a ambos agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se den al mismo tiempo o en diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenderán un compuesto de NRBA ó de SERM de la Fórmula (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, éster, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. La composición farmacéutica puede comprender al compuesto de NRBA ó SERM solo, o además puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, y puede estar en una forma sólida o líquida, tal como en tabletas, polvos, cápsulas, gránulos, soluciones, suspensiones, elíxires, emulsiones, geles, cremas, o supositorios, incluyendo supositorios rectales y uretrales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos, y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contenga al compuesto de NRBA o de SERM se puede administrar a un sujeto, por ejemplo, mediante el implante subcutánea de un gránulo; en una modalidad adicional, el gránulo proporciona la liberación controlada del compuesto de NRBA o SERM durante un período de tiempo. La preparación también se puede administrar mediante inyección intravenosa, intra-arterial, o intramuscular de una preparación líquida; mediante la administración oral de una preparación líquida o sólida; o mediante aplicación tópica. La administración también se puede llevar a cabo mediante el uso de un supositorio rectal o de un supositorio uretral. La composición farmacéutica también puede ser una formulación parenteral; en una modalidad, la formulación comprende un liposoma que incluye un complejo de un compuesto de NRBA o de SERM. La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mediante procesos conocidos de disolución, mezcla, granulación, o formación de tabletas. Para la administración oral, el compuesto de NRBA ó SERM, o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares, se mezclan con los aditivos acostumbrados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes, o diluyentes inertes, y se convierten mediante los métodos acostumbrados hasta una forma adecuada para su administración, tal como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones acuosas, alcohólicas, u oleosas. Los ejemplos de los vehículos inertes adecuados son las bases para tabletas convencionales, tales como lactosa, sacarosa, o almidón de maíz en combinación con aglutinantes como acacia, almidón de maíz, gelatina, o con agentes desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, o con un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Los ejemplos de los vehículos o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones se pueden efectuar tanto como gránulos secos así como húmedos. Para la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intra-arterial, o intramuscular), los agentes quimiopreventivos o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares, se convierten hasta una solución, suspensión, o emulsión, si se desea con las sustancias acostumbradas y adecuadas para este propósito, por ejemplo solubilizantes u otros auxiliares. Los ejemplos son: líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensoactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los aceites ilustrativos son aquéllos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, o aceite mineral. En general, agua, suero, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles, tales como propilenglicoles o polietilenglicol, son los vehículos líquidos preferidos, en particular para las soluciones inyectables. La preparación de las composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo es bien entendido en este campo. Típicamente, estas composiciones se preparan como un aerosol del polipéptido suministrado a la nasofaringe, o como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; sin embargo, también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, un líquido antes de la inyección. La preparación también se puede emulsionar. El ingrediente terapéutico activo con frecuencia se mezcla con excipientes, que sean farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, suero, dextrosa, glicerol, etanol, o similares, y combinaciones de los mismos. En adición, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH que mejoren la efectividad del ingrediente activo. Un componente activo se puede formular en la composición como formas de sal farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición (formadas con los grupos amino libres del polipéptido o de la molécula de anticuerpo), y se forman con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres también se pueden derivar a partir de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, o férrico, y de bases orgánicas, tales como isopropil-amina, trietil-amina, 2-etil-amino-etanol, histidina, procaína, y similares. Para administración tópica a las superficies corporales utilizando, por ejemplo, cremas, geles, gotas, y similares, el compuesto de NRBA ó SERM, o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos, y similares, se preparan y se aplican como soluciones, suspensiones, o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable, con o sin un vehículo farmacéutico. En otra modalidad, el compuesto activo se puede suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat y colaboradores, en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (editores), Liss, Nueva York, páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., páginas 317-327; véase en general ibid). Esta invención también proporciona, en una modalidad, métodos de uso de las composiciones mencionadas anteriormente en la presente. En una modalidad, esta invención proporciona métodos de tratamiento utilizando un NRBA, NRBAs, SERM ó SERMs, o composiciones de esta invención. En una modalidad, los términos "tratar" o "tratamiento", incluyen el tratamiento preventivo así como de remisión del trastorno. Los términos "reducir", "suprimir", e "inhibir", tienen su significado comúnmente entendido de disminuir o reducir, en otra modalidad, o demorar, en otra modalidad, o aminorar, en otra modalidad, la incidencia, severidad, o patogénesis de una enfermedad, trastorno, o condición. En una modalidad, el término "tratamiento" se refiere al progreso demorado de, a la remisión prolongada de, a la incidencia reducida de, o a la mejoría de los síntomas asociados con la enfermedad, trastorno, o condición.
En una modalidad, los términos "tratar", "reducir", "suprimir", o "inhibir", se refieren a una reducción en la patología, mortalidad, o una combinación de las mismas, en asociación con la enfermedad, trastorno, o condición indicada. En una modalidad, el término "progreso" se refiere a un incremento en el alcance o en la severidad, avance, crecimiento, o empeoramiento. El término "recurrencia" significa, en otra modalidad, el retorno de una enfermedad después de una remisión. En una modalidad, los métodos de tratamiento de la invención reducen la severidad de la enfermedad, o en otra modalidad, los síntomas asociados con la enfermedad, o en otra modalidad, reducen el número de biomarcadores expresados durante la enfermedad. En una modalidad, el término "tratar" y sus aspectos incluidos, se refiere a la administración a un sujeto con la enfermedad, trastorno, o condición indicada, o en algunas modalidades, a un sujeto predispuesto a la enfermedad, trastorno, o condición indicada. El término "predipuesto a", se debe considerar para referirse, entre otras cosas, a un perfil genético o a una relación familiar que esté asociada con una tendencia o incremento estadístico en la incidencia, severidad, etc., de la enfermedad indicada. En algunas modalidades, el término "predispuesto a", se debe considerar para referirse, entre otras cosas, a un estilo de vida que esté asociado con un mayor riesgo de la enfermedad indicada. En algunas modalidades, el término "predispuesto a", se debe considerar para referirse, entre otras cosas, a la presencia de biomarcadores que estén asociados con la enfermedad indicada, por ejemplo, en el cáncer, el término "predispuesto a" el cáncer, puede comprender la presencia de precursores precancerosos para el cáncer indicado. El término "administrar", en otra modalidad, se refiere a poner al sujeto en contacto con un compuesto de la presente invención. La administración se puede llevar a cabo in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir, en las células o tejidos de los organismos vivos, por ejemplo en los seres humanos. En una modalidad, la presente invención abarca la administración de los compuestos de la presente invención a un sujeto. ALGUNAS MODALIDADES DE USOS DE LOS NRBAs ó SERMs DE ESTA INVENCIÓN: Carcinogénesis de Próstata: El cáncer de próstata es uno de los cánceres que se presentan con más frecuencia entre los hombres de los Estados Unidos, diagnosticándose cientos de miles de nuevos casos cada año. Como un resultado, el cáncer de próstata es la segunda causa de las muertes por cáncer. Desafortunadamente, se encuentra que más del 60 por ciento de los casos recién diagnosticados de cáncer de próstata están patológicamente avanzados, sin cura y con un pronóstico fatal. Un planteamiento para este problema es detectar el cáncer de próstata más temprano a través de programas de rastreo, y reducir de esta manera el número de pacientes con cáncer de próstata avanzado. Sin embargo, otra estrategia es desarrollar fármacos para prevenir el desarrollo de cáncer de próstata. Una tercera parte de todos los hom bres de más de 50 años de edad tienen una forma latente de cáncer de próstata que puede ser activada hasta una forma de cáncer de próstata cl ínica amenazante de la vida. Se ha demostrado q ue la frecuencia de los tumores prostéticos latentes aumenta sustancialmente con cada década de vida desde los 50 años (del 5.3 al 1 4 por ciento) hasta l os 90 años (del 40 al 80 por ciento) . El número de personas con cáncer de próstata latente es el mismo a través de todas las culturas , grupos étnicos , y razas , y no obstante, la frecuencia del cáncer cl ínicamente agresivo es notoriamente diferente . Esto sugiere que los factores medio-ambientales pueden tener un papel en la activación del cáncer de próstata latente. Po r consiguiente, el desarrol lo de estrategias de quimioprevención contra el cáncer de próstata puede tener el mayor impacto global tanto médicamente como económ icamente en la l ucha contra el cáncer de próstata. Además, debido a que la neoplasia intraepitel ial de próstata es la senda causal di recta para el cánce r de próstata, y su presencia presenta específicamente un mayor riesgo de cáncer de próstata , los hombres diagnosticados con neoplasia intraepitelial de próstata tienen cam bios dramáticos en su calidad de vida. La ún ica manera de diagnosticar la neoplasia intraepitelial de próstata es mediante la biopsia de próstata . Si n em bargo, u na vez que se hace el diagnóstico de la neoplasia intraepitelial de próstata, la norma de cuidado médico es que el paciente se debe someter a biopsias más f recuencias y citas con el m édico . E n adición , existe u na g ran ansiedad del paciente y del médico, debido a que es inminente el diagnóstico de cáncer de próstata. En la actualidad, no existe tratamiento alguno disponible para los pacientes que tienen neoplasia intraepitelial de próstata. Esta invención se refiere a la prevención y el tratamiento de hiperplasia. En algunas modalidades, esta invención se refiere a un método para a) tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la incidencia de hiperplasia de próstata benigna (BPH) en un sujeto masculino; y b) tratar a un sujeto que sufra de pérdida de cabello, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de enlace de hormonas nuclear (NRBA) de esta invención, que, en algunas modalidades, es un compuesto modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, como se describe en la presente. En una modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, supresión, la prevención de la recurrencia de, la reducción de la incidencia de, la reducción de la severidad de, la reducción o prevención de metástasis de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata benigna, o precursores precancerosos de cáncer de próstata, por medio de la administración de un NRBA/SERM o NRBAs/SERMs de esta invención, o una composición que los comprenda.
Los NRBAs/SERMs y las composiciones farmacéuticas que los comprenden de la presente invención, son particularmente útiles para el tratamiento de un sujeto que tenga un riesgo elevado de desarrollar cáncer de próstata. Los sujetos en alto riesgo incluyen, por ejemplo, aquéllos que tengan hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática (PIN), un nivel anormalmente alto de anticuerpo específico de próstata (PSA) circulante, o que tengan una historia familiar de cáncer de próstata. Los biomarcadores del punto final intermedios son las alteraciones biológicas mensurables en el tejido, que se presentan entre el inicio y el desarrollo de la neoplasia evidente. Un biomarcador se valida si también se reduce la incidencia de cáncer del punto final mediante el agente quimiopreventivo supuesto. Los biomarcadores intermedios en el cáncer se pueden clasificar en los siguientes grupos: marcadores histológicos, de proliferación, de diferenciación, y bioquímicos. En cualquier estrategia de quimioprevención, la disponibilidad de las lesiones precancerosas histológicamente reconocibles y aceptadas constituye un punto de partida importante. Para la próstata, un marcador histológico es un papel precursor precanceroso de adenocarcinoma prostético, del cual un ejemplo es la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). La neoplasia intraepitelial prostática aparece como una proliferación anormal dentro de los conductos prostéticos de los focos pre-malignos de la displasia celular y el carcinoma in situ sin invasión estromal. La neoplasia intraepitelial prostática y el cáncer de próstata histológico son morfométricamente y fenotípicamente similares. Por consiguiente, el desarrollo de una neoplasia intraepitelial prostética de alto grado representa un paso importante en la senda de progreso mediante la cual la próstata normal desarrolla neoplasia intraepitelial prostática, cáncer de próstata histológico, cáncer de próstata clínico invasivo, y metástasis. Se ha demostrado que la neoplasia intraepitelial de próstata es una lesión precancerosa, o un precursor de adenocarcinoma prostático. La neoplasia intraepitelial de próstata es la proliferación anormal dentro de los conductos prostáticos de los focos pre-malignos de la displasia celular y el carcinoma in situ sin invasión estromal. La neoplasia intraepitelial de próstata es el marcador más exacto y confiable de la carcinogénesis de próstata, y se puede utilizar como un punto final aceptable en los estudios de quimioprevención de próstata. La neoplasia intraepitelial de próstata tiene un alto valor predictivo como un marcador para adenocarcinoma, y su identificación garantiza una biopsia repetida para el carcinoma invasivo concurrente o subsiguiente. La mayoría de los estudios sugieren que la mayoría de los pacientes con neoplasia intraepitelial de próstata desarrollarán carcinoma dentro de 10 años. Es interesante que la neoplasia intraepitelial de próstata no contribuye al anticuerpo específico de próstata en suero, lo cual no es sorprendente, debido a que, a diferencia del cáncer de próstata, la neoplasia intraepitelial de próstata todavía no ha invadido la vasculatura de la próstata para filtrar el anticuerpo específico de próstata hacia dentro de la corriente sanguínea. Por consiguiente, la neoplasia intraepitelial de próstata puede preceder inclusive al cáncer de próstata relacionado con elevaciones de anticuerpos específicos de próstata en suero relacionados con cáncer de próstata. En algunas modalidades, se puede utilizar cualquier NRBA, que se pueda caracterizar por la estructura de la fórmula presentada en la presente, para el tratamiento, la prevención, supresión, reducción de incidencia de, prevención de latencia de, supresión o prolongación de latencia de cáncer de próstata, cáncer de próstata benigno o precursores precancerosos del mismo, y se debe considerar como parte de esta invención. En una modalidad, los NRBAs/SERMs son útiles para afectar a todos los aspectos de la carcinogénesis de próstata basándose en su actividad en los estudios de enlace del receptor, los estudios de transactivación de ER, los estudios in vitro de sus efectos sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata, y los estudios in vivo. En algunas modalidades, los NRBAs/SERMs son útiles en el tratamiento, la reducción, la prevención de efectos secundarios asociados con los tratamientos para cáncer de próstata. En algunas modalidades, estos SERMs incluyen, basándose en su actividad en los estudios de enlace del receptor, los estudios de transactivación de ER, los estudios in vitro de sus efectos sobre el crecimiento de células de cáncer de próstata, y los estudios in vivo. En algunas modalidades, los antagonistas de ER-a y los agonistas de ER-ß son útiles en el tratamiento, la reducción, la prevención de efectos secundarios asociados con los tratamientos para cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna. En otra modalidad, los antagonistas de ER-a de esta invención incluyen, entre otros, 10m, 4a, 11f, u 1 g . En otra modalidad, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f, 101, u 11 p , enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. Además, los NRBAs/SERMs se pueden administrar en combinación con otras citoquinas o factores de crecimiento que incluyen, pero no se limitan a: IFN-?, IFN-a ó IFN-ß; interleucina (IL) 1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, factor de necrosis tumoral (TNF)-a, TNF-ß, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF); moléculas auxiliares, incluyendo miembros de la superfamilia de integrina y miembros de la superfamilia de Ig, tales como, pero no limitándose a, LFA-1, LFA-3, CD22, y B7-1, B7-2, y las moléculas coestimulantes de células-T ICAM-1. En otra modalidad, el NRBA/SERM se puede administrar en combinación con otros compuestos que, en una modalidad, inhiban la carcinogénesis de próstata, tales como inhibidores de 5-alfa-reductasa, o inhibidores de otras enzimas involucradas en la senda biosintética de andrógenos, tales como, por ejemplo, deshidrogenasa de 3a-hidroxi-esteroide, 17-ceto-reductasa, deshidrogenasa de 17ß-hidroxi-esteroide, 3ß-???4,6-?5??t?ßG383, 3ß-???4,5-?5???ßG333, 17,20-desmolasa, p450c17, p450ssc, 17,20- Masa, y otras, para afectar la neoplasia intraepitelial de próstata (PIN), la carcinogénesis de próstata, las condiciones relacionadas con un exceso de producción de andrógeno, tales como enfermedad de ovario poliquístico, infertilidad, bochornos, ginecomastia, por ejemplo cuando estas condiciones están en sujetos que se someten a terapia de privación de andrógenos, u otras condiciones relacionadas con hormonas, incluyendo diabetes, algunas de las cuales se describen adicionalmente más adelante en la presente. El agente quimiopreventivo puede preceder o seguir a un tratamiento con agente que dañe el ADN, por intervalos desde minutos hasta semanas. Los protocolos y los métodos son conocidos para los expertos en este campo. Los agentes o factores que dañan el ADN son conocidos por los expertos en la materia, y se refieren a cualquier compuesto químico o método de tratamiento que induzca daño del ADN cuando se aplique a una célula. Estos agentes y factores incluyen radiación y ondas que induzcan daño del ADN, tales como irradiación-gamma, rayos-X, y radiación ultravioleta, microondas, emisiones electrónicas, y similares. Una variedad de compuestos químicos, también descritos como "agentes quimioterapéuticos", funcionan para inducir daño del ADN, todos los cuales pretenden ser de utilidad en los métodos de tratamiento combinado dados a conocer en la presente. Los agentes quimioterapéuticos contemplados como útiles incluyen, por ejemplo, adriamicina, 5-fluoro-uracilo (5FU), etoposida (VP-16), camptotecina, actinomicina-D, mitomicina C, cisplatina (CDDP), e inclusive el peróxido de hidrógeno. La invención también abarca el uso de una combinación de uno o más agentes que dañan el ADN, ya sean basados en radiación, o compuestos reales, tales como el uso de rayos-X con cisplatina, o el uso de cisplatina con etoposida. En otra modalidad, se puede irradiar el sitio del tumor localizado con radiación que dañe el ADN, tal como rayos-X, luz ultravioleta, rayos-gamma, o inclusive microondas. De una manera alternativa, las células tumorales se pueden poner en contacto con el agente que dañe el ADN, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprenda un compuesto que dañe el ADN, tal como adriamicina, 4-fluoro-uracilo, etoposida, camptotecina, actinomicina-D, mitomicina-C, o más preferiblemente, cisplatina. Los agentes que dañan el ADN también incluyen los compuestos que interfieren con la réplica del ADN, la mitosis, y la segregación cromosómica. Estos compuestos quimioterapéuticos incluyen adriamicina, también conocida como doxorrubicina, etoposida, verapamil, podofilotoxina, y similares. Otros factores que causan daño del ADN y que se han utilizado extensamente incluyen lo que comúnmente se conoce como rayos-gamma, rayos-X, y/o el suministro dirigido de radioisótopos hacia las células tumorales. También se contemplan otras formas de factores que dañan el ADN, tales como microondas e irradiación ultravioleta. Es más probable que todos estos factores efectúen un amplio intervalo de daño al ADN, sobre los precursores del ADN, la réplica y reparación del ADN, y el ensamble y mantenimiento de los cromosomas. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de NRBAs/SERMs, o composiciones que los comprendan, para el tratamiento, la supresión, la inhibición de precursores precancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto mamífero. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de los NRBAs/SERMs, o composiciones que los comprendan, para el tratamiento, la prevención, la supresión, la inhibición, o la reducción de la incidencia de osteoporosis, bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en sujetos humanos masculinos que tengan cáncer de próstata. En algunas modalidades, la osteoporosis, los bochornos, la ginecomastia, y/o la pérdida del cabello en los sujetos humanos masculinos con cáncer de próstata, se presentan como una consecuencia de la terapia de privación de andrógenos (ADT) iniciada en el sujeto. De conformidad con este aspecto, y en una modalidad, el NRBA/SERM es útil en el tratamiento de estas condiciones inducidas por la terapia de privación de andrógenos, mientras que concurrentemente no está agravando la carcinogénesis de próstata en los sujetos. En otra modalidad, de acuerdo con este aspecto de la invención, los NRBAs/SERMs/las composiciones de esta invención, tratan, suprimen, inhiben, etc., la carcinogénesis de próstata, y de una manera concurrente, tratan las condiciones inducidas por la terapia de privación de andrógeno en estos sujetos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto con cáncer de próstata, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X) a este sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para suprimir o inhibir el cáncer de próstata en un sujeto mamífero, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, a.este sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto mamífero, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM/NRBA de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, éster, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, reduciendo de esta manera el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en este sujeto. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de precursores precancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto mamífero, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM/NRBA de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, tratando de esta manera los precursores precancerosos de las lesiones de adenocarcinoma de próstata en el sujeto. En otra modalidad, el precursor precanceroso de adenocarcinoma de próstata es la neoplasia intraepitelial de próstata (PIN). En una modalidad, de acuerdo con estos aspectos de la invención, los métodos son apropiados para el tratamiento, la supresión, la inhibición, la reducción del riesgo de desarrollar, etc., cáncer de próstata latente. Cáncer de Colon El cáncer de colon es la segunda malignidad más frecuentemente diagnosticada en los Estados Unidos, así como la segunda causa más común de muerte por cáncer. Las dietas ricas en colesterol han tenido una asociación epidemiológica significativa con los cánceres de colon, que a su vez pueden ser influenciados por la administración de compuestos que modulen los agentes de enlace de hormonas nucleares, en particular los compuestos que modulan los receptores que se enlazan con los componentes de la senda estereoidogénica, en particular los compuestos de SERM, como se describen en la presente. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de condiciones de cáncer de colon en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de NRBA de las Fórmulas (I) a (X), que, en algunas modalidades, es un SERM, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, al sujeto. En algunas modalidades, los agonistas del ER-ß son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, la reducción de la incidencia de condiciones inflamatorias en un sujeto. En otra modalidad, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f, 101, u 11 p, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el tratamiento puede comprender la administración de otros agentes, que traten el cáncer de colon, tales como, por ejemplo, inhibidores de la absorción de colesterol basados en azetidinona, u otros, como son conocidos por los expertos en este campo. En algunas modalidades, este tratamiento puede preceder o seguir al de los compuestos de NRBA de esta invención, o puede ser concurrente con el mismo. Condiciones Inducidas por ADT: En una modalidad, esta invención proporciona métodos para: 1) mejorar el perfil de lípidos en un sujeto; 2) reducir los niveles de lípidos circulantes en un sujeto; 3) aumentar los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) en un sujeto; 4) alterar las proporciones de los niveles de lipoproteína de baja densidad a lipoproteína de alta densidad en un sujeto; en donde este sujeto tiene cáncer de próstata y se está sometiendo o se ha sometido a la terapia de privación de andrógenos, en donde este método comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de SERM, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el compuesto de SERM es de las Fórmulas (I) a (XI), o su profármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el sujeto se está sometiendo o se ha sometido a la terapia de privación de andrógenos. Los términos "se ha sometido", "se está sometiendo", y similares, se refieren, en una modalidad, a que el sujeto recientemente (dentro de los últimos seis meses), o actualmente, ha estado recibiendo cualquier tratamiento o terapia conocidos en la materia, que reduzca los niveles de androgeno en general, o los niveles de testosterona en particular. En otra modalidad, los términos se refieren a un sujeto que recibió este tratamiento o terapia más de seis meses previamente. En una modalidad, el tratamiento o la terapia es quirúrgica. En otra modalidad, el tratamiento o la terapia es médica. En otra modalidad, el tratamiento o la terapia elimina un androgeno o una testosterona enteramente, o debajo de los niveles detectables. En otra modalidad, la terapia de privación de andrógeno es un efecto secundario de un tratamiento o terapia no pretendida para reducir los niveles de andrógeno o de testosterona. Cada una de estas posibilidades representa una modalidad separada de la presente invención. En otra modalidad, la terapia de privación de andrógeno se utiliza para el tratamiento de cáncer de próstata, para demorar el progreso de cáncer de próstata, y para prevenir y/o tratar la recurrencia de cáncer de próstata, la cual comprende administrar análogos de LHRH, anti-andrógenos reversibles (tales como bicalutamida o flutamida), anti-estrógenos, fármacos contra el cáncer, inhibidores de 5-alfa-reductasa, inhibidores de aromatasa, progestinas, moduladores selectivos de los receptores de andrógeno (SARMS), o agentes que actúan a través de otros receptores de hormonas nucleares. En otra modalidad, la terapia de privación de andrógeno se administra mensualmente, o cada 3, 4, 6, ó 12 meses. En otra modalidad, la terapia de privación de andrógeno se administra cada dos semanas en el quinto mes, y luego cada cuatro semanas. En algunas modalidades, esta invención proporciona métodos que comprenden administrar un compuesto de SERM a un sujeto que tenga cáncer de próstata y que se esté sometiendo o se haya sometido a terapia de privación de andrógeno. En una modalidad, el compuesto de SERM de la presente invención se puede administrar antes de la terapia de privación de andrógenos. En otra modalidad, el compuesto de SERM de la presente invención se puede administrar con la terapia de privación de andrógenos. En otra modalidad, el compuesto de SERM de la presente invención se puede administrar después de la terapia de privación de andrógenos. En algunas modalidades, los métodos de esta invención comprenden administrar el compuesto de SERM de esta invención en combinación con la terapia de privación de andrógeno, antes de la terapia de privación de andrógeno, o después de la terapia de privación de andrógeno, como una prevención de todas las enfermedades de esta invención. En una modalidad, el SERM se administra entre 1 y 2 semanas antes de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 2 y 4 semanas antes de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 1 y 2 meses antes de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 2 y 4 meses antes de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 4 y 6 meses antes de la terapia de privación de andrógeno. En una modalidad, el SERM se administra entre 1 y 2 semanas después de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 2 y 4 semanas después de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 1 y 2 meses después de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 2 y 4 meses después de la terapia de privación de andrógeno. En otra modalidad, el SERM se administra entre 4 y 6 meses después de la terapia de privación de andrógeno. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier enfermedad, trastorno, o síntoma asociado con la terapia de privación de andrógeno. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier enfermedad, trastorno, o síntoma asociado con la privación de andrógeno. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier enfermedad, trastorno, o síntoma asociado con la privación de testosterona. Cada enfermedad, trastorno, o síntoma representa una modalidad separada de la presente invención. Trastornos del Sistema Inmune: Se ha demostrado que se presenta ruido entre los productos químicos que alteran el sistema endocrino y la señalización de citoquina a través de los receptores de estrógeno, sugiriendo un papel para los SERMs y/u otros agentes de enlace de hormonas nucleares, en la modulación del sistema inmune y/o de sus enfermedades. Por ejemplo, el tamoxifeno, el clomifeno, y la nafoxidina provocan una disminución en la viabilidad de la línea celular de leucemia linfoblástica-T negativa para el receptor de estrógeno CCERF/CEM, sugiriendo un papel para los anti-estrógenos en el tratamiento clínico de leucemia. La leucemia es un cáncer maligno de la médula ósea y de la sangre, y comprende la enfermedad de tipo mielógeno agudo o crónico, o de tipo linfocítico agudo o crónico. El tratamiento convencional para la leucemia normalmente involucra quimioterapia y/o trasplante de médula ósea y/o terapia de radiación. La quimioterapia normalmente involucra una combinación de dos o más fármacos contra el cáncer, incluyendo las combinaciones comunes citarabina ya sea con doxorrubicina o daunorrubicina o mitoxantrona o tioguanina; mercaptopurina con metotrexato; mitoxantrona con etoposida; asparaginasa con vincristina; daunorrubicina y prednisona; ciclofosfamida con vincristina; citarabina y prednisona; ciclofosfamida con vincristina y prednisona; daunorrubicina con citarabina y tioguanina; y daunorrubicina con vincristina y prednisona. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de leucemia en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, al sujeto. En algunas modalidades, los agonistas de ER-ß son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de leucemia en un sujeto. En otras modalidades, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f , 101, u 11 p , enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, los antagonistas de ER-a son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de leucemia en un sujeto. En algunas modalidades, los agonistas de ER-a de esta invención incluyen, entre otros, 10m, 4a, 1lf, u 11g. En algunas modalidades, los NRBAs/SERMs de esta invención, que en una modalidad son agonistas de ER-ß, son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de enfermedades, trastornos, o condiciones inflamatorias en un sujeto. En otra modalidad, los agonistas de ER-ß de esta invención incluyen, entre otros, 10d,10f, 101, u 11 p , enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. Enfermedades, Trastornos, o Condiciones Neurológicas: Los estrógenos pueden ser protectores contra lesión del cerebro, neurodegeneración, y declinación cognitiva. Los estrógenos también pueden ser protectores de las neuronas corticales y del hipocampo en la lesión isquémica y en el daño debido a ataques, y en algunas modalidades, los agonistas del receptor de estrógeno (CR)-a pueden tener un papel más dominante en la mediación de la neuroprotección. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la inhibición la reducción de la incidencia de enfermedades, trastornos, o condiciones neurológicas en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de NRBA ó SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, al sujeto. En algunas modalidades, el término "neurológico" debe entenderse para incluir, o pertenecer, al sistema nervioso central. En algunas modalidades, tanto los agonistas de ER-ß como de ER-a de esta invención son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, la reducción de la incidencia de condiciones inflamatorias en un sujeto. En una modalidad, un agonista de ER-ß de esta invención útil en este contexto incluye, entre otros, 10d, 10f, 101, u 11 p , enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, un agonista de ER-a de esta invención útil en este contexto incluye, entre otros, 3v, 3b, 3k, ó 10x, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno, o condición neurológica comprende una enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple, polineuropatía con desmielinización idiopática, polineuropatía con desmielinización inflamatoria crónica, o síndrome de Guillain-Barre. En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno, o condición neurológica comprende isquemia resultante del estrechamiento de un vaso sanguíneo, o de los vasos que suministran al cerebro, infección del sistema nervioso central, tal como, por ejemplo, en meningitis, o encefalomielitis, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alzheimer, dolor, enfermedad de Huntington (HD), miastenia gravis (MG), demencia fronto-temporal (FTD), embolia, lesión cerebral traumática, degeneración retinal relacionada con la edad, trastornos de humor o depresión, daño anóxico/hipóxico (por ejemplo, resucitación cardiopulmonar, ahogamiento), lesión de la médula espinal, actividad de ataque inducida por anestésico local, embolia isquémica, neurodegeneración isquémica de la retina, epilepticus, síndrome de Tourette, trastorno obsesivo-compulsivo, lesión del sistema nervioso central inducida por fármaco (por ejemplo, inducida por gas de nervios), síndromes de dolor crónico, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos (por ejemplo, esclerosis lateral, enfermedad de Alzheimer, síndrome de demencia por SIDA, adicción a cocaína, o trastornos neurodegenerativos tales como hipoglicemia, parálisis cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio, asfixia perinatal, psicosis, enfermedad de Parkinson, atrofia Olivopontocerebelar, y neurodegeneración inducida por patógenos, por ejemplo inducida por virus, tal como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y su demencia asociada. Se debe entender que cualquier enfermedad, trastorno, o condición neurológica que se pueda tratar, o mejorar, con la administración de un compuesto o composición de esta invención, se va a considerar como parte de esta invención.
Trastornos Oculares Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para el tratamiento o la mejoría de las condiciones que afecten a la retina neural. El estrógeno puede tener efectos neuroprotectores en la retina (véase, por ejemplo, Invest. Ophthal. Vis. Sci. 38:1193-1202 (1997), e Invest. Ophthal. Vis. Sci. 44(7):3155-3162 (2003)), y los receptores de estrógeno se encuentran en la retina interna, así como en el coroide (Br. J. Ophthalmol 85:877-882 (2001)). Los NRBAs de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de los ojos para, o en la protección contra, isquemia local o eventos degenerativos, que incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular, glaucoma, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y otra degeneración retinal resultante de defectos genéticos, trauma, o exposición al medio ambiente. En una modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades de los ojos seleccionadas a partir de glaucoma, glaucoma por alta tensión, glaucoma con tensión normal, corio-retinopatía central, degeneración macular senil, orificio macular, cataratas, cataratas seniles, hemorragia corio-retinal, oclusión de arteria o vena retinal central, arterioesclerosis de la arteria retinal, fotopsia, retinopatía diabética, atrofia corio-retinal, enfermedades neovasculares y coroidales, cataratas debidas a remoción de ovarios, cataratas debidas a TGF-ß, fibrosis macular, membrana epi-retinal macular, lágrima retinal, desprendimiento retinal, retinitis proliferans, degeneración retinal pigmentaria, queratitis, opacidad córnea, erosión de la córnea, desprendimiento del epitelio córneo, úlcera de la córnea, degeneración de células endoteliales de la córnea, y distrofia o pérdida de células endoteliales, distrofia o degeneración de la córnea, queratoconjuntivitis epidémica, chalazión, iritis, uveítis, enfermedad autoinmune, corio-retinitis, iridociclitis, astrenopia, estrechamiento del campo visual debido a diferentes clases de enfermedades, atrofia del nervio óptico, neuritis óptica, neuropatía óptica isquémica anterior, disminución en la actividad visual dinámica, visión a color anormal, error de refracción, presbicia, miopía, hiperopía, astigmatismo, enfermedades de los nervios centrales, psicosis, histeria, enfermedades debidas a trastorno de la glándula pituitaria cerebral y desequilibrio de hormonas, enfermedades debidas a trastornos y enfermedades genéticas debidas a trastorno inmune, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de NRBA ó SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, al sujeto. En otra modalidad, los métodos para el tratamiento de las enfermedades de los ojos comprenden administrar una composición que comprende los compuestos de esta invención al sujeto, en donde la composición está en la forma de gotas para los ojos, enjuagues para los ojos, ungüentos, inyecciones de conjuntiva, o adsorbentes de lentes de contacto. En otra modalidad, los métodos para el tratamiento de las enfermedades de los ojos comprenden administrar una composición que comprende los compuestos de esta invención en la forma de una tableta, cápsula, líquido, jarabe, inyección, hap, ungüento, gotas para los ojos, supositorios, y similares, y se administra oralmente o no oralmente, tal como en inyección, localmente tal como en gotas para los ojos, etc. El ingrediente efectivo se puede vaporizar e inhalar, por ejemplo a través de la nariz, de la boca, o de la tráquea. En alguna modalidad, los métodos para el tratamiento de las enfermedades de los ojos comprenden administrar una composición que comprende los compuestos de esta invención, y cualquier otro compuesto que sea útil en el tratamiento de las condiciones indicadas, como se conoce en este campo. En alguna modalidad, las gotas para los ojos y los enjuagues para los ojos comprenden los compuestos (I) a (X) de esta invención solubilizados en agua, los cuales, en una modalidad, se disuelven en agua destilada esterilizada, BSS Plus, y/o suero fisiológico. En otra modalidad, se agregan aditivos que comprenden excipientes, vehículos, controladores del pH, agentes isotónicos, conservadores, glutationa, glucosa, diferentes clases de sales, estabilizantes, refrigerantes, antioxidantes, agentes antisépticos, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, las gotas para los ojos y los enjuagues para los ojos comprenden hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa o su sal sódica, polipirrolidona, poMvinil-pirrolidona (ésta se agrega y se calienta), o cualquier combinación de las mismas. En algunas modalidades, los compuestos de esta invención tienen una baja solubilidad en agua. En una modalidad, los compuestos se pueden solubilizar en agua utilizando ciclodextrina. En otra modalidad, se utiliza a-ciclodextrina. En otra modalidad, se utiliza ß-ciclodextrina. En otra modalidad, se utiliza ?-ciclodextrina. En otra modalidad, se utiliza ß-ciclodextrina hidroxialquilada. Cáncer de Vejiga El cáncer de vejiga es el segundo tumor genitourinario más común en las poblaciones humanas. Se ha demostrado que los SERMs inducen apoptosis en las líneas de células de cáncer de vejiga, que expresan los receptores de estrógeno. En algunas modalidades, esta invención proporciona un método para el tratamiento, la supresión, reducción de la incidencia o severidad de, o prolongación de la remisión de cáncer de vejiga en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de NRBA ó SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, al sujeto. En algunas modalidades, de acuerdo con este aspecto de la invención, los métodos comprenden administrar un ligando de ER-ß, tal como, pero no limitándose a, los compuestos 10d, 10f, 101, u 11 p , enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. Las terapias existentes para cáncer de vejiga se pueden combinar con las terapias proporcionadas en la presente, incluyendo cistectomía con o sin la administración de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, o cisplatina ( -VAC), u otros conocidos en la técnica. Enfermedades o Trastornos Relacionados con los Huesos En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de una enfermedad o trastorno relacionado con los huesos en un sujeto, el cual comprende administrar un NRBA, que en algunas modalidades es un SERM, de esta invención, al sujeto. En una modalidad, al sujeto se le administra un NRBA/SERM, o una composición que los comprenda, en donde el NRBA/SERM es un compuesto de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos es osteoporosis, y los métodos de la presente invención para la prevención y/o el tratamiento de osteoporosis, reducción de la incidencia, inhibición de, supresión de, o tratamiento de osteoporosis, o en otra modalidad, osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en un sujeto. En una modalidad, el sujeto es femenino, y en algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos se presenta en las mujeres post-menopáusicas. En algunas modalidades, el sujeto es femenino, y la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos se presenta en las mujeres con cáncer de mama, u otras condiciones neoplásicas. En algunas modalidades, el sujeto es femenino, tiene una condición neoplásica, y la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos es un subproducto de una terapia para tratar la condición neoplásica. De conformidad con este aspecto, y en algunas modalidades, el tratamiento de la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos también es supresor, o participa en el tratamiento de la condición neoplásica en el sujeto. En otra modalidad, el sujeto es femenino, y la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos es un resultado del envejecimiento en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es masculino, y en algunas modalidades, la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos se presenta como una función de edad avanzada o andropausia en el sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es masculino, y la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos se presenta en los hombres con cáncer de próstata, u otras condiciones neoplásicas. En algunas modalidades, el sujeto es masculino, tiene una condición neoplásica, y la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos es un subproducto de una terapia para tratar la condición neoplásica. En algunas modalidades, de acuerdo con este aspecto, la terapia es terapia de privación de andrógeno (ADT). En algunas modalidades, el tratamiento de la enfermedad o el trastorno relacionado con los huesos también es supresor, o participa en el tratamiento de la condición neoplásica en el sujeto. La pérdida ósea debida al exceso de glucocorticoides es difusa, afectando tanto al hueso cortical como cancelloso, con una predilección por el esqueleto axial. Por consiguiente, las fracturas espontáneas de las vértebras o de las costillas con frecuencia son manifestaciones presentes del trastorno. Una característica cardinal de la osteoporosis inducida por glucocorticoides es una formación ósea reducida. En adición, los pacientes que reciben terapia de glucocorticoides de largo plazo, algunas veces desarrollan colapso de la cabeza femoral (osteonecrosis). En algunas modalidades, los SERMs de esta invención son útiles en el tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides en un sujeto. En algunas modalidades, los SERMs son útiles para prevenir, mejorar, tratar, suprimir, demorar la incidencia de, reducir la severidad de la pérdida ósea en un sujeto, asociada con la administración de glucocorticoides en el sujeto. En algunas modalidades, el glucocorticoide es cualquiera de estos compuestos conocido en la materia, incluyendo, entre otros, hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisolona, prednisona, metil-prednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, o cualquier combinación de las mismas. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una baja masa ósea y deterioro del tejido óseo, con un incremento consecuente en la fragilidad y susceptibilidad de los huesos a las fracturas. En los pacientes osteoporóticos, la fuerza del hueso es anormal, con un aumento resultante en el riesgo de fractura. La osteoporosis agota tanto el calcio como la proteína de colágeno que se encuentra normalmente en el hueso, dando como resultado una calidad anormal del hueso, o una densidad ósea reducida. Los huesos que son afectados por la osteoporosis pueden fracturarse con solamente una caída o lesión menor que normalmente no provocaría una fractura de hueso. La fractura puede ser en la forma de agrietamiento (como en una fractura de cadera), o colapsante (como en una fractura por compresión de la columna). La columna, la cadera, y la cintura son áreas comunes de fracturas óseas por osteoporosis, aunque también se pueden presentar fracturas en otras áreas esqueléticas. La BMD es un cálculo medido de la masa verdadera del hueso. La cantidad absoluta de hueso, medida mediante la densidad mineral ósea (BMD), en general se correlaciona con la fuerza del hueso y su capacidad para soportar peso. Midiendo la densidad mineral ósea, es posible predecir el riesgo de fracturas de la misma manera que la medición de la presión sanguínea puede ayudar a predecir el riesgo de embolia. La densidad mineral ósea, en una modalidad, se puede medir mediante técnicas de mapeo de contenido mineral óseo conocidas. La densidad ósea de la cadera, columna, cintura, etc., se puede medir mediante una variedad de técnicas. El método preferido de medición de la densidad mineral ósea es la densitometría de rayos-X de energía doble (DXA). La densidad mineral ósea de la cadera, de la columna antero-posterior (AP), de la columna lateral, y de la cintura, se puede medir utilizando esta tecnología. La medición en cualquier sitio predice el riesgo global de fractura, pero la información a partir de un sitio específico es el mejor predictor de fractura en ese sitio. También se utiliza tomografía computarizada cuantitativa (QCT) para medir la densidad mineral ósea de la columna. Véase, por ejemplo, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures", por Wahner H. W., Dunn W. L., Thorsen H. C, y colaboradores, publicado por Toronto Little, Brown & Co., 1983 (véanse las páginas 107-132). Un artículo titulado como "Assessment of Bone Mineral Part 1" apareció en el Journal of Nuclear Medicine, páginas 1134-1141, (1984). Otro artículo titulado como "Bone Mineral Density of The Radius" apareció en el Volumen 26, Número 11 (1985), del Journal of Nuclear Medicine de noviembre, en las páginas 13-39. Los extractos sobré el uso de cámaras gamma para las mediciones del contenido mineral óseo son (a) S. Hoory y colaboradores, Radiology, Volumen 157(P), página 87 (1985), y (b) C. R. Wilson y colaboradores, Radiology, Volumen 157(P), página 88 (1985). La presente invención proporciona un método seguro y efectivo para el tratamiento, la prevención, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de desarrollar osteoporosis y/o pérdida de la densidad mineral ósea, en una modalidad, los métodos incluyen el uso en el tratamiento de sujetos masculinos que sufran de cáncer de próstata, que tengan un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis inducida por privación de andrógeno. En otra modalidad, los métodos se emplean en sujetos femeninos, durante la menopausia. En otra modalidad, los métodos incluyen el uso en el tratamiento en sujetos femeninos que sufran de osteoporosis post-menopáusica. En otra modalidad, el sujeto femenino está genéticamente predispuestos a desarrollar osteoporosis. En otra modalidad, el sujeto femenino desarrolló osteoporosis como un resultado de tomar un medicamento, por ejemplo Depo-Provera. En una modalidad, el sujeto es un sujeto mamífero, o en otra modalidad, el sujeto es un sujeto humano. En una modalidad, los NRBAs/SERMs y/o las composiciones presentadas en la presente, son efectivas en el tratamiento, la supresión, o la inhibición de la osteopenia acompañada por pérdida ó ósea. La "osteopenia" se refiere, en una modalidad, a una calcificación o densidad disminuida del hueso. En una modalidad, el término abarca todos los sistemas esqueléticos en donde se observe esta condición. En otra modalidad, la invención proporciona un método para reducir la incidencia de, inhibir, suprimir, y tratar osteoporosis, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de NRBA/SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, reduciendo de esta manera la incidencia de, inhibiendo, suprimiendo, y tratando la osteoporosis, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en el sujeto. En una modalidad, las enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos que se están tratando con los NRBAs, tales como SERMs de esta invención, son un resultado de la terapia de privación de andrógeno, que en una modalidad, se lleva a cabo en un paciente masculino con cáncer de próstata. En otra modalidad, las enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos que se están tratando con los SERMs de esta invención son un resultado de andropausia, en un hombre en envejecimiento, o en otra modalidad, en un sujeto masculino con un trastorno endocrino que da como resultado una producción disminuida de andrógeno. En otra modalidad, las enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos que se están tratando con los NRBAs/SERMs de esta invención son un resultado de menopausia en las mujeres. En otra modalidad, las enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos que se están tratando con los SERMs de esta invención son un resultado de un trastorno endocrino en las mujeres, o en otra modalidad, un subproducto de manipulación hormonal, anticoncepción, u otras. En una modalidad, el SERM se utiliza para tratar, prevenir, inhibir, etc., enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos, basándose en su actividad farmacológica, como se demuestra en los estudios de enlace de receptores, transactivación del receptor de estrógeno, estudios in vitro de la actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos, y estudios in vivo. En algunas modalidades, los ligandos de ER-a son útiles para el tratamiento, la prevención, y la inhibición de enfermedades o condiciones relacionadas con los huesos. En otra modalidad, los ligandos de ER-a de esta invención incluyen, entre otros, 3v, 3b, 3k, ó 10x, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. Enfermedad Relacionada con Hormonas En algunas modalidades, esta invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la supresión, la demora del establecimiento o de la severidad de una enfermedad relacionada con hormonas. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención, etc., de condiciones post-menopáusicas o post-andropáusicas. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención, etc., de enfermedades, trastornos, o condiciones que se presenten como un resultado de la manipulación de hormonas o de trastornos endocrinos, dando como resultado niveles de hormonas circulantes disminuidos o abrogados, por ejemplo niveles disminuidos o abrogados de estrógeno o andrógeno.
Estas enfermedades, trastornos, o condiciones pueden incluir bochornos, sudoración nocturna, pérdida de libido, ganancia de peso, pérdida de cabello, hipertensión, depresión, ansiedad, malestar gastrointestinal, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, estas enfermedades, trastornos, o condiciones se presentan como un resultado de menopausia, andropausia, terapia de privación de andrógeno, u otras terapias para condiciones relacionadas, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de mama o de próstata, en mujeres u hombres, respectivamente. En algunas modalidades, el tratamiento de las condiciones asociadas con la terapia de privación de andrógeno puede incluir el tratamiento o la mejoría de bochornos, ginecomastia, osteoporosis, masa muscular magra reducida, depresión y otros cambios de humor, pérdida de libido, y disfunción eréctil en estos sujetos. En algunas modalidades, la enfermedad o condición dependiente de hormonas que puede ser afectada mediante los métodos y/o el uso de los NRBAs, que en algunas modalidades son SERMs, y/o las composiciones de esta invención, incluyen cánceres dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama, tumor de glándula pituitaria, y similares), hipertrofia prostática, endometriosis, histeromioma, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular, síndrome de ovario poliquístico, recurrencia post-operativa de los cánceres anteriormente mencionados, enanismo, enfermedad de Alzheimer, alteración de climaterio, malestares indefinidos, metástasis de los cánceres anteriormente mencionados, enfermedades dependientes de hormonas sexuales tales como trastorno del metabolismo óseo de calcio/fósforo, y similares, anticoncepción, infertilidad, u otras enfermedades y/o condiciones que se desarrollen como una consecuencia de las enfermedades/condiciones/síndromes enlistados en la presente. En una modalidad, el cáncer que se está tratando, previniendo, suprimiendo, etc., es cáncer de mama. Éste incluye, pero no se limita a, cáncer de mama sensible a hormonas, refractario a hormonas, o metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama se presenta en el revestimiento de los conductos de leche del pecho (carcinoma ductal), o en los lóbulos en donde se produce la leche de mama (carcinoma lobular). Otras formas de cáncer de mama incluyen cáncer de mama inflamatorio y cáncer de mama recurrente. El cáncer de mama inflamatorio es un tipo raro, pero muy serio y agresivo de cáncer de mama. En una modalidad, el término "cáncer de mama" se refiere a una condición caracterizada por una proliferación rápida anómala de células anormales en uno o ambos pechos de un sujeto. Las células anormales con frecuencia son referidas como "células neoplásicas", lo cual se refiere, en algunas modalidades, a células transformadas que pueden formar un tumor sólido. El término "tumor", en algunas modalidades, se refiere a una masa o población de células anormales (es decir, dos o más células) que resultan de una división celular excesiva o anormal, ya sea maligna o benigna, y de células pre-cancerosas y cancerosas. Los tumores malignos se distinguen de los crecimientos o tumores benignos en que, en adición a la proliferación celular incontrolada, pueden invadir a los tejidos circundantes y pueden formar metástasis. En el cáncer de mama, las células neoplásicas se pueden identificar en uno o ambos pechos solamente, y no en otro tejido u órgano, en uno o ambos pechos, y en uno o más tejidos u órganos adyacentes (por ejemplo, nodos linfáticos), o en un pecho y en uno o más tejidos u órganos no adyacentes en donde se hayan formado metástasis de las células de cáncer de mama. El término "invasión", en algunas modalidades, se refiere a la extensión de las células cancerosas hasta los tejidos circundantes adyacentes. El término "metástasis", en algunas modalidades, se refiere a un proceso en donde las células de cáncer viajan desde un órgano o tejido hasta otro órgano o tejido no adyacente. Las células de cáncer de los pechos pueden extenderse hasta los tejidos y órganos de un sujeto, e inversamente, las células de cáncer desde otros órganos o tejidos pueden invadir o formar metástasis en un pecho. Las células cancerosas de los pechos pueden invadir o formar metástasis en cualquier otro órgano o tejido del cuerpo. Las células de cáncer de mama con frecuencia invaden las células de los nodos linfáticos y/o forman metástasis en el hígado, cerebro, y/o huesos, y extienden el cáncer en estos tejidos y órganos.
En algunas modalidades, los NRBAs, que en algunas modalidades de esta invención son SERMs, y/o las composiciones que los comprenden, de esta invención, son útiles para afectar/tratar/suprimir, etc., cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer cervical uterino, carcinoma endometrial, cáncer vulval, o cáncer de mama. En una modalidad, los NRBAs, que en algunas modalidades de esta invención son SERMs, y/o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades dependientes de hormonas anteriormente mencionadas. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, inhibir, reducir el riesgo de desarrollar, prevenir, o tratar a un sujeto con carcinoma endometrial, el cual comprende el paso de administrar a este sujeto una composición de esta invención, en una cantidad efectiva para suprimir, inhibir, reducir el riesgo de desarrollar, prevenir, o tratar el carcinoma endometrial en este sujeto. En algunas modalidades, los NRBAs, que en algunas modalidades de esta invención son SERMs de esta invención, son útiles para el tratamiento de carcinoma endometrial, o en otra modalidad, de cáncer de mama, o en otra modalidad, de cualquier enfermedad, condición, o trastorno relacionado con hormonas, debido a la sobreproducción o producción mal regulada de estrógeno. De acuerdo con este aspecto de la invención, y en una modalidad, esta enfermedad, condición, o trastorno puede ser positivamente afectado mediante la administración de un NRBA, que en algunas modalidades de esta invención es un SERM, se selecciona basándose en su actividad farmacológica, como se demuestre en estudios de enlace de receptor, transactivación de receptor de estrógeno, estudios in vitro de la actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos, y estudios in vivo. En alguna modalidad, los antagonistas de ER-a son útiles en el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción de cáncer de mama y cáncer endometrial. En otra modalidad, el ER-ß mostró una mayor proliferación del epitelio mamario, sugiriendo que el ER-ß regula el crecimiento de la glándula mamaria, y los agonistas para ER-ß reducirían el crecimiento de la glándula mamaria. También, los ligandos selectivos de ER-ß tienen una actividad anti-estrogénica, y de esta manera, previenen las acciones de los estrógenos en el crecimiento de carcinoma mamario, y son útiles en las aplicaciones de los mismos, y representan modalidades de esta invención. En una modalidad, estos antagonistas de ER-a de esta invención incluyen, entre otros, 10m, 4a, 11f, u 11 g . En otra modalidad, los agonistas de ER-ß incluyen, entre otros, 10d, 10f, 101, u 11p, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, inhibir, reducir el riesgo de desarrollar, prevenir, o tratar a un sujeto con síndrome de ovario poliquístico, el cual comprende el paso de administrar a este sujeto un compuesto o una composición de esta invención, en una cantidad efectiva para suprimir, inhibir, reducir el riesgo de desarrollar, prevenir, o tratar el síndrome de ovario poliquístico en este sujeto. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, inhibir, demorar el establecimiento de, o prevenir, diabetes, cáncer de mama, carcinoma endometrial, o enfermedad cardiovascular en un sujeto femenino que sufra de síndrome de ovario poliquístico, el cual comprende el paso de administrar a este sujeto un compuesto o una composición de esta invención, en una cantidad efectiva para suprimir, inhibir, demorar el establecimiento de, o prevenir diabetes, cáncer de mama, carcinoma endometrial, o enfermedad cardiovascular en el sujeto. En una modalidad, los NRBAs, que en una modalidad son SERMs, y/o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de disfunción sexual. En una modalidad, la disfunción sexual tratada mediante los métodos con los NRBAs, que en una modalidad son SERMs, y/o las composiciones de esta invención, es en hombres, y en otra modalidad incluye, principalmente, disfunción eréctil, trastorno orgásmico masculino, deseo sexual inhibido hipoactivo, y priapismo. El deseo sexual inhibido o hipoactivo se refiere a una disminución en el deseo por, o en el interés en, la actividad sexual, y puede resultar de una variedad de causas, incluyendo enfermedad física, depresión, anormalidad hormonal, o medicamentos que afecten la libido.
En una modalidad, los NRBAs, que en una modalidad son SERMs, y/o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de disfunción sexual en mujeres. En una modalidad, las mujeres son pre-menopáusicas. En una modalidad, las mujeres son post-menopáusicas. De acuerdo con este aspecto de la invención, y en una modalidad, los NRBAs, que en una modalidad son SERMs, y/o las composiciones que los comprenden, se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de los síntomas asociados con la privación de estrógeno de la menopausia, tal como resequedad vaginal/falta de lubricación, y dolor consecuente asociado con las relaciones sexuales, que puede estar estrechamente asociado a su vez con un deseo sexual disminuido. Otros síntomas post-menopáusicos, tales como sudoración nocturna, bochornos, insomnio, depresión, nerviosidad, incontinencia urinaria, irritabilidad, y ansiedad, probablemente también están asociados con un deseo sexual disminuido, y se pueden tratar con los NRBAs, que en una modalidad son SERMs de esta invención, y/o las composiciones que los comprenden. En otra modalidad, la invención proporciona un anticonceptivo, y/o un método de uso del mismo, comprendiendo el anticonceptivo una composición que comprende un NRBA, el cual, en una modalidad, es un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, la invención proporciona un método para proporcionar anticoncepción después del coito, mediante la administración de la composición que comprende un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, esta invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que sufra de condiciones post-menopáusicas, comprendiendo este método el paso de administrar a este sujeto un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, esta invención proporciona un método para suprimir, inhibir, o reducir el riesgo de condiciones post-menopáusicas, comprendiendo este método el paso de administrar al sujeto un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM, y/o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en sujetos femeninos, o en otra modalidad, en sujetos humanos masculinos. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida del cabello en un sujeto masculino que tenga cáncer de próstata, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, y de esta manera se trata, se previene, se suprime, se inhibe, o se reduce la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida del cabello en estos sujetos humanos masculinos. En una modalidad, el término "bochornos" se refiere a lo siguiente: sensación repentina de calor en la parte superior o en todo el cuerpo, cara, y cuello, manchas rojas que aparecen sobre el pecho, espalda, y brazos, sudoracion pesada, escalofríos, etc. Se debe entender que cualquier enfermedad, trastorno, o condición dependiente de hormonas sexuales, se puede tratar mediante los métodos de esta invención, utilizando los SERMs/las composiciones de esta invención. En una modalidad, los bochornos se pueden tratar con cualquier SERM, que tenga una estructura caracterizada por cualquiera de las fórmulas, como se describen en la presente. En una modalidad, los bochornos se pueden tratar, prevenir, o aliviar con los siguientes SERMs, seleccionados basándose en su actividad farmacológica, como se demuestre en estudios de enlace de receptores, transactivación de receptores de estrógeno, estudios in vitro de la actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos, y estudios in vivo. En algunas modalidades, los agonistas de ER-a y/o los agonistas de ER-ß son útiles en el tratamiento, la supresión, la inhibición, o la reducción del riesgo de condiciones post-menopáusicas, tales como bochornos, sudoración caliente, sudoración nocturna, rubor caliente, depresión, y/o ansiedad. En otra modalidad, los agonistas de ER-a de esta invención incluyen, entre otros, 3v, 3b, 3k, ó 10x, o cualquier combinación de los mismos. En otra modalidad, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f , 101, u 11p, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. El bochorno es mediado tanto por el ER-a como por el ER-ß.
Para superar esto, se pueden utilizar los agonistas selectivos de tejido de ambas isoformas. En algunas modalidades, se pueden obviar los efectos secundarios asociados con algunos agonistas de ER-a, tales como tromboembolia, carcinogénesis mamaria, y cáncer uterino, mediante la selección de los agonistas de ER-ß específicos para esta indicación. Enfermedad Cardiovascular y Obesidad Las células cardiovasculares, así como los tejidos reproductores, los huesos, el hígado, y el cerebro, expresan ambos receptores de estrógeno conocidos, el receptor de estrógeno-a (ER- a) y el receptor de estrógeno-ß (E R-ß) . Estos receptores son importantes objetivos para el estrógeno endógeno, para la terapia de reemplazo de estrógeno ( E RT) , y para los agonistas de estrógeno farmacológicos . Los complejos de estrógeno-receptor de estrógeno si rven como factores de transcripción que promueven la expresión genética con un ampl io rango de efectos vasculares, incluyendo la regulación del tono vasomotor y la respuesta a las lesiones , que pueden ser protectoras contra el desarrol lo de la ateroesclerosis y las enfermedades isquémicas . Los receptores de estrógeno en otros tejidos , tales como el h ígado, pueden mediar tanto los efectos benéf icos (por ejemplo , cambios en la expresión genética de apoproteína, que mejoran los perfiles de l ípidos) , como los efectos adversos (po r ejemplo , incrementos en la expresión genética de p roteínas de coagulación y/o disminuciones en las prote ínas f ibrinol íticas) . Se reconocen dos efectos vasculares gene rales mediados por estrógeno. Se presenta una rápida vasodilatación transitoria dentro de unos cuantos mi n utos después de la exposició n al estrógeno, i ndependientemente de los cambios en la expresión genética. Los efectos a plazo más largo del estrógeno sobre la vasculatu ra, tales como aquéllos relacionados con la l i mitación del desarrollo de las lesiones ateroescleróticas o de las lesiones vasculares , se presentan desde horas hasta días después del tratamiento con estrógeno, y tienen como su marca, alteraciones en la expresión genética vascular. La progesterona y otros reporteros hormonales también se expresan en la vasculatu ra.
En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la reducción del riesgo de mortalidad de una enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un NRBA, que, en una modalidad, es un SERM, un compuesto de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticaménte aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, los agonistas de ER-ß son útiles en el tratamiento, la prevención, la reducción del riesgo de mortalidad de una enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular en un sujeto. En otra modalidad, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f, 101, u 11 p, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular comprende, entre otras, ateroesclerosis de las arterias coronarias, angina de pecho, e infarto de miocardio. En una modalidad, la enfermedad cerebrovascular comprende, entre otras, ateroesclerosis de las arterias intracraneales o extracraneales, embolia, síncope, y ataques isquémicos transitorios. En una modalidad, los métodos/compuestos/composiciones de esta invención son útiles en el tratamiento de un sujeto que tenga uno o más factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o enfermedad cerebrovascular, tal como hipercolesterolemia, hipertensión, diabetes, fumar cigarrillos, historia familiar o previa de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, y enfermedad cardiovascular. La hipercolesterolemia típicamente se define como una concentración en suero de colesterol total mayor de aproximadamente 5.2 milimoles/litro (aproximadamente 200 miligramos/decilitro). En algunas modalidades, los factores de riesgo pueden comprender hipertensión (en especial con presiones sistólicas mayores de 160 mmHg), enfermedad cardíaca, ataques isquémicos transitorios, diabetes mellitus, fallas de carótidas, y enfermedad drepanocítica. La obesidad, un estilo de vida sedentario, el uso de tabaco, el consumo de alcohol, y niveles elevados de colesterol y lípidos en suero, también pueden ser factores de riesgo para la enfermedad cerebrovascular. En otra modalidad, la invención proporciona un método para mejorar un perfil de lípidos en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, mejorando de esta manera el perfil de lípidos en este sujeto. En algunas modalidades, la frase "mejorar un perfil de lípidos" puede referirse a disminuir los niveles de lípidos circulantes, disminuir la formación de placa en la vasculatura, alterar las proporciones circulantes de HDL/LDL, disminuir los niveles de colesterol circulantes, prevenir la acumulación de lípidos en la vasculatura, o cualquier combinación de los mismos, u otros efectos terapéuticos relacionados con los mismos, como será apreciado por un experto en este campo. En una modalidad, la presente invención proporciona NRBAs/SERMs para reducir una masa grasa en un sujeto. En otra modalidad, el compuesto es un pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, de los NRBAs/SERMs descritos en la presente, o una composición que los comprenda. En otra modalidad, esta invención proporciona el uso de un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM de esta invención, o su pro-fármaco, éster, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprenda a los mismos, en el tratamiento de obesidad o diabetes asociada con un síndrome metabólico en un sujeto. En otra modalidad, el sujeto tiene un desequilibrio, trastorno, o enfermedad hormonal. En otra modalidad, el sujeto tiene menopausia, o en otra modalidad, el sujeto tiene andropausia, o una declinación de andrógeno relacionada con la edad en un masculino. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un NRBA, que, en una modalidad, es un compuesto de SERM, como se describe, para aumentar la masa magra en un sujeto. En una modalidad, el sujeto tiene un desequilibrio, trastorno, o enfermedad hormonal. En otra modalidad, el sujeto tiene una enfermedad enlistada en la presente, que es negativamente ¡mpactada por la obesidad, o por presencia de una mayor masa grasa, o en otra modalidad, es positivamente afectada por el incremento en la masa magra en el sujeto. En otra modalidad, esta invención se refiere a un sujeto para prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la incidencia de obesidad en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA, que, en una modalidad, es un SERM, como se describe en la presente, y/o su análogo, éster, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la incidencia de obesidad en el sujeto. En una modalidad, el NRBA, que, en una modalidad es un compuesto de SERM, cuando se administra, altera los niveles de leptina en un sujeto. En otra modalidad, los compuestos de NRBA/SERM disminuyen los niveles de leptina. En otra modalidad, los compuestos de NRBA/SERM aumentan los niveles de leptina en un sujeto. En una modalidad, los NRBAs/SERMs afectan los niveles de leptina circulantes, o en otra modalidad, en el tejido. En una modalidad, el término "niveles de leptina" se refiere al nivel de leptina en suero. Debido a que la leptina está implicada en el control del apetito, la pérdida de peso, la ingestión de alimento, y el gasto de energía, la modulación y/o control de los niveles de leptina es un planteamiento terapéutico útil en el tratamiento, la prevención, la inhibición, o la reducción de la incidencia de obesidad en los sujetos que sufran de obesidad. La modulación del nivel de leptina puede dar como resultado- una pérdida de apetito, una reducción de la ingestión de alimento, y un aumento en el gasto de energía en el sujeto, y por lo tanto, puede contribuir al control y tratamiento de la obesidad. El término "obesidad" se refiere, en una modalidad, a un incremento en el peso corporal más allá de la limitación del requerimiento esquelético y físico, como el resultado de una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. El término "trastorno metabólico asociado con la obesidad" se refiere, en una modalidad, a un trastorno que resulta de, que es una consecuencia de, que es exacerbado por, o que es secundario a, la obesidad. Los ejemplos no limitantes de este trastorno son osteoartritis, diabetes mellitus tipo II, presión sanguínea incrementada, embolia, y enfermedad cardíaca. El término "diabetes", en una modalidad, se refiere a una falta relativa o absoluta de insulina que conduce a un metabolismo de carbohidratos incontrolado. La mayoría de los pacientes pueden ser clínicamente clasificados por tener diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM o diabetes tipo I), o bien diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o diabetes tipo II). El término "presión sanguínea incrementada" o "hipertensión" se refiere, en otras modalidades, a una presión sanguínea repetidamente alta arriba de 140 sobre 90 mmHg. La presión sanguínea crónicamente elevada puede provocar cambios de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo, engrosamiento del músculo cardíaco, insuficiencia renal, y daño cerebral. El término "embolia" se refiere, en otras modalidades, al daño a las células nerviosas en el cerebro, debido a un suministro de sangre insuficiente, con frecuencia ocasionado por un vaso sanguíneo que explota, o por un coágulo de sangre. El término "enfermedad cardíaca", en otras modalidades, se refiere a un mal funcionamiento en la función y actividad normal del corazón, incluyendo insuficiencia cardíaca. En una modalidad, los NRBAs ó SERMs, como se describen en la presente, se inclinan hacia la masa magra con la acumulación de grasa, lo cual se puede aplicar a cualquiera de las condiciones para las cuales son aplicables los métodos de esta invención. De conformidad con este aspecto de la invención, y en una modalidad, los NRBAs ó SERMs de esta invención se pueden coadministrar con agentes adrenérgicos, anti-adrenérgicos, anti-androgénicos, anti-anginales, anti-hiperlipidémicos, anti- hiperlipoproteinémicos, anti-hipertensivos, anti-inflamatorios, antagonistas de aldosterona, aminoácidos, reguladores de glucosa en sangre, cardioprotectores; agentes cardiovasculares; agonistas y antagonistas colinérgicos, desactivadores o inhibidores de colinesterasa, inhibidores de enzimas, eliminadores de radicales de oxígeno libres, hormonas, agentes anti-hipocolesterolémicos, agentes hipolipidémicos, agentes hipotensivos, agentes inmunizantes, inmunoestimulantes, abridores del canal de potasio, tratamientos posteriores a embolia y posteriores a trauma de la cabeza, prostaglandinas, bloqueadores del canal de sodio y de calcio, hormonas tiroides, e inhibidores, etc. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para promover, aumentar, o facilitar la pérdida de peso en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó un SERM, como se describen en la presente, y/o un análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para promover, aumentar, o facilitar la pérdida de peso en el sujeto.
En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir el apetito de un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir el apetito de un sujeto. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para alterar la composición corporal de un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar la composición corporal del sujeto. En una modalidad, la alteración de la composición corporal comprende alterar la masa corporal magra, la masa corporal libre de grasa del sujeto, o una combinación de las mismas. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para alterarla masa corporal magra o la masa corporal libre de grasa de un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto, un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para alterar la masa corporal magra o la masa corporal libre de grasa del sujeto. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para convertir la grasa hasta músculo magro en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, pro-fármaco, polimorfo, éster, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para convertir la grasa hasta músculo magro en el sujeto. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno metabolico asociado con obesidad en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno metabolico asociado con obesidad en el sujeto. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para prevenir, suprimir, inhibir, o reducir un trastorno metabolico asociado con obesidad en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto, un modulador de los receptores de estrógeno selectivo de NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para prevenir, suprimir, inhibir, o reducir el trastorno metabolico asociado con obesidad en el sujeto. En una modalidad, el trastorno metabolico asociado con obesidad es hipertensión. En otra modalidad, el trastorno es osteoartritis. En otra modalidad, el trastorno es diabetes o diabetes mellitus tipo II. En otra modalidad, el trastorno es una mayor presión sanguínea. En otra modalidad, el trastorno es embolia. En otra modalidad, el trastorno es enfermedad cardíaca. En otra modalidad, esta invención se refiere a un método para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir la adipogénesis en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, en una cantidad efectiva para disminuir, suprimir, inhibir, o reducir la adipogénesis en el sujeto. En una modalidad, el NRBA o el SERM es útil para: a) tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir la obesidad; b) promover, aumentar, o facilitar la pérdida de peso; c) disminuir, suprimir, inhibir, o reducir el apetito; d) alterar la composición corporal; e) alterar la masa corporal magra o la masa corporal libre de grasa; f) convertir la grasa hasta músculo magro; g) tratar, prevenir, suprimir, inhibir, o reducir un trastorno metabólico asociado con la obesidad, por ejemplo hipertensión, osteoartritis, diabetes tipo II o diabetes mellitus, mayor presión sanguínea, embolia, o enfermedad cardíaca; h) disminuir, suprimir, inhibir, o reducir la adipogénesis; y/o i) alterar el nivel de leptina. En una modalidad, los NRBAs ó SERMs de esta invención encuentran utilidad en el tratamiento o en la detención del progreso de, o en el tratamiento de los síntomas de, diabetes. En una modalidad, la administración de los NRBAs ó SERMs, como se describe en la presente, a un sujeto en riesgo de diabetes, o en otras modalidades, otros trastornos metabólicos, puede alterar el progreso de la enfermedad, o en otra modalidad, prevenir la enfermedad, o en otra modalidad, reducir la severidad, o en otras modalidades, reducir los síntomas asociados con la enfermedad. En una modalidad, el tratamiento se inicia después de la primera indicación de un factor de riesgo, o en otra modalidad, después de la evidencia de las primeras etapas de la enfermedad, como será apreciado por un experto en este campo. Por ejemplo, y en una modalidad, el tratamiento de un sujeto se puede iniciar con la presentación de hiperinsulinemia en el sujeto, o en otra modalidad, diabetes gestacional, o en otra modalidad, iperglicemia, o en otra modalidad, tolerancia deteriorada a la glucosa, etc., como será apreciado por un experto en la materia. En otra modalidad, los NRBAs ó los SERMs, como se describen en la presente, son útiles en el tratamiento de co-patologías relacionadas con diabetes. Estas condiciones incluyen: hipertensión, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, degeneración macular, retinopatía diabética (enfermedad de los ojos) y ceguera, cataratas, inflamación sistémica (caracterizada por elevación de los marcadores inflamatorios, tales como el índice de sedimentación de eritrocitos o la proteína reactiva con C), defectos de nacimiento, diabetes relacionada con el embarazo, pre-eclampsia e hipertensión en el embarazo, enfermedad del riñon (insuficiencia renal, falla renal, etc.), enfermedad nerviosa (neuropatía diabética), infecciones fúngicas superficiales y sistémicas, insuficiencia cardíaca congestiva, gota/hiperuricemia, obesidad, hipetrigliceridemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado graso (esteatohepatitis no alcohólica, ó NASH), y enfermedades de la piel relacionadas con diabetes tales como necrobiosis lipoídica diabeticorum (NLD), ampollas de diabetes (Bullosis Diabeticorum), xantomatosis eruptiva, esclerosis digital, glaucoma anular diseminado, y acantosis nigricans. En una modalidad, esta invención proporciona un método para: a) el tratamiento, la prevención, la supresión, o la inhibición de ateroesclerosis; b) el tratamiento, la prevención, la supresión, o la inhibición de daño del hígado debido a depósitos grasos, el cual comprende el paso de administrar al sujeto un NRBA ó SERM, como se describen en la presente, y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, éster, pro-fármaco, polimorfo, cristal, o cualquier combinación de los mismos, o una composición que comprenda a los mismos, en una cantidad efectiva para tratar, prevenir, o inhibir ateroesclerosis y daño del hígado debido a depósitos grasos. En una modalidad, los NRBAs o los SERMs, como se describen en la presente, son útiles para: a) el tratamiento, la prevención, la supresión, la inhibición, o la reducción de ateroesclerosis; b) el tratamiento, la prevención, la supresión, o la inhibición de daño del hígado debido a depósitos de grasa. En una modalidad, la ateroesclerosis se refiere a una compleja enfermedad lenta que puede empezar con daño a la capa más interna de la arteria. En otra modalidad, las causas del daño a la pared arterial pueden incluir: a) niveles elevados de colesterol en la sangre; b) alta presión sanguínea; c) el humo del tabaco; d) diabetes. En otra modalidad, la condición se puede tratar en un fumador, a pesar del hecho de que el humo del tabaco puede empeorar mucho la ateroesclerosis y hacer más rápido su crecimiento en las arterias coronarias, la aorta, y las arterias de la piernas. De una manera similar, en otras modalidad, los métodos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de sujetos con una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, quienes tienen un mayor riesgo de ateroesclerosis. En una modalidad, el daño del hígado debido a los depósitos de grasa se refiere a la acumulación de grasa en las células del hígado, que forma un hígado graso, el cual puede estar asociado con, o puede conducir a, inflamación del hígado. Esto puede causar cicatrización y endurecimiento del hígado. Cuando la cicatrización se hace extensa, se denomina como cirrosis. En otra modalidad, la grasa se acumula en el hígado como obesidad. En otra modalidad, el hígado graso también está asociado con diabetes mellitus, altos triglicéridos en sangre, y el uso pesado de alcohol. En otra modalidad, el hígado graso puede presentarse con ciertas enfermedades, tales como tuberculosis y mala nutrición, cirugía de derivación intestinal para obesidad, exceso de vitamina A en el cuerpo, o el uso de ciertos fármacos, tales como ácido valproico (nombres comerciales: Depakene/Depakote) y corticosteroides (cortisona, prednisona). Algunas veces, el hígado graso se presenta como una complicación del embarazo. En una modalidad, los NRBAs, que algunas modalidades son SERMs, como se describen en la presente, se pueden utilizar para tratar cualquiera de estas condiciones, y representan otra modalidad de esta invención. En una modalidad, el uso de los NRBAs de esta invención no dará como resultado efectos tóxicos en el hígado, inclusive con el uso prolongado. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de enfermedad vascular periférica (PVD), mediante el uso de un NRBA, que, en algunas modalidades, es un SERM de esta invención, para regular el comportamiento reológico de la sangre, mejorando de esta manera la microcirculación. En otra modalidad, la enfermedad vascular periférica puede ser causada por hipertensión. En otra modalidad, la enfermedad vascular periférica puede ser causada por diabetes. En otra modalidad, la enfermedad vascular periférica puede ser causada por un evento vaso-oclusivo.
En una modalidad, la frase "evento vaso-oclusivo" se refiere a un evento que se caracteriza por, o que da como resultado, una disminución en el diámetro interno de los vasos sanguíneos, ya sea localmente o sistémicamente, hasta un grado que impide el flujo de sangre en un sujeto, y/o que es de una naturaleza patológica. En una modalidad, un evento vaso-oclusivo abarca el estrechamiento patológico o la oclusión de un stent (implante vascular), de un injerto vascular, o de un vaso sanguíneo. En una modalidad, la frase "estrechamiento patológico u oclusión" se refiere al estrechamiento u oclusión que es anormal y/o que está relacionado con la enfermedad. Un evento vaso-oclusivo incluye los eventos que provocan un estrechamiento u oclusión de los vasos sanguíneos (tales como los eventos trombóticos, los eventos tromboembólicos, y la hiperplasia de la íntima), así como las condiciones que resulten de este estrechamiento de los vasos sanguíneos (tales como infarto de miocardio y embolia isquémica). Los eventos trombóticos, incluyendo los eventos tromboembólicos, pueden ser condiciones médicas serias, en particular debido a que pueden causar una reducción en el flujo de sangre hacia los órganos críticos, incluyendo el cerebro y el miocardio. Los ejemplos de los eventos trombóticos incluyen, pero no se limitan a, trombosis arterial, incluyendo trombosis de stent (implante vascular) y de injerto, trombosis cardíaca, trombosis coronaria, trombosis de válvula cardíaca, y trombosis venosa. La trombosis cardíaca es la trombosis en el corazón. La trombosis arterial es la trombosis en una arteria. La trombosis coronaria es el desarrollo de un trombo obstructivo en una arteria coronaria, que con frecuencia provoca la muerte repentina o un infarto de miocardio. La trombosis venosa es la trombosis en una vena. La trombosis de válvula cardíaca es una trombosis en una válvula cardíaca. La trombosis de stent (implante vascular) es la trombosis que resulta de, y/o se localiza en la vecindad de, un stent (implante vascular) vascular. La trombosis de injerto es trombosis que resulta de, y/oque se localiza en la vecindad de, u n injerto implantado , en particular un injerto vascular. Los ejem plos de las condiciones o trastornos que resultan de eventos trombóticos incluyen , pero no se limitan a, infarto de m iocardio, embolia, ataques isquémicos transitorios , amaurosis fugax , estenosis aórtica , estenosis cardíaca, estenosis coronaria, y estenosis pulmonar. La estenosis es el estrechamiento o la restricción de un conducto o canal . La estenosis coronaria es el estrecham iento o la restricción de una arteria coronaria. La estenosis cardíaca es el estrechamiento o la disminución de cualquier pasaje o cavidad del corazón . La estenosis pul monar es el estrechamiento de la abertura entre la arteria pulmonar y el ventrículo derecho. La estenosis aórtica es el estrechamiento del orificio aórtico del corazón o la aorta misma. Los eventos vaso-oclusivos también i ncl uyen trastornos en donde el estrechamiento del vaso sangu íneo no necesariamente resulta de un trom bo, si no más bien de un engrosamiento de la pared del vaso , tal como con la hiperplasia de la íntima. La hiperplasia de la ínti ma se refie re a una condición caracterizada por una proliferación anormal de las células de la capa de la íntima de la pared del vaso sangu íneo. Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a métodos/compuestos/com posiciones para reducir el riesgo de u n evento trombótico. En una modalidad, el método reduce el riesgo de embolia. La embolia es una condición resultante de la falta de oxígeno en el cerebro, que resulta de uno o más trombos oclusivos. Dependiendo del área del cerebro afectada, la embolia puede dar como resultado un amplio rango de síntomas, desde ataques isquémicos transitorios hasta la muerte (por ejemplo, coma, parálisis reversible o irreversible, problemas del habla, o demencia). En las modalidades preferidas, la embolia es de una naturaleza no hemorrágica. Los métodos/compuestos/composiciones de la invención, en otras modalidades-^ se refieren a reducir el riesgo de infarto de miocardio. El infarto de miocardio se refiere a una lesión irreversible al músculo cardíaco. El infarto de miocardio generalmente resulta de una disminución abrupta en el flujo sanguíneo coronario, en seguida de una oclusión trombótica (por ejemplo, una tromboembolia) de una arteria coronaria. El trombo, en muchos casos, se forma después de la ruptura de las placas ateroescleróticas en las arterias coronarias enfermas. Esta lesión está altamente correlacionada con factores tales como fumar cigarrillos, hipertensión, y acumulación de lípidos. El ataque isquémico transitorio es una disfunción neurológica aguda transitoria que resulta de una tromboembolia en la circulación cerebral. Amaurosis fugax es la ceguera monocular temporal que resulta de una tromboembolia en la vasculatura retinal. Los métodos/compuestos/composiciones de la invención se pueden emplear para reducir el riesgo de un evento vaso-oclusivo primario o secundario, tales como un evento trombótico, o para inhibir el progreso de este evento. Un evento vaso-oclusivo primario se refiere al primer evento vaso-oclusivo conocido experimentado por el sujeto. Un evento vaso-oclusivo secundario se refiere a un evento vaso-oclusivo que se presenta en un sujeto que se sabe o se diagnostica por haber experimentado previamente un evento vaso-oclusivo (es decir, un evento vaso-oclusivo primario). Se debe entender que cualquiera de las estas condiciones, predisposiciones, síntomas, subproductos, etc., de los mismos, pueden ser positivamente afectados mediante la administración de un compuesto/composición de esta invención, y se debe considerar este uso como una modalidad de la misma. En otra modalidad, la invención proporciona un método para la protección contra el desarrollo de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM de las Fórmulas (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, protegiendo de esta manera contra el desarrollo de enfermedad de Alzheimer en el sujeto. Efectos Anti-inflamatorios de los SERMs La inflamación es una condición común y potencialmente debilitante que se presenta cuando los glóbulos blancos sanguíneos y los productos químicos endógenos que pueden protegernos de la infección y de las sustancias extrañas, tales como bacterias y virus, actúan sobre el tejido alrededor de una herida o infección. Sin embargo, en algunas enfermedades, el sistema de defensa del cuerpo (sistema inmune) desencadena una respuesta inflamatoria cuando no hay sustancias extrañas contra las cuales luchar. En estas enfermedades, denominadas como enfermedades autoinmunes, el sistema inmune normalmente protector del cuerpo provoca daño a sus propios tejidos. EL cuerpo responde como si estuvieran infectados los tejidos normales o fueran de alguna manera anormales. Algunos, pero no todos los tipos de artritis, son el resultado de una inflamación mal dirigida. La artritis es un término general que describe la inflamación en las articulaciones, y afecta a más del 2 al 4 por ciento de la población mundial. Existen muchos medicamentos disponibles para disminuir el hinchamiento y la inflamación, y esperanzadoramente para prevenir o minimizar el progreso de la enfermedad infamatoria. Los medicamentos incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs, tales como aspirina, ibuprofeno, o naproxeno), corticosteroides (tales como prednisona), medicamentos contra la malaria (tales como hidroxi-cloroquina), y otros medicamentos, incluyendo oro, metotrexato, sulfasalazina, penicilamina, ciclofosfamida, y ciclosporina. El papel del receptor de estrógeno y sus ligandos como terapia para la inflamación ha estado en consideración. Se considera que los efectos son mediados por la isoforma ER-ß. El tratamiento de ratas con estradiol o con los SER s, tales como raloxifeno y tamoxifeno, ha demostrado reducir la incidencia de las respuestas inflamatorias inducidas por lipo-polisacáridos. Una de las sendas a través de las cuales son mediadas las respuestas inflamatorias, es a través de la activación de la senda de NFKB. LOS ligandos de los receptores nucleares inhiben la actividad de NFKB a través de la interacción de proteína-proteína. Recientemente, se ha demostrado que los SERMs inhiben las respuestas inflamatorias mediante la inhibición de la función de NFKB, sin tener efectos estrogénicos sobre otros tejidos reproductores. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento, la prevención, la inhibición, y la reducción de la incidencia de condiciones inflamatorias en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de SERM de las Fórmula (I) a (X), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, para de esta manera tratar, prevenir, inhibir, o reducir la incidencia de las condiciones inflamatorias en un sujeto. En algunas modalidades, los agonistas de ER-ß son útiles en el tratamiento, la prevención, la inhibición, y la reducción de la incidencia de las condiciones inflamatorias en un sujeto. En otra modalidad, el agonista de ER-ß de esta invención incluye, entre otros, 10d, 10f, 101, ó 10p, enlistados en la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos. Los siguientes Ejemplos se presentan con el objeto de ilustrar más completamente las modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, no deben interpretarse de ninguna manera para limitar el amplio alcance de la invención. EJEMPLOS EJEMPLO 1: SERMs Novedosos y su Afinidades de Enlace con los Receptores de Estróqeno, su Actividad Agonista y Antagonista Materiales y Métodos: Se determinó la afinidad de enlace del receptor de estrógeno por medio de uno de los siguientes métodos: Método 1 : El receptor de estrógeno recombinante humano se expresó en células Sf9 de insecto, y se llevó a cabo un ensayo de enlace competitivo radioactivo con estradiol tritiado. Si los compuestos de NRBA probados mostraban una inhibición > 50 por ciento del enlace de [3H]-estradiol a una concentración de 1 µ? (1,000 nM), se probaban utilizando cuatro concentraciones del compuesto, para dar un valor estimado de IC50 y de Ki. Método 2: También se determinó la afinidad de enlace del receptor de estrógeno (ER) de los compuestos de NRBA, utilizando un ensayo de enlace de radioligando competitivo in vitro con [3H]-estradiol ([3H]-E2, PerkinElmer), un ligando de alta afinidad tanto para ER como para ER . Se determinó la constante de disociación en equilibrio (KD) del [3H]-E2 mediante la incubación de concentraciones crecientes de [3H]-E2 (de 0.01 a 10 nM), con el dominio de enlace de ligando (LBD) de ER-a ó ß expresado en bacterias, a 4°C durante 18 horas. El enlace no específico se determinó agregando E2 1,000 nM a la mezcla de incubación. Se determinó que la concentración mínima de [3H]-E2 requerida para saturar los sitios de enlace de ERa y ?? en la mezcla de incubación fue de 1 nM, respectivamente. La afinidad de enlace de los compuestos de NRBA se determinó bajo condiciones idénticas, mediante la incubación de concentraciones crecientes (3x10"2 a 1,000 nM) del ligando con el dominio de enlace de ligando del receptor de estrógeno aislado, y [3H]-E2 1 nM. En seguida de la incubación, se separó el [3H]-E2 enlazado y libre mediante la utilización de filtración al vacío con el cosechador (Perkin-Elmer). Dicho de una manera breve, la mezcla de incubación se filtró a través de un filtro de enlace de proteína de alta afinidad, y se lavó varias veces para remover cualquier radioactividad no enlazada. La laca del filtro se secó al aire, y se selló en el fondo. Se agregó un cóctel de cintilación a cada pozo, y se selló la parte superior de la placa. La radioactividad se contó en un Contador de Cintilación de Microplacas TopCount NXT. El enlace específico de [3H]-E2 (B) en cada concentración de SERM, se obtuvo sustrayendo el enlace no específico de [3H]-E2, y se expresó como un porcentaje del enlace específico de [3H]-E2 en ausencia del SERM (B0). La concentración de SERM que redujo el enlace específico de [3H]-E2 por el 50 por ciento (IC50) se determinó mediante ajuste por computadora de los datos, mediante análisis de regresión no lineal, utilizando el SigmaPlot (SPSS Inc., Chicago, IL) de acuerdo con la siguiente ecuación: B = B0* [1-C/(IC50 + C)] en donde C es la concentración de SERM. La constante de disociación en equilibrio (Ki) del SERM se calculó mediante: ¡ = Kd*IC50/(Kd +L) en donde Kd es la constante de disociación en equilibrio de [3H]-E2 (ERa = 0.65 nM, E p = 1.83 nM), y L es la concentración de [3H]-E2 (1 nM). La Tabla 1 presenta una serie de compuestos de NRBA. Los NRBAs representativos se describen más adelante en la presente, y se proporciona su actividad bajo condiciones experimentales específicas. Se debe entender que, aunque los compuestos indicados pueden exhibir una actividad particular (por ejemplo, el compuesto 3v es un agonista) bajo las condiciones experimentales empleadas, como una función, en algunas modalidades de las células particulares utilizadas, etc., estos compuestos pueden poseer una actividad alternativa o variada en diferentes establecimiento experimentales. Los ejemplos representativos de los NRBAs de esta invención y su actividad bajo las condiciones indicadas son como sigue: Agonistas de ER-a: 3v (ER-a: K¡ = 20 nM; EC5o= 22.4 nM), 3b (ER-a: K¡ = 14 nM; EC50= 10 nM), 3k (ER-a: K¡ = 129 nM; EC50 = 12 nM), 10x (ER-a: K¡ =13 nM; EC50= 16 nM) Antagonistas de ER-a: 10m (ER-a: K¡ = 221 nM; IC50 = <10 nM), 4a (ER-a: K¡ = 111 nM; IC50 = 35 nM), 11f (ER-a: K¡ = 60 nM; IC50 = 69 nM), y 11g (ER-a: K¡ =79 nM; IC50 = 16 nM). Agonistas de ER-ß: 1 Od (ER-ß: K¡ = 61 nM; EC50= 85 nM), 1 Of (ER-ß: K¡ = 57 nM; EC50 = 42 nM), 101 (ER-ß: K¡ = 82 nM; EC50 = 27 nM), 11 p (ER-ß: K¡ = 108 nM; EC50= <10 nM). Antagonistas de ER-ß: 10j (ER-ß: K¡ = 36 nM; IC50 = 20 nM), 10n (ER-ß: K¡ = 92 nM; IC50 = 47 nM), 10t (ER-ß: K¡ = <10 nM; IC50 = 17 nM). Tabla 1: Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Estradiol (E2) Propil-pirazol-triol (PPT) Dipropionitrilo (DPN) ICI-182780 Sólido bronceado. Rendimiento del 95 5d por ciento. P. f.239-241°C. 1H RMN 4- idroxi-N-(4-hidroxi- (DMSO-d6,'300 MHz) d 9.80 (bs, 1H), fenil)-N-(4-metoxi-fenil)- 9.46 (bs, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.08- benzamida 7.05 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87- 6.84 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 6.60- Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 6.57 (m, 2H), 3.72 (s, 3H). MS m/z 334 (M-H)".
Sólido bronceado. Rendimiento del 90 por ciento. P. f.205-206°C. 1H RMN 5e (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.48 (bs, 1H), N-(4-hidroxi-fenil)-4- 7.35-7.32 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), metoxi-N-(4-metox¡- 6.87-6.85 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), fen¡l)-benzamida 6.68-6.66 (m, 2H), 3.72 (s, 6H). MS m/z 348 (M-H ).
Sólido blanco. Rendimiento del 88 por ciento. P. f. 163-165°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.36 (d, 2H; J = 4n 8.69 Hz), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.94 (d, 4-metoxi-N-(4-metox¡- 2H, J = 8.82 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.82 fenil)-N-[4-(2-piperidin- Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.75 Hz), 4.38- 1 -il-etoxi)-fenil]- 4.35 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.48-3.44 (m, benzamida 4H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H). MS m/z 461 (M + H) + . 3u Sólido bronceado. Rendimiento del 21 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC N-bifenil-4-il-N-(4- por ciento. P. f.232-234°C. 1H RMN hidroxi-fenil)-4-metoxi- (DMSO-de, 300 MHz) d 9.55 (s, 1H), benzamida 7.65-7.62 (m, 4H), 7.45 (t, 1H, J = 7.69 Hz), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.23 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.03-7.02 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). MS m/z 418 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 49 por ciento. P. f.253-255°C. 1H RMN 3v (DMSO-de, 300 MHz) d 7.65-7.61 (m, N-bifenil-4-il-4-hidroxi- 4H), 7.45 (t, 2H, J = 7.69 Hz), 7.36-7.33 N-(4-h¡droxi-fen¡l)- (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 benzamida (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 2H). MS m/z 404 (M + Na) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 46 3w por ciento. P. f.235-235°C. 1H RMN 4-hidroxi-N-(4-hidrox¡- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.81 (bs, 1H), fenil)-N-[4-(2-piperidin- 9.47 (bs, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.05- 1 -il-etoxi)-fenil]- 7.03 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87- benzamida 6.84 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 6.60- Número de Compuesto CARACTERIZ ACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 6.57 (m, 2H), 4.02-3.99(m, 2H), 2.63- 2.60 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 4H), 1.48- 1.36 (m, 6H). MS m/z 433 (M + H)+.
Sólido amarillo pálido. Rendimiento del 96 por ciento. P. f. 125-128°C. 1H RMN 2w (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.77-7.74 (m, 4-ciano-N-(4-metoxi- 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, fenil)-N-fenil-benzamida 7H), 6.88 (d, 2H, J = 7.92 Hz), 3.71 (s, 3H). MS m/z 351 (M + Na)+.
Sólido amarillo pálido. Rendimiento del 40 por ciento. P. f. 132-135°C. 1H RMN 4o (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.65-7.61 (m, N-bifenil-4-il-N-(4- 4H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, hidroxi-fenil)-4-(2- 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, piperidin-1 -il-etoxi)- 2H), 7.01-6.98 (m,.2H), 6.70-6.67 (m, benzamida 2H), 6.62-6.61 (m, 2H), 4.05(bs,2H), 2.66 (bs, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 1.49- 1.38 (m, 6H). MS m/z 493 (M + H) + . 3x Sólido bronceado. Rendimiento del 78 3-hidroxi-N-(4-hidroxi- por ciento. P. f.221-222°C. 1H RMN Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC fenil)-N-fen¡l-benzamida (DMSO-de, 300 MHz) d 9.51 (bs, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.82-6.66 (m, 5H). MS m/z 304 (M-H)\ Sólido amarillo. Rendimiento del 74 por ciento. P. f.243-244°C. 1H RMN 10a (DMSO-de, 300 MHz) d 7.76-7.74 (m, 4-ciano-N-(4-hidroxi- 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.33-7.21(m, fen¡l)-N-fenil-benzamida 5H), 7.09-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 2H). MS m/z 313 (M-H)'.
Sólido amarillo. Rendimiento del 84 por ciento. P. f. 139-141°C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 7.35-7.33 (m, 4p 4H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.15-7.14 (m, 4-metoxi-N-fenil-N-[4- 2H), 7.12-7.11 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, (2-p¡peridin-1-il-etox¡)- 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J = fenil]-benzam¡da 5.79 Hz), 3.72 (s, 3H), 2.63 (t, 2H, J = 5.79 Hz), 2.41 (bs, 4H) , 1.48- 1.46 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H). MS m/z 507 (M + H) + .
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Aceite color café. Rendimiento del 85 por ciento. 1H RMN (DMSO-d6l 300 2y MHz) d 7.77-7.75 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 4-ciano-N-(3-metoxi- 2H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, fenil)-N-fenil-benzamida 2H), 6.91 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 3.67 (s, 3H). MS m/z 351 (M + Na) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 85 2z por ciento. P. f. 145-147°C. 1H RMN 4-ciano-N,N-difenil- (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.76-7.74 (m, benzamida 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 10H). MS m/z 321 (M + Na) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 64 por ciento. P. f. 93-95°C. 1H RMN 4q (DMSO-d6) d 9.56 (d,1H, J = 6.00 Hz), N-(4-hidroxi-fenil)-N- 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 4H), fenil-3-(2-piper¡d¡n-1 -il- 7.05-6.76 (m, 5H), 6.69-6.67 (m, 2H), etoxi)-benzam¡da 4.20 (bs, 2H), 2.81-2.73 (m, 6H), 1.48 (bs, 4H), 1.46 (bs, 2H). MS m/z 417 (M + H) + . 3y Sólido amarillo pálido. Rendimiento del Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC N-b¡fenil-4-il-4-hidroxi- 46 por ciento. P. f. 109-112°C. 1H RMN N-[4-(2-piperidin-1 -M- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.89 (s, 1H), etoxi)-fenil]-benzamida 7.65-7.61 (m, 4H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 2H), 4.04 (bs, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.46 (bs, 4H), 1.50-1.49 (m, 4H), 1.37 (bs, 2H). MS m/z 493 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 70 por ciento. P. f. 209-211°C.1H RMN 10b (DMSO-de, 300 MHz) d 7.78-7.77 (m, N-(bifenil-4-il)-4-ciano- 2H), 7.65-7.63 (m, 6H), 7.47-7.55 (m, N-(4-metoxi-fenil)- 2H), 7.37-7.34 (m 3H), 7.27-7.25 (m, benzamida 2H), 6.89 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H). MS m/z 405 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 72 10c por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.49 (s, 2H), bifenil-4-carboxamida 7.66-7.64 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 6H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 7.05-7.03 (m, 4H), 6.69 (bs, 4H).MS m/z 382 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 68 por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 10d (DMSO-d6l 300 MHz) d 9.46 (s, 3H), N,N-bis-(4-hidroxi-fen¡l)- 7.20 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 6H), 6.68- 3,4-dimetil-benzamida 6.65 (m, 4H), 2.14 (s,3H), 2.12 (s, 4H). MS m/z 334 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 58 por ciento. P. f.223-224°C. 1H RMN 10e (DMSO-d6, 300 MHz) 69.63 (s, 3H), N-(bifenil-4-il)-4-ciano- 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 6H), N-(4-hidroxi-fenil)- 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), benzamida 7.12 (d, 2H, J = 8.27 Hz), 6.69 (d, 2H, J = 8.27 Hz). MS m/z 334 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 66 1 Of por ciento. P. f.223-225°C. 1H RMN 3-fluoro-4-hidroxi-N-(4- (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.11 (bs, 1H), hidroxi-fenil)-N-fenil- 9.57 (bs, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20- benzamida 7.10 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.81- Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 6.75 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H). MS m/z 324 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 71 10g por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 4-fluoro-3-hidroxi-N,N- (DMSO-de, 300 MHz) d 9.95 (bs, 1H), bis-(4-hidroxi-fenil)- 9.47 (bs, 2H), 7.02-6.95 (m, 6H), 6.75- benzamida 6.72 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 4H). MS m/z 340 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 91 10i por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 4-hidroxi-N,N-bis-(4- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.41 (bs, 2H), hidroxi-fenil)-3,5- 6.96-6.92 (m, 6H), 6.66 (d, 4H, J = 8.79 dimetil-benzamida Hz), 2.02 (s, 6H).MS m/z 350 (M + H) + .
Sólido color durazno-blanco. Rendimiento del 68 por ciento. P. f. 10j >250°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d -bis-(4-hidroxi-fenil)- 9.47 (bs, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.30 Hz), 2,3-dimetil-benzamida 7.06 (d, 1H, J = 7.08 Hz), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.78 (d, 2H, J = 8.30 Hz), 6.51 (d, 2H, J = 8.06 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.15 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC (s,3H). MS m/z 334 (M + H)+.
Sólido bronceado. Rendimiento del 71 10k por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 3-fluoro-4-hidroxi-N,N- (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.25 (bs, 1H), bis-(4-hidroxi-fen¡l)- 9.48 (bs, 2H), 7.12-6.95 (m, 6H), 6.80- benzamida 6.65 (m, 5H). MS m/z 338 (M + H)\ Sólido bronceado. Rendimiento del 77 por ciento. P. f.224-225°C. 1H RMN 101 (DMSO-de, 300 MHz) d 9.46 (s, 2H), N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 7.27-7.26 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4-propil-benzamida 6.99-6.97 (m, 4H), 6.66-6.65 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.53-1.52 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.33 Hz). MS m/z 346 (M-H)\ Sólido color rosado claro. Rendimiento del 66 por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 1 Om (DMSO-ds, 300 MHz) d 9.39 (bs, 4H), 3,4-dihidroxi-N,N-bis-(4- 6.91 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 6.84 (d, 1H, J h¡drox¡-fen¡l)-benzamida = 1.95 Hz), 6.66 (d, 4H, J = 8.55 Hz), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 8.30 Hz). MS m/z 336 (M-H)\ Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido bronceado. Rendimiento del 78 por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 10n (DMSO-de, 300 MHz) d 9.69 (bs, 1H), 4-hidroxi-N,N-bis-(4- 9.44 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 1.71 Hz), hidrox¡-fenil)-3-metil- 6.97 (dd, 2H, J = 1.95, 8.30 Hz), 6.93 benzamida (d, 4H, J = 8.55 Hz), 6.66 (d, 4H, J = 8.80 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.55 Hz), 2.50 (s, 3H). MS m/z 334 (M-H)\ Sólido amarillo. Rendimiento del 39 por ciento. P. f. 168-171°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.49 (s, 1H), 10o 7.28 (d, 2H, J = 7.28 Hz), 7.09 (d, 2H, J N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4- = 8.06 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.30 Hz), (2-(piperidin-1 - il)-etoxi)- 6.99 (d, 2H, J = 8.06 Hz), 6.86 (d, 2H, J fenil)-4-propil- = 7.82 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 7.57 Hz), benzamida 4.00 (bs, 2H), 2.62 (bs, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.40 (bs, 4H), 1.54-1.46 (m, 6H), 1.37-1.36 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.33 Hz). MS m/z 459 (M + H) + . 10p Espuma bronceada. Rendimiento del 32 N-(4-hidroxi-fenil)-2,3- por ciento. P. f.93-96°C. 1H RMN Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC d¡metil-N-(4-(2- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.46 (s, 1H), (piperidin-1 -il)-etoxi)- 7.28 (d, 1H, J = 7.82 Hz), 7.18 (d, 1H, J fenil)-benzamida = 7.08 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.08 Hz), 6.99-6.91 (m, 4H), 6.77 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.33 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 4.07 (bs, 1H), 3.91 (bs, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H),2.14 (s, 3H), 1.50- 1.37 (m, 6H).MS m/z 445 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 80 por ciento. P. f.227-228°C. 1H RMN 10q (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.45 (bs, 2H), N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 7.10-7.08 (m, 4H), 6.99-6.83 (m, 3H), 2,4-dimetil-benzamida 6.81-6.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS m/z 334 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 61 por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN (DMSO-d6, 10r 300 MHz) d 9.45 (bs, 2H), 7.10-7.08 (m, N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 4H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.81-6.54 (m, 3,5-dimetil-benzamida 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS m/z 334 (M + H) + .
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido bronceado. Rendimiento del 32 por ciento. P. f.223-225°C. 1H RMN 10s (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.47 (bs, 2H), N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 7.25 (d, 2H, J = 8.04 Hz), 7.05-6.97 (m, 4-metil-benzam¡da 6H), 6.66 (d, 4H, J = 8.33 Hz), 2.23 (s, 3H). MS m/z 320 (M + H) + .
Espuma bronceada. Rendimiento del 41 por ciento. P. f. 147-150°C. 1H RMN 10t (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.92 (s,2H), 7.07 4,4'-(2,3-dimetil-benc¡l- (d, 1H, J = 7.33 Hz), 1), 7.00-6.94 (m, azan-di-il)-difenol 2H), 6.76-6.72 (m, 4H), 6.63-6.59 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS m/z 320 (M + H) + .
Espuma amarilla. Rendimiento del 50 por ciento. P. f. 117-122°C. 1H RMN 10u (DMSO-de, 300 MHz) d 9.98 (s, 1H), 4-formil-N,N-bis-(4- 9.52 (s,2H), 7.78 (d, 2H, J = 8.13 Hz), hidroxi-fenil)-benzamida 7.61 (d, 2H, J = 8.13 Hz), 7.06 (bs, 4H), 6.67 (bs, 4H). MS m/z 332 (M-H)\ 111 Sólido amarillo. Rendimiento del 67 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 4-((hidroxi-imino)-metil)- ciento. P. f. 146-148°C. 1H RMN N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.36 (s, 1H), benzamida 9.49 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8.28 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.28 Hz), 7.01 (d, 4H, J = 7.52 Hz), 6.67 (d, 4H, J = 6.45 Hz). MS m/z 349 (M + H) + .
Espuma color amarillo pálido. 11 m Rendimiento del 26 por ciento. P. f. 92- N-(4-hidroxi-fenil)-2,4- 95°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d dimetil-N-(4-(2- 9.48 (s, 1H), 7.13-6.81 (m, 11H), 3.33 (piperidin-1 -il)-etox¡)- (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2.51-2.45 (m, fenil)-benzamida 4H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (bs, 4H), 1.38 (bs,2H). MS m/z 446 (M + H) + .
Espuma color amarillo pálido. Rendimiento del 26 por ciento. P. f. 94- 11n 100°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d N-(4-hidroxi-fenil)-3,5- 9.50 (s, 1H), 7.11 (d, 2H, J = 8.67 Hz), dimetil-N-(4-(2- 7.02-6.98 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 3H), (piperidin-1 -il)-etoxi)- 6.67 (d, 2H, J = 8.46 Hz), 4.03 (t, 2H, J fenil)-benzamida = 5.10 Hz), 2.67 (bs, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.50-1.49 (m, 4H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 1.39-1.37 (m, 2H). MS m/z 445.
Espuma color púrpura. Rendimiento del 38 por ciento. P. f.67-70°C. 1H RMN 11o (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.08 (s, 1H), 4-((2,3-dimetil-bencil)- 7.08-6.86 (m, 5H), 6.78-6.65 (m, 6H), (4-(2-(piperidin-1 -il)- 4.75 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J = 5.83 Hz), etoxi)-fenil)-amino)- 3.34 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2.51 (bs, fenol 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.51- 1.48 (m, 4H), 1.38-137 (m, 2H). MS m/z 432.
Sólido blanco. Rendimiento del 68 por ciento. P. f.201-202°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.46 (s, 2H), 11p 7.26 (d, 2H, J = 8.10 Hz), 7.05 (d, 2H, J N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- = 8.10 Hz).6.98 (d, 4H, J = 8.42 Hz), 4-pentil-benzamida 6.66 (d, 4H, J = 8.28 Hz), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, J = 7.00 Hz). MS m/z 376. 11q Sólido bronceado. Rendimiento del 31 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC N-(4-hidroxi-fenil)-4- por ciento. P. f. 172-174°C. 1H RMN pent¡l-N-(4-(2-(piperidin- (DMSO-d6> 300 MHz) d 9.49 (s, 1H), 1 -il)-etoxi)-fenil)- 7.27 (d, 2H, J = 8.06 Hz), 7.09 (d, 2H,J benzamida = 7.82 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.30 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.82 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 7.33 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 7.33 Hz), 4.01 (bs, 2H), 3.33 (bs, 4H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 6H), 1.37 (bs, 2H), 1.27-1.23 (m, 4H), 0.83 (t, 3H, J = 7.20 Hz). S m/z 488 (M + H) + .
Sólido bronceado. Rendimiento del 80 por ciento. P. f. >250°C. 1H RMN 11r (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.48 (bs, 2H), 4-terbutil-N,N-bis-(4- 7.32-7.24 (m, 4H), 6.99 (d, 4H, J = 8.56 hidroxi-fenil)-benzam¡da Hz), 6.67 (d, 4H, J = 8.44 Hz), 1.21 (s, 9H). MS m/z 363. 11s Sólido bronceado. Rendimiento del 39 4-terbutil-N-(4-hidrox¡- por ciento. P. f.208-210°C. 1H RMN fenil)-N-(4-(2-(piper¡din- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.50 (s, 1H), 1 -il)-etoxi)-fenil)- 7.34-7.25 (m, 4H), 7.10 (d, 2H, J = 8.71 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC benzamida Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.61 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d,2H, J = 8.61 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 5.70 Hz), 3.33 (bs, 2H), 2.64 (bs, 2H), 2.43 (bs, 2H), 1.50- 1.47 (m, 4H),1.38-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). MS m/z 473 (M + H) + .
Espuma amarilla. P. f. 129-131°C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 9.49 (s, 11t 2H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.39 (d, J = Ácido 3-{4-[bis-(4- 8.26 Hz, 2H), 7.04-7.02 (m, 4H), 6.66-hidroxi-fen¡l)-carbamoil]- 6.61 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 1.53-1.52 fenilj-acrílico (m, 2H, CH2), 0.82 (t, J = 7.33 Hz, 3H, CH3). MS m/z 388.1 (M-H)".
Espuma color amarillo pálido. P. f. 122- 124°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 11u 9.51 (bs,1H), 7.29 (d, J = 8.23 Hz, 2H), Ácido 3-{4-[bis-(4- 7.13-7.08 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.60 Hz, hidroxi-fenil)-carbamoil]- 2H), 6.85 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.65 (d, fenil}-propiónico J = 8.23 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.10, 14.21 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.44 Hz, 2H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 1.11 (t, J = 7.06 Hz, 3H, CH3). MS m/z 418.1 (M-H)".
Espuma color amarillo pálido. P. f. 122- 124°C. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.51 (bs, 1H), 7.29 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 11v 7.13-7.08 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.60 Hz, N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 2H), 6.85 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.65 (d, 4-(3-hidroxi-propil)- J = 8.23 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.10, benzamida 14.21 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.06 Hz, 3H, CH3). MS m/z 418.1 (M-H)'.
Sólido blanco. Rendimiento del 49 por ciento. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 6a 7.69-7.68 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 4-metil-bencen- 7.41-7.40 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), sulfonato de 2-(N-(4- 6.79-6.77 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H), metoxi-fenil)-4-metil- 3.91 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.0 fenil-sulfonamido)-etilo Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),2.39 (s, 3H). MS m/z 498 (M + Na) + .
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido blanco. Rendimiento del 63 por ciento. P. f.79.0-81.0°C. 1H RMN 6b (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.47 (s, 1H), (R)-3-bromo-2-hidroxi- 7.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J N-(4-metoxi-fenil)-2- = 9.0 Hz), 6.12 (s, 1H), 3.81 (d, 1H, J = metil-propanamída 10.2 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.56 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 1.45 (S, 3H). MS m/z 288 (M + H) + .
Aceite incoloro. Rendimiento del 39 por ciento. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6c 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4- 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86-6.83 (m, metox¡-feml)-2-metil- 4H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (d, propanamida 1H, J = 13.6 Hz), 2.80 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.53 (s, 3H). MS m/z 338 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 99 por 6d ciento. P. f. 101.0-102.0°C. 1H RMN (S)-2-hidroxi-3-(4- (CDCl3, 300 MHz) d 8.64 (s, 1H), 7.49 metoxi-fenoxi)-N-(4- (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.89-6.79 (m, 6H), metoxi-fenil)-2-metil- 4.35 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.93 (d, 1H, J propanamida = 8.9 Hz), 3.79 (S, 3H), 3.76 (s, 3H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 1.56 (s, 3H). MS m/z 254 (M + Na) + .
Aceite incoloro. Rendimiento del 98 por ciento. H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 6e 9.33 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J (R)-3-bromo-2-hidrox¡- = 8.9 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.08 N-(4-hidroxi-fenil)-2- (s, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.55 metil-propanamida (d, 1H, J = 10.5 Hz), 1.44 (s, 3H). MS m/z 297 (M + Na) + .
Aceite incoloro. Rendimiento del 67 por ciento. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 6f 9.35 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), (S)-2-hidrox¡-3-(4- 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 2H, J hidroxi-fenoxi)-N-(4- = 9.0 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.63 hidroxi-fenil)-2-metil- (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.89 (s, 1H), 4.06 propanamida (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 1.36 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + . 6g Aceite incoloro. Rendimiento del 65 por (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4- ciento. H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d hidroxi-fenil)-2-metil- 9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), propanamida 7.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC = 8.4 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.50 (s, 1H), 2.90 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.68 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.29 (s, 3H). MS m/z 310 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 98 por ciento. P. f. 119.5-120°C. 1H RMN 2a (CDCI3, 300 MHz) d 7.42 (d, 2H, J = 8.9 4-metoxi-N , N-bis-(4- Hz), 7.05 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, metoxi-fenil)-benzamida 4H, J = 8.9 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.77 (s, 9H). MS m/z 364 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 79 por ciento. P. f.275-276°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 3a 300 MHz) d 9.79 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 4-hidroxi-N,N-bis-(4- 7.21 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 4H, J hidroxi-fenil)-benzam¡da = 8.7 Hz), 6.66 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz). MS m/z 344 (M + Na) + . 2d Sólido blanco. Rendimiento del 98 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC N,N-bis-(4-metoxi-fenil)- ciento. P. f. 77-77.5°C. 1H RMN (CDCI3, benzamida 300 MHz) d 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29- 7.17 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.81- 6.78(m, 4H), 3.76 (s, 6H). MS m/z 356 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 98 por ciento. P. f. >265°C (descomposición). 3d 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.48 (s, N ,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 7.01 (d,4H, J = benzamida 8.9 Hz), 6.66 (d, 4H, J = 7.9 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 7.3 Hz). MS m/e 304 (M-H)\ Sólido blanco. Rendimiento del 89 por ciento. P. f. 178.4-179.3°C. 1H RMN 2g (CDCI3, 300 MHz) d 7.46-7.44 (m, 2H), ?,?-difenil-benzamida 7.28-7.23 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 8H). MS m/z 296 (M + Na)+.
Sólido blanco. Rendimiento del 57 por 3e ciento. P. f. 193.7-194.3°C. 1H RMN 4-hidroxi-N,N-d¡fenil- (DMSO-d6l 300 MHz) d 9.89 (s, 1H), benzamida 7.35-7.13 (m, 12H), 6.59 (d, 2H, J = 8.6 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Hz). MS m/z 312 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 93 por 21 ciento. P. f. 103-105.9°C. 1H RMN N-(3-metox¡-fenil)-N- (CDCI3, 300 MHz) d 7.49-7.45 (m, 2H), fenil-benzamida 7.31-7.15 (m, 9H), 6.75-6.70 (m, 3H), 3.76 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 56 por 3h ciento. P. f. 199.0-202.0°C. 1H RMN N-(3-hidroxi-fenil)-N- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.55 (s, 1H), fenil-benzamida 7.44-7.06 (m, 12H), 6.62-6.59 (m, 2H). MS m/z 312 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 78 por ciento. 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) d 2j 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 4-metox¡-N-(4-metoxi- 7.15-7.05 (m, 5H), 6.83-6.80 (m, 2H), fenil)-N-fenil-benzamida 6.72-6.70 (m, 2H), 3.77 (s, 6H). MS m/z 356 (M + Na) + . 3¡ Sólido blanco. Rendimiento del 55 por 4-hidroxi-N-(4-hidroxi- ciento. P. f. 240.0-243.0°C fenil)-N-fen¡l-benzamida (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 300 MHz) 59.84 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.33-7.11 (m, 7H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H). MS m/z 304 (M-H)".
Sólido blanco. Rendimiento del 95 por 2h ciento. P. f. 153-154.2°C. 1H RMN N-(4-metoxi-fenil)-N- (CDCI3, 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), fenil-benzamida 7.30-7.02 (m, 8H), 6.83-6.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 84 por ciento. P. f. 119.0-119.5°C. 1H RMN 2k (CDCI3, 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), 4-metoxi-N-(3-metoxi- 7.31-7.13 (m, 7H), 6.75-6.68 (m, 4H), fenil)-N-fenil-benzamida 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 356 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 70 por 3g ciento. P. f.255.0-256.0°C. 1H RMN N-(4-hidroxi-fenil)-N- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.53 (s, 1H), fenil-benzamida 7.40-7.15 (m, 10H), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz). MS m/z Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 312 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 73 por ciento. P. f.245.0-247.5°C 3j (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 4-hidroxi-N-(3-hidroxi- 300 MHz) d 9.90 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), fenil)-N-fenil-benzamida 7.35-7.06 (m, 8H), 6.63-6.52 (m, 5H). MS m/e 304 (M-H)\ Sólido amarillo. Rendimiento del 45 por ciento. P. f. 164.5-165.0°C. 1H RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 9.49 (s, 1H), 4a 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 3H), N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4- 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J (2-piperidin-1 -il-etoxi)- = 8.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.65 fenil]-benzamida (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.01 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.63 (br, 2H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.48 (br, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H). MS m/z 417 (M + H) + . 3b Sólido blanco. Rendimiento del 92 por 3-hidroxi-N-bis-(4- ciento. P. f.257.0-259.0°C. 1H RMN h¡drox¡-fenil)-benzamida (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.49 (s, 1H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 9.47 (s, 2H), 7.02-6.98 (m, 5H), 6.80- 6.65 (m, 7H). MS m/z 320 (M-H)\ Sólido grisáceo. Rendimiento del 87 por 3k ciento. P. f.270.0-271.0°C. 1H RMN N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- (DMSO-de, 300 MHz) d 9.90 (s, 1H), 4-fluoro-benzamida 9.53 (s, 1H), 7.35-7.06 (m, 8H), 6.63- 6.52 (m, 5H). MS m/e 304 (M-H)".
Sólido blanco. Rendimiento del 85 por 3f ciento. P. f. 152.5-153.2°C. ? RMN 3-hidroxi-N,N-difenil- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.89 (s, 1H), benzamida 7.35-7.13 (m, 12H), 6.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz). MS m/z 312 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 92 por ciento. P. f. 249.1°C (descomposición). 3c H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 9.79 (s, 4-hidrox¡-N-(4-hidroxi- 1H), 9.44 (s, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 9.0 fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)- Hz), 6.93 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.66 (d, benzamida 4H, J = 8.7 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz). MS m/z 344 (M + Na) + . 4c Sólido amarillo. Rendimiento del 57 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Clorhidrato de N,N- ciento. P. f. 149.5-150.0°C. 1H RMN difenil-[3-(2-piperidinil- (DMSO-de, 300 MHz) d 10.76 (s, 1H), etoxi)]-benzamida 7.33-6.92 (m, 14H), 4.32 (s, 2H), 3.42- 3.40 (m, 4H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 5H), 1.38 (br, 1H). MS m/z 401 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 50 por ciento. P. f. 148.5-149.5°C. 1H RMN 4d (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.67 (s, 1H), N,N-difenil-[3-(2- 7.40-6.85 (m, 14H), 4.38 (s, 2H), 3.48- piperidinil-etoxi)]- 3.41 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.77- benzamida 1.66 (m, 5H), 1.34 (br, 1H). MS m/z 401 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 86 por 31 ciento. P. f. 158.0-158.8°C. 1H RMN 4-hidroxi-N,N-difenil- (CDCI3l 300 MHz) d 10.61 (s, 1H), 7.52- fenil-sulfonamida 7.47 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 10H), 6.93- 6.89 (m, 2H). MS m/z 324 (M-H)\ 4e Sólido amarillo. Rendimiento del 38 por Clorhidrato de N-(4- ciento. P. f. 183.7-185.0°C Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC hidroxi-fenil)-N-fenil-[4- (descomposición). H RMN (DMSO-d6, (2-p¡peridin-1 -il-etoxi)]- 300 Hz) d 10.76 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), benzamida 7.35-6.61 (m, 13H), 4.37 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 5H),1.34 (m, 1H). MS m/z 417 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 27 por 4u ciento. P. f. 210.9-212.0°C Diclorhidrato de N-[4-(2- (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6) piperidin-1 -il-etoxi)- 300 MHz) d 11.07 (s,2H), 7.35-6.84 (m, fenil]-N-fenil-[4-(2- 13H), 4.38 (m, 4H), 3.40 (br, 8H), 2.95 piperidin-1 -il-etoxi)]- (m, 4H), 2.05-1.65 (m, 10H), 1.34 (m, benzamida 2H). MS m/z 528 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 89 por ciento. P. f. 138.3-139.5°C. 1H RMN 4b (DMSO-de, 300 MHz) d 9.52 (s, 1H), N-(fenil)-N-[4-(2- 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.16 (m, 10H), piperidin-1 -il-etoxi)- 6.89-6.91 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.76 (s, fenil]-benzamida 2H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.61 (br, 4H), 1.43 (br, 2H). MS m/z 401 (M + H) + . 3m Sólido blanco. Rendimiento del 90 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 4-hidroxi-N-(4-hidrox¡- ciento. P. f.246.3-247.0°C. 1H RMN fenil)-N-(fluoro-fenil)- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.84 (s, 1H), benzamida 9.53 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 6.98- 6.95 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.69- 6.66 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H). MS m/z 324 (M + H) + .
Sólido amarillo pálido. Rendimiento del 4f 79 por ciento. P. f. 211.6-212.5°C. 1H Clorhidrato de N,N- RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 510.78 (s, difenil-bis-[4-(2- 1H), 7.65-7.17 (m, 14H), 4.52 (m, 2H), piperidin-1 -il-etoxi)- 3.36-3.47 (m, 4H), 3.00 (br, 2H), 1.67- fenil]-sulfonamida 2.50 (m, 5H), 1.38 (m, 1H). MS m/z 437 (M + H) + .
Sólido amarillo pálido. Rendimiento del 4g 45 por ciento. P. f. 168.3-169.0°C. H N-(4-fluoro-fenil)-N-[4- RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 10.61 (s, hidroxi-fenil]-[4-(2- 1H), 9.65 (s, 1H), 7.38-6.69 (m, 12H), piperidin-1 -il-etoxi)]- 4.38 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.96 benzamida (m, 2H), 2.04-1.66 (m, 5H), 1.35 (br, 1 H). MS m/z 435 (M + H) + .
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido amarillo. Rendimiento del 95 por ciento. P. f.253.5-254.0°C 4r (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, Diclorhidrato de N-(4- 300 MHz) d 11.03 (s, 2H), 7.42-7.39 (m, fluoro-fenil)-N-[4-(2- 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, piperidin-1 -il-etoxi)- 4H), 6.94-6.92 (m, 4H), 4.39 (br, 4H), fenil]-[4-(2-piperidin-1- 3.46-3.42 (m, 8H), 3.01-2.94 (m, 4H), il-etoxi)]-benzamida 1.85-1.65 (m, 10?), 1.38-1.34 (m, 2H). MS m/z 528 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 42 por 4h ciento. P. f.234.0-235.8°C Clorhidrato de N-(4- (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, hidroxi-fenil)-N-[4-(2- 300 MHz) d 10.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), piperidin-1 -il-etoxi)- 7.42-6.68 (m, 12H), 4.38 (m, 2H), 3.40 fenil]-4-fluoro- (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.06-1.77 (m, benzamida 5H), 1.35 (m, 1H). MS m/z 435 (M + H) + . 4s Sólido amarillo. Rendimiento del 20 por Diclorhidrato de N,N- ciento. P. f.204.8-205.5°C bis-[4-(2-piperidin-1 -il- (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, etoxi)-fenil]-4-fluoro- 300 MHz) d 11.01 (s, 2H), 7.45-6.92 (m, benzamida 12H), 4.38 (m, 4H), 3.38 (m, 8H), 2.95 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC (m, 4H), 2.06-1.67 (m, 10H),1.35 (m, 2H). MS m/z 546 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 86 por ciento. P. f.215.7°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.54 (s, 3n 1H), 9.35 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 9.0 N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- Hz), 8.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1 -naftil-amida; 1H, J = 8.5 Hz), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.83 (s,2H), 6.38 (s, 2H). MS m/z 356 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 28 por ciento. P. f.218.6-219.5°C 4t (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, Diclorhidrato de N,N- 300 MHz) d 11.09 (s, 2H), 7.38-6.86 (m, bis-[4-(2-piperidin-1 - il- 12H), 4.40 (m, 4H), 3.39 (m, 8H), 2.96 etoxi)-fenil]-benzamida; (m, 4H), 2.07-1.66 (m, 10H), 1.35 (m, 2H). MS m/z 546 (M + H) + . 3o Sólido blanco. Rendimiento del 84 por 4-hidroxi-N-(1-naftil)-N- ciento. P. f. >300°C (descomposición).
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC [4-hidroxi-fenil)- 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.84 (s, benzamida 1H), 9.47 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58-7.45 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.02 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.66-6.56 (m, 4H). MS m/z 354 (M- H)-.
Sólido blanco. Rendimiento del 93 por ciento. P. f.237.5-238.9°C. 1H RMN 5a (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.53 (s, 1H), 4-cloro-N-[4-hidroxi- 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 7.17-7.14 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), benzamida 6.88-6.86 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 354 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 71 por ciento. P. f. 182-182.9°C. H RMN 5b (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.56 (s, 1H), 4-ciano-N-[4-hidroxi- 7.76-7.71 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H), fenil)-N-(4-metoxi-fen¡l)- 7.20 (br, 2H), 7.07 (br, 2H), 6.87 (br, benzamida 2H), 6.67 (br, 2H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 345 (M + H) + .
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Aceite incoloro. Rendimiento del 61 por ciento.1H RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 4j 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4-ciano-N-[4-(2- 7.18-7.13 (m, 4H), 6.88-6.86 (m, 4H), piperidin-1 -il-etox¡)- 4.00 (tr, 2H, J = 5.7 Hz), 3.71 (s, 3H), fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 2.60 (tr, 2H, J = 5.7 Hz), 2.40 (br, 4H), benzamida 1.47-1.45 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H). MS m/z 465 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 74 por 5c ciento. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3-cloro-N-[4-hidrox¡- 9.53 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.36-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 7.24 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08- benzamida 7.05 (m, 2H), 6.89 (br, 2H), 6.69 (br, 2H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 354 (M + H)\ Sólido amarillo. Rendimiento del 47 por ciento. P. f.293.9-295.0°C 4i (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 3-(2-piperidin-1 -il- 300 MHz) d 10.51 (s, 2H), 8.18-7.68 (m, etoxi)-N,N-bis-(4- 12H), 4.00 (tr, 2H, J = 5.5 Hz), 2.62 (m, hidrox¡-fenil)-benzamida 2H), 2.41 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 4H), 1.37-1.35 (m, 2H). MS m/e 431 (M-H)".
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido blanco. Rendimiento del 45 por ciento. P. f.285.0-287.0°C 4k (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 4-cloro-N-[4-(2- 300 MHz) d 9.55 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, piperidin-1 -il-etox¡)- 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.20 (br, 2H), fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 7.02 (br, 2H), 6.95 (br, 2H), 6.68-6.67 benzamida (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.34 (br, 4H), 2.99 (m, 2H), 1.72 (br, 4H), 1.46 (br, 2H). MS m/z 451 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 75 por 41 ciento. P. f. 118.1-118.5°C. 1H RMN 4-ciano-N-[4-(2- (DMSO-de, 300 MHz) d 7.51 (br, 4H), piperidin-1 -il-etoxi)- 7.05 (br,4H), 6.82 (br, 4H), 4.10 (m, fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 2H), 3.78 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, benzamida 4H), 1.64-1.62 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 2H). MS m/z 456 (M + H) + . 4m Sólido amarillo. Rendimiento del 82 por 3-cloro-N-[4-(2- ciento. P. f. 114.9-115.5°C. 1H RMN piperidin-1 -il-etoxi)- (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.47-7.46 (m, fenil]-N-(4-metoxi-fenil)- 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, benzamida 5H), 6.83-6.80 (m, 4H), 4.08 (tr, 2H, J = Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 6.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.76 (tr, 2H, J = 6.0 Hz), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H). S m/z 465 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 65 por ciento. P. f. 217.0-218.5°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 7a 500 MHz) d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.54- 5-[4-metoxi-fenil]-5H- 8.51 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94- fenantridin-6-ona 7.89 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.43- 7.28 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.63- 6.60 (m, 1H). MS m/z 302 (M + H)+.
Sólido blanco. Rendimiento del 84 por ciento. P. f.272.0-273.5°C 3p (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 4-ciano-N,N-bis-(4- 300 MHz) d 9.53 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, ¡drox¡-fen¡l)-benzamida 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.74-6.57 (m, 4H). MS m/e 329 (M- H)-. 7b Sólido amarillo. Rendimiento del 78 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 5-[4-hidroxi-fenil]-5H- ciento. P. f. 325.7-327.0°C fenantridin-6-ona (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.82 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H). MS m/z 310 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 84 por ciento. P. f.237.5-238.0°C. 1H RMN (DMSO-d6> 300 MHz) d 9.53 (s, 2H), 3q 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 3-ciano-N,N-bis-(4- 7.73-7.72 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), hidrox¡-fenil)-benzam¡da 7.67-7.66 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.07 (br, 4H), 6.65 (br, 4H). MS m/z 353 (M + Na) + . 7c Sólido amarillo. Rendimiento del 79 por 5-[4-(2-piperidin-1 - il- ciento. P. f.220.0-221.5°C etoxi)-fenil]-5H- (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, fenantr¡din-6-ona 300 MHz) d 8.56-8.53 (m, 1H), 8.35- Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 8.29 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.64- 7.59 (m, 1H), 7.36-7.24 (m,4H), 7.23- 7.10 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.45 (tr, 2H, J = 5.1 Hz), 3.16 (tr, 2H, J = 5.1 Hz), 2.94 (br, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 2H). MS m/z 399 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 86 por ciento. P. f.265.1-266.2°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 8b 500 MHz) d 9.65 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), bis-(4-hidroxi-fenil)- 7.17-6.70 (m, 4H), 6.78-6.67 (m, 4H), amida del ácido 2.29-2.23 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, ciclo hexan-carbo íl ico 4H),1.54-1.51 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H). MS m/z 334 (M + Na) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 86 por ciento. P. f.264.3-265.2°C 3r (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 500 MHz) d 9.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 2-naftil-amida 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC 7.05 (s, 4H), 6.66 (s, 4H). MS m/z 356 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 50 por ciento. P. f.266.7-268.0°C 3s (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 4-ciano-N-[4-(2- 300 MHz) d 9.57 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, piperidin-1 -il-etox¡)- 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.24-6.96 (m, fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)- 6H), 6.66 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), benzamida 3.33 (br, 4H), 2.98 (br, 2H), 1.70 (br, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H). MS m/z 442 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 38 por ciento. P. f.208.9-209.5°C 3t (descomposición). 1 H RMN (DMSO-d6l 3-cloro-N-[4-(2- 300 MHz) d 9.54 (S, 1 H), 7.44 (S, 1H), piperidin-1 -il-etoxi)- 7.37-7.21 (m, 5H), 7.08-7.05 (m, 2H), fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)- 6.96 (s, 2H), 6.69-6.67 (s, 2H), 4.27 (s, benzamida 2H), 3.33 (br, 4H), 3.02 (br, 2H), 1.71 (br, 4H), 1.50 (br, 2H). MS m/z 451 (M + H) + .
Número de Compuesto CARACTERIZ ACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido blanco. Rendimiento del 81 por ciento. P. f.267.3-268.5°C. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.56 (s, 2H), 10w 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.83 (d, 2H, J N-ciclohexil-4-hidroxi-N- = 8.8 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.50 (4-hidroxi-fenil)- (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.43 (m, 1H), 1.83- benzamida 1.81 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.54- 1.52 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.11- 1.03 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 1H). MS m/z 312 (M + H) + .
Aceite amarillo. Rendimiento del 92 por ciento. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 10x 9.29 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.09 (d, 2H, J 4-((4-fluoro-fenil)-(4- = 8.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), hidroxi-bencil)-amino)- 6.94-6.91 (m, 2H), 6.73 (d, 2H, J = 9.0 fenol Hz), 6.68-6.64 (m, 4H), 4.70 (s, 2H).MS m/z 308 (M-H)". 10y Sólido blanco. Rendimiento del 57 por N-(4-(2-(dimetil-amino)- ciento. P. f. 170.0-172.0°C.1H RMN etoxi)-fenil)-N-(4- (DMSO-de, 500 MHz) d 9.50 (s, 1H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC hidrox¡-fenil)-benzamida 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.87 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.21 (s, 6H). MS m/z 375 (M-H)\ Sólido amarillo pálido. Rendimiento del 63 por ciento. P. f. 160.7-162.3°C. 1H 102 RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.56 (s, 3-ciano-N-(4-hidroxi- 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), fenil)-N-(4-(2-(piperidin- 7.71-7.68 (m, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.5 1 -il)-etoxi)-fenil)- Hz), 7.19 (br, 2H), 7.08 (br, 2H), 6.90 benzamida (br, 2H), 6.66 (br, 2H), 4.02 (br, 2H), 2.63 (br, 2H), 2.42 (br, 4H), 1.48 (br, 4H), 1.36 (br, 2H). MS m/z 442 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 64 por ciento. P. f. 163.9-165.1°C. 1H RMN 11a (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.63 (s, 1H), N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4- 7.39-7.38 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), (2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi)- 7.13 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J fenil)-benzamida = 7.0 Hz), 6.88 (br, 2H), 4.03 (br, 2H), 2.82 (br, 2H), 2.56 (br, 4H), 1.69-1.68 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC (m, 4H). MS m/z 401 (M-H)".
Sólido blanco. Rendimiento del 96 por 11b ciento. P. f.255.9-256.5°C. 1H RMN N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.52 (s, 2H), 4-(tr¡fluoro-metil)- 7.64-7.56 (m, 4H), 7.06 (br, 4H), 6.64 benzamida (br, 4H). MS m/z 374 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 41 por 11c ciento. P. f. 158.1-158.7°C. 1H RMN N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4- (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.65-7.58 (m, (2-(p¡perid¡n-1 -i I) -etoxi)- 4H), 7.18-6.65 (m, 8H), 4.01 (br, 1H), fenil)-4-(tr¡fluoro-fenil)- 2.63-2.61 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 4H), benzamida 1.47 (br, 4H), 1.36 (br, 2H). MS m/z 485 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 92 por ciento. P. f.216.0-217.0°C 11d (descomposición).1H RMN (DMSO-d6, N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 500 MHz) d 9.55 (s, 2H), 8.11-8.09 (m, 4-nitro-benzamida 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.77-6.58 (m, 4H). MS m/z 349 (M- H)-.
Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC Sólido blanco. Rendimiento del 87 por ciento. P. f.254.1-254.6°C. H RMN 11e (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.51 (s, 2H), 3-fluoro-N,N-bis-(4- 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), hidroxi-fenil)-benzamida 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (br, 4H), 6.68 (br, 4H). MS m/z 322 (M-H)".
Sólido blanco. Rendimiento del 71 por ciento. P. f. 198.5-199.1°C. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.56 (s, 0.5H), 11f 9.40 (s, 0.5H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.89- N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4- 7.78 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)- 7.49 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.00 fenil)-1 -naftamida (br, 3H), 6.83 (br, 1H), 6.61 (br, 1H), 6.40 (br, 1H), 4.17-3.92 (m, 2H), 2.73- 2.44 (m, 6H), 1.55-1.41 (m, 6H). MS m/z 467 (M + H) + . ng Sólido blanco. Rendimiento del 53 por 3-fluoro-N-(4-hidrox¡- ciento. P. f.227.3-228.0°C. 1H RMN fenil)-N-(4-(2-(piperidin- (DMSO-de, 500 MHz) d 9.56 (s, 1H), 1 -il)-etoxi)-fenil)- 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 5H), benzamida 7.09-7.04 (m, 2H), 6.89 (br, 2H), 4.05 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC (br, 2H), 2.71 (br, 2H), 2.50 (br, 4H), 1.93 (br, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.39- 1.37 (br, 2H). MS m/z 435 (M + H) + .
Sólido amarillo. Rendimiento del 49 por ciento. P. f. 181.7-182.3°C. 1H RMN 11h (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.55 (s, 1H), N-(4-hidroxi-fen¡l)-4- 8.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.62 (d, 2H, J nitro-N-(4-(2-(piperidin- = 8.7 Hz), 7.18-6.90 (m, 4H), 6.77-6.61 1 -il)-etoxi)-fenil)- (m, 4H), 4.01 (br, 2H), 2.64-2.43 (m, benzamida 6H), 1.46-1.35 (m, 6H). MS m/z 462 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 48 por ciento. P. f.305.4°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 9.45 (s, 11¡ 2H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 4-metox¡-naftamida 1H), 7.11 (br, 4H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 4H), 3.93 (s, 3H). MS m/z 386 (M + H) + . 11j Sólido blanco. Rendimiento del 45.0 por Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4- ciento. P. f. 195.8-196.3°C. 1H RMN (2-(piperidin-1 -il)-etox¡)- (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.49 (s, 1H), fenil)-2-naftamida 8.01 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.77- 7.74 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.19- 7.16 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.88- 6.85 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.46-1.45 (m, 4H), 1.37-1.35(m, 2H). MS m/z 467 (M + H) + .
Sólido blanco. Rendimiento del 78 por ciento. P. f.292.0-294.0°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.74 (s, 1H), 11k 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J 2-hidroxi-N,N,2-tris-(4- = 8.7 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 hidroxi-fenil)- (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 8.7 propanamida Hz), 6.60 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 1.68 (s, 3H). MS m/z 348 (M-H20) + . 11 w Sólido amarillo pálido. P. f. 145-147°C.
N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3- 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.50 hidroxi-propil)-N-(4- (bs, 1H), 7.28 (d, J = 8.10 Hz, 2H), Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC metox¡-fenil)-benzamida 7.15-7.05 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H). MS m/z 376.0 (M-H)".
Aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, 300 11x MHz) d 7.29 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.13- 4-fluoro-N,N-bis-(4- 7.09 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.61 Hz, 2H), h¡droxi-fenil)-2- 6.86 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 6.66 (d, J = (trifluoro-metil)- 8.49 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76 (t, J = benzamida 7.43 Hz, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H). MS m/z 390.0 (M-H)".
P. f. 110-112°C. MS m/z 364.1 (M + Na) + . 11y 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 10.14 3-fluoro-N-(4-fluoro- (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 7.25-7.11 (m, fenil)-4-hidroxi-N-(4- 5H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.78 (t, J = 8.61 hidrox¡-fenil)-benzamida Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.68 Hz, 2H). 11z P. f. 135-137°C. MS m/z 431.3 (M + H) + .
N-(4-hidrox¡-fenil)-4- H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 9.49 Número de Compuesto CARACTERIZACIÓN FÍSICA y Nombre de IUPAC met¡l-N-(4-(2-(piperidin- (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 1 -M)-etoxi)-fenil)- 7.11-6.98 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.72 Hz, benzamida 2H), 6.66 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H).
P. f. >240°C. MS m/z 304.9 (M-H)". 1H 11aa RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 9.54 (bs, N,N-bis-(4-hidrox¡-fenil)- 2H), 8.52-8.43 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, isonicotinamida 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07 (bs, 4H), 6.68 (bs, 4H).
MS m/z 418.4 (M + H) + . 1H RMN (DMSO- d6, 300 MHz) d (s, 1H), 8.53 (d, 9.56 J = 1.65 Hz, 1H) 8.44 (dd, J = 1.61, 4.83 11ab Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.31-7.27 N-(4-h¡droxi-fenil)-N-(4- (m, 1H), 6.89 (bs, 2H), 6.68 (bs, 2H), (2-(piperidin-1 -il)-etoxi)- 4.02 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.64 (bs, 2H), fenil)-isonicotinamida 2.43 (bs, 4H), 1.49-1.47 (m, 4H), 1.38- 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 2 Efectos de los SERMs Sobre la Transactivación de ER-g, ER-ß. y AR Materiales y Métodos: Las células COS ó 293 se aplicaron en DME sin rojo de fenol + suero bovino fetal al 10 por ciento, a 90,000 células por pozo, en placas de 24 pozos, y se transfectaron con 0.25 microgramos del vector "ERE-LUC", en donde se impulsa un gen de luciferasa de luciérnaga mediante dos elementos que responden al estrógeno, y 0.02 microgramos del CMV-LUC de control, Renilla, en donde se impulsa un gen de luciferasa mediante un promotor de CMV. También se introdujeron 25 nanogramos de ER-a (Figuras 1, 5, y 9), 50 nanogramos de ER-ß (Figuras 2,6, y 10), ó 12.5 nanogramos de AR (Figura 3) mediante lipofectamina. Todos los receptores se clonaron a partir de tejido de rata en la estructura base del vector PCR3.1. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se trataron con el 4a, toremifeno, el 4h, estrógeno, DHT, y otros SERMs, o combinaciones de los mismos, como se indica en las figuras. Las células se cosecharon 48 horas después de la transfección, y se ensayaron para determinar la actividad de luciferasa y de luciérnaga de Renilla. Resultados: El tratamiento de las células ya sea con 4a o toremifeno solos, no tuvo efecto alguno sobre la actividad del ER-a, bajo las condiciones probadas. Sin embargo, ambos compuestos inhibieron I actividad de ER-a inducida por estradiol (E2) hasta los niveles básales, sugiriendo que el 4a puede regular la actividad del receptor de estrógeno, o funciona como un SERMs, y en este ensayo, funciona como un antagonista del ER-a. Con el objeto de determinar si los compuestos pueden funcionar como agonistas del receptor de estrógeno, las células COS ó 293 que expresaban construcciones con expresión de luciferasa bajo el control de un ERE, se incubaron con estrógeno, toremifeno, o el 4a. Aunque la adición de estrógeno dio como resultado una expresión de luciferasa dependiente de la dosis, ningún SER solo mostró este efecto. De una manera similar, el 4h se evaluó para determinar la expresión de luciferasa (Figura 5a, b, y c). Tanto el 4a como el 4h inhibieron la expresión de luciferasa estimulada por estrógeno, indicando que estos compuestos pueden funcionar como SERMs en estas circunstancias, por ejemplo, como antagonista del receptor de estrógeno-a. El compuesto 10o también inhibió la expresión de luciferasa estimulada por estrógeno, en las células 293 que expresaban el ER-a similarmente evaluadas (Figuras 5d, e). Las células COS ó 293 que expresaban ER-ß (Figuras 2 y 6) se evaluaron de una manera similar. Bajo estas condiciones experimentales, ni el 4a ni el 4h estimularon la expresión de LUC, y cada uno inhibió la expresión de LUC estimulada por E2, indicando también su actividad como antagonistas para el ER-ß.
Bajo las condiciones probadas, el compuesto 4a fue específico para el receptor de estrógeno, debido a que el compuesto no tuvo efecto alguno sobre la expresión de LUC en las células COS que expresaban un receptor de andrógeno (AR), ni inhibió la activación de AR inducida por DHT (Figura 3). Los SERMs adicionales se probaron de una manera similar para determinar su capacidad para mediar la señalización del receptor de estrógeno en las condiciones indicadas (Figura 9). De los SERMs probados, los compuestos 3e y 3i fueron los más potentes para estimular el ER-a, y los compuestos 3a, 3e, 3i, y 3g fueron los más potentes para estimular el ER-ß (Figura 10). EJEMPLO 3 Actividad Agonista de Algunas Modalidades de los Compuestos Materiales y Métodos: Las células MCF-7 se aplicaron a 500,000 células por pozo de una placa de seis pozos. Las células se agotaron de suero durante 3 días, y luego se trataron como anteriormente durante 16 horas. El ARN se aisló, y se evaluaron los niveles de expresión genética mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real, en seguida de la normalización hasta el ARN ribosomal 18S. Resultados: Aunque el estrógeno aumentó la expresión de pS2 (gen que codifica los péptidos trefoil) en las células MCF-7, bajo las condiciones probadas, el 4a solamente lo hizo de una manera mínima; más aún, inhibió el aumento inducido por estrógeno de la expresión del gen pS2, indicando su papel como un agonista o antagonista parcial en estas condiciones (Figura 4). Los compuestos 3e, 3f, y 31 aumentaron los niveles de expresión de pS2 también (Figura 11). EJEMPLO 4 Efecto de los Compuestos Sobre los Osteoclastos Multinucleados Positivos para TRAP Materiales y Métodos: Se cultivaron células de médula ósea aisladas de fémur de rata en alfa-MEM sin rojo de fenol + suero bovino fetal estéril al 10 por ciento sin rojo de fenol, en la presencia o en ausencia de 30 nanogramos/mililitro de RANKL, y 10 nanogramos/mililitro de GMCSF. Las células se trataron durante 12 días, se tiñeron para determinar la actividad de fosfatasa de ácido resistente al tartrato (TRAP), y se contaron los osteoclastos multinucleados positivos. Resultados: La administración de GMCSF y RANKL a los progenitores de médula ósea pluripotentes, favorece su diferenciación hasta los osteoclastos. La presencia de estrógeno suprimió fuertemente la diferenciación de los osteoclastos, mientras que la administración del 4a, el 4h, y toremifeno bajo estas condiciones, suprimió mínimamente, pero dependientemente de la dosis, la diferenciación de los osteoclastos (Figura 7). El compuesto 3c fue altamente supresor de la actividad de los osteoclastos, y estimuló la actividad de los osteoblastos; el 3a suprimió los osteoclastos; el 3d estimuló los osteoblastos y suprimió los osteoclastos (Figura 14); y el 4h fue altamente supresor de la actividad de los osteoclastos bajo las condiciones probadas. EJEMPLO 5 Los Compuestos Inhiben el Crecimiento de Células de Cáncer de Próstata de una Manera Independiente del Andróqeno Materiales y Métodos: La línea celular de cáncer de próstata PC-3 se aplicó en RPMI + csFBS al 10 por ciento a 6,000 células por pozo de una placa de 96 pozos. El medio se cambió hasta RPMI + csFBS al 1 por ciento sin rojo de fenol, y las células se trataron durante 72 horas concentraciones crecientes de los SERMs. Resultados: Los compuestos 4r, 4u. y toremifeno, inhibieron todos el crecimiento de células PC-3 por el 100 por ciento en concentraciones de 10 µ?. Sin embargo, el compuesto 4h, bajo las mismas condiciones, inhibió el crecimiento de las células PC-3 por el 75 por ciento, inclusive en una concentración de 1 µ?. El compuesto 4a inhibió parcialmente el crecimiento por aproximadamente el 50 por ciento (Figura 8). La inhibición del crecimiento de PC-3 se determinó de una manera cualitativa in vitro, y se representó como un sistema de calificación basado en la capacidad de los SERMs para inhibir el crecimiento. El número -4 es para los compuestos que indujeron una inhibición del crecimiento del 100 por ciento a 1 µ?; el -3 para los compuestos que inhibieron el crecimiento por aproximadamente el 75 al 90 por ciento; el -2 para aproximadamente el 50 al 70 por ciento; y el -1 para una inhibición del crecimiento menor del 50 por ciento. El toremifeno y los compuestos 4a, 31, 4c, 4u, 4b, 4r, y 4h, inhibieron cada uno el crecimiento (no se muestran los datos). El toremifeno inhibió el crecimiento hasta un nivel de -2, así como los compuestos 31 y 4h. Los compuestos 4a, 4e, y 4b mostraron una inhibición moderada (-1); los 4u y 4r demostraron una inhibición apreciablemente mayor, representada cualitativamente como -3 y -4, respectivamente. EJEMPLO 6 Actividad Estroqénica In Vivo de Algunas Modalidades de los Compuestos Materiales y Métodos: A las ratas hembras se les administraron dosis crecientes de toremifeno, estrógeno, y los SERMs respectivos, y/o ICI-182,780, y se determinaron los pesos uterinos. Las ratas a las que se administró el vehículo solamente, sirvieron como controles. Resultados: Las ratas que recibieron los compuestos 4a, 3d, y 4g exhibieron actividad estrogénica, en términos de un mayor peso uterino, bajo las condiciones probadas (Figuras 12 y 13). Cuando se coadministraron el 4a y el 4g con estrógeno, se observó un aumento en el peso uterino. ICI-182,780 revertió los efectos del 4a y el 4g sobre el incremento del peso uterino bajo estas condiciones.
Los compuestos 3e, 31, 4h, y 4e no exhibieron actividad estrogénica o anti-estrogénica en el útero, y los compuestos 3a, 3f, 4g, y 4a exhibieron actividad estrogénica in vivo (no se muestran los datos). EJEMPLO 7 Estabilidad Metabólica de Algunas Modalidades de los Compuestos en Microsomas de Hígado Humano Materiales y Métodos: Se utilizaron microsomas de hígado humano como un sistema representativo con el objeto de evaluar el potencial de los compuestos para formar los metabolitos farmacológicamente inactivos o potencialmente tóxicos indeseados debido al metabolismo en fase I. Cada sustrato o control de referencia se disolvió en una concentración de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, de donde se preparó una solución salpicadora 5 µ? mediante dilución en agua. Los sustratos (1 µ?) se incubaron en la presencia de microsomas de hígado humano (Xenotech LLC, Kansas City, MO) a 0.5 miligramos/mililitro, fortificados con un sistema regenerador de NADPH, a 37°C, y a un pH de 7.4. El sistema regenerador de NADPH consistió en deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (1 unidad/mililitro) en K2HP04 0.05M. Se llevaron a cabo incubaciones duplicadas en tubos agrupados de polipropileno de 96 pozos, en un volumen final de 250 microlitros por reacción. A los 0, 2, 4, 6, 10, 30, y 60 minutos, se agregó una solución de paro (300 microlitros de acetonitrilo) a las alícuotas de la mezcla de reacción. La proteína precipitada se removió mediante centrifugación (3,000 revoluciones por minuto durante 15 minutos), y los sobrenadantes se transfirieron a placas de 96 pozos limpias para el análisis. Análisis de LC-MS/MS: Las muestras se inyectaron en una columna Phenomenex Luna de hexil-fenilo, de 50x2 milímetros de diámetro interno, de 5 mieras, adaptada con una columna de guarda. Se utilizó una fase móvil ¡socrática consistente en acetonitrilo al 50 por ciento y ácido fórmico al 0.1 por ciento en agua, a una velocidad de flujo de 0.3 mililitros/minuto. El ión molecular protonado (M+H)+ del analito se monitoreó mediante el espectrómetro de masas de cuadrupolo triple MDS/Sciex API 4000QTrap, utilizando la ionización en modo positivo con electropulverización, con una temperatura de 500°C, y un voltaje de pulverización de 4,000 voltios. El tiempo de análisis total fue de .5 minutos por muestra. Evaluación de los Datos: La estabilidad metabólica se definió como la cantidad de sustrato metabolizado mediante la incubación con los microsomas hepáticos, y se expresó como un porcentaje de la cantidad inicial de sustrato (porcentaje restante), basándose en el área pico. La concentración de sustrato inicial para cada analito fue de 1 µ . El área pico inicial de cada sustrato se determinó en el tiempo cero, y la estabilidad metabólica se evaluó basándose en el cambio en el área pico del analito desde el tiempo de 0 minutos hasta un solo punto del tiempo fijo para cada muestra (de 2 a 60 minutos, los puntos del tiempo representativos se muestran en la siguiente Tabla 2).
Resultados: Tabla 2. Muestra el porcentaje de sustrato restante después de los intervalos de incubación designados (de 0 a 60 minutos).
Tabla 2: aControl de referencia lento de microsomas de hígado humano. "Control de referencia intermedio de microsomas de hígado humano.
Cuatro modalidades de los compuestos probados mostraron una estabilidad razonable en el sistema metabólico de la Fase I, comparándose con el verapamil, un sustrato conocido para la inactivación mediada por el citocromo P450 en los microsomas de hígado humano (véase la Tabla 2). Los compuestos 3a y 3k fueron resistentes a las reacciones oxidativas y reductivas, quedando el 103 y el 94 por ciento del sustrato inicial, respectivamente, después de un tiempo de reacción de 60 minutos. El 4a y el 4h mostraron una reactividad moderada en el ensayo, quedando el 74 y el 70 por ciento después del período de incubación. Estos datos sugieren que la sustitución del anillo de piridina en los compuestos 4a y 4h los hace parcialmente susceptibles a la transformación metabólica de la Fase I. En términos generales, los compuestos evaluados no tienen probabilidades de tener una extracción hepática de la primera pasada mediada por la Fase I significativa. Debido a que la determinación de la estabilidad metabólica es solamente una medida in vitro para describir el índice y la extensión del potencial del destino metabólico in vivo de los compuestos, continúan estudios adicionales para identificar otras sendas metabólicas que probablemente contribuyan a la inactivación biológica de los líderes, a elucidar la estructura de los metabolitos relevantes, y a confirmar si el perfil farmacocinético in vivo es consistente con estos datos in vitro preliminares.
EJEMPLO 8 Síntesis General de los Derivados de N.N-Bis-Aril-Benzamida A ó B ó C = OCH2CHjNR4R5 Síntesis general de diaril-anilinas. Una mezcla de aril-amina (1.5 equivalentes), yoduro de arilo (1 equivalente), K2C03 (2 equivalentes), Cul (0.1 equivalente), y L-prolina (0.2 equivalentes), se mezcló y se disolvió en sulfóxido de dimetilo anhidro a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90°C durante 28 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se hidrolizó con agua. Se agregó EtOAc para dividir la solución. La capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice) utilizando EtOAc al 5 por ciento/hexanos como eluyente, para proporcionar la diaril-anilina correspondiente. Bis-(4-metoxi-fenil)-amina (1a): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 73 por ciento, p. f. 98.6-99.0°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.93-6.81 (m, 8H), 5.37 (s, br, 1H), 3.78 (s, 6H). MS m/z 228.4 (M-H) + . N-(4-metoxi-fenil)-fenil-amina (1b): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 70 por ciento, p. f. 106.3-106.5°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.24-7.18 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 4H), 5.61 (s, br, 1H), 3.79(s, 3H). MS m/z 200.1 (M + H) + . N-(4-metoxi-fenil)-N,3-metoxi-fenil-amina (1c): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 54 por ciento, p. f. 69.7-70.0°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.93-6.81 (m, 8H), 5.37 (s, br, 1H), 3.78 (s, 6H). MS m/z 228.4 (M-H)+. N-(4-fluoro-fenil)-N-4-metoxi-fenil-am¡na (1d): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 54 por ciento, p. f. 60.6-61.0°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.01-6.83 (m, 8H), 3.78 (S, 3H). MS m/z 217 (M) + . N-(4-metoxi-fenil)-N-1-naftil-amina (1e): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 54 por ciento, p. f. 105.8-106.0°C. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 8.00 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.80 (s, 3H). MS m/z 249 (M) + . N-(4-benciloxi-fenil)-N-4-metoxi-fenil-amina (1f): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 54 por ciento, p. f. 108.0-108.4°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.34-7.08 (m, 5H), 6.90-6.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). MS m/z 306 (M + H) + . N-[4-(benciloxi)-fenil]-bifenil-4-amina (1g): Sólido bronceado, rendimiento del 40.2 por ciento, p. f. 136-138°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 5.04 (s, 2H, CH2), 6.93-6.99 (m, 4H, ArH), 7.02-7.11 (m, 2H, ArH), 7.22-7.48 (m, 9H, ArH), 7.53-7.56 (m, 3H, ArH). MS m/z 352.2 (M + H) + . N-[4-(benciloxi)-fenil]-bifenil-4-amina (1h): Sólido bronceado, rendimiento del 40.2 por ciento, p. f. 136-138°C. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.56-7.53 (m, 3H, ArH), 7.48-7.22 (m, 9H, ArH), 7.11-7.02 (m, 2H, ArH), 6.99-6.93 (m, 4H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH2); MS m/z 352.2 (M+H) + . EJEMPLO 9 Síntesis General de Benzamidas Una mezcla de aril-anilina (1 equivalente), cloruros de benzoílo (1.3 equivalentes), y piridina (6 equivalentes), se mezcló junta y se disolvió en tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 24 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó mediante la adición de una solución de HCI 2N. La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 para remover el exceso de ácido, se secó sobre MgSOo anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando EtOAc/hexanos (3/7, volumen/volumen), para proporcionar los compuestos de benzamida correspondientes. 4-metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2a): Sólido blanco, rendimiento del 98 por ciento, p. f. 119.5-120°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.05 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.81 (d, 4H, J = 8.9 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 8.9Hz), 3.77 (s, 9H). MS m/z 364 (M + H). 3- metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2b): Sólido blanco, rendimiento del 99 por ciento, p. f. 119.5-120°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.17-7.14 (m, 5H), 6.97-6.95 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 4H). MS m/z 364 (M + H) + . 4- metoxi-N-(4-metoxi-f enil)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida (2c): Sólido blanco, rendimiento del 79 por ciento, p. f. 154.5-154.9°C. 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 7H), 6.75-6.68 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 356 (M + Na) + . N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2d): Sólido blanco, rendimiento del 98 por ciento, p. f. 77-77.5°C. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.81-6.78 (m, 4H), 3.76 (s, 6H). MS m/z 356 (M + Na) + . 4-metoxi-N,N-difenil-benzamida (2e): Sólido blanco, rendimiento del 99 por ciento, p. f. 133.5-133.9°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 6H), 6.71-6.68 (m, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + . 3- metoxi-N,N-difenil-benzamida (2f): Sólido blanco, rendimiento del 98 por ciento, p. f. 122-122.2°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.45-7.42(m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 6H), 6.71-6.68 (m, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + . ?,?-difenil-benzamida (2g): Sólido blanco, rendimiento del 89 por ciento, p. f. 178.4-179.3°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.46-7.44 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 8H). MS m/z 296 (M + Na) + . N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2h): Sólido blanco, rendimiento del 95 por ciento, p. f. 153-154.2°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30-7.02 (m, 8H), 6.83-6.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na)\ N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2i): Sólido blanco, rendimiento del 93 por ciento, p. f. 103-105.9°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.49-7.45 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 9H), 6.75-6.70 (m, 3H), 3.76 (s, 3H). MS m/z 326 (M + Na) + . 4- metoxi-N-(4-metox¡-fen¡l)-N-fenil-benzamida (2j): Sólido blanco, rendimiento del 78 por ciento, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 5H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H), 3.77 (s, 6H). MS m/z 356 (M + Na) + . 4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-benzamida (2k): Sólido blanco, rendimiento del 84 por ciento, p. f. 119.0-119.5°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.47-7.43 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 7H), 6.75-6.68 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 356 (M + Na) + . N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-4-f luoro-benzamida (21): Sólido blanco, rendimiento del 98 por ciento, p. f. 122.2-122.4°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 4H), 6.81-6.78 (m, 4H), 3.76 (s, 6H). MS m/z 356 (M + Na) + . 4-metoxi-N,N-difenil-sulfonamida (2m): Sólido blanco, rendimiento del 89 por ciento, p. f. 153.0-153.5°C. H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.64-7.61 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 10H), 6.94-6.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). MS m/z 362 (M + Na)+. 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-f luoro-fenil)-benzamida (2n): Sólido blanco, rendimiento del 97 por ciento, p. f. 133.5-134.5°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.11-6.66 (m, 15H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS m/z 384 (M + H) + . 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(3-naftil)-benzam'ida (2o): Sólido blanco, rendimiento del 65 por ciento, p. f. 144.0-144.5°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.11-6.66 (m, 15H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). MS m/z 384 (M + H) + . N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-1 -naf til-a mi da (2p): Sólido blanco, rendimiento del 95 por ciento, p. f. 143.5-144.0°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.25-8.22 (m, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.57-7.22 (m, 9H), 6.96-6.63 (m, 8H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). MS m/z 460 (M + H) + . 4-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2q): Sólido blanco, rendimiento del 96 por ciento, p. f. 130.0-131.4°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d. MS m/z 444 (M + H) + . 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2r): Sólido blanco, rendimiento del 85 por ciento, p. f. 147.6- 148.0°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d. MS m/z 435 (M + H) + . N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-2-naftil-amida (2s): Sólido blanco, rendimiento del 58 por ciento, p. f. 174.9-175.5°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.04 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.88- 6.78 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). MS m/z 460 (M + H) + . 4-(benciloxi)-N-[4-(benciloxi)-f enil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2t): Sólido bronceado, rendimiento del 72.4 por ciento, p. f. 175-178°C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.37-7.34 (m, 12H, ArH), 7.13-7.10 (m, 4H, ArH), 6.96-6.89 (m, 2H, ArH), 6.88-6.86 (m, 4H, ArH), 5.06 (s, 4H, 2 X CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3). MS m/z 516.3 (M + H) + . N-[4-(benciloxi-f enil)-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2u): Aceite amarillo, rendimiento del 71.3 por ciento, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.44-7.34 (m, 7H, ArH), 7.07- 7.04 (m, 4H, ArH), 6.89- 6.86 (m, 2H, ArH), 6.82-6.79 (m, 2H, ArH), 6.72-6.69 (m, 2H, ArH), 5.01 (s, 2H, CH2), 3.77 (s, 6H, 2 X OCH3). MS m/z 462.1 (M + Na) + . N-[4-(benciloxi)-fenil]-N-bifenil-4-il-4-metoxi-benzamida (2v): Espuma color amarillo claro, rendimiento del 78.6 por ciento, p. f. 70-72°C, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.66-7.57 (m, 4H, ArH). 7.47-7.32 (m, 10H, ArH), 7.30-7.23 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 2H, ArH), 7.00-6.92 (m, 2H, ArH), 6.89-6.80 (m, 2H, ArH), 5.06 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3). MS m/z 508.3 (M + Na) + . 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzam¡da (2w): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 96.3 por ciento, p. f. 125-128°C, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.77-7.74 (m, 2H, ArH), 7.61-7.58 (m, 2H, ArH), 7.34-7.21 (m, 7H, ArH), 6.88 (d, J =7.92 Hz, 2H, ArH), 3.71 (s, 3H, OCH3). MS m/z 351.1 (M + Na) + . 3-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2x): Sólido amarillo pálido, rendimiento del 98.8 por ciento, 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.30-7.25 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 6H, ArH), 7.01-6.98 (m, 2H, ArH), 6.83-6.80 (m, 3H, ArH), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3). MS m/z 356.1 (M + Na) + . 4-ciano-N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2y): Aceite color café, rendimiento del 84.8 por ciento, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.77-7.75 (m, 2H, ArH).7.63-7.61 (m, 2H, ArH), 7.35-7.30 (m, 4H, ArH), 7.25-7.22 (m, 2H, ArH), 6.91 (s, 1H, ArH), 6.83-6.80 (m, 2H, ArH), 3.67 (s, 3H, OCH3). MS m/z 351.1 (M + Na) + . 4-ciano-N,N-difenil-benzamida (2z): Sólido bronceado, rendimiento del 85.2 por ciento, p. f. 145-147°C, 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.76-7.74 (m, 2H, ArH), 7.61-7.59 (m, 2H, ArH), 7.34-7.22 (m, 10H, ArH). MS m/z 321.0 (M + Na) + . EJEMPLO 10 Procedimiento General para la Desmetilación de los Derivados de Benzamida Utilizando BBra Un compuesto de metoxi-benzamida se disolvió en CH2CI2 seco. Se agregó por goteo BBr3 (solución en CH2CI2 1.0 M), a 0°C. La solución de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se hidrolizó mediante la adición de agua. Se agregó EtOAc para dividir la solución. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando CH3OH/CH2CI2 (1/9, volumen/volumen), para proporcionar los compuestos fenólicos. Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe anteriormente en la presente, y como se caracterizan y se resumen en la Tabla 1: 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3a); 3-hidroxi-N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3b); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida (3c); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3d); 4-hidroxi-N,N-difenil-benzamida (3e); 3-hidroxi-N,N-difeníl-benzamida (3f); N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3g); N-(3-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3h); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3i); 4-hidroxi-N-(3-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3j); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-fluoro-benzamida (3k) ; 4-hidroxi-N,N-difenil-fenil-sulfonamida (31); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(fluoro-fenil) -benzamida (3m); N,N-bis(4-hidroxi-fenil)-1 -naf til-amida (3n); 4-hidroxi-N-(1 -naftil)-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3o); 4-ciano- N, N -bis- (4-h id roxi-f en i I)- benzamida (3p); 3-ciano-N,N-bis-(4-h id roxi-fen i I) -benzamida (3q); N ,N-bis-(4-hid roxi-f enil)-2-naftil-amida (3r); 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3s); 3-cloro-N-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-N-(4- hidroxi-fenil)-benzamida (3t); N-bifenil-4-il-N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-benzamida (3u); N-bifenil-4-il-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3v); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (3w); 3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3x); N-bifenil-4-il-4-hidroxi-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenilj-benzamida (3y); 4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (10a); NN-bis-(4-hidroxi-fenil)-bifenil-4-carboxamida (10c), N,N-bis(4-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-benzamida (10d); N-(bifenil-4-il)-4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (1 Oe); 3-fluoro-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (1 Of); 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimetil-benzamida (10i); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-benzamida (10]); 3-fluoro-4-hidroxi-N,N-bis (4-hidroxi-fenil)-benzamida (10k); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-propil-benzamida (101); 3,4-dihidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10m); 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-benzamida (1 On); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,4-dimetil-benzamida (1 Oq); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-benzamida (10s); 4,4'-(2,3-dimetil-bencil-azan-di-il)-difenol (10t); 4-formil-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (lOu); N ,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluoro-metil)-benzamida (11 b); N,N-bis(4-hidroxi-fenil)-4-nitro-benzamida (11d); 3-fluoro-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (11e); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-1 -naftamida (11i); 4-((hidroxi-imino)-metil)-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (111); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-pentil-benzamida (1 p); 4-terbutil-N,N-bis(4-hidroxi-fen¡l)-benzamida (11r); ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)-carbamoil]-fen¡l}-acrílico (11t); ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)- carbamoil]-fenil}-propiónico (11 u); N ,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-h¡drox¡-prop¡l)-benzamida (11v); N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-hidrox¡-propil)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (11w); 4-fluoro-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-(trifluoro-met¡l)-benzamida (11x); 3-fluoro-N-(4-fluoro-fen¡l)-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fen¡l)-benzamida ( 1 y) ; y N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-ison¡cot¡nam¡da (11aa).
Procedimientos Generales para la Desbencilación de las Benciloxi-fenil-benzamidas. El compuesto se disolvió en EtOH, en una botella de hidrogenación de 250 mililitros. Se agregó polvo de Pd/C (al 5 por ciento molar) a la solución. El recipiente de la reacción se montó en un aparato de hidrogenación bajo una presión de gas de hidrógeno de 20 psi (1.4 kg/cm2). La reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada, hasta la desaparición del material de partida. Entonces, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea con hexanos/EtOAc = 3/2, volumen/-volumen, para proporcionar el producto deseado. Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe anteriormente en la presente, y como se caracterizan y se resumen en la Tabla 1: 4-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5a); 4-ciano-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5b); 3-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5c); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-metoxi-fenil)- benzamida (5d); N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5e).
EJEMPLO 11 Síntesis General de las 0-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzamidas y sus Análogos A una solución del hidroxi-fenilo conteniendo el análogo de benzamida (1 equivalente) en acetona, se le agregaron K2C03 (3 equivalentes) y sal de clorhidrato de N-cloro-etil-piperidina (1.2 equivalentes). La solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se evaporó a sequedad. El residuo se hidrolizó mediante la adición de agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea con cloruro de metileno/metanol = 9/1, volumen/volumen, para dar el compuesto deseado. Las sales de clorhidrato se prepararon mediante la adición de HCI en Et20 a la solución en metanol de los compuestos, seguido por la evaporación de los solventes. Los siguientes compuestos se sintetizaron como se describe anteriormente en la presente, y como se caracterizan y se resumen en la Tabla 1: N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil] -benzamida (4a); N-(fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4b); clorhidrato de N,N-difenil-[3-(2-piperidinil-etoxi)]-benzamida (4c); clorhidrato de N,N-difenil-[3-(2-piperidinil-etoxi)]- benzamida (4d); clorhidrato de N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4e); clorhidrato de ?,?-difenil-bis-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-sulfonamida (4f); N-(4-fluoro-fenil)-N-[4-hidroxi-fenil]-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)]-benzamida (4g); clorhidrato de N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-p¡peridin-1 - il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4h); 3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (4i); 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4j); 4-cloro-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4k); 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (41); 3-cloro-N-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (4m); 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)fenil]-benzamida (4n); N-bifenil-4-il-N-(4-hidroxi-fenil)-4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzamida (4o); 4-metoxi-N-fenil-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-f enil]-benzamida (4p); N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzamida (4q); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fe ni I )-4-prop i I- benzamida (10o); N-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (1 Op); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-étoxi)-fenil)-benzamida (11a); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-feni!)-4-(trif luoro-metil)-benzamida (11c); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-1-naftamida (11f); 3-fluoro-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11g); N-(4-hidroxi-fenil)-4-nitro-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11h); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-2-naftamida (11j); N- (4-hidroxi-fen¡l)-2,4-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11 m); N-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimet¡l-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida ( 11 n) ; 4-((2,3-dimetil-bencil)-(4-(2-( piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-amino)-fenol (11o); N-(4-hidroxi-fenil)-4-pentil-N-(4-(2-(piperidin-1 -i l)-etoxi) -f en i I) -benzamida (11 q); 4-terbutil -N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11 s); N-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11z); y N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(p¡peridin-1 -il)-etox¡)-fenil)-isonicotinamida (11ab).
Síntesis de SERMs de dos colas. Di clorhidrato de N-(4-fluoro-fenil)-N-[4-(2-piper¡din-1 -il-etoxi)-fenil]-[4-(2-piperidin- -il-etoxi)]-benzamida (4r); diclorhidrato de N,N-bis-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4s); diclorhidrato de ,N-bis- [4- (2-pi pe ridin-1 -i l-etoxi)-fenil]- benzamida (4t); y diclorhidrato de N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-fenil-[4-(2-pi pe ridin-1 -i l-etoxi)]-benzam ida (4u).
EJEMPLO 12 Procedimientos Generales para la Síntesis de las Bis-aril-amidas del Ácido Ciclohexan-carboxílico A ó B ó C = 0CH2CH2NR4R5 N-ciclohexil-4-metoxi-fenil-amina. Este compuesto se sintetizó de acuerdo con la literatura. Los datos de RMN, MS, y punto de fusión, son consistentes con aquéllos reportados en la literatura'6'. (D. Ma, Q. Cai, H. Zhang, Org. Lett.2003, 5, 2453.) Procedimientos Generales para la Síntesis de las Bis-aril-amidas del Ácido Ciclohexan-carboxílico. Aril-anilina (1 equivalente), cloruro de ciclohexil-carbonilo (1.3 equivalentes), y pirídina (6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 90°C durante 24 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó mediante la adición de una solución de HCI 2N. La solución se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03 para remover el exceso de ácido, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando EtOAc/hexanos (3/7, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto de ciclohexil-amida correspondiente. N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-amida del ácido ciclohexan-carboxílico (8a): Sólido blanco, rendimiento del 92 por ciento. P. f. 102.7-128.0°C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.40-6.90 (m, 13H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.41-2.04 (m, 1H), 1.78-1.53 (m, 7H), 1.28-1.06 (m, 3H). MS m/z 438 (M + Na) + . Procedimiento General para la Síntesis de tos Ácidos bis-hidroxi-fenil-ciclohexan-carboxílicos. Un compuesto de metoxi-fenil-ciciohexil-amida se disolvió en CH2CI2 seco. Se agregó por goteo BBr3 (solución en CH2CI2 1.0M) con agitación mediante una jeringa a 0°C. La solución de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se hidrolizó mediante la adición de agua. Se agregó EtOAc para dividirla solución. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando gel de sílice con CH3OH/CH2CI2 (1/9, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto fenólico deseado puro. Bis-(4-hidroxi-fenil)-amida del ácido ciciohexan-carboxilico (8b): Sólido blanco, rendimiento del 86 por ciento. P. f. 265.1-266.2°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.65 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.17-6.70 (m, 4H), 6.78-6.67 (m, 4H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H). MS m/z 334 (M + Na) + . EJEMPLO 13 Síntesis General de las 5-r4-metoxi-fenin-5H-fenantridin-6-onas Una mezcla de 6-(5H)-fenantridinona (1.5 equivalentes), 4-yodo-anisol (1 equivalente), K2C03 (2 equivalentes), Cul (0.1 equivalente), y L-prolina (0.2 equivalentes), se mezcló junto, y se disolvió con sulfóxido de dimetilo anhidro a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 150°C durante 28 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó con agua. Se agregó EtOAc para dividir la solución. La capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice) utilizando EtOAc/hexanos (2/3, volumen/volumen), para proporcionar el producto deseado. 5-[4-metoxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7a): Sólido amarillo, rendimiento del 65 por ciento. P. f. 217.0-218.5°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H). MS m/z 302 (M + H) + .
Síntesis General de las 5-[4-hidrox¡-fenil]-5H-fenantridin-6-onas. o forman junto nitrógeno un co Una 5-[4-metoxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona se disolvió en CH2CI2 seco. Se agregó por goteo BBr3 (solución en CH2CI2 1.0 ), con agitación, mediante una jeringa, a 0°C. La solución de la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se hidrolizó mediante la adición de agua. Se agregó EtOAc para dividir la solución. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando gel de sílice con CH3OH/CH2CI2 (1/9, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto fenólico deseado puro. 5-[4-h¡droxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7b): Sólido amarillo, rendimiento del 78 por ciento. P. f. 325.7-327.0°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 69.82 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H). MS m/z 310 (M + Na) + .
Síntesis General de los Derivados de 5-[4-hidroxi-fenil]-fenantridin-6-ona A una solución de la 5-[4-hidroxi-fenil]-fenantridin-6-ona (1 equivalente) en acetona, se le agregaron K2C03 (3 equivalentes) y sal de clorhidrato de N-cloro-etil-piperidina (1.2 equivalentes). La solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se evaporó a sequedad. El residuo se hidrolizó mediante la adición de agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron y se secaron sobre MgSO, anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9/1, volumen/volumen), para dar el compuesto deseado. Las sales de clorhidrato se prepararon mediante la adición de HCI en Et20 a la solución en metanol de los compuestos, seguido por evaporación de los solventes. 5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5H-fenantridin-6-ona(7c): Sólido amarillo, rendimiento del 79 por ciento. P. f. 220.0-221.5°C (descomposición). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.56-8.53 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.45 (tr, 2H, J = 5.1Hz), 3.16 (tr, 2H, J = 5.1Hz), 2.94 (br, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 2H). MS m/z 399 (M + H) + .
EJEMPLO 14 Síntesis General de los 6b, 6c.6d, 6f. v 6q Ácido (2R)-1 -metacriloil-pirrolidin-2-carboxílico. La D-prolina (14.93 gramos, 0.13 moles) se disolvió en 71 mililitros de NaOH 2N, y se enfrió en un baño de hielo; la solución alcalina resultante se diluyó con acetona (71 mililitros). Se agregaron simultáneamente una solución en acetona (71 mililitros) de cloruro de metacriloílo (13.56 gramos, 0.13 moles), y una solución de NaOH 2N (71 mililitros) durante 40 minutos a la solución acuosa de D- prolina, en un baño de hielo. El pH de la mezcla se mantuvo en 10 a 11 durante la adición del cloruro de metacriloílo. Después de la agitación (3 horas a temperatura ambiente), la mezcla se evaporó al vacío a una temperatura de 35°C a 45°C para remover la acetona. La solución resultante se lavó con etil-éter, y se acidificó a un pH de 2 con HCI concentrado. La mezcla ácida se saturó con NaCI, y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, tres veces). Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron a través de Celite, y se evaporaron al vacío, para dar el producto crudo como un aceite incoloro. La recristalización del aceite a partir de etil-éter y hexanos proporcionó 16.2 gramos (68 por ciento) del compuesto deseado como cristales incoloros: p. f. 102-103°C (lit. [214], p. f. 102.5-103.5°C); el espectro de RMN de este compuesto demostró la evidencia de dos rotámeros del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.28 (s) y 5.15 (s) para el primer rotámero, 5.15 (s) y 5.03 (s) para el segundo rotámero (totalmente 2H para ambos rotámeros, v¡n¡l-CH2), 4.48-4.44 para el primer rotámero, 4.24-4.20 (m) para el segundo rotámero (totalmente 1H para ambos rotámeros, CH en el centro quiral), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d para el rotámero mayor 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: para el rotámero menor 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=0), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm"1; [a]D26 +80.8° (c = 1, MeOH); Análisis calculado para C9H13N03: C 59.00, H 7.15, N 7.65.
Encontrado: C 59.13, H 7.19, N 7.61. (3R,8aR)-3-bromo-metil-3-metil-tetrahidro-pirrolo-[2,1 -c][1 ,4]-oxazina-1 ,4-diona. Una solución de N-bromo-succinimida (NBS) (23.5 gramos, 0.132 moles) en 100 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se agregó por goteo a una solución agitada de la (metil-acriloil)-pirrolidina (16.1 gramos, 88 milimoles) en 70 mililitros de ?,?-dimetil-formamida, bajo argón, a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. El solvente se removió al vacío, y el sólido amarillo se precipitó. El sólido se suspendió en agua, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró, y se secó para dar 18.6 gramos (81 por ciento) (el peso más pequeño cuando se secó, aproximadamente el 34 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo: p. f. 152-154°C (lit. [214], p. f. 107-109°C para el isómero-S); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.1 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 y CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=0), 1687 (C=0), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm°; [a]D26 +124.5° (c = 1.3, cloroformo); Análisis calculado para C9H12BrN03: C 41.24, H 4.61, N 5.34. Encontrado: C 41.46, H 4.64, N 5.32 ido (R)-3-bromo- 2-h¡drox¡-met¡l- propanoico Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-propanoico. Una mezcla de bromo-lactona (18.5 gramos, 71 milimoles) en 300 mililitros de HBr al 24 por ciento, se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con salmuera (200 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, cuatro veces). Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (100 mililitros, cuatro veces). La solución acuosa se acidificó con HCI concentrado hasta un pH = 1, que a su vez se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, cuatro veces). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró a través de Celite, y se evaporó al vacío a sequedad. La recristalización a partir de tolueno proporcionó 10.2 gramos (86 por ciento) del compuesto deseado como cristales incoloros: p. f. 107-109 °C (lit. [214] p. f. 109-113°C para el isómero-S); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa) , 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=0), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cnr1; [a]D26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); Análisis calculado para C4H7Br03: C 26.25, H 3.86. Encontrado: C 26.28, H 3.75. Síntesis de la (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6b). El ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-propanoico (8.54 gramos, 46.7 milimoles) se colocó en un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 250 mililitros, adaptado con una barra de agitación y un embudo de adición, y se disolvió en 100 mililitros de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C. Luego se agregó por goteo SOCI2 (7.78 gramos, 65.4 milimoles) con agitación en 3 horas. Se agregaron p-anisidina (5.00 gramos, 40.6 milimoles) y trietil-amina (6.62 gramos, 65.4 milimoles) a la mezcla a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo amarillo, el cual se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaHC03, y se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió, y el residuo se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, 8.50 gramos, rendimiento del 63.2 por ciento. Síntesis de la (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6c). La (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6b) (5.80 gramos, 20.13 milimoles), y K2C03 (5.56 gramos, 40.26 milimoles) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 500 mililitros adaptado con una barra de agitación. Se agregaron 150 mililitros de acetona a temperatura ambiente. La solución de la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, (S)-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-oxiran-2-carboxamida, 4.00 gramos, rendimiento del 96.0 por ciento. A un matraz de fondo redondo de un solo cuello, de 500 mililitros, adaptado con una barra de agitación, tapón de caucho, y una entrada de nitrógeno, se le agregaron la (S)-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-oxiran-2-carboxamida (1.00 gramos, 4.83 milimoles) y tetrahidrofurano anhidro (50 mililitros). La solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo-acetona. Se agregó por goteo una solución de bromuro de 4-metoxi-fenil-magnesio (14.50 mililitros de una solución en tetrahidrofurano 0.5M, 7.25 milimoles) con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mililitros de una solución saturada de NH4CI a 0°C. Se agregó EtOAc (30 mililitros, tres veces) para extraer la solución. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera (20 mililitros), y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6c), 0.60 gramos, rendimiento del 39.5 por ciento. Síntesis de (S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-N-(4-metoxi-fenil)-2- metil-propanamida (6d). La (S)-N-(4-metoxi-fen¡l)-2-metil-oxiran-2-carboxamida (0.50 gramos, 2.41 milimoles), 4-metil-fenol (0.39 gramos, 3.14 milimoles), y K2C03 (0.67gramos, 4.82 milimoles), se colocaron en un matraz de fondo redondo de 250 mililitros adaptado con una barra de agitación. Se agregaron 100 mililitros de isopropanol a temperatura ambiente. La solución de la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 2/3, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, (S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6d), 0.79 gramos, rendimiento del 98.8 por ciento. Síntesis de la (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6e). La (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6b) (0.55 gramos, 1.91 milimoles) se disolvió en 25 mililitros de cloruro de metileno anhidro en un matraz de fondo redondo seco de 250 mililitros, adaptado con una barra de agitación, entrada de nitrógeno, y tapón de caucho. Se agregó por goteo una solución de BBr3 (16.0 mililitros de una solución en CH2CI20.5M, 8.0 milimoles) con agitación a 0°C. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mililitros de agua, y se extrajo con EtOAc (30 mililitros, tres veces). Las capas de EtOAc se separaron y se secaron sobre MgS0 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, (R)-3-bromo-2-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6e), 0.51 gramos, rendimiento del 97.9 por ciento. Síntesis de la (S)-2-hidrox¡-3-(4-hidroxi-fenoxi)-N-(4-hidrox¡-fenil)-2-metil-propanamida (6f). La (S)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6d) (0.20 gramos, 0.60 milimoles) se disolvió en CH2CI2 seco (30 mililitros). Se agregó por goteo BBr3 (4 mililitros de una solución en CH2CI2 1.0 ) con agitación por medio de una jeringa a temperatura ambiente. La solución de la reacción se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se hidrolizó mediante la adición de agua (25 mililitros). Se agregó EtOAc (50 mililitros) para dividir la solución. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando gel de sílice con hexanos/EtOAc (3/7, volumen/volumen), para proporcionar un producto sólido blanco, (S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-N-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6f), 0.13 gramos, 67.2 por ciento. Síntesis de la (S)-2-hidroxi-N,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6g).
La (S)-2- idroxi-N,3-bis-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanamida (6c) (0.20 gramos, 0.63 milimoles), se disolvió en CH2CI2 seco (20 mililitros). Se agregó por goteo BBr3 (6 mililitros de una solución en CH2CI2 1.0M) con agitación por medio de una jeringa a temperatura ambiente. La solución de la reacción se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se hidrolizó mediante la adición de agua (25 mililitros). Se agregó EtOAc (50 mililitros) para dividir la solución. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea utilizando gel de sílice con hexanos/EtOAc (3/7, volumen/volumen), para proporcionar un producto sólido blanco, (S)-2-hidroxi-N ,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-propanamida (6g), 0.12 gramos, rendimiento del 65.6 por ciento. EJEMPLO 15 Síntesis del 11 k Síntesis de la 2-hidroxi-N,N,2-tri-(4-h¡droxi-fenil)-propanamida (11k). Se colocó ácido pirúvico (1.00 gramos, 11.34 milimoles) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mililitros, adaptado con una barra de agitación, condensador de reflujo, y una entrada de nitrógeno, y se disolvió en 30 mililitros de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente. Luego se agregó por goteo SOCI2 (2.03 gramos, 17.01 milimoles) con agitación en 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó bis-(4-metoxi-fenil)-amina (2.00 gramos, 8.72 milimoles) bajo protección de nitrógeno. Se agregó piridina (4.14 gramos, 52.3 milimoles) a la mezcla a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 30 mililitros de una solución de HCI 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera (20 mililitros), y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un residuo amarillo. El solvente se removió, y el residuo se sometió a cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 3/7, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-propanamida, 21.5 gramos, rendimiento del 82.4 por ciento, MS m/z 322 [M + Na]+. La N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-propanamida (0.53 gramos, 1.77 milimoles) se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mililitros, adaptado con una barra de agitación, un tapón de caucho, y una entrada de nitrógeno, y se disolvió en 30 mililitros de tetrahidrofurano anhidro. La solución se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco-acetona. Se agregó por goteo una solución de bromuro de 4-metoxi-fenil-magnesio (3.89 mililitros de una solución en tetrahidrofurano 0.5M, 7.25 milimoles) con agitación a -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mililitros de una solución saturada de NH CI. Se agregó EtOAc (30 mililitros, tres veces), para extraer la solución. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera (20 mililitros), y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos = 1/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, 2-hidroxi-N,N,2-tris-(4-metoxi-fenil)-propanamida, 0.61 gramos, rendimiento del 84.7 por ciento. La 2-hidroxi-N,N,2-tris-(4-metoxi-fenil)-propanamida (0.60 gramos, 1.47 milimoles), se disolvió en 30 mililitros de cloruro de metileno anhidro, en un matraz de fondo redondo seco de 250 mililitros, adaptado con una barra de agitación, entrada de nitrógeno, y un tapón de caucho. Se agregó por goteo una solución de BBr3 (6.00 mililitros de una solución en CH2CI2 1M, 6.00 milimoles) con agitación a 0°C. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mililitros de agua, y se extrajo con EtOAc (30 mililitros, tres veces). Las capas de EtOAc se separaron y se secaron sobre MgS04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (gel de sílice, CH2CI2/MeOH = 9/1, volumen/volumen), para dar un producto sólido blanco, 2-hidroxi-N,N,2-tri-(4-hidroxi-fenil)-propanamida ( 11 k) , 0.42 gramos, rendimiento del 77.8 por ciento. EJEMPLO 16 El toremifeno reduce el colesterol LDL total y los triglicéridos, y eleva el HDL en los pacientes de cáncer de próstata con terapia de privación de andrógeno (ADT). Métodos: 1,392 hombres de 50 años de edad o más, con cáncer de próstata histológicamente documentado, y que estaban recibiendo terapia de privación de andrógeno, se seleccionaron aleatoriamente para los grupos tratados con toremifeno (80 miligramos/día) o con placebo, en un estudio clínico humano. Un análisis interino evaluó los cambios en los niveles de lípidos circulantes desde la línea base hasta el mes 12 en los primeros 197 sujetos, para completar su primer año, con el fin de determinar los cambios en los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), triglicéridos, y la proporción de los niveles totales de colesterol a HDL circulantes en los sujetos respectivos.
Resultados: Los pacientes de cáncer de próstata que se sometieron a la terapia de privación de andrógeno (ADT), que recibieron toremifeno, se compararon con los grupos de placebo. El tratamiento con toremifeno dio como resultado niveles más bajos de colesterol circulante total (-7.1 por ciento, p = 0.001), de LDL (-9.0 por ciento; p = 0.003), y de triglicéridos (-20.1 por ciento; p = 0.009), una reducción en la proporción total de colesterol/HDL (-11.7 por ciento; p = 0.001), y niveles más altos de HDL (+5.4 por ciento; p = 0.018) (Figura 1 ). Los sujetos a quienes se administraron concurrentemente estatinas, demostraron una reducción adicional del colesterol total, y no obstante, la magnitud de los cambios de lípidos provocados por el tratamiento con toremifeno fue mayor en los pacientes que no estaban tomando concomitantemente estatinas. De conformidad con lo anterior, los pacientes tratados con toremifeno tuvieron una mejora estadísticamente significativa en todos los parámetros de lípidos en suero medidos. EJEMPLO 17 Los Compuestos de SERM Ejemplificados Reducen los Niveles de Colesterol LDL Métodos: En adición al toremifeno, otros compuestos de SERM se pueden evaluar similarmente en establecimientos de estudio clínicos. Los siguientes compuestos se pueden administrar de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, y similarmente se puede evaluar su efecto en la alteración de los perfiles de lípidos en los sujetos con cáncer de próstata que se están sometiendo a terapia de privación de andrógeno. Algunos de los compuestos así evaluados pueden comprender: Compuesto (1): N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-benzamida; Compuesto (2): N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-propil-benzamida; Compuesto (3): 3-fluoro-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida; Compuesto (4): N ,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-pentil-benzamida; y/u Ospemifeno. Aunque se han ilustrado y descrito ciertas características de la invención en la presente, ahora se les ocurrirán muchas modificaciones, sustituciones, cambios, y equivalentes a los expertos ordinarios en este campo. Por consiguiente, se debe entender que las reivindicaciones adjuntas pretenden cubrir todas las modificaciones y cambios que caigan dentro del verdadero espíritu de la invención.

Claims (184)

REIVINDICACIONES
1. Un agente de enlace de receptores nucleares, o su profármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula I: (l) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó SOa; Ri> R2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R1, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o -"V ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó
S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)p, y R2 es CH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, entonces o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q> CO, ó C(0)(CH2)q> y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , entonces o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. 2. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B:
B en donde Y es CH2> CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero. 3. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 2, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
4. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
5. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 , o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula I: (0 en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; Ri. R-, y 3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5> Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R1f R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R(, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó SOaNHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
6. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 5, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
7. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 5, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
8. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
9. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: (i") X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó SOz; Ri, R2, y 3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y 7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02l u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o -^ ^ ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , entonces R1 o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)p, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 ; entonces Ri o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino.
10. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 8, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
11. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 10, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
12. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
13. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 , o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula II: (II) en donde: X es CS, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, SO, ó S02; Ri, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o fí R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y 7 son independientemente R1f R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3> arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2> ó S02NHR; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
14. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 13, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: en donde Y es CH2l CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, CN, N02, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, u OH; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
15. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 14, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
16. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 13, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
17. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VII: (VII) en donde X es CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)p, SO, ó S02; o X es CO, y OH es meta o orto.
18. Un compuesto modulador de receptores de estrógeno selectivo (SERM) de la reivindicación 1 , o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula (VIII): (VIII) en donde X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; y si X es CO, el hidroxilo no está en la posición para.
19. Un compuesto de enlace de receptores nucleares de la reivindicación 1, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IX:
(IX) en donde X es CO, CS, (CH2)qi alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros, o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B:
B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, o NR; si B es arilo, entonces z es 1 ; si B es cicloalquilo, z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH. 20. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 19, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina. 21. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 19, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
22. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, en donde este compuesto es un modulador de receptores de estrógeno selectivo (SERM).
23. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, en donde este compuesto es: 4-metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2a); 3- metoxi-N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2b); 4- metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida (2c); N,N-bis-(4-metox¡-fenil)-benzamida (2d); 4-metoxi-N,N-difenil-benzamida (2e); 3-metoxi-N,N-difenil -benzamida (2f); ?,?-difenil-benzamida (2g); N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2h); N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2i); 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2j); 4-metox¡-N-(3-metox¡-fen¡l)-N-fenil-benzamida (2k); N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-4-fluoro-benzamida (21); 4-metoxi-N,N-difenil-sulfonamida (2m); 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-fluoro-fenil)-benzamida (2n); 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-(1-naftil)-benzamida (2o); N-(4-metoxi-fen'il)-N-(4-benciloxi-fenil)-1 -naftil-amida (2p); 4-cloro-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2q); 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-benzamida (2r); N-(4-metoxi-fenil)-N-(4-benciloxi-fenil)-2-naftil-amida (2s); 4-(benciloxi)-N-[4-(benciloxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2t); N-[4-(benciloxi-fenil)g]-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2u); N-[4-(benciloxi)-fenil]-N-bifenil-4-il-4-metoxi-benzamida (2v); 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2w); 3- metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2x); 4- ciano-N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2y); 4-ciano-N,N-difenil-benzamida (2z); N,N-bis-(4-metoxi-fenil)-benzamida (2d); ?,?-difenil-benzamida (2g); N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzam¡da (2h); N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2¡); 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-fen¡l-benzam¡da (2j); 4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2k); 4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-N-fenil-benzamida (2w); 4-ciano-N-(3-metoxi-fenil)-N-fen¡l-benzamida (2y); 4-c¡ano-N,N-d¡fenil-benzamida (2z); 4-hidroxi-N,N-b¡s-(4-h¡drox¡-fenil)-benzamida (3a); 3- hidroxi-N-b¡s-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3b); 4- hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida N,N-bis-(4-h¡droxi-fen¡l)-benzamida (3d); 4-hidroxi-N,N-difenil-benzamida (3e); 3- hidroxi-N ,N-d¡fenil-benzamida (3f); N-(4-hidrox¡-fenil)-N-fenil-benzamida (3g) N-(3-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3h); 4- hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzam¡da (3i); 4-hidroxi-N-(3-h¡droxi-fenil)-N-fen¡l-benzamida (3j); N,N-bis-(4-h¡droxi-fenil)-4-fluoro-benzam¡da (3k); 4-hidroxi-N,N-difenil-fen¡l-sulfonamida (31); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(fluoro-fenil)-benzam¡da N,N-bis-(4-h¡droxi-fenil)-1 -naf til-amida (3n); 4-hidroxi-N-(1 -naftil)-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3o); 4-ciano-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3p); 3- ciano-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3q); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-naftil-amida (3r); 4- ciano-N-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3s); 3- cloro-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3t); N-bifenil-4-il-N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-benzamida (3u); N-bifenil-4-il-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (3v); 4- hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (3w); 3-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (3x); N-bi†enil-4-il-4-hidroxi-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (3y); N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-fenil]-benzamida (4a); N,N-difenil-[3-(2-piperidinil-etoxi)]-benzamida (4c); Clorhidrato de N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4e); Clorhidrato de N,N-difenil-bis-[4-(2-piperidin-1 -i l-etoxi ) -fenil]-sulfonamida (4f); N-(4-fluoro-fenil)-N-[4-hidroxi-fenil]-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4g); N-(4-hidroxi-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4h); 3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)- benzamida (4¡); 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fen¡l]-N-(4-metox¡-fenil)-benzamida (4j); 4-cloro-N-[4-(2-p¡per¡d¡n-1 -il-etox¡)-fenil]-N-(4-metox¡-fen¡l)-benzamida (4k); 4-ciano-N-[4-(2-piperidin-1 -M-etoxi)-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (41); N-bifenil-4-il-N-(4-hidroxi-fenil)-4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-benzamida (4o); N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-3-(2-piperidin-1 - il-etoxi)-benzamida (4q); Diclorhidrato de N-(4-fluoro-fenil)-N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-[4-(2-piperidin-1 - il-etoxi)]-benzamida (4r); Diclorhidrato de N,N-bis-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-4-fluoro-benzamida (4s); Diclorhidrato de N,N-bis-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-benzamida (4t); Diclorhidrato de N-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-N-fenil-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)]-benzamida (4u); 4-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5a); 4-ciano-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil) -benzamida (5b); 3-cloro-N-[4-hidroxi-fenil]-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5c); 4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5d); N-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (5e); 4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (10a); N-(bifenil-4-il)-4-ciano-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (10b); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-bifenil-4-carboxamida (10c); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,4-dimetil-benzamida (1 Od); N-(bifenil-4-il)-4-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10e); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-propil-benzamida (101); 3,4-dih'idroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10m); 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-benzamida (10n); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-4-propil-benzamida (10o); N-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (10p); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,4-dimetil-benzamida (10q); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimetil-benzamida (1 Or); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-benzamida (1 Os); 4,4'-(2,3-dimetil-bencil-azan-di-il-)-difenol (1 Ot); 4-formil-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (1 Ou); N-ciclohexil-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10w); 4-((4-fluoro-fenil)-(4-hidroxi-bencil)-amino)-fenol (10x); N-(4-(2-(dimetil-amino)-etoxi)-fenil)-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (1 Oy); 3-ciano-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (10z); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11a); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(trifluoro-metil)-benzamida (11b); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-4-(trifluoro-metil)-benzamida (11c); N,N-bis-(4- idroxi-fenil)-4-nitro-benzamida (11d); 3-fluoro-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (11e); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-1 -naftamida (11 f); 3- fluoro-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 -M)-etoxi)-fenil)-benzamida (11g) N-(4-hidroxi-fenil)-4-nitro-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11h); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-metoxi-1 -naftamida (11 i); N-(4-hidrox¡-fenil)-N-(4-(2-(p¡per¡din-1 -il)-etox¡)-fenil)-2-naftamida (11 j); 2-hidroxi-N,N,2-tr¡s-(4-hidroxi-fen¡l)-propanam¡da (11 k); 4- ((hidroxi-imino)-met¡l)-N,N-bis-(4-hidroxi-fen¡l)-benzamida (111); N-(4-hidroxi-fenil)-2,4-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11m); N-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimetil-N-(4-(2-(piperidin-1 -M)-etoxi)-fenil)-benzamida (11n); 4-((2,3-dimetil-bencil)-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-amino)-fenol (11 o); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-pentil-benzamida (11p); N-(4-hidroxi-fenil)-4-pentil-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida ( 11 q ) ; 4-terbutil-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (11r); 4-terbutil-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11s); ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)-carbamoil]-fenil}-acrílico (iit); ácido 3-{4-[bis-(4-hidroxi-fenil)-carbamoil]-fenil}-propiónico ( 1 u); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-benzamida (11v); N-(4-hidroxi-fenil)-4-(3-hidroxi-propil)-N-(4-metoxi-fenil)-benzamida (11 w); N-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-N-(4-(2-(piperidin-1 -il)-etoxi)-fenil)-benzamida (11z); o cualquier combinación de los mismos.
24. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 23, en donde este compuesto es un modulador de receptores de estrógeno selectivo (SERM).
25. Un método de enlace del agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, con un receptor de estrógeno o con un receptor relacionado con estrógeno, el cual comprende el paso de poner en contacto un receptor de estrógeno con este SERM.
26. Una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, y un vehículo o diluyente adecuado.
27. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de osteoporosis en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
28. El método de la reivindicación 27, en donde el compuesto de NRBA mencionado es un ligando de ER-a.
29. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción del riesgo de mortalidad por una enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
30. El método de la reivindicación 29, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
31. Un método para mejorar un perfil de lípidos en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
32. Un método para reducir la incidencia de, inhibir, suprimir, o tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en los hombres que tengan cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a un sujeto masculino que lo necesite, y que tenga cáncer de próstata.
33. El método de la reivindicación 32, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
34. Un método para mejorar los síntomas y/o complicaciones clínicas asociadas con la menopausia en un sujeto femenino, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1, a un sujeto menopáusico femenino.
35. El método de la reivindicación 34, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
36. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
37. El método de la reivindicación 36, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
38. Un método para el tratamiento, la prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en un sujeto masculino que tenga cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
39. El método de la reivindicación 38, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
40. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
41. El método de la reivindicación 40, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
42. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción de la cantidad de precursores pre-cancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
43. El método de la reivindicación 42, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
44. Un método de la reivindicación 42, en donde los precursores pre-cancerosos de adenocarcinoma de próstata mencionados, son neoplasia intraepitelial de próstata (PIN).
45. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción de la incidencia de inflamación en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto, para de esta manera tratar, prevenir, inhibir, o reducir la incidencia de inflamación en un sujeto.
46. El método de la reivindicación 45, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
47. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de mama en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
48. El método de la reivindicación 47, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
49. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer endometrial en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
50. El método de la reivindicación 49, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
51. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de vejiga en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
52. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de colon en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
53. El método de la reivindicación 52, en donde el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) es un ligando de ER-ß.
54. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de leucemia en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 1 a este sujeto.
55. El método de la reivindicación 54, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß. 56. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula III:
(III) en donde: A es un anillo seleccionado a partir de:
B es un anillo seleccionado a partir de:
C es un anillo seleccionado a partir de:
X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q> SO, ó SOz; W, y W2 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arito, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q,, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 miembros; Z es O, NH, CH2, ó -" -"' ; Q es SO3H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó
S02NHR; q es de 1 a 5; n es de O a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; A, B, y C no pueden ser simultáneamente un anillo de benceno; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y C está sustituido con OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó B no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, A es un anillo de piridilo, y B y C son anillos de fenilo, y B está sustituido con OCH2CH2N R4R5, u OCH2CH2-heterociclo, entonces A ó C no está sustituido con hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. 57. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B:
B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero. 58. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 57, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas. 59. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI. 60. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, en donde este compuesto es un modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM). 61. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, en donde este compuesto es: bis-(4-hidroxi-fenil)-amida del ácido ciclohexan-carboxílico (8b); N, N -bis- (4-h id roxi-fenil)-isonicotin amida (11 aa); N-(4-hidroxi-fenil)-N-(4-(2-(piperidin-1 - il)-etoxi)-fenil)- isonicotinamida (11ab); o cualquier combinación de las mismas.
62. El agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 61, en donde este compuesto es un modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM).
63. Un método de enlace del agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, con un receptor de estrógeno o con un receptor relacionado con estrógeno, el cual comprende el paso de poner en contacto un receptor de estrógeno con este SERM.
64. Una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 63, y un vehículo o diluyente adecuado.
65. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de osteoporosis en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
66. El método de la reivindicación 65, en donde el compuesto de NRBA mencionado es un ligando de ER-a.
67. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción del riesgo de mortalidad por una enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
68. El método de la reivindicación 67, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
69. Un método para mejorar un perfil de lípidos en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
70. Un método para reducir la incidencia de, inhibir, suprimir, o tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en los hombres que tengan cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a un sujeto masculino que lo necesite, y que tenga cáncer de próstata.
71. El método de la reivindicación 70, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
72. Un método para mejorar los síntomas y/o complicaciones clínicas asociadas con la menopausia en un sujeto femenino, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56, a un sujeto menopáusico femenino.
73. El método de la reivindicación 72, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
74. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
75. El método de la reivindicación 74, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
76. Un método para el tratamiento, la prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en un sujeto masculino que tenga cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
77. El método de la reivindicación 76, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
78. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
79. El método de la reivindicación 78, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
80. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción de la cantidad de precursores pre-cancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
81. El método de la reivindicación 80, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
82. Un método de la reivindicación 80, en donde los precursores pre-cancerosos de adenocarcinoma de próstata mencionados, son neoplasia intraepitelial de próstata (PIN).
83. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción de la incidencia de inflamación en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto, para de esta manera tratar, prevenir, inhibir, o reducir la incidencia de inflamación en un sujeto.
84. El método de la reivindicación 83, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
85. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de mama en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
86. El método de la reivindicación 85, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
87. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer endometrial en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
88. El método de la reivindicación 87, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
89. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de vejiga en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
90. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de colon en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
91. El método de la reivindicación 90, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) es un ligando de ER-ß.
92. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de leucemia en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
93. El método de la reivindicación 92, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
94. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula IV: (IV) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó SOa; Ri, R2. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, idroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; 4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
95. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3l CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1 ; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
96. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 95, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
97. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
98. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula V: (V) X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri. y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, grupo hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, y R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y 7 son independientemente R^ R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2l o ; Q es SO3H, C02H, COzR, N02, tetrazol, S02NH2, ó SO2NHR; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
99. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 98, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B: B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N , ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
100. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 99, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
101. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 98, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
102. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, en donde este compuesto es: 5-[4-metoxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7a); 5-[4-hidroxi-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7b); 5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5H-fenantridin-6-ona (7c); o cualquier combinación de las mismas.
103. El compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 102, en donde el compuesto es un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM).
104. Un método para enlazar el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, con un receptor de estrógeno o con un receptor relacionado con estrógeno, el cual comprende el paso de poner en contacto un receptor de estrógeno con este SERM.
105. Una composición que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, y un vehículo o diluyente adecuado.
106. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de osteoporosis en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 56 a este sujeto.
107. El método de la reivindicación 65, en donde este NRBA es un ligando de ER-a.
108. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción del riesgo de mortalidad por una enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
109. El método de la reivindicación 108, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
110. Un método para mejorar un perfil de lípidos en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
111. Un método para reducir la incidencia de, inhibir, suprimir, o tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en los hombres que tengan cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a un sujeto masculino que lo necesite, y que tenga cáncer de próstata.
112. El método de la reivindicación 111, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
113. Un método para mejorar los síntomas y/o complicaciones clínicas asociadas con la menopausia en un sujeto femenino, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94, a un sujeto menopáusico femenino.
114. El método de la reivindicación 113, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
115. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
116. El método de la reivindicación 115, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
117. Un método para el tratamiento, la prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en un sujeto masculino que tenga cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
118. El método de la reivindicación 117, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
119. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
120. El método de la reivindicación 119, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
121. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción de la cantidad de precursores pre-cancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
122. El método de la reivindicación 121, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
123. Un método de la reivindicación 121, en donde los precursores pre-cancerosos de adenocarcinoma de próstata mencionados, son neoplasia intraepitelial de próstata (PIN).
124. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción de la incidencia de inflamación en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto, para de esta manera tratar, prevenir, inhibir, o reducir la incidencia de inflamación en un sujeto.
125. El método de la reivindicación 124, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
126. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de mama en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
127. El método de la reivindicación 126, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
128. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer endometrial en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
129. El método de la reivindicación 128, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
130. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de vejiga en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
131. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de colon en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto.
132. El método de la reivindicación 131, en donde el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) es un ligando de ER-ß.
133. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de leucemia en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 94 a este sujeto. 134. El método de la reivindicación 133, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß. 135. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula X:
(X) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R2, R3, Re, R9, Rioi R12. y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH=CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o R,, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R(l R2, ó R3; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y está representado por la estructura de la Fórmula B: en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero; q es de 1 a 5; p es de 1 a 4; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; Z es O, NH, CH2, ó ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó
S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 3; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)P, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5; u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1, y R9 y R12 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces R, o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5> u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1 , y R10 y R13 son hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; entonces Rt o R2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. 136. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina. 137. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI. 138. Un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, o su pro-fármaco, análogo, isómero, metabolito, derivado, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, polimorfo, cristal, impureza, N-óxido, éster, hidrato, o cualquier combinación de los mismos, representado por la estructura de la Fórmula VI:
(VI) en donde: X es CO, CS, (CH2)q, alquilo ramificado, alquilo ramificado con cadena lateral de halo-alquilo, halo-alquilo, C(0)(CH2)q, SO, ó S02; Ri, R2, R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, aldehido, COOH, CHNOH, CH = CHC02H, hidroxi-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, ciano, nitro, CF3, NH2, NHR, NHCOR, N(R)2, sulfonamida, S02R, alquilo, arilo, hidroxilo protegido, OCH2CH2NR4R5, Z-Alk-Q, Z-Alk-NR4R5, Z-Alk-heterociclo u OCH2CH2-heterociclo, en donde el heterociclo es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, o Ri, R2, o R3, junto con el anillo de benceno co el que está unido el grupo R, comprenden un sistema de anillos fusionados representado por la estructura A: en donde: R6 y R7 son independientemente R,, R2, ó R3;
R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3l arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, fenilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un hetero-cicloalquilo de 3 a 7 miembros, o un grupo heteroarilo de 3 a 7 átomos de carbono; Z es O, NH, CH2, o ""V ; Q es S03H, C02H, C02R, N02, tetrazol, S02NH2, ó
S02NHR; j, k, I son independientemente de 1 a 5; q es de 1 a 5; Alk es alquilo lineal de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono; y si X es (CH2)q, CO ó C(0)(CH2)q, y R2 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando k es 1 , y R9 es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces, R, o R3 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino; si X es (CH2)q, CO, ó C(0)(CH2)q, y R3 es OCH2CH2NR4R5, u OCH2CH2-heterociclo cuando I es 1, y Ri0 es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino, entonces o Ft2 no es hidrógeno, alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, nitro, o amino. 139. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 138, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, sustituido o insustituido, opcionalmente aromático, está representado por la estructura de la Fórmula B:
B en donde Y es CH2, CH, enlace, O, S, NH, N, ó NR; R es alquilo, hidrógeno, halo-alquilo, dihalo-alquilo, trihalo-alquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo, CN, N02, u OH; si B es arilo, entonces z es 1; y si B es cicloalquilo, entonces z es 2; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; en donde m y n no pueden ser ambos cero.
140. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 139, en donde la Fórmula B es piperidina, pirrolidina, morfolina, o piperazina sustituidas o insustituidas.
141. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, en donde la sal farmacéuticamente aceptable mencionada es una sal de HCI.
142. Un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, en donde este compuesto es: 3- fluoro-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-N-fenil-benzamida (10f); 4- fluoro-3-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10g); 4-hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dimetil-benzamida (10i); N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2,3-dimetil-benzamida (1 Oj); 3- fluoro-4-hidroxi-N,N-bis(4-hidroxi-fenil)-benzamida (10k); 4- hidroxi-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-benzamida (10n); 4-fluoro-N,N-bis-(4-hidroxi-fenil)-2-(trifluoro-metil)-benzamida (1 x); 3-fluoro-N-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-N-(4-hidroxi-fenil)-benzamida (11 i) ; o cualquier combinación de las mismas.
143. El compuesto de la reivindicación 142, en donde este compuesto es un modulador de los receptores de estrógeno selectivo (SERM).
144. Un método de enlace del agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, con un receptor de estrógeno o con un receptor relacionado con estrógeno, el cual comprende el paso de poner en contacto un receptor de estrógeno con este SERM.
145. Una composición que comprende el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, y un vehículo o diluyente adecuado.
146. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de osteoporosis en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
147. El método de la reivindicación 147, en donde el compuesto de NRBA mencionado es un ligando de ER-a.
148. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción del riesgo de mortalidad por una enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
149. El método de la reivindicación 148, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
150. Un método para mejorar un perfil de lípidos en un sujeto, 320 comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
151. Un método para reducir la incidencia de, inhibir, suprimir, o tratar la osteoporosis inducida por privación de andrógeno, fracturas óseas, y/o pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) en los hombres que tengan cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a un sujeto masculino que lo necesite, y que tenga cáncer de próstata.
152. El método de la reivindicación 151, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
153. Un método para mejorar los síntomas y/o complicaciones clínicas asociadas con la menopausia en un sujeto femenino, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende el agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135, a un sujeto menopáusico femenino.
154. El método de la reivindicación 153, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
155. Un método para el tratamiento, la prevención, o la reducción de la severidad de enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
156. El método de la reivindicación 155, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
157. Un método para el tratamiento, la prevención, supresión, inhibición, o reducción de la incidencia de bochornos, ginecomastia, y/o pérdida de cabello en un sujeto masculino que tenga cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
158. El método de la reivindicación 157, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a ó ER-ß.
159. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción del riesgo de desarrollar cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
160. El método de la reivindicación 159, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
161. Un método para el tratamiento, la supresión, inhibición, o reducción de la cantidad de precursores pre-cancerosos de lesiones de adenocarcinoma de próstata en un sujeto, comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica que comprende al compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
162. El método de la reivindicación 161, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a o un ligando de ER-ß.
163. Un método de la reivindicación 161, en donde los precursores pre-cancerosos de adenocarcinoma de próstata mencionados, son neoplasia intraepitelial de próstata (PIN).
164. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción de la incidencia de inflamación en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto, para de esta manera tratar, prevenir, inhibir, o reducir la incidencia de inflamación en un sujeto.
165. El método de la reivindicación 164, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
166. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de mama en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
167. El método de la reivindicación 166, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
168. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer endometrial en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
169. El método de la reivindicación 168, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-a.
170. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de vejiga en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
171. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de cáncer de colon en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
172. El método de la reivindicación 171, en donde el compuesto de agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) es un ligando de ER-ß.
173. Un método para el tratamiento, la prevención, inhibición, o reducción del riesgo de leucemia en un sujeto, el cual comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) de la reivindicación 135 a este sujeto.
174. El método de la reivindicación 173, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) es un ligando de ER-ß.
175. Un método para reducir los niveles de lípidos circulantes en un sujeto masculino con cáncer de próstata que se ha sometido a terapia de privación de andrógeno (ADT), comprendiendo este método administrar al sujeto una composición que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos.
176. El método de la reivindicación 175, en donde los niveles de lípidos mencionados que se reducen, comprenden un triglicérido, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL), o una combinación de los mismos.
177. El método de la reivindicación 175, en donde este método comprende aumentar los niveles circulantes de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) en este sujeto.
178. El método de la reivindicación 175, en donde este método comprende además reducir la proporción de los niveles de colesterol total circulante a los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en este sujeto.
179. El método de la reivindicación 175, en donde el sujeto mencionado sufre además de ateroesclerosis y sus enfermedades asociadas, envejecimiento prematuro, enfermedad de Alzheimer, embolia, hepatitis tóxica, hepatitis viral, insuficiencia vascular periférica, enfermedad renal, hiperglicemia, o cualquier combinación de las mismas.
180. El método de la reivindicación 175, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) está representado por la estructura: (XI) en donde y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H u OH, R3 es OCH2CH2OH, OCH2CH2NR4R5, en donde R4 y R5l los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo cíclico de 5 a 8 miembros; y sus vehículos, diluyentes, sales, ésteres, o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
181. Un método para el tratamiento de ateroesclerosis y sus enfermedades asociadas, las cuales incluyen trastornos cardiovasculares, trastornos cerebrovasculares, trastornos vasculares periféricos, y trastornos vasculares intestinales, en un sujeto con cáncer de próstata que se ha sometido a terapia de privación de andrógeno (ADT), el cual comprende administrar a este sujeto, una composición que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos.
182. El método de la reivindicación 181, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) está representado por la estructura: (XI) en donde ft y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H u OH, R3 es OCH2CH2OH, OCH2CH2NR4R5l en donde R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo cíclico de 5 a 8 miembros; y sus vehículos, diluyentes, sales, ésteres, o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
183. Un método para el tratamiento de isquemia en un tejido de un sujeto con cáncer de próstata que se ha sometido a terapia de privación de andrógeno (ADT), el cual comprende administrar a este sujeto una composición que comprende un agente de enlace de receptores nucleares (NRBA), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido, o cualquier combinación de los mismos.
184. El método de la reivindicación 183, en donde el agente de enlace de receptores nucleares mencionado (NRBA) está representado por la estructura: (XI) en donde R, y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H u OH, R3 es OCH2CH2OH, OCH2CH2NR4R5, en donde R4 y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo alquilo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, o forman, junto con el átomo de nitrógeno, un anillo cíclico de 5 a 8 miembros; y sus vehículos, diluyentes, sales, ésteres, o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
MX2008006885A 2005-11-28 2006-11-28 Agentes de enlace de receptores nucleares. MX2008006885A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73989805P 2005-11-28 2005-11-28
PCT/US2006/045451 WO2007062230A2 (en) 2005-11-28 2006-11-28 Nuclear receptor binding agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008006885A true MX2008006885A (es) 2008-10-20

Family

ID=38067963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008006885A MX2008006885A (es) 2005-11-28 2006-11-28 Agentes de enlace de receptores nucleares.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20070135407A1 (es)
EP (2) EP1954670A4 (es)
CN (3) CN101336227A (es)
AU (1) AU2006318400C1 (es)
BR (1) BRPI0620520A2 (es)
CA (2) CA2824517A1 (es)
EA (3) EA018066B1 (es)
IL (2) IL191803A (es)
MX (1) MX2008006885A (es)
WO (1) WO2007062230A2 (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158828B2 (en) * 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8546451B2 (en) 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
JP5180843B2 (ja) * 2006-02-01 2013-04-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャネル阻害剤
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
WO2010096801A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
CN102617480A (zh) * 2011-01-30 2012-08-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
AU2012312902B2 (en) * 2011-08-23 2016-03-17 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9337430B2 (en) 2011-11-01 2016-05-10 Merck Patent Gmbh Organic electroluminescent device
US20150071857A1 (en) * 2012-03-07 2015-03-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Steroid hormone and cholesterol pathways as one unified homeostatic system
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
EP3733170A1 (en) 2012-07-13 2020-11-04 Oncternal Therapeutics, Inc. A method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
CN106999453A (zh) * 2014-10-16 2017-08-01 Gtx公司 使用sarm治疗泌尿病症的方法
CA3032153A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selective estrogen-receptor modulators (serms) confer protection against photoreceptor degeneration
WO2023137406A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heteroaryl compounds as hpk1 inhibitors and methods of using same

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269213C (es) *
US3413339A (en) * 1964-06-18 1968-11-26 Parke Davis & Co Amine compounds and methods for their production
US3960886A (en) * 1968-07-03 1976-06-01 Sterling Drug Inc. Substituted N-arylanilines
US3625972A (en) * 1968-07-03 1971-12-07 Sterling Drug Inc N-phenylbenzanilides
US3838134A (en) * 1972-04-03 1974-09-24 G Gauthier Phenanthridinones as antiviral agents
US3838131A (en) * 1972-04-03 1974-09-24 Pfizer Di(dialkylamino alkoxy)phenanthridines as antiviral agents
US4373017A (en) * 1980-03-05 1983-02-08 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Photosensitive compound and photosensitive material containing it
US5491173A (en) * 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
AU732881C (en) * 1994-09-16 2002-11-07 Children's Medical Center Corporation Triaryl and diaryl compounds, their analogues and uses thereof
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
GB9604577D0 (en) * 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
US20020156301A1 (en) * 1997-06-17 2002-10-24 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives and use thereof
US6632447B1 (en) * 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6166013A (en) * 1998-07-30 2000-12-26 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective agents
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
CN1358091A (zh) * 1999-04-16 2002-07-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 雌激素受体－β配体
JP4320089B2 (ja) * 1999-07-06 2009-08-26 あすか製薬株式会社 フェニルスルファメート誘導体
US7001911B2 (en) * 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
KR20030014407A (ko) * 2000-06-28 2003-02-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 융합 고리형 핵 호르몬 수용체 기능 조절체
US20020192310A1 (en) * 2001-02-02 2002-12-19 Bland Jeffrey S. Medical composition for managing hormone balance
WO2002076922A1 (fr) 2001-03-16 2002-10-03 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Procede de production d'un compose aromatique amino
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
AU2002356928B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-17 Gtx Inc. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
JP4176076B2 (ja) * 2002-11-08 2008-11-05 華為技術有限公司 無線ｌａｎユーザの在席情報のやりとりを行うための方法、システムおよび端末
JP3768196B2 (ja) * 2003-02-10 2006-04-19 出光興産株式会社 芳香族ジアミン誘導体の製造方法
US7601739B2 (en) * 2003-08-08 2009-10-13 Virgina Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties, and compounds with anti-androgenic properties for treatment of prostate cancer and androgen receptor dependent diseases
US8236861B2 (en) * 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8158828B2 (en) * 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
JP2009543871A (ja) * 2006-07-19 2009-12-10 ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006318400A1 (en) 2007-05-31
CN102351732A (zh) 2012-02-15
EA200801461A1 (ru) 2008-12-30
EP1954670A2 (en) 2008-08-13
WO2007062230A3 (en) 2007-09-20
CN101336227A (zh) 2008-12-31
WO2007062230A2 (en) 2007-05-31
IL191803A (en) 2014-03-31
EA023472B1 (ru) 2016-06-30
US20070135407A1 (en) 2007-06-14
AU2006318400C1 (en) 2013-01-17
IL191803A0 (en) 2008-12-29
CN102702013B (zh) 2016-02-10
EP1954670A4 (en) 2011-04-27
EA201500845A1 (ru) 2016-04-29
CA2824517A1 (en) 2007-05-31
IL219590A (en) 2015-03-31
IL219590A0 (en) 2012-06-28
BRPI0620520A2 (pt) 2011-11-16
CN102351732B (zh) 2014-10-29
EP2455362A1 (en) 2012-05-23
EA018066B1 (ru) 2013-05-30
CA2631331A1 (en) 2007-05-31
AU2006318400B2 (en) 2012-04-05
US20090062341A1 (en) 2009-03-05
CA2631331C (en) 2016-08-09
CN102702013A (zh) 2012-10-03
EA201201021A1 (ru) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006318400B2 (en) Nuclear receptor binding agents
KR101519456B1 (ko) 핵 수용체에 결합하는 물질
RU2604666C2 (ru) Связывающие агенты ядерных рецепторов
JP6122055B2 (ja) 核内受容体結合剤
UA119147C2 (uk) Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
JP5611991B2 (ja) Ａｄｔのための医薬の製造におけるエストロゲン受容体リガンドの使用方法
KR20220146531A (ko) 선택적 안드로겐 수용체 분해제 (sard) 리간드 및 이의 사용 방법
WO2001042181A1 (en) Benzyl tetralins, formulations and uses thereof
KR20220146532A (ko) 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCAs) 및 이의 사용 방법
JP2008156239A (ja) Ｓｅｒｍを用いて脂質状態を改善する方法
AU2011226856B8 (en) Nuclear receptor binding agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration