CN106999453A - 使用sarm治疗泌尿病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过投与本发明的SARM化合物治疗、预防、抑止和/或抑制泌尿病症(如尿失禁，包括压力性尿失禁)和骨盆底病症的方法。

Description

使用SARM治疗泌尿病症的方法
技术领域
本发明涉及通过投与本发明的SARM化合物治疗、预防、抑止和/或抑制泌尿病症(如尿失禁，包括压力性尿失禁)和骨盆底病症的方法。
背景技术
骨盆底病症影响患者的骨盆区，并且其使数百万男性和女性痛苦。在女性中，骨盆区包括多个解剖结构，如子宫、直肠、膀胱、尿道和阴道。这些解剖结构由如肌肉和韧带等组织的复杂集合支撑并且保持就位。当这些组织损伤、扭伤或以其它方式削弱时，骨盆区的解剖结构移位。数种骨盆底病症包括膀胱膨出、阴道脱垂、阴道疝、直肠膨出、肠疝、子宫突出和/或尿道膨出
骨盆底病症常常造成尿失禁(UI)。
尿失禁定义为丧失膀胱控制。严重程度范围介于当你咳嗽或打喷嚏时偶尔漏尿到如此突然并强烈地迫切需要排尿以致你未及时到达厕所。病因是生理性的(通常是骨盆底下降)，使得恰当控制个人膀胱的天然解剖瓣膜作用损失，从而导致括约肌虚弱：这常常是女性分娩的后果。其发生在膀胱的内部压力大于尿道阻力时。据报道，尿失禁一般由调节尿道的能力因膀胱下垂、骨盆肌肉(包括肛提肌和球海绵体肌)拉伤和尿道括约肌虚弱所致的降低造成。
存在数种类型的尿失禁：压力性失禁，当身体动作突然对膀胱造成压力时发生；急迫性失禁，当人们由于膀胱肌肉敏感而无法憋尿足够长的时间以及时达到厕所时和当膀胱由于如包括膀胱癌、膀胱炎症、膀胱出口梗阻、膀胱结石或膀胱感染的医学病状等极端刺激而漏尿时发生；反射性失禁，由于强直性截瘫而发生；溢流性失禁，由于弛缓性截瘫而发生；精神性失禁，由于痴呆而发生；和神经性失禁，由于对支配尿道的神经的损伤而发生。
压力性失禁发生在尿液在运动、咳嗽、打喷嚏、大笑、提重物或对膀胱造成压力的其它身体动作期间泄漏时。其为较年轻女性和中年女性中最常见的膀胱控制问题类型。在一些情况下，其与分娩的影响相关。其也可能大约在更年期时开始。
压力性尿失禁(SUI)可与急迫性尿失禁(UUI)共存并且因而称为混合性尿失禁。UUI是称为膀胱过度活动症或过度敏感症的复合征的一部分，所述复合征在存在或不存在UUI的情况下包括尿频和/或尿急的症状。75％的失禁患者是老年女性。
压力性尿失禁(SUI)，即在增加腹部压力的活动(例如咳嗽、打喷嚏、身体锻炼)期间的非自主性漏尿，影响多达35％的成年女性(Luber KM.《压力性尿失禁的定义、患病率和风险因素(The definition,prevalence,and risk factors for stress urinaryincontinence)》.Rev Urol(suppl.)2004；6:S3)。尿失禁和骨盆底病症是女性(尤其是随着其年龄增长)的主要健康问题。
存在多种可用于治疗女性SUI的治疗方法(Rovner ES,Wein AJ.《压力性尿失禁的治疗选择方案(Treatment options for stress urinary incontinence)》.Reviews inUrology 2004,6:S29-S47)。尽管外科手术(例如吊带术；膀胱颈悬吊术)常常最终是最有效的，但是行为矫正和骨盆底物理疗法是常见的初始治疗方法。也已销售注射至尿道中的生物和其它材料用于治疗固有括约肌缺陷(ISD)，即SUI症状的病因。在自体脂肪注射至尿道括约肌中的研究中，仅22％(相较于在安慰剂注射之后的21％)的患者得以改善(Lee PE,Kumg RC,Drutz HP.《尿道周自体脂肪注射作为女性压力性尿失禁的治疗-随机分组的双盲控制试验(Periurethral autologous fat injection as a treatment for femalestress urinary incontinence-a randomized double-blind controlled trial)》.JUrol 2001,165:153-158)。然而，注射肌源性干细胞(AMDC)是有前景的SUI新疗法，所述疗法目前正处于临床试验测试中。在注射至尿道括约肌中的AMDC的剂量递增研究中，所有剂量组在12个月的日记压力性漏尿已显著较少，但是仅接受最高剂量AMDC的患者具有统计学上显著减少的平均垫重量(Peters KM,Dmochowski RR,Carr LK,Magali R,Kaufman MR,Sirls LT,Herschorn S,Birch C,Kultgen PL,Chancellor MB.《用于治疗女性压力性尿失禁的自体肌源性细胞(Autologous muscle derived cells for treatment of stressurinary incontinence in women)》.J Urol 2014,192:469-476.)。也已测试具有不同结果的SUI药物疗法。在度洛西汀(duloxetine)(一种选择性血清素再吸收抑制剂)的研究中，中值失禁发作频率在安慰剂组中降低41％，与接受度洛西汀20毫克/天降低54％，接受度洛西汀40毫克/天降低59％和接受度洛西汀80毫克/天降低64％相比(Norton PA,Zinner NR,Yalcin I,Bump RC.度洛西汀尿失禁研究组.《压力性尿失禁治疗中的度洛西汀对比安慰剂(Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence)》.Am J Obstet Gynecol 2002,187:40-48)。Dmochowski和同事也证实失禁发作频率在度洛西汀疗法下与安慰剂相比的统计学上显著的降低(分别为50％对比27％)(度洛西汀尿失禁研究组的Dmochowski RR,Miklos JR,Norton PA等人,《用于治疗北美女性压力性尿失禁的度洛西汀对比安慰剂(Duloxetine versus placebo for the treatment of NorthAmerica women with stress urinary incontinence)》.J Urol 2003,170:1259-1263)。
已发现骨盆底肌肉松弛与下泌尿道症状(LUTS)相关。骨盆底和下泌尿道的肌肉对于支撑骨盆器官和排尿至关重要，然而所述肌肉损伤或缺乏激素刺激被认为造成脱垂和尿失禁。因此，尤其在产后和老年女性中已努力改善骨盆底肌肉力量和功能以改善(如果不能治愈)LUTS(确切地说，尿失禁、尿频和夜尿症)。然而，骨盆底物理疗法(PT)常常不如更积极的治疗(如手术)有效(Labrie J,Berghmans BLCM,Fischer K,Milani A,van der Wijk I等人,《用于压力性尿失禁的手术对比物理疗法(Surgery versus physiotherapy forstress urinary incontinence)》.NEJM 2013,369,1124-1133)。PT对比手术的前瞻性随机分组试验显示，PT组中49％的女性转投至手术治疗。其它试验已显示，在3至15年之后，最初用物理疗法治疗的25至50％的女性已进行手术(Cammu H,Van Lylen M,Blocked C,Kaufman L,Amy J-J.《谁将受益于压力性尿失禁的骨盆底肌肉训练？(Who will benefitfrom pelvic floor muscle training for stress urinary incontinence？)》Am JObstet Gynecol 2004,191:1152-1157；Lamers BHC,van der Vaart CH.《每日实践女性尿失禁骨盆底肌肉训练的中期功效(Medium-term efficacy of pelvic floor muscletraining for female urinary incontinence in daily practice)》.Int Urogynecol JPelvic Floor Dysfunct 2007,18:301-307；Kvarstein BK,Nygaard I.《下泌尿道症状和骨盆底肌肉锻炼坚持15年之后(Lower urinary tract symptoms and pelvic floormuscle exercise adherence after 15years)》.Obstet Gynecol 2005,105:999-1005)。然而，手术更具侵袭性并且与风险和并发症相关联(Brubaker L,Norton PA,Albo ME,ChaiTC,Dandreo KJ.《历经耻骨后或经闭孔中段尿道吊带手术之后两年的不良事件：中段尿道吊带术(TOMUS)研究试验的结果(Adverse events over two years after retropubic ortransobturator midurethral sling surgery:findings from the Trial ofMidurethral Slings(TOMUS)study)》.Am J Obstet Gynecol 2011,205:498.el-498.e6).)。
雄激素补充可为增强骨盆底肌肉反应并且改善SUI的客观和主观结果的新颖治疗。基础科学文献表示，多种女性泌尿生殖组织中的平滑肌细胞已表达雄激素受体(BermanJR,Almeida FG,Jolin J等人,《人类阴道中的雄激素受体、芳香酶和5-α还原酶与绝经状态的相关性(Correlation of androgen receptors,aromatase,and 5-alpha reductase inthe human vagina with menopausal status)》Fertil Steril 2003,79:925-931)，并且都含有大量雄激素受体的肛提肌和尿道括约肌(Copas P,Bukovsky A,Asbury B等人,《肛提肌肌肉和筋膜中的雌激素、孕酮和雄激素受体表达(Estrogen,progesterone,andandrogen receptor expression in levator ani muscle and fascia)》.J WomenHelath Gend Based Med 2001,10:785-795；Celayir,S,Ilce Z,Dervisoglu S.《儿童期膀胱中的性别激素受体-1：男性个体的初步报道(The sex hormone receptors in thebladder in childhood-1:Preliminary report in male subjects)》.Eur J PediatrSurg 2002,12:312-317)对雄激素敏感(Nnodim JO.《去神经和去势对于大鼠肛提肌的作用的定量研究(Quantitative study of the effects of denervation and castration onthe levator ani muscle of the rat)》Anat Rec 1999,255:324-333；Nnodim JO.《睾酮介导去神经大鼠肛提肌的卫星细胞激活(Testosterone mediates satellite cellactivation in denervated rat levator ani muscle)》.Anat Rec 2001,263:19-24)。
骨盆底/尿道中的雄激素受体
尿道旁细胞外基质是性类固醇激素的靶标，然而作用并非众所周知的。雄激素刺激胶原蛋白合成并且抑制降解，使得胶原蛋白纤维致密性提高(Shin MH,Rhie GE,ParkCH,Kim KH,Cho KH,Eun HC等人《通过脱氢表雄酮体表施用于人类皮肤调节胶原蛋白代谢(Modulation of collagen metabolism by the topical application ofdehydroepiandrosterone to human skin)》.J Invest Dermatol 2005,124:315-323；Berger L,El-Alfy M,Martel C,Labrie F《脱氢表雄酮、普雷马林和阿考比芬对于大鼠阴道中的组织形态学和性类固醇受体的作用(Effects of dehydroepiandrosterone,Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in therat vagina)》.J Steroid Biochem Mol Biol 2005,96:201-215)。雄激素受体在女性肛提肌和筋膜的肌肉和基质细胞中密集地表达(Copas P,Bukovsky A,Asbury B等人,《肛提肌和筋膜中雌激素、孕酮和雄激素受体的表达(Estrogen,progesterone and androgenreceptor expression in levator ani muscle and fascia)》.J Women Health GendBased Med 2001,10:785-795)，并且肛提肌被视为体内对雄激素最敏感的组织之一。
合成代谢类固醇的影响
已在大鼠SUI模型中研究睾酮对于骨盆底肌肉的尿动力学研究结果和组织病理形态学的作用。在经处理的大鼠中发现睾酮提高漏尿点压力并且显著增加肌纤维大小，表明睾酮对于大鼠SUI模型具有预防性和治愈性作用(Mammadov R,Sinsir A,Tuglu I,EyrenV,Gurer E,Ozyurt C.《睾酮治疗对于以实验方式诱导压力性尿失禁的雌性大鼠的骨盆底肌肉的尿动力学研究结果和组织病理形态学的作用(The effect of testosteronetreatment on urodynamic findings and histopathomorphology of pelvic floormuscles in female rats with experimentally induced stress urinaryincontinence)》.Int Urol Nephrol 2011,43:1003-1008)。由于处理组中的游离睾酮含量也较高，所以可能存在关于SUI女性补充类固醇睾酮的副作用的问题。
已广泛研究雄激素在男性中的合成代谢作用，但关于雄激素在女性中的作用和用途知之甚少。先前研究已发现绝经后SUI患者比绝经后未失禁患者的尿雄激素水平显著更高(Jung BH,Bai SW,Chung BC.《内源性类固醇在绝经后压力性尿失禁女性中的泌尿概况(Urinary profile of endogenous steroids in postmenopausal women with stressurinary incontinence)》.J Reprod Med 2001,46:969-974)。此外，这些患者的尿液中雄激素代谢物的浓度与在通过会阴超声测量时的膀胱颈下垂正相关(Bai SW,Jung Bh,ChungBS等人,《内源性类固醇的泌尿概况与绝经后压力性尿失禁女性之间的关系(Relationshipbetween urinary profile of the endogenous steroids and postmenopausal womenwith stress urinary incontinence)》.Neurourol Urodynam 2003,22:198-204)。AizawaK等人已公开数据证实肌肉质量因阻力训练或运动而增加至少部分归因于局部雄激素浓度和雄激素合成酶的表达增加(Aizawa K,Iemitsu M,Maeda S,Mesaki N,Ushida T,AkimotoT.《耐力运动训练增强骨骼肌中的局部性类固醇生成(Endurance exercise trainingenhances local sex steroidogenesis in skeletal muscle)》.Medicine and sciencein sports and exercise 2011,43(11):2072-2080)。这些研究结果支持骨盆底肌肉加强锻炼通过局部提高雄激素水平改善SUI症状的观点。这些和其它研究表明雄激素可以在SUI中发挥实质性作用并且雄激素代谢物可以参与膀胱肌肉的松弛(Bai SW,Jung Bh,ChungBC等人,《泌尿内源性类固醇代谢物与绝经后女性下泌尿道功能之间的关系(Relationshipbetween urinary endogenous steroid metabolites and lower urinary tractfunction in postmenopausal women)》.Yonsei Med J 2003,44:279-287)。这一对于膀胱的松弛效应可能与通过雄激素上调一氧化氮合成酶以产生更多一氧化氮相关。雄激素对于下泌尿道和骨盆底的作用是复杂的并且可能取决于合成代谢作用、激素调节、受体表达、一氧化氮调节或这些因素的组合(Ho MH,Bhatia NN,Bhasin S.《雄激素对于女性骨盆底和下泌尿道肌肉的合成代谢作用(Anabolic effects of androgens on muscles of femalepelvic floor and lower urinary tract)》.Current Opinion in Ostetrics&Gynecology 2004,16(5):405-409)。
引人关注的数据来自在多囊卵巢综合征(PCOS)女性中所进行的研究。PCOS是雄激素过多症(>70ng/dL，相较于正常绝经前女性的15-50ng/dL)并且临床研究已证明PCOS可消除肥胖女性中所观察到的增加的UI风险。此外，患有PCOS的肥胖女性具有与视为具有正常身体质量指数的女性相似的UI患病率(Montezuma T,Antonio FI,Rosa de Silva AC,SaMF,Ferriani RA,Ferreira CH.《评定患有多囊卵巢综合征的女性的尿失禁症状(Assessment of symptoms of urinary incontinence in women with polycysticovary syndrome)》.Clinics(Sao Paulo,Brazil)2011,66(11):1911-1915)。在另一研究中，患有PCOS的女性(18.6％患有UI)与匹配的对照物相比无一人罹患UI，尽管骨盆底肌肉力量并没有不同(Antonio FI,Bo K,Ferriani RA,Sa MF,Rosa de Silva,AC,FerreiraCH.《患有多囊卵巢综合征的雄激素过多的女性的骨盆底肌肉力量和尿失禁(Pelvic floormuscle strength and urinary incontinence in hyperandrogenic women withpolycystic ovary syndrome)》.Int Urogynecol J 2013,24(10):1709-1714)。这些研究支持以下假设：具有较高雄激素水平的女性或可能用选择性雄激素受体调节剂(SARM)治疗的女性将显示UI症状的改善。
选择性雄激素受体调节剂
虽然合成代谢类固醇可以增加肌肉质量和力量，但是缺乏口服生物可用性和已知的潜在风险已限制其使用。选择性雄激素受体调节剂(SARMS)在女性中具有达成与合成代谢类固醇疗法类似的益处(提高肌肉质量、胆固醇/甘油三酯水平、葡萄糖代谢和骨骼密度)而如多毛症和痤疮等不良作用较少的极大潜能。
SARMS可提供新的骨盆底和下泌尿道病症的治疗选择，因为睾酮和其由5-a还原酶转化的更有效的代谢物二氢睾酮(DHT)都对肌肉具有合成代谢作用。SARMS作为SUI治疗剂的潜能被显示尿道闭合压力是与SUI最强烈关联的因素的研究加强(Delancey JO,MillerJM,Kearney R,Howard D,Reddy P,Umek W,Guire KE,Margulies RU,Ashton-Miller JA.《顺产和原发性压力性失禁：尿道功能障碍和运动性的相对比重(Vaginal birth and denovo stress incontinence:Relative contributions of urethral dysfunction andmobility)》.Obstet Gynecol 2007(2Pt I):354-362；Delancy JO,Trowbridge ER,MillerJM,Morgan DM,Guire K,Fenner DE.Weadock WJ,Ashton-Miller JA.《压力性尿失禁：尿道支撑物和尿道闭合压力的相对重要性(Stress urinary incontinence:Relativeimportance of urethral support and urethral closure pressure)》.J Urol 2008,179(6):2286-2290)。此研究结果由形态学和肌电(EMG)证据支持。在影像学研究中，已发现患有SUI的女性的尿道横纹括约肌与自控对照物相比较小(Athanasiou S,Khullar V,BoosK,Salvatore S,Cardozo L.《使用三维超声的尿道括约肌影像(Imaging the urethralsphincter with three-dimensional ultrasound)》.Obstet Gynecol 1999,94(2):295-301；Morgan DM,Umek W,Guire K,Morgan HK,Garabrant A,DeLancey JO.《在患有和未患有压力性失禁下的尿道括约肌形态和功能(Urethral sphincter morphology andfunction with and without stress incontinence)》.J Urol 2009,182(1):203-209)。在EMG研究中，患有SUI的女性的尿道横纹括约肌展现与自控对照物相比较小的EMG幅度和较短的运动单位电位持续时间以及更多相位(Kenton K,Mueller E,Bmaker L.《自控女性的尿道神经肌肉功能优于患有压力性失禁的女性(Continent women have betterurethral neuromuscular function than those with stress incontinence)》.IntUrogynecol J.2011,22(12):1479-1484；Takahashi S,Homnia Y,Fujishiro T,Hosaka Y,Kitamura,T,Kawabe K《3型压力性失禁中的尿道横纹括约肌的肌电研究：肌原性主导损伤的证据(Electromyographic study of the striated urethral sphincter in type 3stress incontinence:Evidence of myogenic-dominant damages)》.Urology 2000,56(6):946-950)，表明主要是肌原性变化。此外，广泛接受的是骨盆底肌肉(PFM)康复是有效的SUI治疗方法(Hay-Smith J,Berghmans B,Burgio K,Dumoulin C,Hagen S,Moore K,Nygaard I,N'dow J(2009)Committee 12adult conservative management.In:Abrams P,Cardozo L,Khoury S,Wein A(编)《失禁(Incontinence)》,第4版.Health PublicationsLtd.,Paris)。PFM康复可能是有效的，因为其不仅加强骨盆底，而且也可以加强尿道横纹括约肌。这一想法由最新的出版物所支持，所述出版物基于超声(US)报道12周PFM锻炼计划使得中年女性的尿道在尿道横纹括约肌水平下的横截面积显著增加(McLean L,Varette K,Gentilcore-Saulnier B,Harvey MA,Baker K,Sauerbrei E.《骨盆底肌肉训练在患有压力性尿失禁的女性中使得尿道括约肌增大并且减少在咳嗽期间的膀胱颈活动度(Pelvicfloor muscle training in women with stress urinary incontinence causeshypertrophy of the urethral sphincters and reduces bladder neck mobilityduring coughing)》.Neurourol Urodyn 2013,32(8):1096-n02.doi:10.1002/nau.22343)。由于US影像分辨率的限制，作者不能够确定尿道的哪一部分增大。研究者提出患有SUI的年长女性的PFM康复可以调节尿道横纹括约肌，引起在MRI上可观测到的可测量增大。
在随后的研究中，Madill扩展了McLean小组的研究结果(Madill SJ,Pontbriand-Drolet S,Tang A,Dumoulin C.《患有压力性尿失禁的老年女性在康复之后的尿道括约肌大小变化(Changes in urethral sphincter size following rehabilitation in olderwomen with stress urinary incontinence)》.Int Urogynecol J 2014,9月,付印前的电子版)。使用MRI，他们能够区分括约肌平滑肌层与横纹括约肌层并且确定年长女性的尿道横纹括约肌中主要发生的变化。这些研究结果表明不仅尿道横纹括约肌在自主和自动收缩期间与PFM一起协同收缩[Nnodim JO.《去神经和去势对于大鼠肛提肌的作用的定量研究》.Anat Rec 1999,255:324-333；Nnodim JO.《睾酮介导去神经大鼠肛提肌的卫星细胞激活》.Anat Rec 2001,263:19-24；Celayir,S,Ilce Z,Dervisoglu S.《儿童期膀胱中的性别激素受体-1：男性个体的初步报道》.Eur J Pediatr Surg 2002,12:312-317]，而且PFM康复给尿道横纹括约肌加足够压力以产生肌肉增大训练效果(Madill SJ,Pontbriand-Drolet S,Tang A,Dumoulin C.《患有压力性尿失禁的老年女性在康复之后的尿道括约肌大小变化》.Int Urogynecol J 2014,9月,付印前的电子版)。
选择性雄激素受体调节剂(SARMS)目前开发用于患有二次肌肉萎缩的患者的癌症诊断。已显示这类药物与传统合成代谢类固醇类似，刺激骨骼肌生长，但是无不良副作用。SARMS，如式IX化合物，是口服生物可用的并且具有组织选择性，而睾酮和其它合成代谢类固醇还具有有限的口服生物可用性并且仅可用于经皮和肌肉内配制品中，可能引起皮肤反应和睾酮血清浓度的波动。SARMS可展现合成代谢药剂的有益作用，而无已知关联的风险(Mohler ML,Bohl CE,Jones A等人,《非类固醇选择性雄激素受体调节剂(SARM)：出于治疗益处使雄激素受体的合成代谢活性与雄激素活性分离(Nonsteroidal selectiveandrogen receptor modulators(SARMs):Dissociating the anabolic and androgenicactivities of the androgen receptor for therapeutic benefit)》.J Med Chem2009,52(12):3597-3617)。
女性和男性泌尿生殖组织稳固地表达雄激素受体(AR)。雄激素对于包括肛提肌和球海绵体肌(其为骨盆底肌肉)的这些组织具有合成代谢作用。雄激素的合成代谢作用可以在预防和治疗包括尿失禁、下泌尿道病症和骨盆底病症的泌尿病症时发挥重要作用。大多数当前尿失禁(UI)治疗剂调节神经系统，并且包括非选择性抗胆碱能剂，如奥昔布宁(oxybutynin)和普鲁本辛(propantheline)；或抗毒覃碱，如托特罗定(tolterodine)、曲司铵(trospium)、索非那新(solifenacin)、达非那新(darifenacin)和非索罗定(fesoterodine)。用于UI的肾上腺素能调节剂包括三环抗抑郁剂(例如，丙咪嗪(imipramine)和阿米替林(amitriptyline))和β3-肾上腺素能激动剂(例如，米拉贝隆(mirabegron))。其它UI药剂是肌肉松弛剂(例如，松弛逼尿肌)，如黄酮哌酯(flavoxate)和双环胺(dicyclomine)。肉毒杆菌(Botulinum)毒素，如肉毒杆菌素A(onabotulinumtoxinA)已用于神经性UI。尽管有许多FDA批准用于治疗UI的药剂，但仍需要具有新颖作用机制的新药剂。使用非类固醇雄激素加强骨盆底和支撑泌尿生殖结构正是这样一种治疗UI的新颖方法。
近来利用切除卵巢的大鼠模型通过扰乱尿道自控模拟SUI，研究者证实使用SARM(GSK2849466A)与媒剂对照物相比能够分别使尿道基线压力(UBP)和在打喷嚏期间的尿道反应幅度(AURS)增加64％和74％。另外，媒剂处理组中的所有大鼠(8/8)在打喷嚏期间经历漏尿，而SARM处理组中仅一只大鼠(1/8)在类似刺激时经历这类泄漏。在组织学上，经SARM处理的动物逆转对照组中所观察到的尿道肌肉萎缩。这一初步活体内研究为SARM用于治疗SUI的潜在用途提供进一步支持(Kadekawa等人,AUA年会2015,路易斯安那州新奥尔良(NewOrleans,LA.)PD27-11)。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、预防、抑止或抑制个体尿失禁的方法，其包含向所述个体投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度的方法：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；其包含向所述个体投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症的方法，其包含向所述个体投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后或卵巢切除术后女性的尿失禁的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种增加个体的骨盆底的肌肉大小和/或重量的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种增加个体的尿道括约肌的大小和/或重量的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
附图说明
视为本发明的主题被特别地指出并且在本说明书的结论部分中被清楚地要求。然而，关于操作的组织和方法以及其对象、特征和优点两方面，本发明可以通过在与附图一起阅读时参考以下详细描述来被最佳地理解，在这些附图中：
图1描绘相较于结构上类似于SARM的非活性化合物(式IX化合物的R-异构体或(R)-IX)，用本发明的SARM化合物(式X化合物、式IX化合物)处理的大鼠的肛提肌重量增加：史泊格多利大鼠(n＝5；200g重量)去势并且用媒剂(空心条形图)、3毫克/天式X化合物(点线条形图)、式IX化合物(影线条形图)、非活性的(R)-IX(灰色条形图)和DHT(黑色条形图)皮下处理14天。在处死时，将器官称重并且表示为原始器官重量。值以平均值±S.D.形式表示。骨盆底肌肉的大小和力量的增加是SARM被认为影响UI的一个机制。
图2描绘如实例10中所述的式XI化合物的组织选择性药理作用。
图3描绘如实例17中所述的本发明化合物的Hershberger分析结果。AUC是浓度-时间曲线下面积。
图4描绘SARM对于体重的作用。切除卵巢并且用两种SARM(式IX的S-异构体(IX)和式VIII(VIII))处理的小鼠在处理第0天(基线)和第28天(处理后)测量体重。在各组(n＝5-7/组)之间未观察到体重的统计学差异；mpk是每千克体重的药物毫克数；B.wt.是体重。
图5A和图5B描绘如通过磁共振成像(MRI)所测量的SARM对于瘦体质的作用。切除卵巢并且用SARM(式IX的S-异构体(IX)和式VIII(VIII))处理的小鼠在处理第0天(基线)和第28天(处理后)测量瘦体质。尽管在SARM处理组中观察到瘦体质随着剂量增加的趋势，但是处理组并未达到统计显著性(n＝5-7/组)。VIII在增加瘦体质方面比IX更有效(组间平均值与原始瘦体质的比较)。‘瘦’指示瘦体质；mpk是每千克体重的药物毫克数
图6描绘SARM对于COC肌肉重量的作用。在二十八天处理之后，处死动物，在放大倍数下分离骨盆底肌肉并且在微量天平中称重。COC通过卵巢切除术(OVX)高度调节，使得重量减轻约50％。N＝10-14(分离来自骨盆底两侧的COC肌肉并且称重)。所有组都在统计学上不同于OVX动物。然而，在处理组之间未观察到差异。如由P值显而易见，式VIII化合物比式IX化合物更有效。兽医在显微镜下的观测是来自用SARM处理的动物的COC肌肉相比OVX媒剂处理的对照动物或甚至完好的对照动物具有更多血管，mpk是每千克体重的药物毫克数；COC是尾骨肌。
图7描绘SARM对于耻尾肌(Pc)肌肉重量的作用。在二十八天处理之后，处死动物，在放大倍数下分离骨盆底肌肉并且在微量天平中称重。Pc仅通过卵巢切除术适当调节，使得重量减轻约15-20％。N＝10-14(分离来自骨盆底两侧的Pc肌肉并且称重)。所有组都在统计学上不同于OVX动物。然而，在各组之间未观察到差异。由于肌肉大小较小并且由于通过OVX的最低程度调节，所以数据与COC相比具有较大偏差。兽医在显微镜下的观测是来自用SARM处理的动物的Pc肌肉相比卵巢切除的对照动物或甚至完好的对照动物具有更多血管，mpk是每千克体重的药物毫克数；veh是媒剂；COC是尾骨肌；Pc是耻尾肌。
图8描绘SARM对于组合的骨盆底肌肉重量的作用。在二十八天处理之后，处死动物，在放大倍数下分离骨盆底肌肉并且在微量天平中称重。在此示出COC、Pc和IL的组合重量。肛提肌和尾骨肌的组合重量反映了在最大肌肉(COC)由于OVX所观察到的-50％重量减轻下所观察到的趋势。N＝10-14(分离两侧骨盆底肌肉并且称重)。所有组都在统计学上不同于OVX动物。然而，在各组之间未观察到差异。如由P值显而易见，式VIII化合物比式IX化合物更有效。兽医在显微镜下的观测是暴露于SARM的PC肌肉相比卵巢切除的对照动物或甚至完好的对照动物具有更多血管。
图9描绘在28天处理之后，从COC肌肉分离的RNA中肌肉生长抑制素和FBxo32的表达。肌肉生长抑制素和FBxo32的表达是使用实时PCR所测量并且相对于GAPDH归一化。
应了解，为了简单和清楚说明起见，图式中所示的元件不一定按比例绘制。举例来说，为了清楚起见，一些元件的尺寸可以相对于其它元件放大。另外，在认为适当时可在各图式中重复参考编号以指示对应或相似元件。
具体实施方式
在以下详细描述中，阐述许多具体细节以便彻底理解本发明。然而，所属领域的技术人员应理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情况下，未详细地描述众所周知的方法、程序和组分以免混淆本发明。
本发明提供治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症的方法。在另一个实施例中，本发明提供用于以下的方法：(a)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(b)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和(c)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(d)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(e)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(f)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(g)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(h)增加尿道括约肌的大小/力量；(i)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(j)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力，其包含投与本发明的SARM化合物。
在一个实施例中，泌尿病症的非限制性实例包括：尿失禁、压力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神经性尿失禁、由膀胱功能障碍引起的压力性尿失禁、过度活动/过度敏感的膀胱、遗尿症、夜尿症、膀胱炎、尿结石、前列腺病症、肾脏病症或泌尿道感染。
泌尿病症包括可能由逼尿肌不稳定性或反射亢进导致的膀胱过度活动症。触发事件可包括膀胱中传入外周神经末端的活动增加或中枢神经系统和/或外周神经节的抑制性控制降低。逼尿肌结构或功能的变化，如肌肉细胞因去神经所致的兴奋性增加，也可能在此充盈病症的发病机理中起作用。
在一个实施例中，泌尿病症是指膀胱疾病，包括(但不限于)过度活动/过度敏感的膀胱、溢流性尿失禁、由膀胱、尿道或中枢/外周神经系统的功能障碍引起的压力性尿失禁。
在一个实施例中，泌尿病症是指前列腺病症，包括(但不限于)指代男性骨盆区中出现的特征在于例如男性性功能障碍和/或泌尿症状的异常病状的“前列腺病症”。此病症可以如包括前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌(例如，腺癌或癌瘤)的数种常见前列腺疾病中一般以泌尿生殖炎症(例如，平滑肌细胞炎症)形式体现。
在一个实施例中，泌尿病症是指肾脏病症、肾脏囊性病、肾髓质囊性病、影响小管和间质的全身性病症和疾病以及其它血管病症。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、预防、抑止或抑制个体尿失禁的方法，其包含向所述个体投与本发明的SARM化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在另一个实施例中，尿失禁包括压力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神经性尿失禁、精神性失禁或其组合。在另一个实施例中，尿失禁是压力性失禁。在另一个实施例中，尿失禁是急迫性失禁。在另一个实施例中，尿失禁是反射性失禁。在另一个实施例中，尿失禁是溢流性失禁。在另一个实施例中，尿失禁是精神性失禁。
大便失禁是固体或液体粪便或粘液从直肠意外排泄。一块或两块括约肌的损伤可导致大便失禁。如果这些称为肛门外和肛门内括约肌的肌肉被损伤或削弱，那么它们可能不是足够有力地保持肛门闭合并且防止粪便泄漏。创伤、分娩损伤、癌症手术和痔疮手术是括约肌损伤的可能原因。
在一个实施例中，本发明的方法包括治疗、预防、抑止或抑制大便失禁，其包含投与本发明的式I-XIV化合物。
在一个实施例中，本发明提供一种减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度的方法：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；其包含投与本发明的SARM化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症的方法；其包含投与本发明的SARM化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
在另一个实施例中，骨盆底病症包括膀胱膨出、阴道脱垂、阴道疝、直肠膨出、肠疝、子宫突出、尿道膨出或其组合。在另一个实施例中，骨盆底病症是膀胱膨出。在另一个实施例中，骨盆底病症是阴道脱垂。在另一个实施例中，骨盆底病症是阴道疝。在另一个实施例中，骨盆底病症是直肠膨出。在另一个实施例中，骨盆底病症是肠疝。在另一个实施例中，骨盆底病症是子宫突出。在另一个实施例中，骨盆底病症是尿道膨出。
女性通常在子宫切除术/卵巢切除术后给与补充雌激素。许多女性罹患并且遭受未被认知并且未经治疗的睾酮缺乏症的症状。女性在子宫切除术/卵巢切除术后的睾酮补充疗法不仅可以改善她们在性欲、性快感和幸福感方面的生活质量，而且可以同补充雌激素一样有助于预防骨质疏松和尿失禁。SARM可以提供子宫切除术/卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法而没有睾酮和其它类固醇雄激素的肝毒性或男性化副作用。
在一个实施例中，本发明提供一种增加子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素水平的方法；其包含投与本发明的SARM化合物或其光学异构体、可接受的盐、水合物或其任何组合。在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁的方法。
在一个实施例中，本发明的方法包含投与本发明的SARM化合物与SUI物理疗法的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与SARM化合物与SUI手术的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与SARM化合物与尿道吊带和其它SUI医疗器械的组合。
选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力，是式I的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
X是键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；
G是O或S；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数。
在一个实施例中，式I中的G是O。在另一个实施例中，式I中的X是O。在另一个实施例中，式I中的T是OH。在另一个实施例中，式I中的R1是CH3。在另一个实施例中，式I中的Z是NO2。在另一个实施例中，式I中的Z是CN。在另一个实施例中，式I中的Y是CF3。在另一个实施例中，式I中的Y是Cl。在另一个实施例中，式I中的Q是CN。在另一个实施例中，式I中的Q是卤素。在另一个实施例中，式I中的Q是F。在另一个实施例中，式I中的Q是Cl。在另一个实施例中，式I中的Q是NHCOCH3。在另一个实施例中，式I中的Q是CN并且R2是F。在另一个实施例中，式I中的Q是Cl并且R2是F。在另一个实施例中，式I中的Q处于对位。在另一个实施例中，式I中的Z处于对位。在另一个实施例中，式I中的Y处于间位。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位并且取代基R2处于B环的间位。
取代基Z、Y和R3可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。
取代基Q和R2可以处于携带这些取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基R2处于B环的间位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。
如本文所预期，当整数m和n大于一时，取代基R2和R3不限于一个具体取代基，并且可以是上文所列的取代基的任何组合。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式IA的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数。
在另一个实施例中，式IA中的Z是NO2。在另一个实施例中，式IA中的Z是CN。在另一个实施例中，式IA中的Y是CF3。在另一个实施例中，式IA中的Y是Cl。在另一个实施例中，式IA中的Q是CN。在另一个实施例中，式IA中的Q是卤素。在另一个实施例中，式IA中的Q是F。在另一个实施例中，式IA中的Q是Cl。在另一个实施例中，式IA中的Q是NHCOCH3。在另一个实施例中，式IA中的Q是CN并且R2是F。在另一个实施例中，式IA中的Q是Cl并且R2是F。在另一个实施例中，式IA中的Q处于对位。在另一个实施例中，式IA中的Z处于对位。在另一个实施例中，式IA中的Y处于间位。
取代基Z、Y和R3可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。
取代基Q和R2可以处于携带这些取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基R2处于B环的间位。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位并且取代基R2处于B环的间位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。
如本文所预期，当整数m和n大于一时，取代基R2和R3不限于一个具体取代基，并且可以是上文所列的取代基的任何组合。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式II的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中X是键、O、CH2、NH、Se、PR或NR；
G是O或S；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；并且
R1是CH3、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个实施例中，式II中的G是O。在另一个实施例中，式II中的X是O。在另一个实施例中，式II中的T是OH。在另一个实施例中，式II中的R1是CH3。在另一个实施例中，式II中的Z是NO2。在另一个实施例中，式II中的Z是CN。在另一个实施例中，式II中的Y是CF3。在另一个实施例中，式II中的Y是卤素。在另一个实施例中，式II中的Y是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q是CN。在另一个实施例中，式II中的Q是卤素。在另一个实施例中，式II中的Q是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q是F。在另一个实施例中，式II中的Q是NHCOCH3。在另一个实施例中，式II中的Q处于对位。在另一个实施例中，式II中的Z处于对位。在另一个实施例中，式II中的Y处于间位。在另一个实施例中，式II中的G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是CN，Y是CF3或卤素并且Q是CN、F或Cl。在另一个实施例中，式II中的G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是NO2，Y是CF3并且Q是NHCOCH3、F或Cl。
取代基Z和Y可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。
取代基Q可以处于携带这一取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式IIA的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
在另一个实施例中，式IIA中的Z是NO2。在另一个实施例中，式IIA中的Z是CN。在另一个实施例中，式IIA中的Y是CF3。在另一个实施例中，式IIA中的Y是卤素。在另一个实施例中，式IIA中的Y是Cl。在另一个实施例中，式IIA中的Q是CN。在另一个实施例中，式IIA中的Q是卤素。在另一个实施例中，式IIA中的Q是Cl。在另一个实施例中，式IIA中的Q是F。在另一个实施例中，式IIA中的Q是NHCOCH3。在另一个实施例中，式IIA中的Q处于对位。在另一个实施例中，式IIA中的Z处于对位。在另一个实施例中，式IIA中的Y处于间位。
取代基Z和Y可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。
取代基Q可以处于携带这一取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式III的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
在一个实施例中，式III中的Z是NO2。在另一个实施例中，式III中的Z是CN。在另一个实施例中，式III中的Y是CF3。在另一个实施例中，式III中的Y是Cl。在另一个实施例中，式III中的Y是卤素。在另一个实施例中，式III中的Q是CN。在另一个实施例中，式III中的Q是卤素。在另一个实施例中，式III中的Q是F。在另一个实施例中，式III中的Q是Cl。在另一个实施例中，式III中的Q是NHCOCH3。在另一个实施例中，Z是CN，Y是CF3或卤素，并且Q是CN、F或Cl。在另一个实施例中，Z是NO2，Y是CF3，并且Q是NHCOCH3、F或Cl。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式IV的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中X是键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；
G是O或S；
R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；
T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
A是选自以下各项的环：
B是选自以下各项的环：
Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、C(R)3或Sn(R)3；
Q1和Q2独立地是氢、烷基、卤素、CF3、CN、C(R)3、Sn(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，或
Q3和Q4彼此独立地是氢、烷基、卤素、CF3、CN、C(R)3、Sn(R)3、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
W1是O、NH、NR、NO或S；并且
W2是N或NO。
在一个实施例中，式IV中的G是O。在另一个实施例中，式IV中的X是O。在另一个实施例中，式IV中的T是OH。在另一个实施例中，式IV中的R1是CH3。在另一个实施例中，式IV中的Z是NO2。在另一个实施例中，式IV中的Z是CN。在另一个实施例中，式IV中的Y是CF3。在另一个实施例中，式IV中的Y是卤素。在另一个实施例中，式IV中的Y是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q1是CN。在另一个实施例中，式IV中的Q1是F。在另一个实施例中，式IV中的Q1是Cl。在另一个实施例中，式IV中的Q1是NHCOCH3。在另一个实施例中，式IV中的Q1处于对位。在另一个实施例中，式IV中的Z处于对位。在另一个实施例中，式IV中的Y处于间位。在另一个实施例中，式IV中的G是O，T是OH，R1是CH3，X是O，Z是NO2或CN，Y是CF3或卤素并且Q1是CN、F、Cl或NHCOCH3。
取代基Z和Y可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。
取代基Q1和Q2可以处于携带这些取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q1处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基Q2是H。在另一个实施例中，取代基Q1处于B环的对位并且取代基Q2是H。在另一个实施例中，取代基Q1是CN并且处于B环的对位，并且取代基Q2是H、Cl或F。
在另一个实施例中，A环和B环不能同时是苯环。
如本文所预期，化合物的其它具体实施例包括在本发明的范围内，并且其适用于：(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是式V或VI的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
在一个实施例中，式V或VI中的Q是CN。在一个实施例中，式V或VI中的Q是卤素。在一个实施例中，式V或VI中的Q是F。在一个实施例中，式V或VI中的Q是Cl。在一个实施例中，式V或VI中的Q是NHCOCH3。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式VII结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
其中Z是Cl或CF3。
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式VIII结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式IX结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式X结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式XI结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式XII结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式XIII结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明化合物，其有效(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；是由式XIV结构表示的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：
在一个实施例中，本发明的方法包含投与式I、IA、II、IIA、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII和/或XIV(I-XIV)的化合物的类似物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的衍生物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的异构体。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的代谢物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的医药产品。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的水合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的N-氧化物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的多晶型物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的晶体。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的前药。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药中的任一种的组合。
在一个实施例中，本发明的方法包含投与式I-XIV的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式I化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式IA化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式II化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式IIA化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式III化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式IV化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式V化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式VI化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式VII化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式VIII化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式IX化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式X化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式XI化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式XII化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式XIII化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包含投与式XIV化合物。
本发明化合物单独或以医药组合物形式用于：(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制骨盆底病症；和/或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作。
在一个实施例中，本发明涉及泌尿病症的治疗。因此，如本文所述，本发明提供用于以下各项的方法：(a)治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制尿失禁(UI)；和/或(c)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；所述方法通过向个体投与治疗有效量的本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。
如本文中所定义，术语“异构体”包括(但不限于)光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。如本文所使用，术语“异构体”在本文中也可以被称为具有“异构体”的所有质量和特性的“对映异构体”。
在一个实施例中，本发明涵盖使用选择性雄激素受体调节剂的不同光学异构体。所属领域的技术人员应了解，本发明的选择性雄激素受体调节剂含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法的选择性雄激素受体调节剂可能以光学活性或外消旋形式存在并且以这些形式分离。一些化合物还可以展现多晶型现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其任何组合，所述形式具有适用于治疗本文所述的雄激素相关病状的特性。在一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是纯(R)-异构体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是纯(S)-异构体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如通过利用再结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明包括本发明化合物的“药学上可接受的盐”，其可以通过本发明化合物与酸或碱的反应产生。
本发明包括经氨基取代的化合物与有机和无机酸(例如柠檬酸和盐酸)的药学上可接受的盐。本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学上可接受的盐还可以通过用无机碱(例如氢氧化钠)处理而由酚类化合物制备。此外，酚类化合物的酯可以用脂肪族和芳香族羧酸制得，例如乙酸酯和苯甲酸酯。
式I-XIV的化合物的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施例中，本发明化合物的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施例中，本发明化合物的有机盐的实例可以选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸以及磺酸类的有机酸，其实例是乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘化物、三羧酸盐、十一烷酸盐以及戊酸盐。
在一个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中或者在可在真空中或通过冷冻干燥去除的溶剂(如水)中反应来进行，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或合适的离子交换树脂交换来进行。
本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的衍生物。术语“衍生物”包括(但不限于)醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的水合物。术语“水合物”包括(但不限于)半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的代谢物。术语“代谢物”意指任何由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的物质。
本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的医药产品。术语“医药产品”意指如本文所定义的适于医药使用的组合物(医药组合物)。
本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的前药。术语“前药”意指可以通过如水解、酯化、去酯化、活化、盐形成等的反应活体内转化成生物活性剂的物质。
本发明另外包括选择性雄激素受体调节剂的晶体。此外，本发明提供选择性雄激素受体调节剂的多晶型物。术语“晶体”意指呈结晶状态的物质。术语“多晶型物”是指物质的一种具体结晶状态，其具有具体的物理特性，如X射线衍射、IR光谱、熔点等。
在本发明的一个实施例中，用于以下各项的方法：(a)治疗、预防、抑止或抑制个体的泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制个体尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症；(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力；包含向个体投与本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、医药产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合的步骤。在一个实施例中，个体是女性个体。在另一个实施例中，个体是男性个体。
取代基R在本文中被定义为烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或羟基(OH)。
“烷基”是指饱和脂肪族烃，包括直链、分支链以及环状烷基。在一个实施例中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-4个碳。烷基可以是未经取代的或经一个或多个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基以及硫代烷基。
“卤烷基”是指经一个或多个卤素原子(例如经F、Cl、Br或I)取代的如上文所定义的烷基。
“芳基”是指具有至少一个碳环芳香族基团或杂环芳香族基团的芳香族基团，它可以是未经取代的或经一个或多个选自以下各项的基团取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫基或硫代烷基。芳基环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
“羟基”是指OH基团。“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的基团。卤基是指F、Cl、Br或I。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指键结至芳基的烷基，其中烷基和芳基如上文所定义。芳烷基的实例是苯甲基。
选择性雄激素受体调节剂的生物活性
本文所提供的选择性雄激素受体调节剂是一类新的化合物，其尤其在肛提肌(这是骨盆底肌肉)中具有合成代谢活性。由于治疗尿失禁涉及增加肌肉力量，所以在本文中使用SARM治疗骨盆底病症并且确切地说UI。本发明化合物具有雄激素受体的非类固醇配体的组织选择性肌合成代谢活性概况。此外，本发明化合物的非可芳香化、非男性化的，并且通常不与ER和PR交叉反应。
如本文所预期，本发明的经适当取代的选择性雄激素受体调节剂适用于：(a)治疗、预防、抑止或抑制个体的泌尿病症；(b)治疗、预防、抑止或抑制个体尿失禁(UI)；(c)治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症；或(d)减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；(e)提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法；(f)治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁；(g)治疗、预防、抑止或抑制大便失禁；(h)增加骨盆底肌肉的大小和/或重量；(i)增加尿道括约肌的大小/力量；(j)改善罹患SUI的个体的尿道压力分布；和(k)改善罹患SUI的个体的尿道闭合压力。
女性尿道大约4cm长(与男性22cm长相比)。其包埋在支撑前部阴道的结缔组织中。尿道是由内部上皮层、海绵状粘膜下层、中间平滑肌层和外部弹性纤维结缔组织层构成。海绵状粘膜下层含有部分负责提供足够尿道闭合压力的丰富血管丛。尿道平滑肌和弹性纤维结缔组织在周围加强由粘膜下层产生的闭合压力。因此，尿道的所有结构组件，包括稍后论述的横纹括约肌，促成其合紧和防止漏尿的能力。
女性尿道是由保持其闭合的4个单独的组织层构成。内部粘膜层保持尿道上皮潮湿和尿道流畅。海绵状血管膜产生粘膜密封机制中重要的粘液。来自中间肌层的挤压有助于维持静态尿道闭合机制。外部浆肌层加强由肌肉层提供的闭合压力。
尿道的平滑肌与仅少数环状纤维呈纵向和斜向排列。神经分布是胆碱能和α-肾上腺素能的。纵向肌肉可以有助于尿道在排尿期间的缩短和打开。斜向的环状纤维有助于静态尿道闭合。
尿道横纹肌系是复杂的。其组件和所述组件的取向尚未普遍达成一致。自主性尿道括约肌实际是在骨盆底内的一群环状肌纤维和肌袢。最内层是尿道括约肌，其在近端三分之二的尿道中是主要的。较远端，尿道压肌和尿道阴道括约肌是主要的。
这2块肌肉从尿道远端一半至远端三分之一的前外侧面发出并且在其前面或腹面上形成拱形。这些横纹肌充当一个单元。因为其主要由慢颤搐肌纤维构成，所以这些肌肉理想地用于维持静态尿道闭合。所述肌肉可能维持静态尿道闭合，但是确切已知其有助于尿道在腹内压增加的急性情况(例如，咳嗽、打喷嚏、大笑)期间的自主性闭合和反射性闭合。肛提肌复合体的内侧耻骨内脏部分也是类似情形中主动性膀胱颈和尿道闭合的主要贡献者。
尿道后壁内嵌于骨盆内结缔组织中并且由骨盆内结缔组织支撑。此区域中的骨盆内结缔组织借助于盆筋膜腱弓腹侧连接至会阴膜并且横向连接至肛提肌。盆筋膜腱弓是压缩的结缔组织，其从耻骨下部沿着闭孔内肌与肛提肌群的筋膜结两侧延伸至接近坐骨棘。此组织提供尿道、膀胱颈和膀胱底的辅助支撑。
此组织中的缺陷被认为导致出现膀胱膨出和尿道过度活动。此区域和整个骨盆底的主要支撑被认为是肛提肌复合体。在静态下，由慢颤搐肌纤维介导的持续协调被认为构成主要支撑机制。与尿道括约肌群类似，肛提肌复合体的快颤搐纤维有助于在自主保护性反射期间突然中止尿流。在腹内压急性增加下，这些快颤搐提肌纤维的强烈收缩提升骨盆底并且使结缔组织平面绷紧，从而支撑骨盆内脏。
与其中膀胱颈和前列腺包含尿道内括约肌的男性解剖结构不同，女性内括约肌是功能性而非解剖学的。膀胱颈和近端尿道构成女性内括约肌。然而，女性外括约肌(即，杆状括约肌)对女性尿道具有最主要的作用。
女性尿道含有内括约肌和外括约肌。内括约肌与不同解剖实体相比更多的是功能性概念。外括约肌是通过凯格尔锻炼(Kegel exercises)加强的肌肉。
在一个实施例中，如本文所用的“泌尿病症”的非限制性实例包括尿失禁、压力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神经性尿失禁、由膀胱功能障碍引起的压力性尿失禁、过度活动/过度敏感的膀胱、遗尿症、夜尿症、膀胱炎、尿结石、前列腺病症、肾脏病症或泌尿道感染。
在一个实施例中，如本文所用的“尿失禁”的非限制性实例包括压力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神经性尿失禁、精神性失禁或其组合。
在一个实施例中，如本文所用的“骨盆底病症”的非限制性实例包括膀胱膨出、阴道脱垂、阴道疝、直肠膨出、肠疝、子宫突出和/或尿道膨出。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制个体的泌尿病症的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，泌尿病症包含尿失禁、压力性尿失禁、精神性尿失禁、急迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、神经性尿失禁、由膀胱功能障碍引起的压力性尿失禁、过度活动/过度敏感的膀胱、遗尿症、夜尿症、膀胱炎、尿结石、前列腺病症、肾脏病症、泌尿道感染或其任何组合。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制个体的尿失禁(UI)的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，尿失禁是压力性失禁、急迫性失禁、反射性失禁、溢流性失禁、神经性尿失禁、精神性失禁或其任何组合。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制个体的压力性尿失禁(SUI)的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，骨盆底病症是膀胱膨出、阴道脱垂、阴道疝、直肠膨出、肠疝、子宫突出、尿道膨出或其任何组合。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种减少罹患尿失禁的个体出现症状或减轻所述症状的严重程度的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，所述症状是高平均日间排尿频率、高平均夜间排尿频率、尿失禁发作、压力性失禁发作、尿急发作或其任何组合。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种提供子宫切除术后和卵巢切除术后女性的雄激素替代疗法的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后和卵巢切除术后女性的尿失禁的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种治疗、预防、抑止或抑制个体大便失禁的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种增加个体的骨盆底肌肉的大小和/或重量的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，所述肌肉包含肛提肌。在另一个实施例中，所述肌肉包含坐骨尾骨肌。在另一个实施例中，所述肌肉包含尾骨肌(COC)。在另一个实施例中，所述肌肉包含耻尾肌(Pc)。在另一个实施例中，所述肌肉包含髂尾肌(IL)。在另一个实施例中，所述肌肉包含肛提肌、坐骨尾骨肌、尾骨肌(COC)、耻尾肌(Pc)、髂尾肌(IL)或其任何组合。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
在一个实施例中，本发明是关于一种增加个体的尿道括约肌的大小和/或重量的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的根据本发明的SARM化合物。在另一个实施例中，个体是女性。在另一个实施例中，个体是男性。在另一个实施例中，个体是绝经后女性。在另一个实施例中，个体是子宫切除术后女性。在另一个实施例中，个体是卵巢切除术后女性。在另一个实施例中，化合物是式IX化合物。在另一个实施例中，化合物是式VIII化合物。在另一个实施例中，治疗有效量是每日3mg。
类固醇激素是小疏水性分子的一个实例，它们直接跨目标细胞质膜扩散并且结合于胞内细胞信号传导受体。这些受体在结构上相关并且构成胞内受体超家族(或类固醇激素受体超家族)。类固醇激素受体包括(但不限于)孕酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体以及盐皮质激素受体。在一个实施例中，本发明是针对雄激素受体。在一个实施例中，本发明是针对雄激素受体激动剂。在一个实施例中，本发明是针对孕酮受体。在一个实施例中，本发明是针对孕酮受体拮抗剂。
除配体结合于受体之外，受体还可以被阻断以防止配体结合。当物质结合于受体时，所述物质的三维结构以球窝式构型配适到由所述受体的三维结构形成的间隙中。球越好地配适到窝中，它就被越紧地固持。这种现象被称为亲和力。如果物质的亲和力大于原始激素，那么它将与所述激素竞争并且更频繁地结合所述结合位点。一旦结合，信号就可以经受体发送到细胞中，引起细胞以一些方式响应。这被称为激活。在激活时，激活的受体接着直接调节特定基因的转录。但是，所述物质和所述受体可能除亲和力外还具有某些属性以便激活细胞。可能在物质的原子与受体的原子之间形成化学键。在一些情况下，这会引起受体构型的变化，所述变化足以开始激活过程(称为信号转导)。
在一个实施例中，受体拮抗剂是一种结合受体并且使它们失活的物质。在一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是一种展现活体内组织选择性的分子，与在雄激素组织中相比以更大程度激活合成代谢(肌肉、骨骼等)组织中雄激素受体(AR)的信号传导活性。因此，在一个实施例中，本发明的选择性雄激素受体调节剂适用于结合并且激活类固醇激素受体。在一个实施例中，本发明的SARM化合物是一种结合雄激素受体的激动剂。在另一个实施例中，化合物对雄激素受体具有高亲和力。
确定本发明化合物是否是AR激动剂或拮抗剂的分析是所属领域的技术人员所熟知的。举例来说，AR激动活性可以通过以下方式确定：在去势动物中监测选择性雄激素受体调节剂维持和/或刺激含有AR的雄激素组织(如前列腺和精囊)的生长，如通过重量测量。AR拮抗活性可以通过以下方式确定：监测选择性雄激素受体调节剂在完好的动物中抑制含有AR的组织的生长或在去势动物中抵消睾酮作用的能力。
雄激素受体(AR)是任何物种(例如哺乳动物)的雄激素受体。在一个实施例中，雄激素受体是人类的雄激素受体。因此，在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂可逆地结合于人类的雄激素受体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂可逆地结合于哺乳动物的雄激素受体。
如本文所预期，术语“选择性雄激素受体调节剂”(SARM)在一个实施例中是指展现活体内组织选择性的分子，与在雄激素组织中相比以更大程度激活合成代谢(肌肉、骨骼等)组织中雄激素受体的信号传导活性。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂选择性结合雄激素受体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂选择性地影响经由雄激素受体的信号传导。在一个实施例中，SARM是部分激动剂。在一个实施例中，SARM是组织选择性激动剂，或在一些实施例中是组织选择性拮抗剂。
在一个实施例中，本发明的SARM以组织依赖性方式对雄激素受体发挥其作用。在一个实施例中，本发明的SARM将具有相对于AR的IC50或EC50，如使用如所属领域中已知或在其它实施例中如本文所述的AR反式激活分析所测定。
如本文所用，术语“治疗”是病症缓解性治疗。如本文所用，术语“减少”、“抑止”和“抑制”具有其通常理解的减轻或减少的含义。如本文所用，术语“进展”意指范围或严重程度增加、发展、生长或变得更糟。如本文所用，术语“复发”意指疾病在缓解之后重新发作。如本文所用，术语“延缓”意指停止、阻碍、放缓、推迟、阻挡或延后。
如本文所用，术语“投与”是指使个体与本发明化合物接触。如本文所用，投与可以在活体外(即在试管中)或在活体内(即活的生物体(例如人类)的细胞或组织中)实现。在一个实施例中，本发明涵盖向个体投与本发明化合物。
在一个实施例中，一周一次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，一周两次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，一周三次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，一周四次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，一周五次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，每日向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，每日多次向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，每周向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，每两周向个体投与本发明化合物。在另一个实施例中，每月向个体投与本发明化合物。
在一个实施例中，本发明的方法包含投与选择性雄激素受体调节剂作为唯一的活性成分。然而，用于治疗、预防、抑止或抑制泌尿病症的方法也涵盖在本发明的范围内，所述方法包含投与选择性雄激素受体调节剂与一种或多种治疗剂的组合。在一个实施例中，与本发明的SARM组合的治疗剂包括：非选择性抗胆碱能剂，如奥昔布宁和普鲁本辛；或抗毒覃碱，如托特罗定、曲司铵、索非那新、达非那新和非索罗定。
在一个实施例中，与本发明的SARM组合的治疗剂包括：用于UI的肾上腺素能调节剂，如三环抗抑郁剂(例如，丙咪嗪和阿米替林)和β3-肾上腺素能激动剂(例如，米拉贝隆)。
在一个实施例中，与本发明的SARM组合的治疗剂包括：肌肉松弛剂(例如，松弛逼尿肌)，如黄酮哌酯和双环胺；肉毒杆菌毒素，如肉毒杆菌素A。
在一个实施例中，本发明的方法包含投与医药组合物(或医药制剂，在本文中可互换使用)，所述医药组合物包含本发明的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、医药产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体、前药或其任何组合；和合适的载剂或稀释剂。
医药组合物：
如本文所用，“医药组合物”意指治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂以及合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂。如本文所用的“治疗有效量”是指为既定病状和投与方案提供治疗作用的量。这类组合物是液体或经冻干或以其它方式干燥的配制品，并且包括具有不同缓冲内含物(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH值和离子强度的稀释剂；防止吸附于表面的添加剂，如白蛋白或明胶；清洁剂(例如，TweenTweenPluronic胆酸盐)；增溶剂(例如，丙三醇、聚乙烯丙三醇)；抗氧化剂(例如，抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)；防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)；膨胀物质或张力调节剂(例如，乳糖、甘露醇)；如聚乙二醇的聚合物与蛋白质共价连接；与金属离子络合；或材料合并至聚合化合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的微粒制备物中或合并至所述微粒制备物上，或合并至脂质体、微乳液、胶束、单层或多层小泡、红细胞血影或原生质球状体上)。这类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、活体内释放率和活体内清除率。控制或持续释放组合物包括亲脂性储槽(例如脂肪酸、蜡、油)中的配制品。
本发明还包括包覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的微粒组合物。本发明的组合物的其它实施例并有微粒形式、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或穿透增强剂以用于不同投与途径，包括肠胃外、经肺、经鼻以及经口。在一个实施例中，医药组合物是肠胃外、癌旁、经粘膜、经皮、肌肉内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内、阴道内、颅内以及肿瘤内投与的。
此外，如本文所用，“药学上可接受的载剂”是所属领域的技术人员所熟知的并且包括(但不限于)0.01-0.1M以及优选地0.05M磷酸盐缓冲液或约0.8％生理盐水。另外，这类药学上可接受的载剂可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油以及如油酸乙酯的可注射有机酯。水性载剂包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。
肠胃外媒剂包括氯化钠溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸以及不挥发性油。静脉内媒剂包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于右旋糖的那些)等。还可以存在防腐剂和其它添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体等。
已知通过共价连接水溶性聚合物(如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸)改性的化合物在静脉内注射之后与相应未改性的化合物相比会展现实质上更长的血液半衰期(Abuchowski等人,1981；Newmark等人,1982；和Katre等人,1987)。这类改性还可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，并且极大地降低化合物的免疫原性和反应性。因此，所期望的活体内生物活性可以通过与未改性的化合物相比更低频率或以更低剂量投与这类聚合物-化合物诱导物来获得。
在又另一个实施例中，医药组合物可以在控制释放系统中递送。举例来说，药剂可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其它投与模式投与。在一个实施例中，可以使用泵(参见Langer,前述；Sefton,《生物医学工程评论综述(CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.)》14:201(1987)；Buchwald等人,《手术(Surgery)》88:507(1980)；Saudek等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》321:574(1989))。在另一个实施例中，可以使用聚合材料。在又另一个实施例中，控制释放系统可以接近治疗目标(例如，脑)置放，由此仅需要一部分全身剂量(参见例如Goodson,《控制释放的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)》,前述,第2卷,第115-138页(1984))。其它控制释放系统论述在Langer的综述(《科学(Science)》249:1527-1533(1990))中。
医药制剂可以仅包含选择性雄激素受体调节剂，或可以另外包括药学上可接受的载剂，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、粉末、胶囊、丸剂、溶液、悬浮液、酏剂、乳液、凝胶、乳膏或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学上可接受的载剂包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料以及其混合物。含有选择性雄激素受体调节剂的医药制剂可以通过例如皮下植入丸剂来投与个体；在另一个实施例中，丸剂提供了选择性雄激素受体调节剂在一段时间内的控制释放。制剂还可以通过静脉内、动脉内或肌肉内注射液体制剂、经口投与液体或固体制剂或通过局部施用来投与。投与还可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂来实现。
本发明的医药制剂可以通过已知的溶解、混合、粒化或片剂形成工艺制备。对于经口投与，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)与为此目的惯用的添加剂(如媒剂、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并且通过惯用方法转化成合适形式以便投与，如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。合适的惰性媒剂的实例是常规片剂基质(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶)、与崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸)或与润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)的组合。
合适的油性媒剂或溶剂的实例是植物或动物油，如葵花油或鱼肝油。制剂可以作为干燥和作为湿润颗粒两者实现。对于肠胃外投与(皮下、静脉内、动脉内或肌肉内注射)，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)被转化成溶液、悬浮液或乳液，必要时伴以惯用并且适于这一目的的物质(例如增溶剂或其它助剂)。实例是无菌液体(如水和油)，加入或不加入表面活性剂和其它药学上可接受的佐剂。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二醇是优选的液体载剂，尤其对于可注射溶液来说。
含有活性组分的医药组合物的制备在所属领域中是被充分了解的。这类组合物可以按递送到鼻咽的活性组分的气溶胶形式或按可注射剂形式(呈液体溶液或悬浮液形式)制备；然而，也可以制备适于注射前液体的溶液或悬浮液的固体形式。制剂也可以被乳化。活性治疗成分通常与药学上可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂是例如水、生理盐水、右旋糖、甘油、乙醇等或其任何组合。
另外，组合物可以含有增强活性成分有效性的微量辅助物质，如润湿或乳化剂、pH缓冲剂。
活性组分可以按中和的药学上可接受的盐形式配制到组合物中。药学上可接受的盐包括酸加成盐(用多肽或抗体分子的游离氨基形成)，这些酸加成盐是用无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的。由游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱(如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。
对于使用例如乳膏、凝胶、滴剂等局部投与到身体表面，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)以有或没有医药载剂的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液形式制备和施用。
在另一个实施例中，活性化合物可以按微脂粒、具体来说脂质体形式递送(参看Langer,《科学》249:1527-1533(1990)；Treat等人,《传染性疾病和癌症的疗法中的脂质体(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)》,Lopez-Berestein和Fidler(编),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同书,第317-327页；总体上参看同书)。
为了在医药中使用，选择性雄激素受体调节剂的盐将是药学上可接受的盐。然而，其它盐可以适用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，这些酸加成盐可能例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合来形成。
在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在0.0001％-5％之间的偏差。在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在1-10％之间的偏差。在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围最多25％的偏差。
在一些实施例中，术语“包含”或其语法形式是指包括所指示的活性剂(如本发明化合物)以及包括其它活性剂和如医药行业中已知的药学上可接受的载剂、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。在一些实施例中，术语“基本上由…组成”是指唯一的活性成分是所指示的活性成分的组合物，然而，可以包括用于对配制品进行稳定、保存等但不直接涉及所指示的活性成分的治疗作用的其它化合物。在一些实施例中，术语“基本上由…组成”可能涉及经由不同于所指示的活性成分的机制发挥治疗作用的组分。在一些实施例中，术语“基本上由…组成”可能涉及发挥治疗作用并且属于不同于所指示的活性成分的化合物类别的组分。在一些实施例中，术语“基本上由…组成”可能涉及发挥治疗作用并且属于不同于所指示的活性成分的化合物类别的组分，这些组分经由不同作用机制起效，举例来说并且代表本发明的一个实施例，组合物中存在的包含T细胞表位的多肽可以特异性地与包含B细胞表位的多肽组合。在一些实施例中，术语“基本上由…组成”可能涉及促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。
另外，如本文所用，术语“包含”打算意指包括所列举的要素但不排除可以任选的其它要素的系统。短语“基本上由…组成”意指包括所列举的要素但排除可能对方法的性能具有实质性显著作用的其它要素的方法。“由...组成”应由此意指排除超过痕量的其它要素。由这些过渡术语中的每一个定义的实施例都在本发明的范围内。
在一个实施例中，本发明提供组合制剂。在一个实施例中，术语“组合制剂”尤其定义在某种意义上如上文所定义的组合搭配物可以独立地或通过使用具有区分量的组合搭配物的不同固定组合，即，同步、同时、分别或依序给药的“分装药盒”。在一些实施例中，分装药盒的各分装接着可以例如同步投与或按时间顺序错开(即分装药盒的任一分装在不同时间点并且时间间隔相等或不同)。在一些实施例中，组合搭配物的总量的比率可以在组合制剂中投与。在一个实施例中，如所属领域的技术人员可以容易进行，组合制剂可以变化例如以便应对待治疗的患者亚群的需要或单一患者的需要，所述不同需要可以是由于具体疾病、疾病严重程度、年龄、性别或体重所致。
在一个实施例中，术语“一个(种)(a或one或an)”是指至少一个(种)。在一个实施例中，短语“两个或更多个”可能具有将适合具体目的的任何面值。在一个实施例中，“约”可以包含离指定项+1％，或在一些实施例中-1％，或在一些实施例中±2.5％，或在一些实施例中±5％，或在一些实施例中±7.5％，或在一些实施例中±10％，或在一些实施例中±15％，或在一些实施例中±20％，或在一些实施例中±25％的偏差。
以下实例是为了更全面说明本发明的优选实施例而提供。然而，这些实例决不应被理解为限制本发明的广泛范围。
实例
实例1
使用SARM增加骨盆底的肌肉
如上文所论述，肛提肌的削弱和/或萎缩可能引起骨盆底的不稳定性并且不能在腹内压短暂升高期间维持尿道闭合，从而导致压力性尿失禁。肛提肌和骨盆底的其它肌肉(如尿道括约肌)都对雄激素的合成代谢作用极其敏感[Hershberger等人,《通过修改后的肛提肌方法测定19-去甲睾酮和其它类固醇的肌营养活性(Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani musclemethod)》.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(1953)83:175-180；Ho等人,《雄激素对于女性骨盆底和下泌尿道肌肉的合成代谢作用》.Curr.Opin.Obstet.Gynecol.(2004)16:405-409]。
用DHT或式X和式IX活体内处理引发肛提肌增大，如图1中所呈现。史泊格多利大鼠(n＝5；200g重量)去势并且用媒剂(空心条形图)、3毫克/天式X化合物(点线条形图)、式IX化合物(影线条形图)、非活性的丙酰胺化合物(R)-IX(灰色条形图)和DHT(黑色条形图)皮下处理14天。在处死时，将器官称重并且表示为原始器官重量。值以平均值±S.D.形式表示。
AR普遍存在于泌尿生殖系统的许多结构中并且雄激素可以在维持自控或补偿失禁方面具有其它有益作用。类似地，尿道平滑肌也可能通过使用SARM来加强。
实例2
非类固醇组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)改善切除卵巢的雌性小鼠的骨盆底肌肉质量和构筑
雄激素受体(AR)是配体激活的转录因子，其对于肌肉、骨骼、内分泌和生殖器官的生长和发育至关重要。在不存在配体(即，内源性雄激素)的情况下，AR经由其与热休克蛋白(HSP)和辅抑制物的相互作用维持在非活性复合体中。在配体(例如，睾酮或二氢睾酮)结合后，HSP从AR解离，导致其构象改变以及AR的后续二聚化和核定位。AR二聚体结合于激素反应基因启动子上的激素反应元件(HRE)，募集各种辅激活物和通用转录因子，并且诱导目标基因转录。虽然许多组织的细胞具有AR并且被视为具有雄激素反应性，但是AR浓度最高的组织之一是肛提肌。肛提肌连同其它骨盆底肌肉对雄激素的存在起反应，并且经由AR，这些雄激素可以稳固地增加这些肌肉的大小和重量。
骨盆底是由横纹肌构成，其支撑膀胱、子宫和直肠。骨盆底特有的肌肉主要包括肛提肌和坐骨尾骨肌(也称为尾骨肌)，如上文所提及，已知所述肌肉含有相对高的AR表达。
本研究的目标是评估选择性雄激素受体调节剂(SARM)对于骨盆底肌肉重量和基因表达的作用。
材料和方法：
对购自JAX实验室的六至八周龄雌性小鼠(n＝5-7)进行卵巢切除术(OVX)或假手术。在OVX之后二十天，如下表所概述开始处理。将式IX和式VIII化合物溶解于DSMO/PEG300(15:85)中并且通过经口管饲法投与。在处理开始和结束时记录体重和MRI测量值以评估总瘦体质。将动物处理二十八天并且随后处死，分离骨盆底肌肉，称重并且储存用于RNA和蛋白质提取。通过mRNA分析测量肌肉的分解代谢和合成代谢中所涉及的基因的表达。通过LC-MS/MS测量药物的血清浓度。使用JMP软件利用单向方差分析进行统计分析。
组号 处理(毫克/千克/天)p.o. 手术
1 媒剂 完好
2 媒剂 OVX
3 0.5mg IX OVX
4 2.5mg IX OVX
5 5mg IX OVX
6 0.5mg VIII OVX
7 2.5mg VIII OVX
8 5mgVIII OVX
基因表达研究：使用组织均质机将福马林固定的组织均质化并且使用RNA分离试剂盒分离RNA。对RNA进行定量并且将来自每种样品的1μg RNA用于使用来自Life 的cDNA合成试剂盒合成cDNA。使用Taqman引物和来自Life的探针在AB1-7900实时PCR仪上进行实时rtPCR。将各种基因的表达相对于GAPDH归一化。
式IX化合物和式VIII化合物的血浆提取：在样品解冻之后，将来自每种样品的100μL等分试样的小鼠血清与200μL含有200nM式XIII化合物作为内标物的乙腈混合。在每种样品彻底涡旋15秒之后，使样品在3000rpm下离心10分钟。转移大约200μL清液层用于LC-MS/MS分析
标准曲线的制备：式IX和式VIII化合物的储备溶液是含100μM的DMSO。使用对照小鼠血清制得1:50的稀释液并且将200μL的2μM溶液添加至第一微离心管中。将100μL的对照小鼠血清添加至随后的7个微离心管中。将100μL从管1(2μM)转移至管2，涡旋并且继续进行2倍稀释直至管7。将200μL含有200nM式XIII化合物作为内标物的乙腈添加至各管中。在涡旋和离心之后，将200μL转移至LC-MS/MS分析。每一标准曲线的浓度介于1μM至0.0078μM。
LC-MS/MS分析：使用由Agilent 1100HPLC与MDS/Sciex 4000Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS系统进行血清中式IX和式VIII化合物的分析。使用受C18保护柱(具有支架的PhenomenexTM 4.6mm ID滤筒)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。移动相由管道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和管道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成并且以0.4mL/min的流动速率等度递送。式IX化合物的总运行时间是4.5分钟，并且注射体积是10μL。式VIII化合物的总运行时间也是4.5分钟，并且注射体积是10.0μL。在帘式气体对于式IX化合物处于30、对于式VIII化合物处于25；碰撞气体对于式IX化合物处于中、对于式VIII化合物处于高；对于两种化合物雾化气体和辅助气体处于60以及源温度处于550℃的情况下进行多反应监测(MRM)扫描。使用4200V(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子离子。针对质量对388.1/118.1(式IX化合物)优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)，使得所述值分别是-20.0、-10.0、-30.0和-15.0。针对质量对354.0/118.1(式VIII化合物)优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能(CE)、产物离子质量和室出口电位(CXP)，使得所述值分别是-95.9、-9.94、-40.0和-15.0。
组织结构：用石蜡包埋骨盆底肌肉，并且针对胶原蛋白(Mason三色染色法)和弹性蛋白(Van Gieson)对切片进行染色。通过病理学针对纤维长度和染色强度对染色进行评估。
结果：
尾骨肌(COC)(位于肛提肌后部)和肛提肌(耻尾肌(Pc)+髂尾肌(IL))是骨盆底提供支撑和功能的两个基本要素。COC和肛提肌或LA(Pc+IL)与提肌板结合支撑骨盆底并且形成盆膈。三种肌肉类型中最大的是COC，接着是Pc和IL。在小鼠中，COC重量等于或大于Pc和IL组合的重量。
如上所述，这些研究的目标是为了检验两种SARM对于骨盆底肌肉的作用。用SARM处理的动物的总体重适度增加，但是在统计学上不显著(图4)。类似地，MRI测量证实总瘦体质随着剂量增加的增加趋势(图5)。然而，与体重的情况一样，瘦肌肉质量的这一趋势并未达到显著性。
小鼠的骨盆底肌肉小，难以不放大地目测。为了提高分辨率，在处死之后将小鼠的骨盆区浸没在福马林中两天，随后在显微镜下将其解剖以及精确测量重量。分离COC、Pc和IL并且使用分辨率低至微克的微量天平称重。
在三种肌肉类型中，COC对卵巢切除术(OVX)更敏感。OVX使COC重量相较于完好的动物减少大约50％(图6)。SARM剂量依赖性地增加COC肌肉，获得低至0.0001的p值。Pc通过OVX较适度地减少(图7)。尽管如此，但SARM相较于OVX对照物显著增加Pc肌肉重量(p<0.05)。COC、Pc和IL的累积重量也通过SARM处理而相较于OVX动物显著增加(p<0.001)(图8)。
COC中的所选基因通过实时PCR的表达证实OVX显著增加两种分解代谢基因肌肉生长抑制素和Fbxo32或MAFbx的表达(图9)。用SARM处理逆转这些基因的表达量增加并且使其表达量恢复至完好的对照物的表达量，指示SARM阻断肌肉的分解代谢路径以增加肌肉重量和力量。
使用LC-MS/MS测量血清中的药物浓度并且证实SARM浓度的剂量依赖性增加(表1)。
在最后一次剂量之后24小时处死动物以测量稳态浓度。尽管血清浓度较低，但式VIII化合物与式IX化合物相比更好地增加肌肉重量。
表1：在28天处理之后SARM的血清浓度.
药物 剂量(mpk) 平均值(nM) S.E.(nM)
媒剂 - BLQ BLQ
IX 0.5 861.75 32.84
IX 2.5 3852 292.21
IX 5 6065 663.98
VIII 0.5 429 71.13
VIII 2.5 2436 210.13
VIII 5 4100 198.24
BLQ-低于定量限
结论：
这是明确证实式IX和式VIII化合物具有增加由OVX降低的骨盆底肌肉重量的潜能的第一项研究。这些极其重要的骨盆肌肉的这一大小增加具有转变成治疗SUI女性的潜能。
由小鼠数据看出，COC是受雌激素影响的主要肌肉。LA肌肉(Pc+IL)小于COC并且最低限度地受循环雌激素影响。由于LA和COC肌肉对于骨盆底构筑的维持是重要的，所以补偿任一个或两个的损失(无论哪个受影响)是至关重要的，p值表明式VIII化合物在增加骨盆底肌肉方面可能是比式IX化合物更好的药物。
概述：
目标：为了评估非类固醇SARM对于切除卵巢的雌性小鼠的骨盆底肌肉的作用以及为了鉴别将加强骨盆底肌肉而不增加瘦体质的剂量。
方法：对六至八周龄雌性小鼠(n＝6-8/组)进行卵巢切除术(OVX)或假手术。在OVX之后一个月，当血清激素水平最低时，通过MRI测量身体组成并且开始用媒剂或两种SARM的剂量反应进行处理。在处理之后二十八天，再次测量身体组成，处死动物，并且称量骨盆底肌肉。通过LC-MS/MS测量血清药物浓度。对肌肉切片进行胶原蛋白和弹性蛋白染色以评估SARM对于构筑的作用。通过单向ANOVA接着通过图基检验(Tukey test)分析数据。
结果：研究中所用的SARM剂量并未使得体重或全身瘦体质显著增加。卵巢切除术显著使尾骨肌的重量减少大于50％，髂骨尾骨肌减少30％以及全部骨盆底肌肉质量减少50％，这全部通过SARM复原至完好水平。骨盆底肌肉的增加与血清药物浓度直接相关。分解代谢基因，如肌肉生长抑制素和MuRF1，受SARM抑制。组织学研究表明，经SARM处理的动物的骨盆底肌纤维增大。
结论：SARM具有增加骨盆底肌肉质量和构筑的潜能，并且可以是UI的潜在治疗选择方案。
实例3
式IX化合物作为女性压力性尿失禁(SUI)的治疗剂：概念临床研究的验证
这是概念可行性研究的单一部位验证，描述式IX化合物(化合物IX)的S-异构体3mg在患有SUI的绝经后女性个体体内的作用。
主要目标：描述通过3天排尿日记所评定的12周化合物IX治疗对于压力性失禁发作次数/天的作用。
次要目标：
·描述通过3天排尿日记所评定的12周化合物IX治疗对于排尿数/天的作用。
·描述通过3天排尿日记所评定的12周化合物IX治疗对于每次排尿的尿量的作用。
·描述通过24小时垫重量测试所评定的12周化合物IX治疗对于SUI的作用。
·描述通过尿道压力分布(UPP)所评定的12周化合物IX治疗对于SUI的作用。
·描述通过膀胱压力测试所评定的12周化合物IX治疗对于SUI的作用。
·描述通过MESA泌尿问卷所评定的12周化合物IX治疗对于患者报告的压力性尿失禁症状的作用。
·描述通过患者总体严重程度印象量表(PGI-S)所评定的12周化合物IX治疗对于患者报告的压力性尿失禁严重程度的印象的作用
·描述通过患者总体改善印象量表(PGI-I)所评定的12周化合物IX治疗对于患者报告的改善印象的作用。
·描述通过尿窘迫调查问卷(UDI-6)所评定的12周化合物IX治疗对于患者报告的泌尿生殖器窘迫的作用。
·描述通过失禁影响问卷(IIQ-7)所评定的12周化合物IX治疗对于患者报告的尿失禁对于日常生活的影响的作用。
·描述在女性性功能指数问卷(FSFI)结束后所指示的12周化合物IX治疗对于患者报告的性功能的作用。
·描述通过MRI所测量的12周化合物IX治疗对于骨盆底肌肉的作用。
安全性目标：描述每日口服化合物IX 3mg在患有SUI的个体体内的安全概况。
目标群体：患有SUI的成年绝经后女性。
研究持续时间：12周
个体数/参与持续时间：多达35名个体。每一个体可以完成多达5个月的研究参与。
产品使用的适应症：化合物IX已作为与癌性恶病质相关联的肌肉萎缩的治疗剂加以测试，但是目前并未销售。
产品使用说明书：个体将受到指令每天口服一个3mg软凝胶胶囊，不考虑食物摄入。
统计考虑：这是概念可行性研究验证，所以无需功率计算。因此，将募集多达35名符合入选/排除标准的个体，直到30名个体已完成治疗。将进行描述性统计以探究在基线与治疗结束之间测量的主要和次要结果的变化。主要功效量度将是压力性失禁发作次数/天减少。次要功效量度将包括每天排尿次数、尿量、24小时垫重量、对有效问卷的回应、UPP测量变化、性功能变化和通过MRI所测量的骨盆底肌肉变化减少。安全性将通过在治疗期间报道的不良事件的数目和类型来确定。可探索各种填补方法。
与压力性尿失禁相关的初步研究：下文描述与化合物IX的使用相关的详尽临床数据；然而，存在支持化合物IX用于SUI治疗的特定研究的临床前和临床数据。在临床前研究结果当中，化合物IX在雄性和雌性大鼠模型中具有雄激素和合成代谢活性。已一致地观察到化合物IX增加雌性大鼠的体重，确切地说肌肉。在雄性大鼠模型中，在血清睾酮的去势水平下(与雌性中可预期的类似)，化合物IX具有诱导肛提肌增大至完好雄性的大约120％的能力。这些研究共同提供化合物IX的预期作用的粗略估计，因为目前没有关于肛提肌增大或压力性尿失禁的雌性模型的数据。在两个3期研究(G300504和G300505)中，每日3mg化合物IX使得瘦体质轻微增加(大约1.7％)，而在雄性和雌性中没有差异性作用。基于这些临床前和临床分析，预期患有SUI的女性的肛提肌显著生长/增量，这也可能改善相关症状并且因此是本文中所概述的研究的焦点。
研究终点：
主要终点：从基线到第12周每日压力性尿失禁发作频率的变化。
次要终点：
1.从基线到第12周每日排尿频率的变化。
2.从基线到第12周每次排尿的尿量变化。
3.从基线到第12周24小时垫重量的变化。
4.从基线到第12周最大尿道闭合压力测量值的变化。
5.在(a)咳嗽和/或(b)进行瓦尔萨尔瓦动作(Valsalva maneuver)时所评定的从基线到第12周在膀胱压力测试时的漏尿(是/否)变化。
6.从基线到第12周MESA泌尿问卷的压力性失禁部分总得分的变化。
7.从基线到第12周患者总体严重程度印象(PGI-S)量表的变化。
8.在第12周的患者总体改善印象(PGI-I)量表。
9.从基线到第12周尿窘迫调查(UDI-6)总得分的变化。
10.从基线到第12周失禁影响问卷(IIQ-7)总得分的变化。
11.从基线到第12周女性性功能指数(FSFI)总得分的变化以及子域得分的变化：性欲、唤起、润滑、高潮、满足和疼痛。
12.通过MRI所测量的从基线到第12周骨盆底肌肉的变化。
定量评定可包括提肌裂隙的面积、前后径和横径以及其它相关参数。
绝经后将定义为临床上证实的在本研究开始之前已经历自发、医学或手术绝经的女性个体。也将通过在最后一次剂量之后4周评估经验证的测量值来探索治疗持久性。在这一研究中将征选多达35名个体。
实例4
合成式VIII化合物
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期间在10-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，室温(RT))之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
合成(2R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(7.8g，65.5mmol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(9.0g，49.2mol)于50mLTHF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(6.6g，65.5mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加4-氨基-2-氯苯甲腈(5.0g，32.8mmol)和100mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用100mL K2CO3处理，用EtOAc(2×150mL)萃取。经合并的有机萃取物依次用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用EtOAc/己烷(50:50)从柱色谱纯化，得到7.7g(49.4％)呈棕色固体状的目标化合物。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.7(s,3H,CH3),3.0(s,1H,OH),3.7(d,1H,CH),4.0(d,1H,CH),7.5(d,1H,ArH),7.7(d,1H,ArH),8.0(s,1H,ArH),8.8(s,1H,NH)。MS:342.1(M+23)。Mp129℃。
合成(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式VIII化合物).将溴酰胺(2.0g，6.3mmol)、无水K2CO3(2.6g，18.9mmol)于50mL丙酮中的混合物加热至回流持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用4-氰基苯酚(1.1g，9.5mmol)处理，并且将含无水K2CO3(1.7g，12.6mmol)的50mL 2-丙醇加热至回流持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物使用EtOAc/己烷(50:50)通过柱色谱纯化，得到固体。所述固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到1.4g(61.6％)呈无色固体状的(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDC13/TMS)δ1.61(s,3H,CH3),3.25(s,1H,OH),4.06(d,J＝9.15Hz,1H,CH),4.50(d,J＝9.15Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.53-7.59(m,4H,ArH),7.97(d,J＝2.01Hz,1H,ArH),8.96(s,1H,NH)。计算质量：355.1,[M+Na]+378.0。Mp:103-105℃。
实例5
式VIII化合物在完好和去势雄性大鼠体内的临床前合成代谢和雄激素药理学.
测试通过每日经口管饲法投与的式VIII化合物的合成代谢和雄激素功效。如本文所述合成并且测试式VIII化合物的S-异构体。
材料和方法：
从Harlan Bioproducts for Science(Indianapolis,IN)购得大约200g重的雄性史泊格多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物(7012C LM-485小鼠/大鼠可灭菌饮食，Harlan Teklad,Madison,WI)和水可随意获得。测试式VIII化合物在完好动物体内的合成代谢和雄激素活性以及在急性睾丸切除(ORX)动物体内的剂量反应评估。类似地评估式VIII化合物在慢性(9天)ORX大鼠体内的再生作用。
称取用于这一研究的测试物品并且溶解于10％DMSO(Fisher)中，用PEG 300(Acros Organics,NJ)稀释以制备适当剂量浓度。动物以每一笼2至3只动物分组圈养。将动物随机分配到七组之一，每组由4至5只动物组成。对照组(完好和ORX)每日投与媒剂。式VIII化合物经由经口管饲法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量投与完好和ORX两组。适当时，动物在研究第一天去势。在ORX后九天开始用式VIII化合物处理并且每日经由经口管饲法投与十四天。
动物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下处死并且记录体重。另外，移出腹侧前列腺、精囊和肛提肌，分别称量，相对于体重归一化并且以完好对照物的百分比形式表示。使用学生T检验使个别剂量组与完好对照组进行比较。显著性凭经验定义为P值<0.05。评估腹侧前列腺和精囊重量作为雄激素活性的量度，而评估肛提肌重量作为合成代谢活性的量度。从腹主动脉采集血液，离心并且在测定血清激素水平之前将血清冷冻在-80℃下。测定血清促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
结果：
为了评估式VIII化合物在雄激素组织(前列腺和精囊)和合成代谢组织(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去势大鼠中进行一系列剂量反应研究。在完好动物中，式VIII化合物处理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量显著增加。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式VIII化合物处理后的肛提肌重量分别是完好对照物的107％±5％、103％±7％、97％±7％、103％±5％、118％±7％和118％±7％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，前列腺重量分别是完好对照物的103％±10％、99％±10％、58％±10％、58％±15％、65％±20％和77％±23％。这些结果是显著的，因而当前雄激素疗法由于在前列腺和乳房组织中的增生性雄激素作用而在一些患者群体中是禁忌的。然而，这些群体中的许多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代谢作用。因为式VIII化合物展现组织选择性合成代谢作用，所以有可能治疗雄激素在过去是禁忌的患者群。
在去势的ORX动物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式VIII化合物处理后的前列腺重量分别是完好对照物的12％±2％、17％±6％、31％±3％、43％±15％、54％±17％、58％±10％和73％±12％。类似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，精囊重量分别是完好对照物的10％±2％、10％±3％、13％±4％、21％±6％、43％±8％、51％±9％和69％±14％。当与完好对照物相比较时，发现所有剂量组中的肛提肌重量显著增加。与0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组相对应，肛提肌重量分别是完好对照物的40％±5％、52％±8％、67％±9％、98％±10％、103％±12％、105％±12％和110％±17％。
丙酸睾酮(TP)和S-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式XII化合物)分别最大限度地刺激肛提肌重量达到104％和101％。这些数据显示，式VIII化合物展现比TP或式XII化合物显著更大的功效和效力。总的来说，这些数据显示式VIII化合物能够在睾酮存在或不存在的情况下刺激肌肉生长，同时发挥对前列腺的抗增生作用。这些数据显示，式VIII化合物恢复患有肌肉减少症或恶病质的患者的肌肉质量损失。此外，式VIII化合物对于前列腺的抗增生作用可以使得目前禁忌雄激素的一些患者群体使用合成代谢剂。
推导出合成代谢率比较去势大鼠的肌肉/前列腺重量。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，所获得的值分别是3.02、2.13、2.27、1.90、1.83和1.51。
接受1毫克/天式VIII化合物的动物分别展现前列腺重量是完好对照值的77％±23％并且肛提肌重量是完好对照值的118％±7％。在睾丸切除术后，式VIII化合物维持前列腺重量在完好对照物的73±12％下并且肛提肌重量在完好对照物的110±17％下。推导出的0.1毫克/天剂量的式VIII化合物将使肛提肌重量恢复至100％，而所述剂量将仅恢复43±15％前列腺重量。
实例6
合成式IX化合物
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。混合物的pH在甲基丙烯酰氯添加期间保持在10-11∞。在搅拌(3h，RT)之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃)；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL K2CO3处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。M.p.:124-126℃。
合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式IX化合物).将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K2CO3(59.04g，0.43mol)、4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)于500mL 2-丙醇中的混合物加热至回流持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用500mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热至回流持续1h，并且接着经由过滤热混合物。在减压下浓缩滤液，得到油状物。这一油状物通过使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)的柱色谱纯化，得到油状物，所述油状物从CH2Cl2/己烷结晶，得到33.2g(59.9％)呈无色固体(棉型)状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.63(s,3H,CH3),3.35(s,1H,OH),4.07(d,J＝9.04Hz,1H,CH),4.51(d,J＝9.04Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.57-7.60(m,2H,ArH),7.81(d,J＝8.55Hz,IH,ArH),7.97(dd,J＝1.95,8.55Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝1.95Hz,1H,ArH),9.13(bs,1H,NH)。计算质量：389.10,[M-H]-388.1。Mp:92-94℃。
实例7
式IX化合物在完好和ORX大鼠体内的雄激素的和合成代谢活性
材料和方法：
从Harlan Bioproducts for Science(Indianapolis,IN)购得大约200g重的雄性史泊格多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物(7012C LM-485小鼠/大鼠可灭菌饮食，Harlan Teklad,Madison,WI)和水可随意获得。评估式IX化合物在完好动物体内的合成代谢和雄激素活性，并且也评估在急性睾丸切除(ORX)动物体内的剂量反应。还评定式IX化合物在慢性(9天)ORX大鼠体内的再生作用。
称取所述化合物并且溶解于10％DMSO(Fisher)中，用PEG 300(Acros Organics,NJ)稀释以制备适当剂量浓度。动物以每一笼2至3只动物分组圈养。将完好和ORX动物随机分配到七组之一，每组由4至5只动物组成。对照组(完好和ORX)每日投与媒剂。式IX化合物经由经口管饲法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量投与完好和ORX组。
将去势动物(在研究第一天)随机分配到0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量组(4-5只动物/组)用于剂量反应评估。在ORX后九天开始给药并且每日经由经口管饲法投与十四天。在14天给药方案之后，动物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下处死，并且记录体重。另外，移出腹侧前列腺、精囊和肛提肌，分别称量，相对于体重归一化并且以完好对照物的百分比形式表示。使用学生T检验使个别剂量组与完好对照组进行比较。显著性凭经验定义为P值<0.05。评估腹侧前列腺和精囊重量作为雄激素活性的量度，而评估肛提肌重量作为合成代谢活性的量度。从腹主动脉采集血液，离心并且在测定血清激素水平之前将血清冷冻在-80℃下。测定血清促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
结果：
在完好动物中，在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式IX化合物处理后的前列腺重量分别是完好对照物的111％±21％、88％±15％、77％±17％、71％±16％、71％±10％和87％±13％。类似地，在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，精囊重量分别降低至完好对照物的94％±9％、77％±11％、80％±9％、73％±12％、77％±10％和88％±14％。然而，当与完好对照物相比较时，发现在所有剂量组中假处理动物的肛提肌重量显著增加。与0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组相对应，肛提肌重量分别是完好对照物的120％±12％、116％±7％、128％±7％、134％±7％、125％±9％和146％±17％。
在睾丸切除术后，式IX化合物部分维持前列腺重量。媒剂处理的ORX对照物的前列腺重量降低至完好对照物的5％±1％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天的剂量下，式IX化合物使前列腺重量分别维持在完好对照物的8％±2％、20％±5％、51％±19％、56％±9％、80％±28％和74±12.5％。在去势对照物中，精囊重量降低至完好对照物的13％±2％。式IX化合物部分维持ORX动物的精囊重量。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天的剂量后，经药物处理的动物的精囊重量分别是完好对照物的12％±4％、17％±5％、35％±10％、61％±15％、70％±14％和80％±6％。在ORX对照物中，肛提肌重量降低至完好对照物的55％±7％。我们在经式IX化合物处理的动物的肛提肌中观察到合成代谢作用。式IX化合物在剂量>0.1毫克/天下充分维持肛提肌重量。与完好对照物中所观察到的相比，剂量>0.1毫克/天使得肛提肌重量显著增加。对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组，呈完好对照物的百分比形式的肛提肌重量分别是59％±6％、85％±9％、112％±10％、122％±16％、127±12％和129.66±2％。通过中的非线性回归分析确定各组织的Emax和ED50值。前列腺、精囊和肛提肌的Emax值分别是83％±25％、85％±11％和131％±2％。前列腺、精囊和肛提肌的ED50分别是0.09±0.07、0.17±0.05和0.02±0.01毫克/天。
实例8
合成式X化合物
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期间在10-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，RT)之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75.
合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL K2CO3处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。M.p.:124-126℃。
合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式X化合物).将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K2CO3(59.04g，0.43mol)、4-氟苯酚(18.83g，0.17mol)于500mL 2-丁酮中的混合物加热至回流持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用500mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热至回流持续1h，并且接着经由过滤热混合物。在减压下浓缩滤液，得到油状物。这一油状物通过使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)的柱色谱纯化，得到油状物，所述油状物从CH2Cl2/己烷结晶，得到40.2g(75.2％)呈无色固体状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDC13/TMS)δ1.60(s,3H,CH3),3.41(s,1H,OH),3.96(d,J＝9.0Hz,CH),4.45(d,J＝9.0Hz,CH),6.85-6.90(m,2H,ArH),6.97-7.03(m,2H,ArH),7.82(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.98(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝2.1Hz,ArH),9.14(bs,1H,NH)；计算质量：382.1[M-H]-；Mp 143-144℃。
实例9
合成式XI化合物
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期间在10-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，RT)之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL K2CO3处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。M.p.:124-126℃。
合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式XI化合物).将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K2CO3(59.04g，0.43mol)、4-氯苯酚(21.60g，0.17mol)于500mL2-丁酮中的混合物加热至回流持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用500mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热至回流持续1h，并且接着经由过滤热混合物。在减压下浓缩滤液，得到油状物。这一油状物通过使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)的柱色谱纯化，得到油状物，所述油状物从CH2Cl2/己烷结晶，得到40.86g(73.2％)呈无色固体(棉型)状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDC13/TMS)δ1.63(s,3H,CH3),3.35(s,1H,OH),4.07(d,J＝9.04Hz,1H,CH),4.51(d,J＝9.0Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.57-7.60(m,2H,ArH),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.97(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),9.13(bs,1H,NH)；计算质量：398.1[M-H]-。
实例10
式X和XI化合物在完好和ORX大鼠体内的雄激素和合成代谢活性
动物.从Harlan Biosciences(Indianapolis,IN)购得90至100g重的未成熟雄性史泊格-多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物和水可随意获得。
研究设计.将大鼠随机分配至处理组中。在药物处理开始前一天，将动物分别从笼中取出，称重并且用腹膜内剂量的氯胺酮/甲苯噻嗪(87/13mg/kg；大约1mL/kg)麻醉。当适度麻醉时(即，对掐捏脚趾无反应)，在动物耳部做标记以便于鉴别。接着将动物放置于无菌垫上并且将其腹部和阴囊用必妥碘(betadine)和70％酒精洗涤。经由中线阴囊切口去除睪丸，在手术去除各睾丸之前，使用无菌缝合线结扎睾丸上的组织。用无菌不锈钢创缘夹闭合手术伤口部位，并且用必妥碘清洁所述部位。使动物在无菌垫上恢复(直至能够站立)并且随后返回到它们的笼中。
二十四小时后，用氯胺酮/甲苯噻嗪将动物再麻醉，并且将Alzet渗透泵(型号2002)皮下置入肩胛区。在此情况下，肩胛区经刮毛和清洁(必妥碘和酒精)并且使用无菌解剖刀产生小切口(1cm)。插入渗透泵并且用无菌不锈钢创缘夹闭合伤口。使动物恢复并且返回到它们的笼中。渗透泵含有溶解于聚乙二醇300(PEG300)中的适当处理剂。在植入前一天，用适当溶液填充渗透泵。每日监测动物对于药物处理的急性毒性征象(例如，嗜睡、皮毛粗糙)。
在14天药物处理之后，将大鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉。接着在麻醉下通过放血处死动物。通过腹主动脉静脉穿刺采集血液样本，并且提交用于全血细胞分析。将一部分血液置于另一管中，在12,000g下离心1分钟，去除血浆层并且冷冻在-20℃下。移出腹侧前列腺、精囊、肛提肌、肝脏、肾脏、脾脏、肺和心脏，清除无关组织，称重并且置于含有10％中性缓冲福马林的小瓶中。将保存的组织送去进行组织病理学分析。
关于数据分析，将所有器官的重量相对于体重归一化，并且通过单因素方差分析来分析任何统计显著差异。使用前列腺和精囊重量作为评估雄激素活性的指标，并且使用肛提肌重量评估合成代谢活性。
式X化合物的结合亲和力是3.3±0.08nM。式XI化合物的结合亲和力是3.4±0.08nM。
在14天投药之后，在去势大鼠模型中检查式X化合物的雄激素和合成代谢活性。
式X化合物在去势雄性大鼠中显示组织选择性药理学作用，与雄激素组织(即前列腺和精囊)相比在合成代谢组织(即肛提肌)中的功效较高(表2)。式X化合物在前列腺(在1.0毫克/天剂量下完好动物的8.7±1.39％)和精囊(在1.0毫克/天剂量下完好动物的10.7±0.91％)中显示极小的药理学活性，表明其在这些组织中充当微弱的部分激动剂。重要的是，式X化合物在1.0毫克/天剂量下显示高度有效的合成代谢活性，使得肛提肌恢复到在完好动物中所观察到的75.2±9.51％。
表2.关于式X化合物的平均(平均值±S.D.)器官重量
在14天投药之后，在去势大鼠模型中检查式XI化合物的雄激素和合成代谢活性。
如图2所示，经媒剂处理的去势大鼠的前列腺、精囊和肛提肌的重量由于内源性雄激素产生的切除而显著降低。外源性投与丙酸睾酮(一种雄激素和合成代谢类固醇)以剂量依赖性方式增加去势大鼠的前列腺、精囊和肛提肌的重量。用式XI化合物处理使得前列腺、精囊和肛提肌重量剂量依赖性增加。与丙酸睾酮相比，式XI化合物显示较低的增加前列腺和精囊重量的效力和内在活性，但是较大的增加肛提肌重量的效力和内在活性。确切地说，剂量低至0.3毫克/天的式XI化合物能够将去势动物的肛提肌重量维持在与完好动物相同的水平下。因此，式XI化合物是有效的非类固醇合成代谢剂，其与丙酸睾酮相比雄激素活性较小但合成代谢活性较大。
实例11
合成式XII化合物的(S)对映异构体
合成(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将具有机械搅拌器和惰性气氛入口的72L烧瓶安置在冷却浴中。将烧瓶置于氩气下并且装入5000g(43.4mol)D-脯氨酸[ICN批号7150E，≥99％]、11.9L 4N NaOH和12L丙酮。混合物在冰浴上冷却至5℃。制备4548.8g(43.5mol)甲基丙烯酰氯[Aldrich批号12706HO，98+％]于12.0L丙酮中的溶液。将甲基丙烯酰氯溶液和11.9L 4N NaOH同时添加至72L烧瓶中的反应混合物中。在添加期间，维持温度低于10℃并且维持反应混合物的pH值大于或等于10。pH值是通过依据溶液的pH值较缓慢或较快速地添加4N NaOH来维持。添加时间大约是2小时40分钟。在添加完成之后，将反应混合物搅拌过夜并且使其升温至RT。
在旋转蒸发器上去除丙酮，并且用叔丁基甲醚(28.0L)萃取水性混合物。接着用浓HCl(6568.1g)将混合物酸化至小于2的pH值。通过萃取至二氯甲烷(3×20L)中分离产物。在旋转蒸发器上浓缩萃取物。添加叔丁基甲醚(10L)并且在旋转蒸发器上浓缩以进行溶剂更换。添加额外叔丁基甲醚(10L)以使产物沉淀。将冰装入旋转蒸发器浴中并且使产物结晶。收集结晶产物并且通过过滤分离。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是4422.2g(55.6％产率)。
合成(3R,8R)-3-溴甲基-3-甲基-四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.给50L烧瓶装配以机械搅拌器、惰性气氛入口和冷却能力。将烧瓶放置在氩气氛下并且装入4410.0g(24.1mol)(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸和8.8L DMF。接着经2小时7分钟的时间缓慢添加NBS(6409.6g，36.0mol)。搅拌反应混合物至少8小时。添加水(20.0L)以使产物沉淀。使产物搅拌至少4小时以便结晶。收集结晶产物并且通过过滤分离。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是5532.1g(87.7％产率)。
合成(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.给50L烧瓶装配以机械搅拌器、惰性气氛入口和加热能力。将烧瓶放置在氩气氛下并且装入5472.3g(20.8mol)(3R,8R)-3-溴甲基-3-甲基-四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮、14.175L去离子水和14,118.4g 48％HBr。将反应混合物加热至102℃持续6小时，并且使其冷却至31℃。将盐水(20L)添加至反应混合物中并且用6×20.4L叔丁基甲醚萃取产物。合并有机层并且使用旋转蒸发器浓缩。将甲苯(4.0L)装入旋转蒸发器。通过甲苯蒸馏干燥产物。使用旋转蒸发器浓缩混合物。通过加热至100℃溶解产物而使产物从甲苯(45.0L)再结晶。将烧瓶在冰上冷却并且使产物结晶。结晶产物通过过滤收集并且用甲苯(3.4L)洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是3107.0g(81.3％产率)。
合成N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺.给50L烧瓶装配以机械搅拌器、惰性气氛入口和冷却能力。将烧瓶放置在氩气氛下并且装入2961.5g(16.2mol)(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸和9.0L THF。烧瓶在冰上冷却至低于5℃。将溶解于6.0L THF中的亚硫酰氯(1200mL，16.4mol)经由加料漏斗缓慢添加至反应烧瓶中。维持反应烧瓶的温度小于或等于10℃。添加时间是1小时10分钟。使反应混合物再搅拌2小时50分钟。接着经3小时5分钟的时间添加2359.4g(11.4mol)4-硝基-3-三氟甲基苯胺(Aldrich，98％)和3.83L三乙胺于6.0L THF中的溶液。维持反应烧瓶的温度小于或等于10℃。移除冰浴，并且使反应混合物搅拌30分钟。使用加热套将反应混合物加热至50℃持续15小时10分钟。如通过TLC所分析，在反应完成之后，将反应混合物冷却至小于30℃并且添加7.5L去离子水。去除水层并且进行第二次水洗涤(7.5L)。有机层接着用10％碳酸氢盐(8.1L)洗涤三次，直至pH值大于7。
在旋转蒸发器上去除溶剂。添加甲苯(3.0L)并且随后在旋转蒸发器上去除以干燥粗产物。将产物在65℃下溶解于2.0L甲苯中。在冷却后产物结晶。收集结晶产物并且通过过滤分离。湿滤饼用1.0L甲苯洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是3751.0g(70.3％产率)。
合成S-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式XII化合物).给22L烧瓶装配以机械搅拌器、惰性气氛入口和冷却能力。将烧瓶放置在氩气氛下并且装入1002.8g(2.70mol)N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4.0L THF和454.2g(3.00mol)4-乙酰氨基苯酚(Aldrich，98％)。接着，在搅拌时向烧瓶中装入1769.9g碳酸铯(Aldrich，99％)。将烧瓶加热至回流持续至少8小时，并且通过TLC[硅胶，二氯甲烷/己烷3:1，环氧化物Rf＝0.5]监测反应。当反应完成时，使烧瓶冷却至RT。
添加水以溶解碳酸酯并且添加乙酸乙酯以有助于相分离。分离水相作为废料。用第二份水洗涤有机相。将有机层转移至旋转蒸发器并且去除溶剂。通过将乙醇装入旋转蒸发器烧瓶中并且去除一些乙醇来将溶剂更换成乙醇，从而去除所有乙酸乙酯。将乙醇溶液添加至水中以使产物沉淀。粗产物通过过滤收集并且用水洗涤。将产物转移回到旋转蒸发器用于结晶。将乙酸乙酯装入旋转蒸发器烧瓶以便将溶剂更换成乙酸乙酯。在真空下去除乙酸乙酯以干燥产物。添加最少量的乙酸乙酯以在60℃下溶解产物。添加叔丁基甲醚以使产物结晶。冷却后，产物通过过滤收集并且用叔丁基甲醚洗涤。将湿滤饼加回到旋转蒸发器并且装入乙醇。将溶剂更换成乙醇去除残余叔丁基甲醚。将乙醇溶液过滤至水中使产物再结晶。在搅拌后，产物通过过滤收集并且用水洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥之后的重量是52％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H,NH),9.75(s,1H,NH),8.56(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.36(dd,J＝9.1Hz,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.18(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.45-7.42(m,2H,ArH),6.85-6.82(m,2H,ArH),6.25(s,1H,OH),4.17(d,J＝9.5Hz,1H,CHHa),3.94(d,J＝9.5Hz,1H,CHHb),1.98(s,3H,Me),1.43(s,3H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.6(C＝O),167.7,154.2,143.3,141.6,132.8,127.4,123.0,122.7(q,J＝33.0Hz),122.1(q,J＝271.5Hz),120.1,118.3(q,J＝6.0Hz),114.6,74.9,73.8,23.8,23.0。
实例12
式XII化合物在完好和去势雄性大鼠体内的临床前合成代谢和雄激素药理学.
从Harlan Biosciences(Indianapolis,IN)购得雄性史泊格多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物和水可随意获得。所有动物研究都经审查和批准。将187至214g重的未成熟雄性史泊格多利大鼠随机分配至9组中，每组5只动物。在药物处理开始前一天，第4至6组和第7至9组分别经由中线阴囊切口接受单侧或双侧睾丸切除术。第1至3组并未进行手术。给予动物的所有药物都是以在聚乙二醇300(PEG 300)中的溶液形式新鲜制备的。第4组和第7组仅接受媒剂处理(即，PEG 300)。第3组、第6组和第9组中的动物经由植入真皮下渗透泵(型号2002，Durect Corporation,Palo Alto,CA)接受丙酸睾酮(TP，0.5毫克/天)。第2组、第5组和第8组中的动物经由植入真皮下渗透泵接受式XII化合物(0.5毫克/天)。在14天药物处理后，将大鼠称重、麻醉并且处死。移出腹侧前列腺、精囊和肛提肌并且称重。渗透泵也从动物移出以核实泵正确运转。将所有器官的重量相对于体重归一化，并且使用α值凭经验设定在p<0.05的单因素方差分析分析组间的任何统计学上显著的差异。使用前列腺和精囊重量作为评估雄激素活性的指标，并且使用肛提肌重量评估合成代谢活性。在任何适用的情况下，通过α值凭经验设定在p<0.05的单因素方差分析进行来自全部血细胞计数或血清化学剖析的参数的统计分析。
结果：
如表3中所示，在完好动物中，式XII化合物使前列腺大小减小至对照动物中所观察到的79％，并且精囊或肛提肌的大小不具有统计学上显著的变化。式XII化合物使前列腺和精囊的大小分别减小至未处理的单侧睾丸切除动物中所观察到的75％和79％，并且使肛提肌大小增加至108％。这些观察结果证实式XII化合物充当前列腺和精囊的部分激动剂并且充当肛提肌的完全激动剂。未观察到不良药理学作用。
表3.式XII化合物和丙酸睾酮(TP)对于完好、单侧睾丸切除和去势大鼠的雄激素和合成代谢作用的比较(完好对照物的％，n＝5).
*与完好对照组相比p<0.05。
与相同手术状态(即，完好、单侧睾丸切除或去势)的TP相比p<0.05。
与相同手术状态的对照组相比p<0.05。
实例13
合成式XIII化合物的(S)对映异构体
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期间在10-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，RT)之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL K2CO3处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。M.p.:124-126℃。
合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式XIII化合物).将溴酰胺(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.0g，5.70mmol)和无水K2CO3(2.4g，17.1mmol)于50mL丙酮中的混合物加热至回流持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用2-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.5mmol)处理，并且将含无水K2CO3(1.6g，11.4mmol)的50mL 2-丙醇加热至回流持续3h，接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物从CH2Cl2/己烷结晶，得到0.5g(23％)呈无色固体状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.63(s,3H,CH3),3.34(bs,1H,OH),4.08(d,J＝9.17Hz,1H,CH),4.50(d,J＝9.17Hz,1H,CH),6.74-6.82(m,2H,ArH),7.50-7.55(m,1H,ArH),7.81(d,J＝8.50Hz,1H,ArH),7.97(q,J＝2.03,8.50Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝2.03Hz,1H,ArH),9.12(s,1H,NH)。计算质量：407.1,[M+Na]+430.0。Mp:124-125℃。
实例14
式XIII化合物在完好和去势雄性大鼠体内的临床前合成代谢和雄激素药理学.
测试通过每日经口管饲法投与的式XIII化合物的合成代谢和雄激素功效。如本文所述合成并且测试所述化合物(式XIII化合物)的S-异构体。
材料和方法：
从Harlan Bioproducts for Science(Indianapolis,IN)购得大约200g重的雄性史泊格多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物(7012C LM-485小鼠/大鼠可灭菌饮食，Harlan Teklad,Madison,WI)和水可随意获得。
称取用于这一研究的测试物品并且溶解于10％DMSO(Fisher)中，用PEG 300(Acros Organics,NJ)稀释以制备适当剂量浓度。动物以每一笼2至3只动物分组圈养。将动物随机分配到七组之一，每组由4至5只动物组成。对照组(完好和ORX)每日投与媒剂。式XIII化合物经由经口管饲法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量投与完好和ORX组。适当时，动物在研究第一天去势。在ORX后九天开始用式XIII化合物处理并且每日经由经口管饲法投与十四天。
动物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下处死并且记录体重。另外，移出腹侧前列腺、精囊和肛提肌，分别称量，相对于体重归一化并且以完好对照物的百分比形式表示。使用学生T检验使个别剂量组与完好对照组进行比较。显著性凭经验定义为P值<0.05。评估腹侧前列腺和精囊重量作为雄激素活性的量度，而评估肛提肌重量作为合成代谢活性的量度。从腹主动脉采集血液，离心并且在测定血清激素水平之前将血清冷冻在-80℃下。测定血清促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
结果：
为了评估式XIII化合物在雄激素组织(前列腺和精囊)和合成代谢组织(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去势大鼠中进行一系列剂量反应研究。在完好动物中，式XIII化合物处理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量显著增加。在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组处理后，在式XIII化合物处理后的肛提肌重量分别是完好对照物的116％±7％、134％±8％、134％±21％、134％±11％、142％±10％和147％±10％在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天处理后，前列腺重量分别是完好对照物的98％±21％、99％±8％、85％±18％、98％±22％、126％±17％和126％±17％。类似地，在用0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天处理后，精囊重量分别是完好对照物的115％±12％、109％±17％、106％±13％、121％±11％、157％±5％和136％±3％。这些结果是显著的，因而当前雄激素疗法由于在前列腺和乳房组织中的增生性雄激素作用而在一些患者群体中是禁忌的。然而，这些群体中的许多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代谢作用。因为式XIII化合物展现组织选择性合成代谢作用，所以有可能治疗雄激素在过去是禁忌的患者群。
在去势(ORX)动物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式XIII化合物处理后的前列腺重量分别是完好对照物的24％±4％、37％±9％、50％±11％、88％±16％、132％±16％和118±12％。类似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，精囊重量分别是完好对照物的15％±2％、25％±9％、67％±20％、113％±6％、155％±16％和160％±7％。当与完好对照物相比较时，发现所有剂量组中的肛提肌重量显著增加。与0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组相对应，肛提肌重量分别是完好对照物的71％±4％、101％±15％、125％±20％、126％±14％、151±9％和143±17％。一个出人意料的研究结果是投与仅0.03毫克/天能够完全恢复肛提肌重量。
丙酸睾酮(TP)和S-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(式XII化合物)的类似投与分别最大限度地刺激肛提肌重量达到104％和101％，表明式XIII化合物的功效和效力显著增强。综合起来，这些数据显示式XIII化合物恢复损失的肌肉质量，这在一些实施例中，在患有肌肉减少症或恶病质或其它消耗性疾病或病症中发现有价值的应用。此外，式XIII化合物对于前列腺的抗增生作用可以使得目前禁忌雄激素的一些患者群体使用合成代谢剂。获得前列腺、精囊和肛提肌的Emax值并且分别是147％±10％、188％±135％和147％±10％。前列腺、精囊和肛提肌的ED50分别是0.21±0.04、0.2±0.04和0.03±0.01毫克/天。
实例15
合成式XIV化合物的(S)对映异构体
(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-甲酸.将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL2N NaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在甲基丙烯酰氯添加期间在10-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，RT)之后，在35-45℃的温度下真空蒸发混合物以去除丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状的粗产物。所述油状物从乙醚和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 102-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ第一旋转异构体5.28(s)和5.15(s),第二旋转异构体5.15(s)和5.03(s)(两种旋转异构体全部2H,乙烯基CH2),第一旋转异构体4.48-4.44,第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体全部1H,CH在手性中心),3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5:次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1,MeOH)；C9H13NO3分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮.在氩气下在室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液逐滴添加至(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的搅拌溶液中，并且搅拌所得混合物3天。真空去除溶剂，并且沉淀黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥时重量减少～34％)呈黄色固体状的标题化合物：mp152-154℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C9H12BrNO3分析计算值：C41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，又用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，经由过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所期望的化合物：mp 107-109℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C4H7BrO3分析计算值：C 26.25,H 3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。
合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺.在氩气氛下将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)逐滴添加至(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的冷却溶液(低于4℃)中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。在20min之后，添加5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF并且随后使混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂，得到固体，所述固体用300mL K2CO3处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并且减压浓缩，得到固体，所述固体使用CH2Cl2/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.66(s,3H,CH3),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH2),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,IH,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]-349.0。M.p.:124-126℃。
合成(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式XIV化合物).将溴酰胺(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.0g，5.70mmol)和无水K2CO3(2.4g，17.1mmol)的混合物加热至回流持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用4-氯-3-氟苯酚(1.3g，8.5mmol)处理，并且将含无水K2CO3(1.6g，11.4mmol)的50mL 2-丙醇加热至回流持续3h，接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL K2CO3处理并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，并且接着在减压下浓缩，得到油状物，所述油状物使用EtOAc/己烷(50:50)通过柱色谱纯化，得到固体，所述固体从CH2Cl2/己烷再结晶，得到1.7g(70.5％)呈无色固体状的(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
1H NMR(CDC13/TMS)δ1.60(s,3H,CH3),3.28(s,1H,OH),3.98(d,J＝9.05Hz,1H,CH),6.64-6.76(m,2H,ArH),7.30(d,J＝8.67Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.52Hz,1H,ArH),7.96(q,J＝2.07,8.52Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝2.07Hz,1H,ArH),9.10(s,1H,NH)。计算质量：[M-H]-414.9。Mp:132-134℃。
实例16
式XIV化合物在完好和去势雄性大鼠体内的临床前合成代谢和雄激素药理学.
测试通过每日经口管饲法投与的式XIV化合物的合成代谢和雄激素功效。如本文所述合成并且测试式XIV化合物的S-异构体。
材料和方法：
从Harlan Bioproducts for Science(Indianapolis,IN)购得大约200g重的雄性史泊格多利大鼠。动物维持在12h昼/夜循环，食物(7012C LM-485小鼠/大鼠可灭菌饮食，Harlan Teklad,Madison,WI)和水可随意获得。研究式XIV化合物在完好动物、急性睾丸切除(ORX)动物和慢性(9天)ORX大鼠体内的合成代谢和雄激素活性。
称取用于这一研究的测试物品并且溶解于10％DMSO(Fisher)中，用PEG 300(Acros Organics,NJ)稀释以制备适当剂量浓度。动物以每一笼2至3只动物分组圈养。将动物随机分配到七组之一，每组由4至5只动物组成。对照组(完好和ORX)每日投与媒剂。式XIV化合物经由经口管饲法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量投与完好和ORX组。适当时，动物在研究第一天去势。在ORX后九天开始用式XIV化合物处理并且每日经由经口管饲法投与十四天。
动物在麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪，87:13mg/kg)下处死并且记录体重。另外，移出腹侧前列腺、精囊和肛提肌，分别称量，相对于体重归一化并且以完好对照物的百分比形式表示。使用学生T检验使个别剂量组与完好对照组进行比较。显著性凭经验定义为P值<0.05。评估腹侧前列腺和精囊重量作为雄激素活性的量度，而评估肛提肌重量作为合成代谢活性的量度。从腹主动脉采集血液，离心并且在测定血清激素水平之前将血清冷冻在-80℃下。测定血清促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
结果：
为了评估式XIV化合物在雄激素组织(前列腺和精囊)和合成代谢组织(肛提肌)中的效力和功效，在完好和去势大鼠中进行一系列剂量反应研究。在完好动物中，式XIV化合物处理使得前列腺和精囊的重量降低，而肛提肌重量显著增加。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式XIV化合物处理后的肛提肌重量分别是完好对照物的100％±10％、98％±7％、110％±5％、110％±5％、125％±10％和129％±10％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，前列腺重量分别是完好对照物的117％±20％、98％±15％、82％±20％、62％±5％、107％±30％和110％±14％。这些结果是显著的，因而当前雄激素疗法由于在前列腺和乳房组织中的增生性雄激素作用而在一些患者群体中是禁忌的。然而，这些群体中的许多患者可能受益于雄激素在肌肉和骨骼中的合成代谢作用。因为式XIV化合物展现组织选择性合成代谢作用，所以有可能治疗雄激素在过去是禁忌的患者群。
在去势的ORX动物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，在式XIV化合物处理后的前列腺重量分别是完好对照物的10％±3％、12％±3％、26％±7％、39％±6％、60％±14％、88％±16％和123％±22％。类似地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后，精囊重量分别是完好对照物的11％±1％、11％±1％、11％±1％、27％±14％、58％±18％、86％±12％和100％±8％。当与完好对照物相比较时，发现所有剂量组中的肛提肌重量显著增加。与0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0毫克/天剂量组相对应，肛提肌重量分别是完好对照物的48％±8％、50％±5％、62％±6％、89％±10％、118％±6％、134％±8％和129％±14％。
式XIV化合物在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1毫克/天的剂量后在去势大鼠体内呈现的合成代谢肌肉/前列腺比率分别是4.10、2.39、2.28、1.97、1.53、1.05。
在1毫克/天式XIV化合物后的药理学结果显示前列腺重量是完好对照物的110％±14％并且肛提肌重量是完好对照物的129％±10％。在睾丸切除术后，式XIV化合物维持前列腺重量在完好对照物的123±22％下并且肛提肌重量在完好对照物的129±14％下。在0.1毫克/天至0.3毫克/天范围内的式XIV化合物恢复100％的肛提肌重量，同时恢复39至60％前列腺重量。
实例17
本发明化合物的临床前合成代谢和雄激素药理学
也对化合物H-1、H-2、H-3和H-4进行如上文关于式VIII-XIV所述的Hershberger分析，如图3中所报道，连同在一些情况下的AR结合数据报道在表4中。在Win Non-中计算所报道的Emax值。Emax对比AUC图证实使用SARM化合物可能达成一系列肛提肌合成代谢功效。
表4：Hershberger分析
化合物ID X Ki(nM) 肛提肌中的Emax
H-1 F 6.1±0.1 75±4
H-2 Cl 8.6±1.2 136±9
H-3 Br 13±2 64±4
H-4 I 23±2 95±7
虽然已经在本文中说明和描述了本发明的某些特征，但所属领域的技术人员现在将想到许多修改、取代、改变和等效物。因此，应理解，所附权利要求书旨在涵盖如属于本发明的真实精神内的所有此类修改和改变。

Claims (63)

1.一种治疗、预防、抑止或抑制个体尿失禁的方法，其包含向所述个体投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Q是CN。
4.根据权利要求1所述的方法，其中Q是卤素。
5.根据权利要求1所述的方法，其中Z是CN。
6.根据权利要求2所述的方法，其中Q是CN。
7.根据权利要求2所述的方法，其中Z是CN。
8.根据权利要求2所述的方法，其中Q是卤素。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述尿失禁包含过度活动/过度敏感的膀胱、溢流性尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或其任何组合。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体是女性。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体是绝经后女性。
14.一种减少罹患尿失禁的个体出现至少一个以下症状或减轻所述至少一个以下症状的严重程度的方法：(i)平均日间尿频；(ii)平均夜间尿频；(iii)完全性尿失禁发作；(iv)压力性失禁发作；和(v)尿急发作；其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述Q是CN。
17.根据权利要求14所述的方法，其中Q是卤素。
18.根据权利要求14所述的方法，其中Z是CN。
19.根据权利要求15所述的方法，其中Q是CN。
20.根据权利要求15所述的方法，其中Z是CN。
21.根据权利要求15所述的方法，其中Q是卤素。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
23.根据权利要求15所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
24.根据权利要求14所述的方法，其中所述尿失禁包含过度活动/过度敏感的膀胱、溢流性尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或其组合。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体是女性。
26.根据权利要求14所述的方法，其中所述个体是绝经后女性。
27.一种治疗、预防、抑止或抑制个体的骨盆底病症的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述Q是CN。
30.根据权利要求27所述的方法，其中Q是卤素。
31.根据权利要求27所述的方法，其中Z是CN。
32.根据权利要求28所述的方法，其中Q是CN。
33.根据权利要求28所述的方法，其中Z是CN。
34.根据权利要求28所述的方法，其中Q是卤素。
35.根据权利要求27所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
37.根据权利要求27所述的方法，其中所述骨盆底病症包含膀胱膨出、阴道脱垂、阴道疝、直肠膨出、肠疝、子宫突出和/或尿道膨出。
38.根据权利要求27所述的方法，其中所述个体是女性。
39.根据权利要求27所述的方法，其中所述个体是绝经后女性。
40.一种治疗、预防、抑止或抑制子宫切除术后或卵巢切除术后女性的尿失禁的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述Q是CN。
43.根据权利要求40所述的方法，其中Q是卤素。
44.根据权利要求40所述的方法，其中Z是CN。
45.根据权利要求41所述的方法，其中Q是CN。
46.根据权利要求41所述的方法，其中Z是CN。
47.根据权利要求41所述的方法，其中Q是卤素。
48.根据权利要求40所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
49.根据权利要求41所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
50.根据权利要求40至49中任一权利要求所述的方法，其中所述SARM化合物提供雄激素替代疗法。
51.根据权利要求40所述的方法，其中所述尿失禁包含过度活动/过度敏感的膀胱、溢流性尿失禁、压力性尿失禁、急迫性尿失禁或其组合。
52.一种增加个体的骨盆底肌肉的大小和/或重量的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
56.根据权利要求52至55中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是绝经后女性、子宫切除术后女性、卵巢切除术后女性或其任何组合。
57.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述肌肉包含肛提肌、坐骨尾骨肌、尾骨肌(COC)、耻尾肌(Pc)、髂尾肌(IL)或其任何组合。
58.一种增加个体的尿道括约肌的大小和/或重量的方法，其包含投与式IA的SARM化合物：
其中
R2是H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、N(R)2或SR；
R3是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、Sn(R)3，或R3连同其所连接的苯环一起形成由以下结构表示的稠环系统：
R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；
Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
n是1-4的整数；并且
m是1-3的整数；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或其任何组合。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述SARM化合物是由式IIA的结构表示：
其中Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或Sn(R)3；
Q是CN、烷基、卤素、N(R)2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；
或Q连同其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统：
并且R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述SARM化合物是由以下各式的结构表示：
62.根据权利要求58至61中任一权利要求所述的方法，其中所述个体是绝经后女性、子宫切除术后女性、卵巢切除术后女性或其任何组合。
63.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述投与是关于包含3mg日剂量的所述化合物的组合物。
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