CN102702013B - 核受体结合剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供核受体结合剂，其在一个实施方案中为一类新的选择性雌激素受体调节剂（SERM）。该SERM化合物适用于预防和/或治疗多种疾病和病症，包括预防和治疗例如前列腺癌和乳腺癌的癌症、骨质疏松症、激素相关疾病、潮热或血管收缩症、神经疾患、心血管病和肥胖症。

Description

核受体结合剂
本申请是2006年11月28日提交的，发明名称为“核受体结合剂”的中国专利申请200680051909.3的分案申请。
发明领域
本发明涉及一类新的核受体结合剂(nuclearreceptorbindingagent)(NRBA)。该NRBA化合物适用于预防和/或治疗各类疾病和病症，尤其是预防和治疗激素相关的疾病、癌症、炎症、骨质疏松症、外周血管疾病、神经性疾患、眼病、心血管病和肥胖症。
发明背景
配体活化的转录因子的核激素受体超家族存在于多种组织中，负责这些组织中的许多效应。
核受体(NR)超家族目前包括大约48种不同的蛋白质，其中大部分被认为作为配体活化的转录因子起作用，其通过调节基因表达产生许多不同的生物响应。该家族的成员包括内源性的小的亲脂性分子的受体，例如类固醇激素、类视色素、维生素D和甲状腺激素。
核受体(NR)超家族包括类固醇核受体亚家族，例如盐皮质激素受体(MR)(或醛固酮受体)、雌激素受体(ER)、ERα和ERβ、雄激素受体(AR)、黄体酮受体(PR)、糖皮质激素受体(GR)等。在结构上也密切相关的是雌激素相关受体(ERRs)ERR-α、ERR-β和ERR-γ。类固醇核受体在机体内执行重要功能，其中一些与电解质的转录稳态和水平衡、生长、发育及伤口愈合、生殖力、应激反应、免疫功能和认知功能有关。这些效应可通过细胞溶质事件或核事件介导。因此，调节（即：拮抗、激动、部分拮抗、部分激动）类固醇核受体活性的化合物是许多方法中具有明确效用的重要药剂，以及用于治疗和预防由类固醇核受体活性调节的多种疾病和疾患。
类固醇核受体亚家族的成员间相互表现出显著的同源性并具有密切相关的DNA和配体结合域。
由于类固醇核受体的配体结合域中的密切相似性，许多天然存在的及合成的分子具有调节一种以上类固醇核受体的活性的能力就不奇怪了。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供核受体结合剂(NRBA)，其在一个实施方案中为选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R2不为氢，低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示：
其中
X为CS、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z(CH2)qQ、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在一个实施方案中本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式II的结构表示：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R2不为氢，低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在一个实施方案中本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式II的结构表示：
其中
X为CS、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中R6或R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式III的结构表示：
其中
A为选自以下的环：
B为选自以下的环：
C为选自以下的环：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
W1和W2独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代或未取代的杂环，任选地为芳族的；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；q为1-5；
n为0-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；
A、B和C不能同时为苯环；且
如果X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q，A为吡啶环，B和C为苯环，且C被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环取代，那么A或B不被氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基取代；
如果X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q，A为吡啶环，B和C为苯环，且B被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环取代，那么A或C不被氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基取代。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式IV的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2和R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式V的结构表示：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2和R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VI的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2、R3、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-4；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R9为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R10为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在另一实施方案中，所述3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0。
在一个实施方案中，B为取代的或未取代的哌啶；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吡咯烷；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吗啉；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的哌嗪。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VII的结构表示：
其中X为CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
或者X为CO，且OH在间位或邻位。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VIII的结构表示：
其中X为CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
或者X为CO，且OH在间位或邻位。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式IX的结构表示：
其中X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、3-7元杂芳基；或者R4和R5与氮原子一起形成3-7杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0；
q为1-5；
p为1-4；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA，其在一个实施方案中为SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式X的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；或者R4和R5与氮原子一起形成3-7杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0；
q为1-5；
p为1-4；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH。
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-3；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R9和R12为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，
那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R10和R13为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，
那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在一个实施方案中，本发明提供降低已经历雄激素阻断治疗(ADT)的患有前列腺癌的男性个体中的循环脂质水平的方法，所述方法包括向所述个体给药包含核受体结合剂(NRBA)化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗已经历雄激素阻断治疗(ADT)的患有前列腺癌的个体中的动脉粥样硬化及其相关疾病包括心血管疾患、脑血管疾患、外周血管疾患和肠血管疾患的方法，所述方法包括向所述个体给药包含核受体结合剂(NRBA)化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗已经历雄激素阻断治疗(ADT)的患有前列腺癌的个体组织中的局部缺血的方法，所述方法包括向所述个体给药包含核受体结合剂(NRBA)化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了下述方法：使用在一个实施方案中为SERM化合物的本发明的核受体结合剂(NRBAs)进行(i)治疗和预防骨质疏松症；(ii)治疗、预防个体中心血管病或降低因其死亡的风险；(iii)改善脂质特征；(iv)抑制、遏制、治疗患有前列腺癌的男性中由雄激素阻断诱导的骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度(BMD)降低或降低它们的发病率；(v)改善女性个体中与绝经期相关的症状和/或临床并发症；(vi)治疗、预防个体中阿尔茨海默病或减轻其严重性；(vii)治疗、预防、遏制、抑制男性个体中潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率；(viii)治疗、遏制、抑制个体中前列腺癌或降低其发生风险；(ix)治疗、遏制、抑制前列腺癌损伤的癌前期先质或降低其量；(x)治疗、预防、抑制个体中乳腺癌或降低其发生风险；(xi)治疗、遏制、抑制个体中结肠癌或降低其发生风险；(xii)治疗、遏制、抑制个体中白血病或降低其发生风险；(xiii)治疗、遏制、抑制个体中膀胱癌或降低其发生风险；(xiv)治疗、遏制、抑制个体中的炎症或降低其发病率；(xv)治疗、遏制、抑制个体中神经性疾患或降低其发病率；(xvi)治疗、遏制、抑制眼病或降低其发病率；(xvii)降低已经历ADT的患有前列腺癌的男性个体中的脂质特征；(xviii)治疗、遏制、抑制已经历ADT的患有前列腺癌的男性个体中的动脉粥样硬化或降低其风险；(xix)治疗、遏制、抑制已经历ADT的患有前列腺癌的男性个体中局部组织缺血或降低其风险。
附图简述
本发明的主题被特别指出并在申请文件结论部分清楚地要求。然而，当阅读附图时，通过参考下述逐条描述可最佳地理解本发明的结构和操作方法及其目的、特征和优点，其中：
图1：所示化合物对ER-α反式激活的影响。通过阳离子脂质体(lipofectamine)，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和25ngER-α转染在含10%活性炭处理胎牛血清(csFBS)的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图2：所示化合物对ER-β反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和50ngER-β转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图3：所示化合物对AR反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgARE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和12.5ngAR转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图4：化合物4a在MCF-7细胞中起ER功能的部分激动剂的作用。将MCF-7细胞以每孔500000个细胞的密度铺板在6孔板中。将该细胞血清饥饿(serumstarve)3天，接着如图所示地处理或不处理16小时。分离RNA，通过实时聚合酶链反应(rtPCR)测定pS2（编码三叶肽的基因）的消息层次并标准化至18S核糖体RNA。
图5A-E：所示化合物对ER-α反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和5ngER-α转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图6：所示化合物对ER-β反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和50ngER-β转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图7：所示化合物对TRAP阳性多核破骨细胞的影响。在存在或不存在30ng/mLRANKL和10ng/mLGMCSF的情况下，在无酚红的αMEM+10%csFBS中培养大鼠股骨的骨髓细胞。将细胞处理12天，进行耐酒石酸酸性磷酸酶活性(TRAP)染色并计数多核破骨细胞。
图8：本发明的一些实施方案包括通过本发明的化合物抑制非雄激素依赖性前列腺癌细胞生长。将PC-3细胞铺板在RPMI+10%csFBS中，以96孔板的每孔6000个细胞铺板。将培养基换成无酚红的RPMI+1%csFBS，并接着用渐增浓度的SERMs处理72小时。
图9：所示化合物对ER-α反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和25ngER-α转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图10：所示化合物对ER-β反式激活的影响。通过阳离子脂质体，用0.25μgERE-LUC、0.02μgCMV-LUC(花虫型)和50ngER-β转染在含10%csFBS的无酚红DME中在24孔板中以每孔90000个细胞铺板的COS或293细胞。转染后24小时，如图所示地处理细胞，转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶。
图11：所示化合物在MCF-7细胞中的激动活性。将MCF-7细胞以每孔500000个细胞的密度铺板在6孔板中。将该细胞饥饿3天，接着如图所示地处理或不处理16小时。分离RNA，通过实时聚合酶链反应(rtPCR)测定pS2的消息层次并标准化至18S核糖体RNA。
图12：通过体内增加的子宫组织重量(mg)所测定的化合物3d与托瑞米芬(Tor)和雌二醇(E2)相比的雌激素活性。
图13：通过体内增加的子宫组织重量(mg)所测定的化合物4a和4h与托瑞米芬(Tor)和雌二醇(E2)相比的雌激素活性。
图14：所示化合物对TARP阳性多核破骨细胞的影响。
图15：描述了在通过托瑞米芬治疗后，进行ADT的前列腺癌患者的循环脂质水平。
发明详述
在一些实施方案中，本发明提供新的NRBAs(其在一些实施方案中为SERM化合物)和包含该化合物的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供NRBAs，其在一个实施方案中为SERMs。在一个实施方案中，短语“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”指的是影响雌激素受体活性的化合物。在一个实施方案中，SERM作为激动剂显示活性，或者，在另一实施方案中作为拮抗剂，或者在另一实施方案中作为部分激动剂，或者在另一实施方案中，作为雌激素受体的部分拮抗剂。在一个实施方案中，SERM以组织依赖的方式对雌激素受体(例如ERα、ERβ或ERRs)产生效应。在一些实施方案中，本发明的SERMs可在一些组织（例如骨、脑和/或心脏）中作为雌激素受体激动剂，在其他组织类型例如乳房和/或子宫内膜中作为拮抗剂。
在一个实施方案中，在使用本领域已知的ERα和/或ERβ反式激活测定法或者在其他实施方案中如本文所述（实施例1、2）测定时，本发明的SERM对ERα和/或ERβ会具有至多约10μM的IC50或EC50。在一些实施方案中，所述SERMs显示不超过约5μM的IC50或EC50值(作为激动剂或拮抗剂)。已发现本发明的代表性化合物对雌激素受体显示激动剂或拮抗剂活性。在于ERα和/或ERβ反式激活测定法中测定时，在一些实施方案中本发明的化合物对ERα和/或ERβ显示不超过约5μM的拮抗剂或激动剂IC50或EC50，或者在一些实施方案中，不超过约500nM，或者在其他实施方案中，不超过约1nM。在一些实施方案中，术语“IC50”指的是将目标（例如ERα或ERβ）活性降低至最高水平的一半的SERM浓度。在一些实施方案中，术语“EC50”指的是产生最大效应的一半的SERM浓度。
在本发明的一些实施方案中，本发明的化合物的特征在于这样的结构，其含有加至双酚激动剂的苯基，由此形成三苯基剂。在一些实施方案中，该三苯基基团被酰胺键刚性固定。在一些实施方案中，除了所述三苯基基团外，所述SERMs的特征可能在于这样的结构，其含有碱性侧链（叔胺），所述碱性侧链在一些实施方案中作为附于一或两个酚醚基团上的N-取代的乙醇胺侧链存在。
SERMs:
在一个实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、(C)O(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示：
其中
X为CS、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z(CH2)qQ、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式II的结构表示：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元被取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中：
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在另一实施方案中，根据本发明的此方面，X为CO且R1、R2和R3为OH，或者在另一实施方案中，X为CO，R1为OCH2CH2-哌啶HCl盐，R2为H，且R3为OH。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式II的结构表示：
其中
X为CS、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式III的结构表示：
其中
A为选自以下的环：
B为选自以下的环：
C为选自以下的环：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
W1和W2独立地为氢、卤素、羟基、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代或未取代的杂环，任选地为芳族的；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F,CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
q为1-5；
n为0-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；
且A、B和C不能同时为苯环；且
如果X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q，A为吡啶环，B和C为苯环，且C被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环取代，那么A或B不被氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基取代；
如果X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q，A为吡啶环，B和C为苯环，且B被OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环取代，那么A或C不被氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基取代。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式IV的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、卤素、羟基、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-5；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式V的结构表示：
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2和R3独立地为氢、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VI的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2、R3、R8、R9和R10独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-4；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基，且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R9为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，那么R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R10为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在本发明的一个实施方案中，所述3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0。
在一个实施方案中，B为取代的或未取代的哌啶；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吡咯烷；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吗啉；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的哌嗪。
在一个实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VII的结构表示：
其中X为CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
或者X为CO，且OH在间位或邻位。
在另一实施方案中，本发明提供选择性雌激素受体调节剂（SERM）化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式VIII的结构表示：
其中X为CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
或者X为CO，且OH在间位或邻位。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式IX的结构表示：
其中X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、3-7元杂芳基；或者R4和R5与氮原子一起形成3-7杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0；
q为1-5；
p为1-4；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH。
在一个实施方案中，B为取代的或未取代的哌啶；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吡咯烷；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的吗啉；在另一实施方案中，B为取代的或未取代的哌嗪。
在另一实施方案中，本发明提供SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式X的结构表示：
其中
X为CO、CS、(CH2)q、支链烷基、带有卤代烷基侧链的支链烷基、卤代烷基、C(O)(CH2)q、SO或SO2；
R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为氢、卤素、醛基、COOH、CHNOH、CH=CHCO2H、羟烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、CF3、NH2、NHR、NHCOR、N(R)2、氨磺酰、SO2R、烷基、芳基、保护的羟基、OCH2CH2NR4R5、Z-Alk-Q、Z-Alk-NR4R5、Z-Alk-杂环或OCH2CH2-杂环，其中所述杂环为3-7元取代的或未取代的杂环，任选地为芳族的；
或者R1、R2或R3与该R基团所连接的苯环一起构成由结构A表示的稠环系统
其中
R6和R7独立地为R1、R2或R3；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、CN、NO2、烯基或OH；
R4和R5独立地为氢、苯基、1-6个碳原子的烷基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元杂芳基；或者R4和R5与氮原子一起形成3-7杂环，任选地为芳族的，由式B的结构表示：
其中Y为CH2、CH、键、O、S、NH、N或NR；
如果B为芳基，那么z为1；且如果B为环烷基，那么z为2；
m为0-4；
n为0-4；
其中m和n不能都为0；
q为1-5；
p为1-4；
R为烷基、氢、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基、CN、NO2或OH。
Z为O、NH、CH2或
Q为SO3H、CO2H、CO2R、NO2、四唑、SO2NH2或SO2NHR；
j、k、l独立地为1-3；
q为1-5；
Alk为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基；且
如果k为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R2为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R9和R12为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基，那么
R1或R3不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
如果l为1时X为(CH2)q、CO或C(O)(CH2)q且R3为OCH2CH2NR4R5或OCH2CH2-杂环，以及R10和R13为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基；
那么R1或R2不为氢、低级烷基(1-4个碳)、低级烷氧基(1-4个碳)、卤素、硝基或氨基。
在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2a)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2b)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2c)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(2e)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(2f)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-二苯基-苯甲酰胺(2g)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2h)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2i)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2j)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2k)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(2l)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N，N-二苯基-磺酰胺(2m)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(2n)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(1-萘基)-苯甲酰胺(2o)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-1-萘酰胺(2p)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氯-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-苯甲酰胺(2q)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-苯甲酰胺(2r)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-2-萘酰胺(2s)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-(苄氧基)-N-[4-(苄氧基)苯基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2t)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-[4-(苄氧基)苯基]-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2u)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-[4-(苄氧基)苯基]-N-联苯-4-基-4-甲氧基苯甲酰胺(2v)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2w)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2x)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2y)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N，N-联苯基苯甲酰胺(2z)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N，N-双-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3a)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-羟基-N-双-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3b)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(3-羟基苯基)-苯甲酰胺(3c)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3d)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(3e)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-羟基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(3f)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3g)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(3-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3h)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3i)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(3-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3j)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-氟-苯甲酰胺(3k)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N，N-二苯基-苯基-磺酰胺(3l)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(3m)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-1-萘酰胺(3n)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(1-萘基)-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3o)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3p)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-氰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3q)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-2-萘酰胺(3r)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3s)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3t)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-联苯-4-基-N-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3u)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-联苯-4-基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3v)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3w)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3x)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-联苯-4-基-4-羟基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3y)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4a)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4b)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4c)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4d)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4e)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-二苯基-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-磺酰胺盐酸盐(4f)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-氟苯基)-N-[4-羟基苯基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺(4g)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐(4h)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(4i)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4j)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4k)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4l)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4m)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4n)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-联苯-4-基-N-(4-羟基苯基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(4o)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲氧基-N-苯基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4p)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(4q)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-氟苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)]-苯甲酰胺二盐酸盐(4r)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺二盐酸盐(4s)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺二盐酸盐(4t)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺二盐酸盐(4u)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氯-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5a)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5b)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是3-氯-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5c)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5d)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5e)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是2-(N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯基磺酰氨基)乙基4-甲基苯磺酸酯(6a)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(S)-2-羟基-N，3-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(S)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6e)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是(S)-2-羟基-N，3-双(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6g)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是5-[4-甲氧基-苯基]-5H-菲啶-6-酮(7a)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是5-[4-羟基-苯基]-5H-菲啶-6-酮(7b)。在一个实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5H-菲啶-6-酮(7c)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是环己烷-羧酸双(4-羟基苯基)-酰胺(8b)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-氰基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(10a)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(联苯-4-基)-4-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(10b)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)联苯-4-甲酰胺(10c)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(10d)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(联苯-4-基)-4-氰基-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10e)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氟-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(10f)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-氟-3-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10g)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(10i)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺(10j)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氟-4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10k)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-丙基苯甲酰胺(10l)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3,4-二羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10m)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(10n)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺(10o)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-2,3-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10p)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺(10q)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(10r)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10s)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4,4'-(2,3-二甲基-苄基氮烷二基)联苯酚(10t)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-甲酰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10u)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-环己基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(10w)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-((4-氟苯基)(4-羟基苄基)氨基)苯酚(10x)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(10y)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氰基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10z)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11a)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(11b)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(11c)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-硝基-苯甲酰胺(11d)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氟-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(11e)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1-萘甲酰胺(11f)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氟-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11g)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-4-硝基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11h)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-甲氧基-1-萘甲酰胺(11i)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-萘甲酰胺(11j)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是2-羟基-N，N，2-三(4-羟基苯基)-丙酰胺(11k)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-((羟亚氨基)甲基)-N，N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11l)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-2,4-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11m)。在另一实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-3,5-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11n)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-((2,3-二甲基苄基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)苯酚(11o)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(11p)。在另一实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-4-戊基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11q)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-叔丁基-N，N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11r)。在另一实施方案中本发明的NRBA或SERM化合物是4-叔丁基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11s)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-{4-[双-(4-羟基-苯基)-氨甲酰基]-苯基}-丙烯酸(11t)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-{4-[双-(4-羟基-苯基)-氨甲酰基]-苯基}-丙酸(11u)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双-(4-羟基-苯基)-4-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺(11v)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-4-(3-羟基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(11w)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是4-氟-N，N-双(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(11x)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是3-氟-N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11y)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11z)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N，N-双(4-羟基苯基)-异烟酰胺(11aa)。在另一实施方案中，本发明的NRBA或SERM化合物是N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-异烟碱酰胺(11ab)。在另一实施方案中，本发明提供包含本文描述的NRBA或SERM化合物或它们的任意组合的组合物。
在另一实施方案中，用于本发明的方法中的SERM化合物可由式XI的结构表示：
其中R1和R2可相同或不同，为H或OH，R3为OCH2CH2OH或OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，为H、1至约4个碳原子的烷基或者与氮一起形成环状的5-8元环；以及它们的药学可接受的载体、稀释剂、盐、酯或N-氧化物和它们的混合物。
在另一实施方案中，所述SERM化合物是托瑞米芬。
在一个实施方案中，术语“烷基”指的是饱和的脂肪烃，包括直链、支链和环烷基。在一个实施方案中，所述烷基具有1-12个碳。在另一实施方案中，所述烷基具有1-7个碳。在另一实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一实施方案中，所述烷基具有1-4个碳。在另一实施方案中，所述环烷基具有3-8个碳。在另一实施方案中，所述环烷基具有3-12个碳。在另一实施方案中，所述支链烷基是被1-5个碳的烷基侧链取代的烷基。另一实施方案中，所述支链烷基是被1-5个碳的卤代烷基侧链取代的烷基。所述烷基可以是未取代的或被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。
在另一实施方案中，“烯基”指的是不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。所述烯基可具有1个双键、2个双键、3个双键等。在另一实施方案中，所述烯基具有2-12个碳。在另一实施方案中，所述烯基具有2-6个碳。在另一实施方案中，所述烯基具有2-4个碳。烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可以是未取代的或被卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。
在另一实施方案中，“卤代烷基”指的是如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子(如被F、Cl、Br或I)取代。
在另一实施方案中，“芳基”指的是具有至少1个碳环芳基或杂环芳基的芳族基团，其可以是未取代的或被一个或多个选自卤素、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基的基团取代。芳环的非限制性的实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
在另一实施方案中，“羟基”指的是OH基团。本领域技术人员理解的是当本发明的化合物中的R1、R2或R3为OR时，那么R不为OH。
在一个实施方案中，术语“卤素”指的是卤素，例如F、Cl、Br或I。
在另一实施方案中，短语“苯酚”指的是苯的醇(OH)衍生物。
在一个实施方案中，“杂环”基团指的是除了碳原子外，还包含硫、氧、氮或它们的任意组合来作为环的一部分的环结构。在另一实施方案中，所述杂环是3-12元环。在另一实施方案中，所述杂环是6元环。在另一实施方案中，所述杂环是5-7元环。在另一实施方案中，所述杂环是4-8元环。在另一实施方案中，所述杂环可以是未取代的或被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一实施方案中，所述杂环可以与另一饱和或不饱和的环烷基或3-8元杂环稠合。在另一实施方案中，所述杂环是饱和的环。在另一实施方案中，所述杂环是不饱和的环。
在一些实施方案中，提及保护的羟基包括键合至苯环的氧基团的取代基的引入，其中所述取代基易于被去除。在一些实施方案中，酚的保护基可包括：甲醚、甲氧基甲基(MOM)醚、苯甲酰氧基甲基(BOM)醚、甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)醚、甲基硫代甲基(MTM)醚、苯基硫代甲基(PTM)醚、叠氮基甲基醚、氰基甲基醚、2,2-二氯-1,1-二氟乙醚、2-氯乙醚、2-溴乙醚、四氢吡喃基(THP)醚、1-乙氧基乙基(EE)醚、苯甲酰甲基醚、4-溴苯甲酰甲基醚、环丙基甲基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、异丙基醚、环己基醚、叔丁基醚、苄基醚、2,6-二甲基苄基醚、4-甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、2,6-二氯苄基醚、3,4-二氯苄基醚、4-(二甲基氨基)羰基苄基醚、4-甲基亚硫酰基苄基醚、4-蒽基甲基醚、4-吡啶甲基醚、七氟对甲苯基、四氟-4-吡啶醚、三甲基甲硅烷基(TMS)醚、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)醚、三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚、芳基甲酸酯、芳基乙酸酯、芳基乙酰丙酸酯、芳基新戊酸酯(arylpivaloate)、芳基苯甲酸酯、芳基9-芴羧酸酯、芳基甲基碳酸酯、1-金刚烷基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、4-甲基亚硫酰基苄基碳酸酯、2,4-二甲基戊-3-基碳酸酯、芳基2,2,2-三氯乙基碳酸酯、芳基苄基碳酸酯、芳基氨基甲酸酯、二甲基氧膦基酯(Dmp-OAr)、二甲基膦基亚硫酰酯(Mpt-OAr)、二苯基膦基亚硫酰酯(Dpt-OAr)、芳基甲磺酸酯、芳基甲苯磺酸酯或芳基2-甲酰基苯磺酸酯。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、酯、多晶型物、杂质或晶体或它们的组合。在一个实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的类似物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的衍生物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的异构体。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的代谢物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的药学可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的药品。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的水合物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的N-氧化物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的前药。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的酯。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的多晶型物。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的晶体。在另一实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的杂质。在另一实施方案中，本发明提供包含本文所述的NRBA或SERM化合物的组合物，或者在另一实施方案中，本发明提供包含本发明的NRBA或SERM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、酯、杂质或晶体的组合的组合物。
在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于：光学异构体及类似物、结构异构体及类似物、构象异构体及类似物等。
在一个实施方案中，术语“异构体”意在包括NRBA或SERM化合物的光学异构体。本领域技术人员会理解的是本发明的NRBA或SERMs含有至少1个手性中心。因此，本发明的方法中使用的NRBA或SERMs可按旋光性的或外消旋形式存在并被分离。一些化合物还可表现出多晶型性。要理解，本发明包含任何外消旋的、旋光性的、多晶型的或立体异构的形式或它们的混合物，且它们对于任何应用的用途被认为包括在本发明的范围内。
在一个实施方案中，所述NRBAs或SERMs是纯(R)-异构体。在另一实施方案中，所述NRBAs或SERMs是纯(S)-异构体。在另一实施方案中，所述NRBAs或SERMs是(R)和(S)-异构体的混合物。在另一实施方案中，所述NRBAs或SERMs是包含等量的(R)和(S)-异构体的外消旋混合物。本领域熟知如何制备旋光形式（例如：通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由旋光性的原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离），且这样的方法被认为是本发明的一部分。在一些实施方案中，这样的外消旋形式的合成可通过本文描述并实例说明的方法或者经其恰当修改的方法实现，其会被本领域技术人员所理解。
在一个实施方案中，所述NRBAs或SERMs是纯(E)-异构体。在另一实施方案中，所述NRBAs或SERMs是纯(Z)-异构体。在另一实施方案中，NRBAs或SERMs是(E)和(Z)异构体的混合物。
本发明包括该发明的NRBAs或SERMs的“药学可接受的盐”，在一个实施方案中，其可使用氨基取代的NRBA或SERM以及有机酸和无机酸（例如柠檬酸和盐酸）产生。在一个实施方案中，包含哌啶环的NRBA化合物的药学可接受的盐是盐酸盐。在另一实施方案中，包含吡咯环的NRBA化合物的药学可接受的盐是盐酸盐。在另一实施方案中，包含吗啉环的NRBA化合物的药学可接受的盐是盐酸盐。在另一实施方案中，包含哌嗪环的NRBA化合物的药学可接受的盐是盐酸盐。
在其他实施方案中，药学可接受的盐可由酚的化合物通过用无机碱例如氢氧化钠处理来制备。在另一实施方案中，所述酚的化合物的酯(例如醋酸和苯甲酸酯)可用脂族羧酸和芳族羧酸制得。
在一些实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的衍生物。在一个实施方案中，如本领域已知，术语“衍生物”指的是醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一实施方案中，本发明还包括NRBA或SERM化合物的水合物。在一个实施方案中，如本领域已知，术语“水合物”指的是半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
在一些实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的代谢物。在一个实施方案中，术语“代谢物”指的是由另一物质通过代谢或代谢方法产生的任何物质。
在一些实施方案中，本发明的NRBA或SERM会包含表1中列出的化合物。在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs会对核激素受体具有亲和力，亲和力可变。在本发明的一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs活性会改变，例如一些NRBAs或SERMs具有较高的合成代谢活性，一些表现出更高活性的抗雌激素活性等。要理解，所有这样的NRBAs或SERMs被认为是本发明的一部分。
在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可对核受体显示亲和力或结合至核受体，其在一些实施方案中，是雌激素受体α和/或雌激素受体β分子。在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可显示激动剂活性。在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可显示拮抗剂活性。代表性的NRBAs的激动剂和拮抗剂活性在本文的实施例中进行了举例说明，其中，提供了具体实验条件下的这样的激动剂和/或拮抗剂活性，它们仅表示本发明的一些实施例。要理解，虽然所示化合物在应用的实验条件下可显示特定活性（例如，化合物3v是激动剂），但在一些实施方案中作为使用的具体细胞等的函数，这样的化合物在不同实验设置下可具有可变的、变化的或部分活性。在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可对特定受体显示激动剂活性，并对不同受体显示拮抗剂活性，或者反之亦然，或者在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可在某些实验条件下对特定受体显示激动剂活性，而在不同实验条件下对相同受体显示拮抗剂活性，或者反之亦然，或者在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可在特定组织中对特定受体显示激动剂活性，而在不同组织中对相同受体表现为拮抗剂活性，或者反之亦然，等等。
已知类固醇核激素受体具有快速、组织特异性效应，其通过细胞表面和细胞溶质受体经蛋白质-蛋白质相互作用或激酶磷酸化进行介导，这已知为非基因组效应。例如，已知SERMs在心血管和中枢神经系统中具有不同的快速效应，其可能是通过不同的受体介导的。这些非基因组效应公认的受体包括许多G-蛋白偶联受体(GPCRs)，例如SERMs的GPR130，以及细胞膜相关的或细胞溶质的核受体。本发明的NRBA和SERMs还可结合至这些非基因组效应涉及的受体，实现提供基因组、非基因组和组织选择性类固醇受体活性的不同的药理学开发。这些NRBA和SERMs可具有很多具体且靶定的类固醇响应，拓宽了它们有益药学性质的可能。
在一些实施方案中，本发明的NRBA是非基因组激动剂，或者在一些实施方案中，是非基因组拮抗剂，或者在一些实施方案中，是核受体的非基因组部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是组织选择性的非基因组核受体，例如雌激素或雄激素受体激动剂，或者在一些实施方案中，是组织选择性的非基因组核受体拮抗剂，或者在一些实施方案中，是组织选择性的非基因组核受体部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是非选择性的非基因组核受体，比如例如雌激素或雄激素受体激动剂，或者在一些实施方案中，是非选择性的非基因组核受体拮抗剂，或者在一些实施方案中，是非选择性的非基因组核受体部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是非选择性的基因组核受体，比如例如雌激素或雄激素受体激动剂，或者在一些实施方案中，是拮抗剂，或者在一些实施方案中，是部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是组织选择性基因组核受体调节剂，比如例如雌激素或雄激素受体激动剂，或者在一些实施方案中，是拮抗剂，或者在一些实施方案中，是部分激动剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是基因组试剂，其选择性地反式激活核受体-调控的基因。在一些实施方案中，选择性地反式激活以组织选择性的方式。在一些实施方案中，本发明的NRBAs是基因组试剂，其选择性地反式抑制（transrepress）核受体调控的基因。在一些实施方案中，选择性地反式抑制是以组织选择性的方式进行的。
在其他实施方案中，本发明提供NRBA或SERM化合物的药品。在其他实施方案中，术语“药品”指的是适于药学用途的组合物（药物组合物），例如本文所述。
在一个实施方案中，本发明提供将本发明的NRBA或SERM化合物结合至雌激素受体或雌激素相关受体的方法，其包括将雌激素受体与所述NRBA或SERM接触的步骤。在另一实施方案中，本发明提供将本发明的任何NRBA或SERM化合物与核激素受体或一种与其相关的受体结合的方法。
组合物：
在一些实施方案中，本发明的任意组合物会包含如本文所述的任何形式或实施方案中的NRBA或SERM化合物。在一些实施方案中，本发明的任意组合物会由本文所述的任何形式或实施方案中的NRBA或SERM化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物会基本上由本文所述的任何形式或实施方案中的NRBA或SERM化合物组成。在一些实施方案中，术语“包含”指的是引入指示的活性剂，例如NRBA或SERM化合物，以及引入其他活性剂和药学可接受的载体、赋形剂、润滑剂、稳定剂等，如制药工业中已知的。在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”指的是组合物，其唯一的活性成分是指示的活性成分，然而它可包含其他化合物，用于稳定、防腐等，但该配方不直接与指示的活性成分的疗效有关。在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”指的是促进活性成分释放的成分或其他活性成分，然而介导疗效的主要化合物是指示的活性成分。在一些实施方案中，术语“由……组成”指的是组合物，其含有活性成分和药学可接受的载体或赋形剂。
在其他实施方案中，本发明提供包含如本文所述的NRBA或SERM，或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合与适合的载体或稀释剂的组合物。
活性成分可作为中性药学可接受的盐形式被配制进组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐，其通过由无机酸比如例如盐酸或磷酸，或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游离羧基形成的盐还可由无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及这样的有机碱例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生获得。
在一个实施方案中，本发明的组合物被配制用于口服给药，其中所述活性化合物可与赋形剂结合并用于可吸收的片剂、含片(buccaltable)、糖锭剂(troche)、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式。所述片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等还可含有下述物质：粘合剂，例如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精可被加入，或者矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香料。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了以上类型的材料外，其可含有液体载体。多种其他材料可以包衣存在或者用于修饰剂量单位的物理形式。例如：片剂、丸剂或胶囊剂可用紫胶、糖或两者进行包衣。酏剂的糖浆可含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖和作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和矫味剂，例如樱桃或橘子香料。此外，可将活性化合物引入持续释放、脉冲释放、控制释放或延迟释放的制品和制剂中。
在另一实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学可接受的载体材料。
在一个实施方案中，用于这样的组合物中的载体是生物相容的，且在另一实施方案中，是可生物降解的。在其他实施方案中，该配方可提供一种活性成分的相对恒定水平的释放。然而，在其他实施方案中，可能期望服药后就立即更快速率的释放。在其他实施方案中，活性化合物的释放可能是事件触发的。事件触发活性化合物的释放在一个实施方案中可以相同，或者在另一实施方案中可以不同。事件触发活性成分的释放可以是在一个实施方案中被暴露于湿度、在另一实施方案中的低pH，或者在另一实施方案中的温度阈值。这样的组合物的制剂完全在使用已知技术的本领域普通技术人员的水平内。于此有用的说明性的载体包括聚(丙交酯-co-乙交酯)、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素、右旋糖酐等的微粒。其他说明性的延迟释放的载体包括超分子生物载体，其包含非液体的亲水性核（例如交联的多糖或寡糖）和任选地包含两亲性化合物的外层，例如磷脂。在一个实施方案中，在持续释放的制剂中含有的活性化合物的量取决于给药部位、释放速率和预期释放时间，以及要治疗、遏制或抑制的病症的性质。
在一个实施方案中会需要将本文公开的组合物经胃肠外、静脉、肌内，或者甚至腹膜内进行递送。这样的方法都是本领域技术人员已知的，其中一些还被描述在例如美国专利5,543,158；美国专利5,641,515和美国专利5,399,363中，其全部被完整引入作为参考。在某些实施方案中，作为游离碱或药学可接受的盐的活性化合物的溶液剂可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可在甘油、液体聚乙二醇及它们的混合物以及在油中制备分散体。它在制备和储存条件下必须是稳定的，且必须抗微生物如细菌和真菌的污染作用保存。
在另一实施方案中，优选地包含等渗剂，例如糖或氯化钠。在其他实施方案中，可注射的组合物的延时吸收会是期望的。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射的组合物的延时吸收。
在某些实施方案中，胃肠外的载体包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer'sdextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸林格(lactatedRinger's)和不挥发性油。静脉内的载体包括液体和营养补充物、电解质补充物例如基于林格氏右旋糖等的那些。还可存在防腐剂和其他添加剂，比如例如抗菌剂、抗氧化剂、整理剂(collatingagent)、惰性气体等。
在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可按不同剂量向个体给药，其在一个实施方案中，是人类个体。在一个实施方案中，所述NRBA或SERM以每天0.1-200mg的剂量给药。在一个实施方案中，所述NRBA或SERM以每天0.1-10mg的剂量给药，或者在另一实施方案中，为0.1-25mg，或者在另一实施方案中，为0.1-50mg，或者在另一实施方案中，为0.3-15mg，或者在另一实施方案中，为0.3-30mg，或者在另一实施方案中，为0.5-25mg，或者在另一实施方案中，为0.5-50mg，或者在另一实施方案中，为0.75-15mg，或者在另一实施方案中，为0.75-60mg，或者在另一实施方案中，为1-5mg，或者在另一实施方案中，为1-20mg，或者在另一实施方案中，为3-15mg，或者在另一实施方案中，为1-30mg，或者在另一实施方案中，为30-50mg，或者在另一实施方案中，为30-75mg，或者在另一实施方案中，为100-2000mg。在一些实施方案中，如本领域技术人员所了解，所述NRBAs或SERMs可根据时间的函数，或疾病/症状/病症严重性，或年龄，或其他因子以不同剂量给药。
本发明的NRBAs或SERMs可按不同剂量给药。在一个实施方案中，所述NRBA或SERM以1mg的剂量给药。在另一实施方案中，NRBA或SERM以5mg的剂量给药，或者在另一实施方案中为3mg，或者在另一实施方案中为10mg，或者在另一实施方案中为15mg，或者在另一实施方案中为20mg，或者在另一实施方案中为25mg，或者在另一实施方案中为30mg，或者在另一实施方案中为35mg，或者在另一实施方案中为40mg，或者在另一实施方案中为45mg，或者在另一实施方案中为50mg，或者在另一实施方案中为55mg，或者在另一实施方案中为60mg，或者在另一实施方案中为65mg，或者在另一实施方案中为70mg，或者在另一实施方案中为75mg，或者在另一实施方案中为80mg，或者在另一实施方案中为85mg，或者在另一实施方案中为90mg，或者在另一实施方案中为95mg，或者在另一实施方案中为100mg。
在一个实施方案中，本发明的方法利用所述的NRBA或SERM，以本文所述的剂量每天1次口服给予。
虽然本发明的化合物可作为唯一的活性药物成分给药，但它们也可与一种或多种本文所述的其他化合物，和/或与治疗和/或预防本文所述的疾病、疾患和/或病症中使用的其他药剂组合使用，这会被本领域技术人员所理解。在另一实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种这样的试剂依次给药以提供持续的治疗效应和预防效应。在另一实施方案中，所述化合物或其组合可经不同路线、在不同时间进行给药。要理解，在其一个实施方案中包含本发明的NRBAs或SERMs的任何形式的给药组合治疗被认为是本发明的一部分。
合适的试剂包括但不限于：其他SERMs以及传统的雌激素激动剂和拮抗剂。与本发明化合物组合有用的代表性试剂包括，例如他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、4-羟基托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1,3,5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN[2,3-双(4-羟基苯基)丙腈]、拉索昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、已烯雌酚、香豆雌酚、染料木黄酮、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、地马孕酮醋酸酯、替勃龙、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY—292、WAY-818、普林贝瑞(prinaberel)、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、CT-101、CT-102、VG-101等。
在一些实施方案中，可与本发明的一个或多个化合物组合的其他试剂包括芳香酶抑制剂，例如但不限于来曲唑、阿那曲唑(anastrazole)、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特(aminogluethimide)、罗谷亚胺。
在一些实施方案中，用于与本发明的化合物组合的其他试剂包括但不限于：抗肿瘤药，例如烷化剂。在一些实施方案中，本发明的NRBAs或SERMs可与抗生素、激素性抗肿瘤药和/或抗代谢药联合给药。有用的烷基化试剂的实例包括烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如benzodizepa、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类，例如六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类例如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新氮芥(novembichine)、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺和乌拉莫司汀；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、吡葡亚硝脲、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇和哌泊溴烷。更多这样的试剂对药物化学和肿瘤学领域的技术人员会是已知的。
在一些实施方案中，适于与本发明的化合物组合的其他药剂包括蛋白合成抑制剂例如相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大肠杆菌素E3、放线菌酮、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、褐霉酸、鸟苷酰基亚甲基二磷酸盐和鸟苷酸亚胺二磷酸盐、卡那霉素、春日霉素、黄色霉素和O-甲基苏氨酸、蒴莲根毒素、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌呤霉素、蓖麻蛋白、α-八叠球菌、志贺毒素、焦土霉素、司帕霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌肽和甲氧苄啶。DNA合成的抑制剂包括烷化剂，例如硫酸二甲酯、丝裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS；嵌入剂例如吖啶染料、放线菌素、多柔比星、蒽类、苯并芘、溴乙啶、二碘化丙啶-缠绕的(propidiumdiiodide-intertwining)，以及试剂例如偏端霉素和纺锤菌素，也可与本发明的化合物在药物组合物中组合。DNA碱类似物，例如阿昔洛韦、腺嘌呤、β-1-D-阿糖胞苷、氨甲蝶呤、氨基蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非科林、8-氮鸟嘌呤、偶氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶、β-1-D-阿糖胞苷、重氮基氧基正亮氨酸(diazooxynorleucine)、双脱氧核苷类、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲和6-巯基嘌呤也可用于与本发明的化合物的组合治疗。拓扑异构酶抑制剂，例如库马霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸，细胞分化抑制剂，包括秋水仙胺、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；以及RNA合成抑制剂包括放线菌素D、α-蝇蕈素和其他的真菌毒伞肽、虫草素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋核亚硝脲苯并咪唑、利福平、曲张链菌素和利迪链菌素也可与本发明的化合物组合以提供药物组合物。在一些实施方案中，免疫刺激剂与本发明的NRBAs或SERMs共同给药。
另外，本发明的化合物可单一使用或与上文所述的与其他形式(modality)组合使用，以预防或治疗本文所述的病症、疾病或疾患。在一些实施方案中，会适于被治疗的病症的这样的其他治疗形式可包括但不限于手术、放射、激素补充、饮食调节、伤口清创术等。这些可依次进行（例如手术或放射后用本发明的化合物治疗）或结合进行（例如加上饮食疗法）。
在另一实施方案中，本发明包括化合物和组合物，其中本发明的化合物与结合靶向试剂的细胞毒素剂组合或者共价地与其结合，所述靶向试剂例如单克隆抗体（如：鼠类或人化的单克隆抗体）。会有利的是后者的组合可使细胞毒素剂引入至具有较大特异性的癌细胞中。因此，细胞毒素剂的活性形式（也就是游离形式）仅存在于抗体的靶向细胞中。当然，本发明的化合物还可与具有抗癌治疗活性的单克隆抗体组合。
另外的活性剂一般可按如PHYSICIANS'DESKREFERENCE(PDR)第53版(1999)中指示的治疗量应用，或者这样的治疗有用的量是本领域一般技术人员已知的。本发明的化合物和其他治疗活性剂可按推荐的最大临床剂量或较低剂量给药。本发明组合物中的活性化合物的剂量水平可以根据给药途径、疾病严重性和患者的响应来变化以获得期望的治疗响应。组合可作为分开的组合物给药，或作用含有两种药剂的单一剂量形式给药。当作为组合形式给药时，治疗剂可被配制成分开的组合物，其被同时或在不同时间给药，或者该治疗剂可作为单一组合物给予。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物会包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前药、类似物、异构体、酯、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
药物组合物可单独含有NRBA或SERM化合物或还可包含药学可接受体的载体并可按固体或液体形式例如片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素质及其混合物。含有NRBA或SERM化合物的药物制剂可通过例如皮下植入向个体丸剂给药；在另一实施方案中，所述丸剂在一段时间内提供NRBA或SERM化合物的控制释放。所述制品也可通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂、口服液体或固体制剂，或通过局部施用进行给药。给药还可通过使用直肠栓剂或尿道栓剂完成。所述药物组合物也可是肠胃外制剂；在一个实施方案中，所述制剂包含含有NRBA或SERM化合物的复合物的脂质体。
本发明的药物组合物可通过已知的溶解、混合、研磨或压片方法制备。对于口服给药，所述NRBA或SERM化合物或它们的生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于此目的的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为给药的合适形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。合适的惰性赋形剂的实例是普通片剂基质例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，或与崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸，或与润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁组合。合适的油性赋形剂或溶剂的实例是蔬菜油或动物油如葵花油或鱼肝油。制品可作为干和湿粒料起作用。对于非肠胃给药（皮下、静脉内、动脉内或肌内注射），将化学预防剂或它们的生理学耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等转化成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要与为此目的常规和合适的物质(例如增溶剂或其他辅助剂)一起转化。实例是：灭菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂和其他药学可接受的辅助剂。说明性的油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液及相关的糖溶液，以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是用于注射溶液。
含有活性成分的药物组合物制品是本领域中熟知的。一般地，这样的组合物以多肽的气雾剂递送至鼻咽部或作为可注射的，或者作为液体溶液剂或混悬剂制备，然而，在注射前也可制备适于溶液剂或混悬剂的固体形式。也可被乳化该制品。活性治疗成分常常与药学可接受的并与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂是，例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。另外，如果需要，所述组合物可含有增强活性成分有效性的少量辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
活性成分可被制剂成中性的药学可接受的盐形式的组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐（与多肽或抗体分子的游离氨基形成）以及与无机酸，比如例如盐酸或磷酸，或这样的有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游离羧基形成的盐也可以来自无机碱，比如例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，且这样的有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙胺乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
对于在体表的局部给药使用例如乳膏剂、凝胶剂、滴剂等，所述NRBA或SERM化合物或它们的生理学可耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等作为溶液剂、混悬剂或乳剂在含有或不含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中制备和使用。
在另一实施方案中，活性化合物可以囊泡，特别是以脂质体形式递送(参见Langer,Science249:1527-1533(1990)；Treat等人，LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,纽约,pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein,同上,pp.317-327；参加通常同上)。
在一个实施方案中，本发明还提供上文提及的组合物的使用方法。
在一个实施方案中，本发明提供使用本发明的NRBA、NRBAs、SERM或SERMs或组合物治疗的方法。在一个实施方案中，术语“治疗”包括预防性以及疾患减轻的治疗。术语“降低”、“遏制”和“抑制”具有其通常理解的减轻或降低的含义，或在另一实施方案中是延迟，或在另一实施方案中是减少，或在另一实施方案中是减少疾病、疾患或病症的发病率、严重性或发病机制。在实施方案中，术语治疗指的是延迟疾病、疾患或病症的进展、延长缓解期、降低发病率或缓解相关症状。在一个实施方案中，术语“治疗”、“降低”、“遏制”或“抑制”指的是降低与指示的疾病、疾患或病症相关的发病率、死亡率或其组合。在一个实施方案中，术语“进展”指的是范围或严重性增加、增强、生长或变得更坏。在另一实施方案中，术语“复发”意思是疾病减轻后的返回。在一个实施方案中，本发明的治疗方法降低了疾病的严重性，或者在另一实施方案中，减少了与疾病相关的症状，或者在另一实施方案中，降低了疾病期间表达的生物标记的数目。
在一个实施方案中，术语“治疗”及其包含的方面指的是向患有指示的疾病、疾患或病症的个体给药，或者在一些实施方案中，向易诱发所指示的疾病、疾患或病症的个体给药。术语“易诱发”被认为尤其指的是与指示疾病的发病率、严重性等的趋势或统计学增加相关的基因特征或家族关系。在一些实施方案中，术语“易诱发”被认为尤其指的是与指示疾病的风险增加相关的生活方式。在一些实施方案中，术语“易诱发”被认为尤其指的是与指示疾病相关的生物标记的存在，例如在癌症中，术语“易诱发”癌症可包括所指示的癌症的癌前期先质的存在。
在另一实施方案中，术语“给药”指的是使个体与本发明的化合物接触。给药可以体外完成(即在试管中)或体内完成(即在活体(例如人类)的细胞或组织中)。在一个实施方案中，本发明包括向个体给药本发明的化合物。
使用本发明的NRBAs或SERMs的一些实施方案：
前列腺癌发生：
前列腺癌是美国男性中最常发生的癌症，每年由成百上千的新诊断病例。因此前列腺癌是导致癌症死亡的第二主导因素。不幸的是，60%以上的前列腺癌的新诊断病例被发现是病理学恶化的，不能治愈且预后不良。解决该问题的一个方法是通过筛选程序早期检查前列腺癌，并由此降低晚期前列腺癌患者的数量。而另一方案是开发预防前列腺癌发生的药物。1/3的50岁以上的男性患有潜在形式的前列腺癌，它可活化成威胁生命的临床前列腺癌形式。已证明潜伏期的前列腺癌发生频率从50岁(5.3-14%)至90岁(40-80%)每十年显著增加。患有潜伏的前列腺癌的人数量在所有文化、人种和种族中是相同的，然而临床恶化的癌症频率显著不同。这提示环境因子在活化潜伏的前列腺癌中起作用。因此，开发治疗前列腺癌的化学预防方案在治疗前列腺癌上具有医学和经济上的最全面影响。
此外，因为前列腺上皮内瘤形成是前列腺癌的直接诱导途径(causalpathway)，其存在特异性地预示了前列腺癌增加的风险，诊断有前列腺上皮内瘤形成的男性在他们的生活质量上有显著变化。诊断前列腺上皮内瘤形成的唯一途径是通过前列腺活组织检查。然而一旦作出了前列腺上皮内瘤形成的诊断，普通的医学处理是患者必须进行更频繁的活组织检查和拜访医生。另外，因为前列腺癌症的诊断是迫切的，因此患者和医生有很大忧虑。目前，患有前列腺上皮内瘤形成的患者没有可用的治疗。
本发明涉及增生的预防和治疗。在一些实施方案中，本发明提供a)治疗、预防、遏制、抑制男性个体中良性前列腺增生(BPH)或降低其发病率的方法；和b)治疗患有脱发的个体的方法，包括给药治疗有效量的本发明的核激素结合剂(NRBA)，如本文所述，其在一些实施方案中，是选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏制、预防前列腺癌、BPH或前列腺癌前期先质、预防前列腺癌、BPH或前列腺癌的癌前期先质的复发、降低发病率、降低严重性、降低或预防其转移的方法，所述方法通过给药本发明的NRBA/SERM或NRBAs/SERMs，或包含相同化合物的组合物。
含有本发明相同化合物的NRBAs/SERMs和药物组合物对治疗患有前列腺癌发生的上升风险的个体特别有用。高风险个体包括，例如那些患有良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成（PIN）、循环的血液前列腺特异性抗体（PSA）的异常高水平，或者具有前列腺癌家族史个体。
中间终点生物标记是组织中可测定的生物学变化，它发生于明显的瘤形成的开始和发展之间。如果最终终点、癌症发病率也通过公认的化学预防剂被降低，那么生物标记被证实。癌症中的直接的生物标记可被分类成以下几组：组织的、增生的、分化的和生化标记。在任何化学预防方案中，可辨识的组织学的可获得性和被接受的癌前期损伤组成了重要的起点。对于前列腺，组织学标记是前列腺癌的癌前期先质，其中前列腺上皮内瘤形成(PIN)是个实例。PIN显示了细胞发育异常和没有基质入侵情况下原位癌症的癌变前焦点的前列腺管内的异常增生。PIN和组织学前列腺癌是形态特征和表型类似的。因此高级PIN的恶化代表了恶化途径的重要一步，由此正常前列腺发育成PIN、组织学前列腺癌、入侵性临床前列腺癌和转移。
已经证明前列腺上皮内瘤形成是癌前期损伤或者是前列腺腺癌先质。前列腺上皮内瘤形成是细胞发育异常和没有基质入侵情况下原位癌症的癌变前焦点的前列腺排泄管内的异常增生。前列腺上皮内瘤形成是前列腺癌发生的最准确和可靠的标记，并可被用作前列腺化学预防治疗的可接受的终点。前列腺上皮内瘤形成作为腺癌的标记具有高度的预测价值，其鉴定根据同时发生的或并发的入侵性癌的重复活组织检查。大多数研究表明患有前列腺上皮内瘤形成的大部分患者将在10年内发展成癌。有趣的是，前列腺上皮内瘤形成并不促进血浆PSA，这并不奇怪，因为不象前列腺癌，前列腺上皮内瘤形成不侵袭前列腺脉管系统导致PSA渗漏至血流中。因此前列腺上皮内瘤形成先于与血浆PSA升高有关的前列腺癌。
在一些实施方案中，可按本文所示的式的结构为特征的任何NRBA可用于治疗、预防、遏制前列腺癌、良性前列腺癌或相同癌症的癌前期先质或降低它们的发病率，预防潜伏，遏制或延长潜伏期，并被认为是本发明的一部分。在一个实施方案中，基于受体结合活性研究、ER反式激活研究、其对前列腺癌细胞生长的效应的体外研究和体内研究中它们的活性，NRBAs/SERMs用于影响前列腺癌所有方面。
在一些实施方案中，NRBAs/SERMs用于治疗、减少、预防与前列腺癌相关的副作用。在一些实施方案中，这样的SERMs包括基于受体结合研究、ER反式激活研究、其对前列腺癌细胞生长的效应的体外研究和体内研究中它们的活性。
在一些实施方案中，ERα拮抗剂和ERβ激动剂用于治疗、减少、预防与前列腺癌和良性前列腺增生治疗有关的副作用。在另一实施方案中，本发明的ERα拮抗剂尤其包括10m、4a、11f或11g。在另一实施方案中，本发明的ERβ激动剂尤其包括列于表1的10d、10f、10l或11p，或它们的任意组合。
此外，所述NRBAs/SERMs可与其他细胞因子或生长因子联合给药，它们包括但不限于：IFN-γ、IFN-α或IFN-β；白介素(IL)1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)α、TNF-β、粒细胞克隆刺激剂(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞CSF(GM-CSF)；辅助分子，包括整联蛋白超家族的成员和Ig超家族的成员，例如但不限于：LFA-1、LFA-3、CD22和B7-1、B7-2和ICAM-1T细胞共刺激分子。
在另一实施方案中，所述NRBA/SERM可与其他化合物联合给药，其在一个实施方案中抑制前列腺癌生成，例如5α-还原酶抑制剂或与雄激素生物合成途径有关的其他酶的抑制剂，例如3α-羟基类固醇脱氢酶、17-酮还原酶、17β-羟基类固醇脱氢酶、17β-醛酮还原酶、3β-DHΔ4,6-异构酶、3β-DHΔ4,5-异构酶、17,20碳链裂解酶、p450c17、p450ssc、17,20-裂解酶等，用于影响前列腺上皮内瘤形成(PIN)、癌发生、与过量雄激素生成有关的病症，例如多囊卵巢病、不育症、潮热、男子乳腺发育，例如当这样的病症在正经历雄激素阻断治疗的个体中或其他激素相关病症(包括糖尿病)，其中一些在下文中被进一步描述。
化学预防药剂可通过从几分钟到几周的间歇进行或遵循DNA损害剂治疗。方案和方法是本领域技术人员已知的。DNA损害剂或因子是本领域技术人员已知的且指的是当被施加于细胞时，诱导DNA损害的任何化合物或治疗方法。这样的试剂和因子包括诱导DNA损害的辐射和波，例如γ-放射、X-射线、UV-辐射、微波、电子辐射等。许多化合物也被描述为“化疗剂”，功能是诱导DNA损害，所有这些被用于本文公开的组合治疗方法中。意在使用的化疗剂包括，例如多柔比星、5-氟尿嘧啶(5FU)、依托泊苷(VP-16)、喜树碱、放线菌素-D、丝裂霉素C、顺铂(CDDP)以及甚至过氧化氢。本发明还包括使用一种或多种DNA损害剂的组合，或者基于放射或实际的化合物，例如使用X-射线与顺铂或使用顺铂与依托泊苷。
在另一实施方案中，可以用DNA损害辐射例如X-射线、UV-光、γ-射线或者甚至微波辐射局部的肿瘤位点。可选地，可通过向所述给药个体给药治疗有效量的含有DNA损害化合物例如多柔比星、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、喜树碱、放线菌素-D、丝裂霉素C，或更优选顺铂(CDDP)的药物组合物使肿瘤细胞与DNA损害剂接触。损伤DNA的药剂还包括干扰DNA复制、有丝分裂和染色体分离的化合物。这样的化疗化合物包括阿霉素，也称为多柔比星、依托泊苷、异搏定、鬼臼毒素等。
引起DNA损害并已广泛使用的其他因子包括一般已知的γ-射线、X-射线和/或直接递送至肿瘤细胞的放射性同位素。DNA损害因子的其他形式也被预期，例如微波和UV辐射。最可能的是所有这些因子影响了许多对DNA、DNA前体、DNA的复制和修复和染色体的装配和保持的损害。
在另一实施方案中，本发明提供NRBAs/SERMs或包含相同化合物的组合物用于治疗、遏制、抑制哺乳动物个体中前列腺癌损伤的癌前期先质的用途。
在另一实施方案中，本发明提供NRBAs/SERMs，或含有相同化合物的组合物用于治疗、预防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性个体中的骨质疏松症、潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率。在一些实施方案中，患有前列腺癌的男性个体中骨质疏松症、潮热、男子乳腺发育和/或脱发作为个体进行雄激素阻断治疗（ADT）诱导的结果产生。根据这一方面，在一个实施方案中，所述NRBA/SERM用于治疗这些ADT诱导的病症，而同时不加重个体中的前列腺癌生成。在另一实施方案中，根据本发明的这一方面，本发明的NRBAs/SERMs/组合物同时治疗、遏制、抑制等前列腺癌发生并同时治疗这些个体中的ADT诱导的病症。
在另一实施方案中，本发明提供治疗、遏制、抑制患有前列腺癌的个体中的前列腺癌或降低其发生风险的方法，所述方法包括向所述个体给药包含式(I)-(X)的SERM化合物的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供遏制或抑制哺乳动物个体中的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述个体给药包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供降低哺乳动物个体中前列腺癌发生风险的方法，其包括给药包含式(I)-(X)的SERM/NRBA化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、酯、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的药物组合物，由此降低所述个体中前列腺癌发生风险。
在另一实施方案中，本发明提供治疗哺乳动物个体中前列腺癌损伤的癌前期先质的方法，其包括给药包含式(I)-(X)的SERM/NRBA化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合的药物组合物，由此治疗所述个体中的前列腺癌前期损伤的癌前期先质。在另一实施方案中，所述前列腺癌的癌前期先质是前列腺上皮内瘤形成(PIN)。
在一个实施方案中，根据本发明的这些方面，该方法适于治疗、遏制、抑制、降低潜在的前列腺癌发生等的风险。
结肠癌
结肠癌是美国第二大被诊断的恶性肿瘤，且为癌症死亡第二大诱因。富胆固醇的饮食与结肠癌具有显著的流行病学相关性，其又可通过给药调节核激素结合剂的化合物，特别是调节生成类固醇的途径的受体结合成分的化合物，特别是如本文所述的SERM化合物被影响。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制个体中结肠癌病症或降低其发病率的方法，其包括向所述个体给药包含式(I)-(X)的NRBA化合物的药物组合物，其在一些实施方案中是SERM，或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在一些实施方案中，ER-β激动剂用于治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率。在另一实施方案中，本发明的ER-β激动剂尤其包括列于表1中的10d、10f、10l或11p，或它们的任意组合。
在一些实施方案中，治疗可包括给药其他药剂，其治疗结肠癌，比如例如基于氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂或其他，如本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，这样的治疗可在用本发明的NRBA化合物治疗之前或之后、或与其同时进行。
ADT-诱导的病症：
在一个实施方案中，本发明提供下述方法：1)改善个体的脂质特征；2)降低个体中的循环脂质水平；3)增加个体中的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平；4)改变个体中低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的比率，其中所述个体患有前列腺癌并进行或已经历ADT，其中所述方法包括向所述个体给药包含SERM化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合的组合物；在另一实施方案中，SERM化合物是式(I-XI)或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述个体正经历或已经历ADT。在一个实施方案中，术语“已经历”、“正经历”等指的是个体最近（在过去6个月内）已经或者正在同时接受本领域已知的任何治疗，所述治疗通常降低雄激素水平或者尤其降低睾酮激素水平。在另一实施方案中，所述术语指的个体在超过6个月之前接受这样的治疗。在一个实施方案中，所述治疗是手术的。在另一实施方案中，所述治疗是药物的。在另一实施方案中，所述治疗完全去除雄激素或睾酮，或者去除至可检测的水平以下。在另一实施方案中，所述ADT是并非预期降低雄激素或睾酮水平的治疗的副作用。这些可能性的每一种代表了本发明的单独的实施方案。
在另一实施方案中，ADT用于治疗前列腺癌，用于延迟前列腺癌的进程，以及用于预防和/或治疗前列腺癌的复发，其包括给药LHRH类似物、可逆的抗雄激素(例如比卡鲁胺或氟他胺)、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、选择性雄激素受体调节剂(SARMS)或通过其他核激素受体起作用的试剂。在另一实施方案中，ADT为每月给药，或每3、4、6或12个月给药。在另一实施方案中，ADT在第一个月中每2周给药，接着每4周给药。
在一些实施方案中，本发明提供包括向患有前列腺癌并正经历或已经历ADT的个体给药SERM化合物的方法。在一个实施方案中，本发明的所述SERM化合物可在所述ADT前给药。在另一实施方案中，本发明的所述SERM化合物可与所述ADT一起给药。在另一实施方案中，本发明的所述SERM化合物可在所述ADT后给药。
在一些实施方案中，本发明的方法包括与所述ADT组合、在所述ADT前或在所述ADT后给药本发明的所述SERM化合物作为预防本发明中的所有疾病。在一个实施方案中，所述SERM在ADT前1-2周间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT前2-4周间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT前1-2个月间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT前2-4个月间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT前4-6个月间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT后1-2周间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT后2-4周间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT后1-2个月间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT后2-4个月间给药。在另一实施方案中，所述SERM在ADT后4-6个月间给药。
在其他实施方案中，本发明提供治疗任何与ADT相关的疾病、疾患或病症的方法。在其他实施方案中，本发明提供治疗任何与雄激素阻断相关的疾病、疾患或病症的方法。在其他实施方案中，本发明提供治疗任何与睾酮阻断相关的疾病、疾患或病症的方法。每种疾病、疾患或病症代表了本发明的单独的实施方案。
免疫系统疾病：
已证明交叉对话发生于内分泌干扰化合物和通过雌激素受体的细胞因子信号转导之间，表明SERMs和/或其他核激素结合剂在免疫系统和/或其疾病调节中的作用。
例如他莫昔芬、氯米芬和萘福昔定引起雌激素受体-负性T-成淋巴细胞白血病细胞系CCRF/CEM中的可变性降低，表明抗雌激素在白血病临床治疗中的作用。
白血病是骨髓和血液的恶性肿瘤，包括急性或慢性髓系、或急性或慢性淋巴细胞型疾病。
白血病的标准治疗一般包括化疗和/或骨髓移植和/或放射治疗。化疗一般包括两种或更多种抗癌药与普通组合物的组合，包括阿糖胞苷与多柔比星或柔红霉素或米托蒽醌或硫鸟嘌呤，巯基嘌呤与甲氨蝶呤，米托蒽醌与依托泊苷，天冬酰胺酶与长春新碱，柔红霉素和泼尼松，环磷酰胺与长春新碱，阿糖胞苷与泼尼松，环磷酰胺与长春新碱和泼尼松、柔红霉素与阿糖胞苷和硫鸟嘌呤，以及柔红霉素与长春新碱和泼尼松。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制个体中的白血病或降低其发病率的方法，其包括向所述个体给药包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在一些实施方案中，ER-β激动剂用于治疗、预防、抑制个体中的白血病或降低其发病率。在另一实施方案中，本发明的ER-β激动剂尤其包括表1中所列的10d、10f、10l或11p或它们的任意组合。
在另一实施方案中，ERα拮抗剂用于治疗、预防、抑制个体中的白血病或降低其发病率。在一些实施方案中，本发明的ERα拮抗剂尤其包括10m、4a、11f或11g。
在一些实施方案中，本发明的所述NRBA/SERMs，其在一个实施方案中是ER-β激动剂，用于治疗、预防、抑制个体中的炎症疾病、疾患或病症或降低它们的发病率。在另一实施方案中，本发明的ER-β激动剂尤其包括表1中所列的10d、10f、10l或11p或它们的任意组合。
神经系统疾病、疾患或病症：
雌激素可以预防脑损伤、神经变性和认知下降。在一些实施方案中，雌激素还可保护由于疾病发作引起的缺血性损伤和伤害中的皮质的和海马神经元，雌激素受体(ER)α激动剂在调节神经保护中起着更支配性的作用。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制个体中的神经疾病、疾患或病症或降低其发病率，其包括向所述个体给药包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在一些实施方案中，术语“神经(的)”被理解为包括或属于中枢神经系统。
在一些实施方案中，本发明的ER-β和ER-α激动剂用于治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率。在一个实施方案中，用于本文的本发明的ER-β激动剂尤其包括列于表1中的10d、10f、10l或11p，或它们的任意组合。在另一实施方案中用于本文的本发明的ER-α激动剂尤其包括列于表1中的3v、3b、3k或10x，或它们的任意组合。
在一些实施方案中，神经疾病或病症包含脱髓鞘疾病，例如多发性硬化、原发性脱髓鞘多发性神经病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病或格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)。在一些实施方案中，所述神经疾病疾患或病症包括由供应脑部的血管或脉管狭窄、中枢神经系统感染所致的局部缺血，比如例如脑膜炎或脑脊髓炎、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、疼痛、亨延顿疾病(HD)、重症肌无力(MG)、额颞痴呆(FTD)、中风、创伤性脑损伤、年龄相关的视网膜变性、情绪疾患或抑郁、缺氧/组织缺氧损伤(例如心肺复苏、溺死)、脊髓损伤、局部麻醉诱导的疾病发作活性、缺血性中风、视网膜局部缺血性神经变性、癫痫、杜尔雷特综合征、强迫性疾病、药物诱导的(例如神经毒气诱导的)CNS损伤、慢性疼痛综合征、急性和慢性神经变性疾患(例如侧索硬化、阿尔茨海默病、AIDS痴呆综合征、可卡因成瘾、或神经变性疾病例如低血糖症、大脑性瘫痪、瞬时脑缺血发作、围产期窒息、精神病、帕金森氏病、橄榄体脑桥小脑萎缩和病原体诱导的例如病毒诱导的神经变性，例如获得性免疫缺陷综合征及其相关的痴呆。
要理解，任何可用给药本发明的化合物或组合物治疗或改善的神经疾病、疾患或病症都被认为是本发明的一部分。
眼疾病
本发明的化合物可用于治疗或改善影响神经视网膜的病症。雌激素可对视网膜具有神经保护效应(参加例如InvestOphthalVisSci38:1193-1202(1997)和InvestOphthalVisSci44(7):3155-3162(2003))，且雌激素受体被发现于内部视网膜以及脉络膜(BrJOphthalmol85:877-882(2001)。本发明的NRBAs可用于治疗眼睛，或预防局部缺血或变性事件，其包括但不限于黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病、视网膜色素变性和其他由基因缺陷、外伤或环境暴露引起的视网膜变性。
在一个实施方案中，本发明提供治疗选自青光眼、高眼压青光眼、正常眼压性青光眼、中枢脉络膜视网膜病变、老年性黄斑变性、黄斑裂孔、白内障、老年性白内障、脉络视网膜出血、中枢视网膜动脉或静脉闭塞、视网膜动脉硬化、闪光幻视、糖尿病视网膜病、脉络视网膜萎缩、视网膜和脉络膜新脉管疾病、由于切除卵巢引起的白内障、由于TGFβ引起的白内障、斑点纤维化(macularfibrosis)、前膜黄斑、视网膜撕缝、视网膜剥离、增生性视网膜炎、色素性视网膜变化、角膜炎、角膜混浊、角膜糜烂、角膜上皮细胞剥落、角膜溃疡、角膜内皮细胞变性和内皮细胞营养失调或丢失、角膜营养失调或恶化、流行的角膜结膜炎、睑板腺囊肿、虹膜炎、眼色素层炎、自身免疫疾病、脉络膜视网膜炎、虹膜睫状体炎、眼疲劳、由于各种疾病引起的视野缩小、视神经萎缩、视神经炎、前部缺血性视神经病、动态视力降低、色觉异常、屈光不正、老花眼、近视、远视、散光、中枢神经疾病、精神病、癔症、由脑垂体疾患和激素不平衡引起的疾病、由于基因紊乱的疾病和由于免疫紊乱引起的疾病的眼疾病的方法，所述方法包括向所述给他给药包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在另一实施方案中，治疗眼疾病的方法包括向所述个体给药包含本发明化合物的组合物方法，其中组合物是滴眼剂、洗眼剂、软膏剂、芥末注射剂或接触晶状体吸附剂的形式。在另一实施方案中，治疗眼疾病的方法包括给药含有本发明化合物的组合物，其以片剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、注射剂、hap、软膏剂、滴眼剂、栓剂等形式，并且经口给药或不经口给药例如注射、局部给药如滴入眼等。有效成分可被蒸发和吸入，例如通过鼻、嘴或气管。
在一些实施方案中，治疗眼疾病的方法包括给药包含本发明化合物与任何其他化合物的组合物，它用于治疗指示的病症，如在本领域中已知的。
在一些实施方案中，滴眼剂和洗眼剂包含本发明的水溶解的化合物(I)-(X)，在一个实施方案中，它被溶解在灭菌的蒸馏水、BSS加入物和/或生理盐水。在另一实施方案中，加入的添加剂包括赋形剂、载体、pH控制剂、等渗剂、防腐剂、谷胱甘肽、葡萄糖、各类盐、稳定剂、制冷剂、抗氧化剂、杀菌剂或它们的任意组合。在另一实施方案中，所述滴眼剂和洗眼剂包含羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其钠盐、聚吡咯啉、聚乙烯吡咯烷酮(这被加入并加热)，或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物在水中具有低溶解性。在一个实施方案中，所述化合物可通过采用环糊精变成水溶性的。在另一实施方案中采用α-环糊精。在另一实施方案中采用β环糊精。在另一实施方案中采用γ-环糊精。在另一实施方案中采用羟烷基化的β-环糊精。
膀胱癌
膀胱癌是人群中的第二大常见泌尿生殖器肿瘤。已证明SERMs诱导表达雌激素受体的膀胱癌细胞系的凋亡。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、遏制个体中膀胱癌或降低其发病率或严重性，延长膀胱癌的好转的方法，所述方法包含向所述个体给药包含式(I)-(X)的NRBA或SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物。
在一些实施方案中，根据本发明的这一方面，所述方法包括给药ER-β配体，例如但不限于列于表1中的化合物10d、10f、10l或11p或它们的任意组合。
膀胱癌的已有治疗可与本文提供的治疗结合，包括给药或不给药甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星或顺铂(M-VAC)或本领域已知的其他化合物的膀胱切除术。
骨相关疾病或疾患
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防个体骨相关的疾病或疾患或降低它们的严重性的方法，包含向所述个体给药本发明的NRBA，在一些实施方案中为SERM。在一个实施方案中，个体被给药NRBA/SERM或含有相同化合物的组合物，其中NRBA/SERM为式(I)-(X)的化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，骨相关的疾病或疾患是骨质疏松症，本发明预防和/或治疗骨质疏松症的方法，降低骨质疏松症的发病率、抑制、遏制、或治疗骨质疏松症，或者在另一实施方案中，治疗个体雄激素阻断治疗诱导的骨质疏松症、骨折和/或骨密度(BMD)损失。在一个实施方案中，所述个体是女性，在一些实施方案中，所述骨相关疾病或疾患发生于绝经后的女性。在一些实施方案中，所述个体是女性，所述骨相关疾病或疾患发生于乳腺癌或其他肿瘤性病症的女性。在一些实施方案中，所述个体是女性，且患有的肿瘤性病症，骨相关疾病或疾患是治疗肿瘤性病症的治疗副产物。根据这一方面，在一些实施方案中，所述骨相关疾病或疾患的治疗也是遏制或参与治疗个体的肿瘤性病症。在另一实施方案中，所述个体是女性，所述骨相关疾病或疾患是个体衰老的结果。
在一个实施方案中，所述个体是男性，在一些实施方案中，所述骨相关疾病或疾患由于个体年龄衰老或男性更年期所致。在一些实施方案中，所述个体是男性且所述骨相关疾病或疾患发生于患有前列腺癌或其他肿瘤性病症的男性。在一些实施方案中，所述个体是男性，且患有肿瘤性病症，骨相关疾病或疾患是治疗肿瘤性病症的治疗副产物。在一些实施方案中，根据这一方面，所述治疗是雄激素阻断治疗(ADT)。在一些实施方案中，所述骨相关疾病或疾患的治疗也是遏制或参与治疗个体的肿瘤性病症。
由于糖皮质激素过量引起的骨丢失是弥漫性的，影响皮质和多孔骨，并偏向于中轴骨骼。因此，椎骨或肋骨的自发骨折经常是疾病的表现。糖皮质激素诱导的骨质疏松症的主要特征是骨形成下降。另外，接受长期糖皮质激素治疗的患者有时发育成股骨头坍陷（骨坏死）。
在一些实施方案中，本发明的SERMs用于治疗个体中糖皮质激素诱导的骨质疏松症。在一些实施方案中，所述SERMs用于预防、改善、治疗、遏制、延迟个体中与糖皮质激素相关的个体骨丢失的发病率，减轻其严重性。在一些实施方案中，糖皮质激素是本领域已知的任何这样的化合物，尤其包括氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松或它们的任意组合。
骨质疏松症是全身骨骼疾病，其特征是低的骨量和骨组织退化，因此骨易脆性增加且易于骨折。在骨质疏松的患者中，骨强度不正常，因此骨折风险增加。骨质疏松耗尽了钙和骨中常见的蛋白质胶原，导致骨质量不正常或骨密度下降。受骨质疏松症影响的骨可被通常不会引起骨折的摔得仅一小跤或损伤导致骨折。骨折可以是破裂（如髋骨折）或断裂(collapse)（如压缩性骨折）形式。脊柱、臀部和手腕是骨质疏松症骨折的常见区域，虽然骨折也可发生于其他骨骼区域。
BMD是骨真实质量的测定计算。通过骨矿密度(BMD)测定的骨绝对量一般与骨强度与其承受重量的能力相关。通过测定BMD，可能以与测定血压能帮助预测中风风险的相同方式预测骨折风险。
在一个实施方案中，BMD可通过已知的骨矿物含量映射技术测定。臀部、脊柱、手腕等的骨密度可通过许多技术测定。BMD测定的优选技术是双能量x-射线密度计量学(DXA)。臀部的BMD、前后(AP)脊骨、侧刺和腕部可采用该技术测定。虽然在任何位点的测定预测了骨折的整体风险，但是来自具体位点的信息是该位点骨折的最佳预测因子。定量计算机断层扫描(QCT)也被用于测定脊柱的BMD。参见例如，WahnerHW,DunnWL,ThorsenHC等人的"NuclearMedicine:"QuantitativeProcedures"，TorontoLittle,Brown&Co.出版，1983，(参见第107-132页)。标题为"AssessmentofBoneMineralPart1″的文章刊载在theJournalofNuclearMedicine,1984，第1134-1141页。标题为"BoneMineralDensityofTheRadius"的文章刊载在JournalofNuclearMedicine，1985年11月26卷11期，13-39页.采用微克照相机测定骨矿物含量的摘要是(a)S.Hoory等人，Radiology,1985，157卷(P)，第87页，和(b)C.R.Wilson等人，Radiology,1985，157卷(P)，第88页。
本发明提供治疗、预防、遏制、抑制骨质疏松症和/或BMD损失发生或降低它们的风险的安全有效的方法。在一个实施方案中，该方法包括使用治疗中的患有前列腺癌并具有雄激素阻断治疗诱导的骨质疏松症发病风险升高的男性个体。在另一实施方案中，该方法用于绝经期的女性个体。在另一实施方案中，该方法包括使用治疗中的患有绝经期后骨质疏松症的女性个体。在另一实施方案中，所述女性个体是基因性倾向于发生骨质疏松症。在另一实施方案中，所述女性个体由于药物治疗，例如Depo-Provera发生骨质疏松症。在一个实施方案中，所述个体是哺乳动物个体，或者在另一实施方案中，所述个体是人类个体。
在一个实施方案中，本文陈述的NRBAs/SERMs和/或组合物有效治疗、遏制或抑制骨质减少伴随骨丢失。在一个实施方案中，“骨质减少”指的是降低的钙化或骨密度。在一个实施方案中，指出的术语包含有这样一种病症的所有骨骼系统。
在另一实施方案中，本发明提供降低个体骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度(BMD)丢失的发病率的方法，抑制、遏制和治疗个体骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度(BMD)丢失的方法，其包括给药包含式(I)-(X)的NRBA/SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，由此降低个体中骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度(BMD)丢失的发病率，抑制、遏制和治疗个体中骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度(BMD)丢失。
在一个实施方案中，用NRBAs(例如本发明的SERMs)治疗的骨相关疾病或病症是雄激素阻断治疗的结果，其在一个实施方案中在患有前列腺癌的男性患者中进行。在另一实施方案中，用本发明的SERMs治疗的骨相关疾病或病症是衰老男性中男性更年期的结果，或者在另一实施方案中，在有内分泌紊乱的男性个体中导致雄性激素生成减少。在另一实施方案中，用本发明的NRBAs/SERMs治疗的骨相关疾病或病症是女性绝经期的结果。在另一实施方案中，用本发明的SERMs治疗骨相关疾病或病症是女性内分泌紊乱的结果，或者在另一实施方案中是激素控制、避孕等的副产物。
在一个实施方案中，如受体结合研究、雌激素受体反式激活、成骨细胞和破骨活性的体外研究及体内研究所述，所述SERM基于它们的药理学活性用于治疗、预防、抑制等骨相关疾病或病症。
在一些实施方案中，ER-α配体用于治疗、预防、抑制骨相关疾病或病症。在另一实施方案中，本发明的ER-α配体尤其包括表1所列的3v、3b、3k或10x或它们的任意组合。
激素相关疾病
在一些实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏制、延迟激素相关疾病的发作或严重性的方法。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防等绝经期后或男性更年期后的病症的方法。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防等由激素控制或内分泌疾患引起的疾病、疾患或病症的方法，导致循环激素水平减少或消除，例如减少或消除的雌激素或雄激素水平。
这样的疾病、疾患或病症可包括潮热、盗汗、性欲丧失、体重增加、脱发、高血压、抑郁、焦虑、胃肠道不适或它们的任意组合。
在一些实施方案中，这样的疾病、疾患或病症是绝经期、男性更年期、雄激素阻断治疗或其他相关病症的治疗，例如分别治疗女性乳腺癌或男性前列腺癌的结果。
在一些实施方案中，治疗与雄激素阻断治疗相关的病症可包括治疗或改善这些个体中的潮热、男子乳腺发育、骨质疏松症、肌肉质量下降、抑郁和其他情绪改变、性欲丧失和勃起机能障碍。
在一些实施方案中，可经上述方法和/或使用本发明的NRBAs(在一些实施方案中是SERMs)和/或组合物影响的激素依赖性疾病或病症包括性激素依赖性癌症(例如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、脑垂体肿瘤等)，前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、性早熟、痛经、闭经、月经前期综合征、多房性卵巢综合征(multilocularovariansyndrome)、多囊卵巢综合征、前述癌症的手术后复发、矮小、阿尔茨海默病、更年期障碍、不确定的疾病、前述癌症的转移、性激素依赖性疾病例如钙/磷骨代谢疾患等、避孕、不育症或其他疾病和/或病症，其发育是本文所列的疾病/病症/综合征的结果。
在一个实施方案中，要治疗、预防、遏制等的癌症是乳腺癌。这包括但不限于激素敏感的、激素难控制的或转移性的乳腺癌。在一个实施方案中，所述乳腺癌发生于乳房输乳管内壁(导管癌)，或发生于产生乳汁的小叶中(小叶癌)。乳腺癌的其他形式包括炎性乳腺癌和复发乳腺癌。炎性乳腺癌很少，但是非常严重、有倾害性的乳腺癌类型。
在一个实施方案中，术语“乳腺癌”指的是特征为个体的一个或两个乳房中不正常细胞不规则快速增生的病症。不正常细胞常被指代为“瘤细胞”，其在一些实施方案中指的是能形成肿瘤的转化细胞。在一些实施方案中，术语“肿瘤”指的是不正常质量或数量的细胞(也就是两个或更多个细胞)，其由过量或不正常细胞分化引起，无论是恶性或良性，以及癌症前的和癌症细胞。恶性肿瘤区别于良性生长物或肿瘤，除了不可控的细胞增生，它们还可侵入周围组织并能转移。
在乳腺癌中，瘤细胞可仅存在于一个或两个乳房中，但不存在于另一组织或器官中，在一个或两个乳房中以及在一个或多个邻近组织或器官（例如淋巴结），或在一个乳房中和一个或多个所述乳腺癌细胞已转移至的非邻近组织或器官。
在一些实施方案中，术语“侵入”指的是癌细胞扩散至临近的周围组织。在一些实施方案中，术语“转移”指的是癌细胞从一个器官或组织转移至另一个非临近的器官或组织的方法。乳房中的癌细胞可扩散至个体的组织和器官，相反来自其他器官或组织的癌细胞可侵入或转移至乳房。来自乳房的癌细胞可侵入或转移至身体任何其他器官或组织。乳房癌细胞经常侵入淋巴结细胞和/或转移至肝脏、脑和/或骨，并在这些组织和器官中扩散癌。
在一些实施方案中，在本发明的一些实施方案中的NRBAs是本发明的SERMs和/或含有相同化合物的组合物，用于影响/治疗/遏制等前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌或乳腺癌。
在一个实施方案中，在本发明的一些实施方案中的NRBAs是SERMs和/或含有相同化合物的组合物，可被用于预防或治疗前述激素依赖性疾病。
在另一实施方案中，本发明提供遏制、抑制个体中子宫内膜癌或降低其发病风险的方法，预防或治疗患有子宫内膜癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药遏制、抑制所述个体子宫内膜癌或降低其发病风险，预防或治疗所述个体子宫内膜癌有效量的本发明的组合物。
在一些实施方案中，本发明的一些实施方案中的NRBAs是本发明的SERMs，用于治疗子宫内膜癌，或者在另一实施方案中用治疗乳腺癌，或者在另一实施方案中用于治疗由于雌激素过量生成或生成紊乱的任何激素相关的疾病、病症或疾患。根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，这种疾病、病症或疾患可被NRBA的给药积极影响，其在本发明的一些实施方案中是SERM，其基于受体结合研究、雌激素受体反式激活、成骨细胞和破骨细胞活性的体外研究和体内研究中所述的药理学活性进行选择。
在一些实施方案中，ER-α拮抗剂用于治疗、遏制、抑制或降低乳腺癌和子宫内膜癌。在另一实施方案中，ER-β显示增加乳房上皮细胞的增生，表明ER-β调节乳腺的生长且ER-β的激动剂会降低乳腺的生长。而且，ER-β选择性配体具有抗雌激素活性，由此预防乳腺癌生长中雌激素的作用，并用于其应用，且代表了本发明的实施方案。
在一个实施方案中，本发明的这种ER-α拮抗剂尤其包括10m、4a、11f或11g。在另一实施方案中，这样的ERβ激动剂尤其包括列于表1中的10d、10f、10l或11p或它们的任意组合。
在另一实施方案中，本发明提供遏制、抑制多囊卵巢综合征或降低其发生风险、预防或治疗患有多囊卵巢综合征的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药遏制、抑制所述个体多囊卵巢综合征或降低其发病风险，预防或治疗所述个体多囊卵巢综合征有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供遏制、抑制或预防患有多囊卵巢综合征的女性个体中的糖尿病、乳腺癌、子宫内膜癌或心血管病或延迟它们的发作的方法，所述方法包括向所述个体给药遏制、抑制、延迟或预防所述个体糖尿病、乳腺癌、子宫内膜癌或心血管病发病的有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。
在一个实施方案中，所述NRBAs，其在一个实施方案中是SERMs和/或组合物，其包含能用于预防或治疗性功能障碍的相同化合物。
在一个实施方案中，由其在一个实施方案中是通过用为本发明的SERMs和/或组合物的NRBAs的方法治疗的性功能障碍是在男性中，在另一实施方案中主要包括勃起机能障碍、男性性高潮障碍、抑制的或活动减退的(hypoactive)性需求和阴茎异常勃起。抑制的或活动减退的性需求指的是性活动的需求或兴趣下降，这可能由许多原因引起，包括身体疾病、抑郁、激素异常或影响性欲的药物治疗。
在一个实施方案中，其在一个实施方案中是本发明的SERMs和/或包含相同化合物的组合物的NRBAs可用于预防或治疗女性性功能疾患。在一个实施方案中，所述女性是经期前的。在一个实施方案中，所述女性是绝经后的女性。根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，其在一个实施方案中是本发明的SERMs和/或包含相同化合物的组合物的NRBAs可用于预防或治疗与绝经期的雌激素阻断治疗相关的症状，例如阴道干燥/缺少润滑与性交相关的疼痛，这又可能与减少的性需求密切相关。其他绝经后症状例如盗汗、潮热、失眠、抑郁、神经质、尿失禁、易激惹和焦虑也可能与减少的性需求有关，可用其在一个实施方案中是本发明的SERMs和/或包含相同化合物的组合物的NRBAs进行治疗。
在另一实施方案中，本发明提供避孕和/或其使用方法，所述避孕包括包含NRBA的组合物，其在一个实施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。在一个实施方案中，本发明提供通过给药包含NRBA的组合物进行性交后避孕的方法，所述NRBA在一个实施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗患有绝经期后病症的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药NRBA的步骤，所述NRBA在一个实施方案中是SERM化合物和/或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一实施方案中，本发明提供遏制、抑制绝经后病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述个体给药NRBA的步骤，所述NRBA在一个实施方案中是SERM化合物和/或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。
在另一实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏制、抑制女性个体中，或者在另一实施方案中，男性人类个体中的潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性个体中的潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率的方法，其包括给药含有NRBA的药物组合物，所述NRBA在一个实施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，由此治疗、预防、遏制、抑制所述男性个体中的潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率。
在一个实施方案中，术语“潮热”指的是下述情况：在机体上部或全身突然感觉热、脸和颈红晕、胸部、背部和手臂出现红斑，大量发汗、冷颤等。
要理解，任何性激素依赖性的疾病、疾患或病症可经本发明的方法采用本发明的SERMs/组合物治疗。
在一个实施方案中，潮热可用由本文所述的任何分子式表征结构的任何SERM进行治疗。在一个实施方案中，潮热可用受体结合研究、雌激素受体转录活化、成骨细胞和破骨细胞活性的体外研究和体内研究中证明的药理学活性选择的以下SERMs来治疗、预防、减轻。
在一些实施方案中，ER-α激动剂和/或ER-β激动剂用于治疗、遏制、抑制绝经后病症或降低其风险，例如潮热、热汗、盗汗、热潮、抑郁和/或焦虑。在另一实施方案中，本发明的ER-α激动剂尤其包括3v、3b、3k或10x或它们的任意组合。在另一实施方案中，本发明的ER-β激动剂尤其包括列于表1中的10d、10f、10l或11p或它们任意组合。
潮热由ER-α和ER-β调节。要克服这一点，可采用这两种异构体的组织选择性激动剂。在一些实施方案中，与一些ER-α激动剂相关的副作用例如血栓栓塞、乳房致癌作用(mammarycarcinogenesis)和子宫癌可经由选择用于该适应证的特异性ER-β激动剂来消除。
心血管病和肥胖症
心血管细胞以及生殖组织、骨、肝和脑，表达两种已知的雌激素受体，雌激素α受体(ER-α)和雌激素β受体(ER-β)。这些受体是内源性雌激素、雌激素替代疗法(ERT)和药理学雌激素激动剂的重要的靶。雌激素-雌激素受体复合物作为促进基因表达的转录因子起作用，其具有很多血管效应，包括血管紧张度的调节和对损伤的响应，其可预防动脉粥样硬化和缺血性疾病的发生。其他组织如肝脏中的雌激素受体可介导有益的效应（例如改善脂肪特征的脱辅基蛋白基因表达的变化）和不利的效应（例如增加凝结蛋白的基因表达和/或降低溶纤维蛋白）。两种全身性雌激素介导的血管效应已得到公认。快速瞬时的血管舒张发生于接触雌激素后几分钟内，不依赖于基因表达的变化。雌激素对脉管系统的长期效应，例如与限制动脉粥样硬化损伤或脉管损伤发生有关的那些效应在雌激素治疗后几小时至几天内发生，并具有脉管基因表达的改变作为它们的标志。黄体酮和其他激素受体也被表达于脉管系统中。
在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防个体中心血管和/或脑血管疾病或降低因其死亡的风险的方法，其包括给药包含NRBA的药物组合物，其在一个实施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合。
在一些实施方案中，ER-β激动剂用于治疗、预防个体中心血管和/或脑血管疾病或降低因它们的死亡率的风险。在另一实施方案中本发明的ER-β激动剂尤其包括列于表1中的10d、10f、10l或11p或它们的任意组合。
在一个实施方案中，心血管病尤其包括冠状动脉粥样硬化、心绞痛和心肌梗死。在一个实施方案中，脑血管疾病尤其包括颅内或颅外动脉粥样硬化、中风、晕厥和短暂性脑缺血发作。
在一个实施方案中，本发明的方法/化合物/组合物用于治疗具有一种或多种心血管病或脑血管疾病的风险因子的个体，所述心血管病或脑血管疾病例如血胆脂醇过多、高血压、糖尿病、抽烟、冠状动脉疾病家族史或既往史、脑血管疾病和心血管疾病。血胆脂醇过多通常定义为血浆总胆固醇浓度高于约5.2mmol/L(约200mg/dL)。在一些实施方案中，风险因子可包括高血压(特别是收缩压大于160mmHg)、心脏病、短暂性脑缺血发作、糖尿病、颈动脉血管杂音和镰刀细胞病。肥胖症、久坐的生活方式、抽烟、饮酒，以及血浆胆固醇和脂质水平升高也可为脑血管疾病的风险因子。
在另一实施方案中，本发明提供改善个体中的脂质特征的方法，其包括给药包含NRBA的药物组合物，所述NRBA在一个实施方案中是式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，由此改善所述个体中的脂质特征。
在一些实施方案中，短语“改善脂质特征”可以指的是降低循环脂质水平、降低脉管系统中的空斑形成、改变循环HDL/LDL比率、降低循环胆固醇的水平、预防脉管系统中脂肪蓄积，或它们的任意组合，或者其他相关的治疗效应，正如会被本领域技术人员所理解。
在一个实施方案中，本发明提供用于降低个体中的脂肪量的NRBAs/SERMs。在另一实施方案中，该化合物是本文所述的NRBAs/SERMs的前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，或包含相同化合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供NRBA在治疗个体肥胖症或与代谢综合征相关的糖尿病中用途，其在一个实施方案中是本发明的SERM化合物，或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，或者包含相同化合物的组合物。
在另一实施方案中，所述个体具有激素不平衡、紊乱或疾病。在另一实施方案中，所述个体已经绝经，或者在另一实施方案中，个体已进入男性更年期，或者男性个体中患有年龄相关的雄激素下降。
在一个实施方案中，本发明提供NRBA(在一个实施方案中是所描述的SERM化合物)用于增加个体中的瘦体重(leanmass)的用途。在一个实施方案中，所述个体患有激素不平衡、紊乱或疾病。在另一实施方案中，所述个体患有本文所列的疾病，其被肥胖症、或存在更多脂肪量所消极影响，或者在另一实施方案中，通过所述个体中的瘦体重增加进行积极影响。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、遏制、抑制个体肥胖症或降低其发病率的方法，其包括向所述个体给药NRBA的步骤，其在一个实施方案中是预防、遏制、抑制个体肥胖症或降低其发病率有效量的本文所述SERM和/或其类似物、酯、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在一个实施方案中，在一个实施方案中是SERM化合物的NRBA当被给药时改变个体中的瘦素水平。在另一实施方案中，所述NRBA/SERM化合物降低瘦素的水平。在另一实施方案中，所述NRBA/SERM化合物增加个体中的瘦素水平。在一个实施方案中，所述NRBAs/SERMs影响循环，或者在另一实施方案中，影响瘦素的组织水平。在一个实施方案中，术语“瘦素水平”指的是瘦素的血浆水平。
由于瘦素涉及控制食欲、减轻体重、食物摄入和能量消耗，因此调节和/或控制瘦素水平是治疗、预防、抑制患有肥胖症的个体中的肥胖症或降低其发病率的有用治疗方法。调节瘦素水平可导致个体食欲丧失、食物摄入减少和能量消耗增加，从而可促进控制和治疗肥胖症。
在一个实施方案中，术语“肥胖症”指的是体重增加超过骨骼和身体需求极限，导致机体中的脂肪的过度蓄积。
在一个实施方案中，术语“肥胖症相关的代谢疾患”指的是由肥胖症导致的疾疾患、其为肥胖症的结果、由肥胖症而加重或者继发于肥胖症。这样的疾患的非限制性实例是骨关节炎、II型糖尿病、血压增加、中风和心脏病。
在一个实施方案中，术语“糖尿病”指的是相对或绝对缺乏胰岛素，导致不受控制的碳水化合物的代谢。大多数患者被临床分类为具有胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。
在其他实施方案中，术语“血压增加”或“高血压”指的是重复地高压超过140/90mmHg。慢性血压升高可引起眼底血管变化、心肌加厚、肾衰竭和脑损害。
在其他实施方案中，术语“中风”指的是由于常因血管爆裂或血液凝结引起的血管供血不足导致的脑中的神经细胞损伤。在其他实施方案中，术语“心脏病”指的是心脏正常功能和活性的机能障碍，包括心力衰竭。
在一个实施方案中，本文所述的NRBA/s或SERM/s，相对于脂肪蓄积而言偏向于瘦体重，其可施用于本发明方法适用的任何病症。
根据本发明的这一方面，在一个实施方案中，本发明的NRBA/s或SERMs可与肾上腺素、抗肾上腺素、抗雄激素、抗心绞痛药、抗高血脂药、抗高脂蛋白药、抗高血压药、抗炎药、醛固酮拮抗剂、氨基酸、血糖调节剂、保心药；心血管药；胆碱能激动剂和拮抗剂、胆碱脂酶失活剂或抑制剂、酶抑制剂、游离氧自由基清除剂、激素、抗降血胆固醇制剂(antihypocholesterolemicagent)、降血脂药、降血压药、免疫剂、免疫兴奋剂、钾通道开放剂、中风后和脑外伤治疗、前列腺素、钠和钾通道阻断剂、甲状腺激素及抑制剂等共同给药。
在另一实施方案中，本发明涉及促进、增加或有利于个体中减轻体重的方法，其包括向所述个体给药有效促进、增加或有利于个体中体重减轻的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及减少、遏制、抑制或降低个体食欲的方法，其包括向所述个体给药有效减少、遏制、抑制或降低个体食欲的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及改变个体的机体组成的方法，其包括向所述个体给药有效改变所述个体身体组成的量的本文所述的NRBA或SERM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，改变身体组成包含改变个体体重、脂肪游离体重或它们的组合。
在另一实施方案中，本发明涉及改变个体体重或去脂体重的方法，其包括向所述个体给药有效改变个体体重或去脂体重的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及将个体中的脂肪转化成瘦肌肉的方法，其包括向所述个体给药有效地将个体中的脂肪转化成瘦肌肉的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、酯、晶体或它们的任意组合的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗个体中的肥胖症相关的代谢疾患的方法，其包括向所述个体给药有效治疗个体中肥胖症相关的代谢疾患的量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、遏制、抑制或减少个体肥胖症相关的代谢疾患的方法，其包括向所述个体给药有效地预防、遏制、抑制或减少个体肥胖症相关的代谢疾患的量的本文所述的选择性雌激素受体调节剂NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，所述肥胖症相关的代谢疾患是高血压。在另一实施方案中，所述疾患是骨关节炎。在另一实施方案中，所述疾患是II型糖尿病或糖尿病。在另一实施方案中，所述疾患是血压上升。在另一实施方案中，所述疾患是中风。在另一实施方案中，所述疾患是心脏病。
在另一实施方案中，本发明涉及减少、遏制、抑制或降低个体中的脂肪形成的方法，其包括向所述个体给药有效抑制或降低个体中的脂肪形成量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合的步骤。
在一个实施方案中，所述NRBA或SERM被用于a)治疗、预防、遏制、抑制或减轻肥胖症；b)促进、增加或有利于体重减轻；c)降低、遏制、抑制或减少食欲；d)改变机体组成；e)改变体重或去脂体重；f)将脂肪转化成去脂肌肉；g)治疗、预防、遏制、抑制或降低肥胖症相关的代谢疾患，例如高血压、骨关节炎、II型糖尿病或糖尿病、血压上升、中风或心脏病；h)降低、遏制、抑制或降低脂肪形成；和/或i)改变瘦素水平。
在一个实施方案中，本发明的NRBA/s或SERMs在治疗或中断糖尿病的进程或治疗糖尿病中有用。在一个实施方案中，向具有糖尿病风险的个体给药本文所述的NRBA/s或SERM/s，或者在其他实施方案中，其他代谢疾病，可改变疾病的恶化，或者在其他实施方案中，预防疾病，或者在另一实施方案中，减轻其严重性，或者在另一实施方案中，减轻疾病相关的症状。在一个实施方案中，风险因子的最初适应证后就开始治疗，或者在另一实施方案中，疾病早期阶段的迹象后就开始治疗，正如会被本领域技术人员所理解。例如，在一个实施方案中，当个体表现出高胰岛素血症就开始治疗，或者在另一实施方案中，妊娠糖尿病，或者在另一实施方案中，高血糖症，或者在另一实施方案中，葡萄糖耐量降低等，正如会被本领域技术人员所理解。
在另一实施方案中，本文所述的NRBA/s或SERMs用于治疗糖尿病相关的并存病。这些病症包括：高血压、脑血管疾病、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、黄斑变性、糖尿病视网膜病(眼疾)和失明、白内障、全身性炎症(特征为炎症标记上升，例如红血球沉淀速率或C-反应性蛋白上升)、出生缺陷、怀孕相关的糖尿病、妊娠期前癫痫和高血压、肾脏疾病(肾功能不全、肾衰等)、神经疾病（糖尿病性神经病）、表面的和全身性真菌感染、充血性心力衰竭、痛风/高尿酸血症、肥胖症、高三酸甘油脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝(非醇性脂肪性肝炎或NASH)和糖尿病相关性皮肤病，例如糖尿病性类脂渐进性坏死(NLD)、糖尿病水疱(糖尿病性大疱病)、发疹性黄瘤(eruptivexanthomatosis)、胞壁硬化症、播散性环状肉芽肿和黑棘皮病。
在一个实施方案中，本发明提供a)治疗、预防、遏制或抑制动脉粥样硬化的方法，b)治疗、预防、遏制或抑制由于脂肪沉积引起的肝脏损伤的方法，其包括向所述个体给药治疗、预防、或抑制由于脂肪沉积引起的动脉粥样硬化和肝脏损伤有效量的本文所述的NRBA/s或SERM/s和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、酯、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合、或含有相同化合物的组合物的步骤。
在一个实施方案中，本文所述的NRBA/s或SERM/s用于a)治疗、预防、遏制、抑制或减轻动脉粥样硬化；b)治疗、预防、遏制、抑制由于脂肪沉积引起的肝损伤。
在一个实施方案中，动脉粥样硬化指的是对动脉最内层开始损伤的复杂疾病。在另一实施方案中，对动脉壁损伤的原因可包括a)血液中胆固醇水平上升；b)高血压；c)抽烟；d)糖尿病。在另一实施方案中，该病症在抽烟者中是可治疗的，尽管抽烟可大大恶化动脉粥样硬化，并加速其在冠状动脉、腿主动脉和动脉中的生长。类似地，在另一实施方案中，本发明的方法可用于治疗具有早期心血管病家族史的患有动脉粥样硬化风险上升的个体。
在一个实施方案中，由于脂肪沉积引起的肝脏损伤指的是肝细胞中脂肪堆积形成脂肪肝，其可能与肝的炎症相关或可能导致肝的炎症。这可引起肝脏瘢痕和硬化。当瘢痕变得广泛时，其被叫做硬化。
在另一实施方案中，由于肥胖症脂肪蓄积在肝脏中。在另一实施方案中，脂肪肝还与糖尿病、高血甘油三脂和大量使用酒精有关。在另一实施方案中，脂肪肝可与某些病症如结核和营养不良、治疗肥胖症的肠旁路术、体内维生素A过剩、或使用某些药物例如丙戊酸（商品名：Depakene/Depakote）和皮质类固醇激素(可的松、泼尼松)一起发生。有时脂肪肝作为妊娠并发症发生。在一个实施方案中，NRBA/s，其在一些实施方案中是本文所述的SERM/s，可被用于治疗任何这些病症，并代表了本发明另一实施方案。在一个实施方案中，使用本发明的NRBA/s将不导致肝脏的毒性效应，甚至延长使用。
在另一实施方案中，本发明通过使用在一些实施方案中是本发明的SERM的NRBA，提供治疗或预防外周血管疾病(PVD)，其在一些实施方案中是调节血液流变行为，由此改善微循环。在另一实施方案中，PVD可由高血压引起。在另一实施方案中，PVD可由糖尿病引起。在另一实施方案中，PVD可由血管闭塞性事件引起。
在一个实施方案中，短语“血管闭塞性事件”指的是特征为或引起局部或全身血管内径下降至阻碍个体血流和/或是病理学特性的程度。在一个实施方案中，血管闭塞性事件包括病理学狭窄或支架、血管移植或血管闭合。在一个实施方案中，短语“病理性狭窄或闭合”指的是不正常和/或疾病相关的狭窄或闭合。血管闭合事件包括引起血管狭窄或闭合的事件（例如血栓性事件、血栓栓塞性事件和内膜增生）以及由这种血管狭窄（例如心肌梗死和缺血性脑卒中）引起的病症。
包括血栓栓塞性的血栓性事件可以是严重的医学病症，特别是因为它们可引起流至包括脑和心肌的重要器官的血液下降。血栓性事件的实例包括但不限于动脉血栓形成，包括支架和移植血栓、心脏血栓、冠状动脉血栓、心脏瓣膜血栓和静脉血栓。心脏血栓是心脏中的血栓。动脉血栓是动脉中的血栓。冠状动脉血栓是冠状动脉中形成阻碍性血栓，经常引起突然死亡或心肌梗死。静脉血栓是静脉中形成血栓。心脏瓣膜血栓是心脏瓣膜上形成血栓。支架血栓是由位于心肌支架附近的血栓引起。移植血栓由位于植入的移植器官，特别是心肌支架附近的血栓引起。
由血栓事件引起的病症或疾病的实例包括但不限于心肌梗死、中风、短暂性脑缺血发作、一过性黑朦、主动脉瓣狭窄、贲门狭窄、冠状动脉狭窄和肺动脉瓣狭窄。狭窄是管道或管的窄或狭窄。冠状动脉狭窄是冠状动脉窄或狭窄。贲门狭窄是任何心脏通道或腔的窄或减少。肺动脉瓣狭窄是肺动脉和右心室间开口的狭窄。主动脉瓣狭窄是心脏的主动脉瓣或其主动脉本身狭窄。
血管闭塞性事件还包括其中血管狭窄的疾病，它不一定是血栓形成所致，而更可能是血管壁增厚所致，例如患有内膜增生。内膜增生指的是血管壁内膜异常增生为特征的病症。
因此，本发明的一个方面涉及了降低血栓形成事件风险的方法/化合物/组合物。在一个实施方案中，该方法降低了中风的风险。中风是由脑部缺氧引起的病症，由一个或多个闭塞性血栓所致。根据影响的脑部区域，中风可导致由短暂性脑缺血发作至死亡的许多症状(例如昏迷、可逆的或不可逆的麻痹、语言障碍或痴呆)。在优选的实施方案中，中风本身是非出血性的。
在其他实施方案中本发明的方法/化合物/组合物涉及降低心肌梗死的风险。心肌梗死指的是心肌的不可逆损伤。心肌梗死一般由冠状动脉闭合性血栓(例如血栓栓塞症)后冠状动脉血流突然下降引起。在许多情况下，血栓在患病的冠状动脉中动脉粥样硬化斑块破裂后形成。这样的损伤与一些因子如抽烟、高血压和脂肪蓄积高度相关。
短暂性脑缺血发作是由脑循环中血栓栓塞症引起的暂时急性神经机能障碍。一过性黑朦是由肾血管中血栓栓塞症引起的暂时单眼失明。
本发明的方法/化合物/组合物可用于降低原发或继发的血管闭塞性事件例如血栓栓塞事件或抑制该事件恶化的风险。原次性血管闭塞性事件指的是个体经历的首次知道的血管闭塞性事件。继发性血管闭塞性事件指的是发生在已知或诊断为以前经历过的血管闭塞性事件(也就是首次血管闭塞性事件)的个体中的血管闭塞性事件。
要理解，任何这些病症、诱因、症状、副产物等相同的疾病，可通过给药本发明的化合物/组合物积极影响，这样的使用被认为是其实施方案。
在另一实施方案中，本发明提供预防个体中的阿尔茨海默病发生的方法，所述方法包括向所述个体给药式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物，由此预防所述个体中的阿尔茨海默病的发生。
SERMs的抗炎效应
炎症是常见的且可能使人虚弱的病症，它发生于能保护我们免于感染和异物例如细菌和病毒侵害的白血球和内源物质作用于伤口或感染周围的组织时。然而在一些疾病中，当没有异物要抵抗时，身体防御系统(免疫系统)也触发炎性反应。在这些叫做自身免疫疾病的疾病中，身体的正常情况下的保护性免疫系统引起对其自身组织的损伤。身体就象正常组织被感染或不正常时那样起反应。一些但不是所有类型的关节炎是误导炎症(misdirectedinflammation)的结果。关节炎是描述关节炎症的一般术语，影响了全世界人口的2-4%以上。有许多药物治疗能用于降低肿胀和炎症，有望预防或减小炎症疾病的恶化。药物治疗包括非类固醇的消炎药物(NSAIDs–例如阿司匹林、布洛芬或布洛芬或萘普生)、糖皮质激素(例如泼尼松)、抗疟药物治疗(例如羟化氯喹)，以及其他药物治疗，包括金、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、盘尼西林、环磷酰胺和环孢菌素。
雌激素受体及其配体作为炎症治疗的作用已被考虑。认为该效应通过同工型ER-β调节。已证明用雌二醇或SERMs例如雷洛昔芬和他莫昔芬治疗大鼠降低脂多糖(lipo-polysacharride)诱导的炎症响应的发病率。调节炎症响应的路径之一是通过活化NFκB通路。核受体配体通过蛋白质相互作用抑制NFκB活性。最近显示SERMs通过抑制NFκB功能而不对其他再生组织(reproductivetissue)具有雌激素效应来抑制炎症响应。
在另一实施方案中，本发明提供治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率的方法，其包括给药包含式(I)-(X)的SERM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合的药物组合物，由此治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率。
在一些实施方案中，ER-β激动剂用于治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率。在另一实施方案中，本发明的ER-β激动剂尤其包括列于表1的10d、10f、10l或10p，或它们的任意组合。
为了更充分地阐述本发明的优选实施方案，提出下述实施例。然而它们不应被解释为限制本发明的宽范围。
实施例
实施例1:
新的SERMs及其雌激素受体结合亲和力、激动剂和拮抗剂活性
材料和方法:
ER结合亲和力经下述方法之一测定：
方法1:
在昆虫Sf9细胞中表达人类重组ER并用氘标记的雌二醇进行放射性竞争结合测定。如果测试的NRBA化合物在1μM(1000nM)浓度下显示出≥[3H]雌二醇结合的50%抑制，它们采用化合物的4种浓度进行测试以得到估计的IC50和Ki值。
方法2:
NRBA化合物的雌激素受体(ER)结合亲和力还采用[3H]-雌二醇([3H]-E2，PerkinElmer)对ERα和ERβ高亲和力的配体进行体外竞争性放射配体-结合测定来测定。[3H]-E2的平衡解离常数(Kd)通过在4°C将增加浓度的[3H]-E2(0.01至10nM)与细菌表达的ERα或β配体结合域(LBD)温育18小时来测定。通过向温育混合物中加入1000nME2来测定非特异性结合。经测定在温育混合物中，需要饱和ERα和ERβ结合位点的[3H]-E2的最小浓度各自为1nM。NRBA化合物的结合亲和力通过在相同的条件下增加浓度的(3×10-2至1,000nM)配体与分离的ERLBD和1nM[3H]-E2温育测定。温育后，采用Harvester(PerkinElmer)真空过滤分离结合的和游离的[3H]-E2。简而言之，温育混合物通过高亲和力蛋白结合滤器过滤，并洗涤几次以去除任何未结合的放射活性。将滤板空气干燥并在底部密封。将闪烁混合物加入至每个孔中并在板顶部密封。在TopCountNXT微板闪烁计数器上计数放射活性。
[3H]-E2(B)在每一浓度SERM上的特异性结合通过减去[3H]-E2的非特异性结合获得，并在不存在SERM(B0)下作为[3H]-E2特异性结合的百分数表达。降低50%(IC50)的[3H]-E2的特异性结合的SERM浓度通过计算机拟合数据通过采用根据下式的SigmaPlot(SPSSInc.，芝加哥，IL)的非线性回归分析确定：
B=B0*[1-C/(IC50+C)]
其中C是SERM的浓度。
SERM的平衡解离常数通过下式计算：
Ki=Kd*IC50/(Kd+L)
其中Kd是[3H]-E2(ERα=0.65nM,ERβ=1.83nM)的平衡解离常数，L是[3H]-E2(1nM)的浓度。
表1列出了一系列NRBA化合物。代表性的NRBAs在下文中进行描述，提供了其在具体实验条件下的活性。要理解，虽然所示化合物在应用的实验条件下可能显示特定活性（例如化合物3v是激动剂），但作为函数，在所用的特殊细胞等的一些实施方案中，这样的化合物可在不同的实验设定下具有可变的或变化的活性。
本发明的NRBAs的代表性实例和它们在指示条件下的活性如下所示：
ERα激动剂：3v(ER-α：Ki=20nM；EC50=22.4nM)，3b(ER-α：Ki=14nM；EC50=10nM)，3k(ER-α：Ki=129nM；EC50=12nM)，10x(ER-α：Ki=13nM；EC50=16nM)。
ERα拮抗剂：10m(ER-α：Ki=221nM；IC50=<10nM)，4a(ER-α：Ki=111nM；IC50=35nM)，11f(ER-α：Ki=60nM；IC50=69nM)，和11g(ER-α：Ki=79nM；IC50=16nM)
ERβ激动剂：10d(ER-β：Ki=61nM；EC50=85nM)，10f(ER-β：Ki=57nM；EC50=42nM)，10l(ER-β：Ki=82nM；EC50=27nM)，11p(ER-β：Ki=108nM；EC50=<10nM)
ERβ拮抗剂：10j(ER-β：Ki=36nM；IC50=20nM)，10n(ER-β：Ki=92nM；IC50=47nM)，10t(ER-β：Ki=<10nM；IC50=17nM)
表1:
实施例2
SERMs对ER-α、ER-β和AR反式激活的影响
材料和方法：
在24孔板中以每孔90000个细胞在含10%csFBS的无酚红DME中铺板COS或293细胞，用0.25μg的载体“ERE-LUC”(其中萤火虫型荧光素酶基因由两个雌激素应答元件驱动)和0.02μg对照CMV-LUC，花虫型(其中荧光素基因由CMV启动子驱动)转染。还有，25ngER-α(图1、5A-E和9)、50ngER-β(图2、6和10)或12.5ngAR(图3)通过阳离子脂质体引入。所有受体由大鼠组织克隆至PCR3.1载体骨架。转染后24小时，细胞用4a、托瑞米芬、4h、雌激素、DHT和其他SERMs或它们的组合进行处理，如图所示。转染后48小时，收集细胞并测定荧火虫型和花虫型荧光素酶活性。
结果
在试验条件下，单独采用4a或托瑞米芬处理细胞对ER-α活性无影响。然而，两种化合物均抑制雌二醇(E2)诱导的ER-α活性至基础水平，表明4a可调节ER活性或作为SERM起作用，在该测定法中充当ER-α拮抗剂。
为确定该化合物是否可作为ER的激动剂，在ERE和雌激素、托瑞米芬或4a温育的对照条件下COS或293细胞表达构造了荧光素酶表达。而雌激素的加入导致剂量依赖性荧光素酶表达，没有SERM单独显示任何效应。类似地，4h被评估了荧光素酶的表达(图5a、5b和5c)。
4a和4h都抑制雌激素刺激的荧光素酶的表达，表明这些化合物在这些情况下可作为SERMs，例如作为雌激素受体α拮抗剂。化合物10o也抑制雌激素刺激的荧光素酶表达，在293细胞中表达ER-α类似地被提高(图5d、5e)。
COS或293细胞表达ER-β(图2和6)被类似地提高。在这些实验条件下，4a或4h都没有刺激LUC表达，且各自抑制E2-刺激的LUC表达，显示其也作为ER-β拮抗剂。
在该试验条件下，化合物4a对ER是特异性的，因为该化合物对表达雄激素受体(AR)的COS细胞中的LUC表达无效应，也不抑制DHT-诱导的AR活化(图3)。
另外的SERMs被类似地测试了它们在指示病症中介导雌激素受体信号传输的能力(图9)。在试验的SERMs中，化合物3e和3i在刺激ER-α中最有效，化合物3a、3e、3i和3g在刺激ER-β中最有效(图10)。
实施例3
一些实施方案的化合物的激动剂活性
材料与方法:
在6孔板中以每孔500000个细胞铺板MCF-7细胞。将细胞血清饥饿3天，并接着如上处理16小时。分离RNA，标准化至18S核糖体RNA后通过实时RT-PCR评估基因表达水平。
结果:
在测试条件下MCF-7细胞中当雌激素增加pS2(基因编码三叶肽)表达时，4a仅最小限度起作用，而且它抑制了雌激素诱导的pS2基因表达的上调，表明其在这些条件下作为部分激动剂或拮抗剂的作用(图4)。化合物3e、3f和3l也增加了pS2表达水平(图11)。
实施例4
化合物对TRAP阳性多核破骨细胞的影响
材料和方法:
从大鼠股骨中分离的骨髓细胞在含10%灭菌FBS的无酚红的αMEM中在存在或不存在30ng/mLRANKL和10ng/mlGMCSF的情况下培养。该细胞处理12天，用耐酒石酸酸性磷酸酶活性(TRAP)染色阳性多核破骨细胞并计数。
结果:
将GMCSF和RANKL向多能性骨髓祖细胞(progenitor)的给药有利于将其分化成破骨细胞。雌激素的存在强烈抑制破骨细胞的分化，而在这些条件下给药4a、4h和托瑞米芬，最小化地但剂量依赖地抑制破骨细胞分化(图7)。
化合物3e高度抑制破骨细胞活性并刺激成骨细胞活性，3a抑制破骨细胞，3d刺激成骨细胞并抑制破骨细胞(图14)，且4h在试验条件下高度抑制破骨细胞的活性。
实施例5
化合物抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞生长
材料和方法：
在96孔板上以每孔6000个细胞的密度将前列腺癌细胞株PC-3铺板在RPMI+10%csFBS中。将培养基换成RPMI+无酚红的1%csFBS，细胞用浓度增加的SERMs处理72小时。
结果：
在10μM的浓度，4r、4u和托瑞米芬都100%抑制PC-3细胞生长。然而，化合物4h甚至在1μM的浓度在相同条件下对PC-3细胞生长抑制75%。化合物部分抑制约50%(图8)。体外定量测定PC-3生长抑制，其表示为基于SERMs对抑制生长的能力的分级系统。数字-4是在1uM诱导100%生长抑制的化合物，-3是抑制约75-90%生长的化合物，-2是约50-70%，-1是抑制低于50%生长。
托瑞米芬和化合物4a、3l、4e、4u、4b、4r和4h各自都抑制生长(数据没有给出)。托瑞米芬抑制生长水平为-2，化合物3l和4h也是如此。化合物4a、4e和4b显示中等抑制(-1)；4u和4r显示有更大的抑制，定量等级分别为-3和-4。
实施例6
一些实施方案的化合物的体内雌激素活性
材料和方法：
向雌性大鼠给药剂量增加的托瑞米芬、雌激素和各自的SERMs和/或ICI-182,780，测定子宫重量。单独给药载体的大鼠作为对照。
结果：
在试验条件下，根据子宫重量增加(图12和13)，给药化合物4a、3d和4g的大鼠显示雌激素活性。当4a、4g和雌激素共同给药，可观察到子宫重量增加。在这些条件下，ICI-182、780逆转了4a和4g对子宫重量增加的影响。
化合物3e、3l、4h和4e对子宫不表现出雌激素或抗雌激素活性，化合物3a、3f、4g和4a表现出体内雌激素活性(数据没有给出)。
实施例7
人类肝脏微粒体中一些实施方案的化合物的代谢稳定性
材料和方法：
为评价化合物由于I相代谢形成药理学无活性的或不需要的潜在有毒代谢物的可能，人体肝脏微粒体被用作代表性系统。
将每种底物或参考对照溶解在DMSO中形成浓度10mM的溶液，由该溶液通过用水稀释制备5μM掺加溶液。在用NADPH再生系统加强的0.5mg/mL肝脏微粒体(XenotechLLC,KansasCityMO)存在下在37°C和pH7.4下温育底物(1μM)。该NADPH再生系统由在0.05MK2HPO4中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/mL)组成。在96孔聚丙烯族管(polypropyleneclustertube)中进行两次温育，每次反应最终体积为250μL。在0、2、4、6、10、30和60分钟向反应混合物等分部分中加入终止溶液(300μL乙腈)。离心去除沉淀的蛋白(3000rpm，持续15分钟)并将上清液转移至干净的96孔板中用于分析。
LC-MS/MS分析：
将样品注射入装有保护柱的PhenomenexLuna己基苯基50×2mm，内径5uM柱中。等浓度流动相由50%乙腈和0.1%甲酸水溶液组成，流速为0.3mL/min。分析物的质子化分子离子(M+H)通过MDS/SciexAPI4000Q阱三重四极质谱仪采用电喷雾阳离子模式在500°C，4000V喷雾电压下离子化以监测。每个样品总分析时间为1.5分钟。
数据评估：
代谢稳定性通过与肝脏微粒体温育代谢的底物数量定义，并且被表达为基于峰面积的底物起始数量的百分比(剩余百分率%)。每种分析物的起始底物浓度是1μM。每种底物的起始峰面积在0时测定，代谢稳定性基于分析物从0分钟至每个化合物的单个固定时间点(2-60min，代表性时间点列于下表2中)间分析物峰面积的变化评估。
结果:
表2显示了设定温育间隔(0-60分钟)后剩余底物的百分率。
表2：
剩余百分率%
a人类肝微粒体慢参考对照
b人类肝微粒体中间参考对照
试验化合物的四个实施方案显示了与人类肝微粒体中用于细胞色素P450介导失活的已知底物维拉帕米相比的I相代谢系统中较好的稳定性(参见表2)。化合物3a和3k是抗氧化还原反应，反应60分钟后起始底物分别剩余103%和94%。测定中4a和4h显示了中等反应活性，温育一段时间后分别剩余74%和70%。这些数据表明4a和4h化合物上的哌啶环取代使它们对I相代谢转化部分敏感。一般，评估的化合物不具有显著的I相-介导的首过肝提取（firstpasshepaticextraction）。由于代谢稳定性的测定是描述化合物潜在的体内代谢命运的速率和程度的体外量度，正在开展另外的研究鉴别可贡献于铅的灭活的其他代谢途径，阐述相关代谢物的结构并确定体内药物动力学特征与这些体外初步研究数据是否一致。
实施例8
N，N-双芳基苯甲酰胺衍生物的一般合成
二芳基苯胺的一般合成。将芳胺(1.5当量)、芳基碘(1当量)、K2CO3(2当量)、CuI(0.1当量)和L-脯氨酸(0.2当量)的混合物混合啊一起并在室温下溶解于无水DMSO中。接着搅拌反应混合物并加热至90℃，保持28小时。将该混合物冷却至室温并用水水解。加入EtOAc使溶液分层。分离EtOAc层，用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。固体残留物通过闪式色谱法(硅胶)使用5%EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以获得相应的二芳基苯胺。
二-(4-甲氧基苯基)胺(1a)：浅黄色固体。73%产率。熔点98.6-99.0℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.93-6.81(m,8H),5.37(s,br,1H),3.78(s,6H)。MSm/z228.4(M-H)+。
N-(4-甲氧基苯基)-苯胺(1b)：浅黄色固体。70%产率。熔点106.3-106.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.24-7.18(m,3H),7.08-7.06(m,2H),6.92-6.84(m,4H),5.61(s,br,1H),3.79(s,3H)。MSm/z200.1(M+H)+。
N-(4-甲氧基苯基)-N-3-甲氧基苯胺(1c)：浅黄色固体。54%产率。熔点69.7-70.0℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ6.93-6.81(m,8H),5.37(s,br,1H),3.78(s,6H)。MSm/z228.4(M-H)+。
N-(4-氟苯基)-N-4-甲氧基苯胺(1d)：浅-黄色固体。54%产率。熔点60.6-61.0℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.01-6.83(m,8H),3.78(s,3H)。MSm/z217(M)+。
N-(4-甲氧基苯基)-N-1-萘胺(1e)：浅黄色固体。54%产率。熔点105.8-106.0℃。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.00(d,1H,J=8.0Hz),7.92(d,1H,J=8.0Hz),7.50-7.43(m,3H),7.33-7.30(m,1H),7.10(d,1H,J=7.5Hz),7.05(d,2H,J=8.5Hz),6.88(d,2H,J=8.5HZ),3.80(s,3H)。MSm/z249(M)+。
N-(4-苄氧基苯基)-N-4-甲氧基苯胺(1f)：浅-黄色固体。54%产率。熔点108.0-108.4℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.34-7.08(m,5H),6.90-6.81(s,3H),3.78(s,3H)。MSm/z306(M+H)+。
N-[4-(苄氧基)苯基]二苯基-4-胺(1g)：棕褐色固体。40.2%产率。熔点136-138℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ5.04(s,2H,CH2),6.93-6.99(m,4H,ArH),7.02-7.11(m,2H,ArH),7.22-7.48(m,9H,ArH),7.53-7.56(m,3H,ArH)。MSm/z352.2(M+H)+。
N-[4-(苄氧基)苯基]联苯基-4-胺(1h)：黄褐色固体。40.2%产率。熔点136-138℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.56-7.53(m,3H,ArH),7.48-7.22(m,9H,ArH),7.11-7.02(m,2H,ArH),6.99-6.93(m,4H,ArH),5.04(s,2H,CH2)；MSm/z352.2(M+H)+。
实施例9
苯甲酰胺的一般合成
将芳基苯胺(1当量)、苯甲酰氯(1.3当量)和吡啶(6当量)的混合物一起混合，并在室温下溶于无水THF中。搅拌混合物并回流24小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入2NHCl溶液水解。该溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤以去除过量的酸，经无水MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。残留物通过闪式色谱法使用EtOAc/己烷(3/7v/v)进行纯化获得相应的苯甲酰胺化合物。
4-甲氧基-N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2a)：白色固体。98%产率。熔点119.5-120℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.42(d,2H,J=8.9Hz),7.05(d,4H,J=8.8Hz),6.81(d,4H,J=8.9Hz),6.71(d,2H,J=8.9Hz),3.77(s,9H)。MSm/z364(M+H)。
3-甲氧基-N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2b)：白色固体。产率99%。熔点113.5-113.6℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.17-7.14(m,5H),6.97-6.95(m,3H),6.87-6.84(m,4H)。MSm/z364(M+H)+。
4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2c)：白色固体。产率79%。熔点154.5-154.9℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.47-7.43(m,2H),7.31-7.13(m,7H),6.75-6.68(m,4H),3.77(s,3H),3.71(s,3H)。MSm/z356(M+Na)+。
N，N-双-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(2d)：白色固体。产率98%。熔点77-77.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.46-7.42(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.09-7.06(m,4H),6.81-6.78(m,4H),3.76(s,6H)。MSm/z356(M+Na)+。
4-甲氧基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(2e)：白色固体。产率99%。M.p.133.5-133.9℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.45-7.42(m,2H),7.29-7.24(m,4H),7.18-7.12(m,6H),6.71-6.68(m,2H),3.74(s,3H)。MSm/z326(M+Na)+。
3-甲氧基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(2f)：白色固体。产率98%。M.p.122-122.2℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.45-7.42(m,2H),7.29-7.24(m,4H),7.18-7.12(m,6H),6.71-6.68(m,2H),3.74(s,3H)。MSm/z326(M+Na)+。
N，N-二苯基-苯甲酰胺(2g)：白色固体。产率89%。熔点178.4-179.3℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.46-7.44(m,2H),7.28-7.23(m,5H),7.21-7.14(m,8H)。MSm/z296(M+Na)+。
N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2h)：白色固体。产率95%。M.p.153-154.2℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.47-7.43(m,2H),7.30-7.02(m,8H),6.83-6.78(m,2H),3.76(s,3H)。MSm/z326(M+Na)+。
N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2i)：白色固体。产率93%。M.p.103-105.9℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.49-7.45(m,2H),7.31-7.15(m,9H),6.75-6.70(m,3H),3.76(s,3H)。MSm/z326(M+Na)+。
4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2j)：白色固体。产率78%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.44-7.41(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.15-7.05(m,5H),6.83-6.80(m,2H),6.72-6.70(m,2H),3.77(s,6H)。MSm/z356(M+Na)+。
4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(2k)：白色固体。产率84%。熔点119.0-119.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.47-7.43(m,2H),7.31-7.13(m,7H),6.75-6.68(m,4H),3.77(s,3H),3.71(s,3H)。MSm/z356(M+Na)+。
N，N-双(4-甲氧基苯基)-4-氟苯甲酰胺(2l)：白色固体。产率98%。熔点122.2-122.4℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.46-7.42(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.09-7.06(m,4H),6.81-6.78(m,4H),3.76(s,6H)。MSm/z356(M+Na)+。
4-甲氧基-N，N-二苯基-磺酰胺(2m)：白色固体。产率89%。熔点153.0-153.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.64-7.61(m,2H),7.34-7.22(m,10H),6.94-6.91(m,2H),3.86(s,3H)。MSm/z362(M+Na)+。
4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(2n)：白色固体。产率97%。熔点133.5.0-134.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.11-6.66(m,15H),3.74(s,3H),3.73(s,3H)。MSm/z384(M+H)+。
4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(1-萘基)-苯甲酰胺(2o)：白色固体。产率65%。熔点144.0-144.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.11-6.66(m,15H),3.74(s,3H),3.73(s,3H)。MSm/z384(M+H)+。
N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-1-萘酰胺(2p)：白色固体。产率95%。熔点143.5-144.0℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.25-8.22(m,1H),7.79-7.69(m,2H),7.57-7.22(m,9H),6.96-6.63(m,8H),4.99(s,2H),3.71(s,3H)。MSm/z460(M+H)+。
4-氯-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-苯甲酰胺(2q)：白色固体。产率96%。熔点130.0-131.4℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ。MSm/z444(M+H)+。
4-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-苯甲酰胺(2r):白色固体。产率85%。熔点147.6-148.0℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ.MSm/z435(M+H)+。
N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-2-萘酰胺(2s)：白色固体。产率58%。熔点174.9-175.5℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.51-7.43(m,4H),7.40-7.31(m,4H),7.13-7.10m,4H),6.88-6.78(m,4H),4.99(s,2H),3.74(s,3H)。MSm/z460(M+H)+。
4-(苄氧基)-N-[4-(苄氧基)苯基]-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2t)：黄褐色固体。产率72.4%。熔点175-178℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.37-7.34(m,12H,ArH),7.13-7.10(m,4H,ArH),6.96-6.89(m,2H,ArH),6.88-6.86(m,4H,ArH),5.06(s,4H,2XCH2),3,72(s,3H,OCH3)。MSm/z516.3(M+H)+。
N-[4-(苄氧基)苯基]-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(2u)：黄色油。产率71.3%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.44-7.34(m,7H,ArH),7.07-7.04(m,4H,ArH),6.89-6.86(m,2H,ArH),6.82-6.79(m,2H,ArH),6.72-6.69(m,2H,ArH),5.01(s,2H,CH2),3.77(s，6H，2XOCH3)。MSm/z462.1(M+Na)+。
N-[4-(苄氧基)苯基]-N-联苯-4-基-4-甲氧基苯甲酰胺(2v)：浅黄色泡沫。产率78.6%。熔点70-72℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.66-7.57(m,4H,ArH).7.47-7.32(m,10H,ArH),7.30-7.23(m,2H,ArH),7.18-7.07(m,2H,ArH),7.00-6.92(m,2H,ArH),6.89-6.80(m,2H,ArH),5.06(s,2H,CH2),3.72(s，3H，OCH3)。MSm/z508.3(M+Na)+。
4-氰基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2w)：浅黄色固体。产率96.3%。熔点125-128℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.77-7.74(m,2H,ArH),7.61-7.58(m,2H,ArH),7.34-7.21(m,7H,ArH),6.88(d,J＝7.92Hz,2H,ArH),3.71(s，3H，OCH3)。MSm/z351.1(M+Na)+。
3-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2x)：浅黄色油。产率98.8%。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.30-7.25(m,2H,ArH),7.18-7.07(m,6H,ArH),7.01-6.98(m,2H,ArH),6.83-6.80(m,3H,ArH),3.77(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3)。MSm/z356.1(M+Na)+。
4-氰基-N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(2y)：棕色油。产率84.8%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.77-7.75(m,2H,ArH).7.63-7.61(m,2H,ArH),7.35-7.30(m,4H,ArH),7.25-7.22(m,2H,ArH),6.91(s,1H,ArH),6.83-6.80(m,2H,ArH),3.67(s，3H，OCH3)。MSm/z351.1(M+Na)+。
4-氰基-N，N-联苯基苯甲酰胺(2z)：黄褐色固体。产率85.2%。熔点145-147℃。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)7.76-7.74(m,2H,ArH),7.61-7.59(m,2H,ArH),7.34-7.22(m,10H,ArH)。MSm/z321.0(M+Na)+。
实施例10
采用BBr 3 使苯甲酰胺衍生物脱甲基化的一般方法
将甲氧基苯甲酰胺溶解于干燥CH2Cl2中，在0℃下滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液)。将反应溶液缓慢暖至室温，并在室温下搅拌过夜。将该混合物在0℃冰上冷却并通过加入水进行水解。加入EtOAc使溶液分层。分离有机层；水层用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。通过闪式色谱法采用CH3OH/CH2Cl2(1/9v/v)纯化残留物以获得酚类化合物。
本文上述合成并表征，以及概括于表1中的下述化合物：4-羟基-N，N-双-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3a)；3-羟基-N-二-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3b)；4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(3-羟基苯基)-苯甲酰胺(3c)；N，N-双-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3d)；4-羟基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(3e)；3-羟基-N，N-二苯基-苯甲酰胺(3f)；N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3g)；N-(3-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3h)；4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3i)；4-羟基-N-(3-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3j)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-氟苯甲酰胺(3k)；4-羟基-N，N-二苯基-苯基磺酰胺(3l)；4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺(3m)；N，N-双(4-羟基苯基)-1-萘酰胺(3n)；4-羟基-N-(1-萘基)-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3o)；4-氰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3p)；3-氰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3q)；N，N-双(4-羟基苯基)-2-萘酰胺(3r)；4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3s)；3-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3t)；N-联苯-4-基-N-(4-羟基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3u)；N-联苯-4-基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(3v)；4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3w)；3-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-苯甲酰胺(3x)；N-联苯-4-基-4-羟基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(3y)；4-氰基N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(10a)；N，N-双(4-羟基苯基)联苯-4-甲酰胺(10c)；N，N-双(4-羟基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(10d)；N-(联苯-4-基)-4-氰基N-(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10e)；3-氟-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺(10f)；4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(10i)；N，N-双(4-羟基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺(10j)；3-氟-4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10k)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-丙基苯甲酰胺(10l)；3,4-二羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10m)；4-羟基-N，N-双(4-羟基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(10n)；N，N-双(4-羟基苯基)-2,4-二甲基苯甲酰胺(10q)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10s)；4,4'-(2,3-二甲基苄基氮烷二基)联苯酚(10t)；4-甲酰基-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(10u)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11b)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(11d)；3-氟-N，N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11e)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-甲氧基-1-萘甲酰胺(11i)；4-((羟亚氨基)甲基)-N，N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11l)；N，N-双(4-羟基苯基)-4-戊基苯甲酰胺(11p)；4-叔丁基-N，N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11r)；3-{4-[双-(4-羟基-苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-丙烯酸(11t)；3-{4-[双-(4-羟基-苯基)-氨基甲酰基]-苯基}-丙酸(11u)；N，N-双-(4-羟基-苯基)-4-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺(11v)；N-(4-羟基苯基)-4-(3-羟基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(11w)；4-氟-N，N-双(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺(11x)；3-氟-N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(11y)；和N，N-双(4-羟基苯基)-异烟酰胺(11aa)。
苄氧基苯基-苯甲酰胺脱苄基化的一般方法
在250mL氢化瓶中将化合物溶解于EtOH中。将Pd/C粉末(5%mol)加入至该溶液中。将反应容器安装在20psi氢气压力下的氢化仪上。通过TLC监测反应直至原料消失。接着减压除去溶剂。残留物通过闪式柱色谱法用己烷/EtOAc=3/2v/v进行纯化以获得期望的化合物。
本文上述合成并表征，以及概括于表1中的下述化合物：4-氯-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5a)；4-氰基-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5b)；3-氯-N-[4-羟基苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5c)；4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5d)；N-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(5e)。
实施例11
O-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺和类似物的一般合成
向丙酮中的含有苯甲酰胺类似物的羟苯基(1当量)的溶液中，加入K2CO3(3当量)和N-氯乙基-哌啶盐酸盐(1.2当量)。将该溶液加热回流6小时。蒸发溶液至干。通过加入水水解残留物，接着用乙酸乙酯萃取。分离有机相并在无水MgSO4上干燥。减压除去溶剂。残留物通过闪式色谱法用二氯甲基/甲醇=9/1v/v进行纯化以获得需要的化合物。通过将于Et2O中的HCl加至化合物的甲醇溶液中，接着蒸发溶剂获得盐酸盐。
本文上述合成并表征，以及概括于表1中的下述化合物：N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4a)；N-(苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(4b)；N，N-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4c)；N，N-二苯基-[3-(2-哌啶基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4d)；N-(4-羟基苯基)-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺盐酸盐(4e)；N，N-二苯基-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-磺酰胺盐酸盐(4f)；N-(4-氟苯基)-N-[4-羟基苯基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺(4g)；N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐(4h)；3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-N，N-双(4-羟基苯基)-苯甲酰胺(4i)；4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4j)；4-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4k)；4-氰基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4l)；3-氯-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-(4-甲氧基苯基)-苯甲酰胺(4m)；4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4n)；N-联苯-4-基-N-(4-羟基苯基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(4o)；4-甲氧基-N-苯基-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-苯甲酰胺(4p)；N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯甲酰胺(4q)；N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺(10o)；N-(4-羟基苯基)-2,3-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-苯甲酰胺(10p)；N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11a)；N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(11c)；N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1-萘甲酰胺(11f)；3-氟-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11g)；N-(4-羟基苯基)-4-硝基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11h)；N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-萘甲酰胺(11j)；N-(4-羟基苯基)-2,4-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11m)；N-(4-羟基苯基)-3,5-二甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11n)；4-((2,3-二甲基苄基)(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)氨基)苯酚(11o)；N-(4-羟基苯基)-4-戊基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11q)；4-叔丁基-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11s)；N-(4-羟基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺(11z)；和N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-异烟碱酰胺(11ab)。
双尾(two-tailed)SERMs的合成
N-(4-氟苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)]-苯甲酰胺二盐酸盐(4r)；N，N-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺二盐酸盐(4s)；N，N-双[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺二盐酸盐(4t)；和N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺二盐酸盐(4u)。
实施例12
环己烷羧酸双-芳基酰胺合成的一般方法
N-环己基-4-甲氧基苯胺。该化合物根据文献合成。NMR、MS数据和熔点与那些报道的一致。参考(D.Ma,Q.Cai,H.Zhang,Org.Lett.2003,5,2453.)
环己烷羧酸双-芳基酰胺合成的一般方法
苯胺(1当量)、环己基羰基氯(1.3当量s)和吡啶(6当量)。搅拌反应混合物并加热至90℃，持续24小时。将反应溶液冷却至室温，加入2NHCl溶液水解。该溶液用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤以去除过量酸，经无水MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。残留物通过闪式柱色谱法使用EtOAc/己烷(3/7v/v)纯化以获得相应的环己基酰胺化合物。
环己烷羧酸N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-苄氧基苯基)-酰胺(8a)：白色固体。92%产率。熔点102.7-128.0℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ7.40-6.90(m,13H),5.03(s,2H),3.80(s,3H),2.41-2.04(m,1H),1.78-1.53(m,7H),1.28-1.06(m,3H)。MSm/z438(M+Na)+。
双N-羟基苯基环己烷羧酸合成的一般方法
将甲氧基苯基环己基酰胺化合物溶解于干燥CH2Cl2中。在0℃搅拌下经注射器滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液)。将反应溶液缓慢暖至室温并在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴上冷却至0℃并加入水进行水解。加入EtOAc使溶液分层。分离有机相；水相用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。真空下除去溶剂。残留物通过硅胶闪式色谱法使用CH3OH/CH2Cl2(1/9v/v)进行纯化获得纯的需要的酚类化合物。
环己烷羧酸双(4-羟基苯基)-酰胺(8b)：白色固体。86%产率。熔点265.1-266.2℃（已分解）。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.65(s,1H),9.37(s,1H),7.17-6.70(m,4H),6.78-6.67(m,4H),2.29-2.23(m,1H),1.71-1.62(m,4H),1.54-1.51(m,1H),1.41-1.32(m,2H),1.21-1.07(m,1H),0.97-0.90(m,2H)。MSm/z334(M+Na)+。
实施例13
5-[4-甲氧基苯基]-5H-菲啶-6-酮的一般合成
将6-(5H)-菲啶酮(6-(5H)-phenathridinone)(1.5当量)、4-碘苯甲醚(1当量)、K2CO3(2当量)、CuI(0.1当量)和L-脯氨酸(0.2当量)的混合物一起混合并在室温下溶解于无水DMSO中。接着，搅拌反应混合物并加热至150℃保持28小时。将该混合物冷却至室温并用水水解。加入EtOAc使溶液分层。分离EtOAc层，用盐水洗涤、在无水MgSO4上干燥。减压除去溶剂。残留物通过闪式色谱法(硅胶)采用EtOAc/己烷(2/3v/v)纯化以获得所需产物。
5-[4-甲氧基苯基]-5H-菲啶-6-酮(7a)：黄色固体。65%产率。熔点217.0-218.5℃（已分解）。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.61-8.59(m,1H),8.54-8.51(m,1H),8.36-8.34(m,1H),7.94-7.89(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.43-7.28(m,4H),7.19-7.16(m,2H),6.63-6.60(m,1H)。MSm/z302(M+H)+。
5-[4-羟基苯基]-5H-菲啶-6-酮的一般合成
将5-[4-甲氧基苯基]-5H-菲啶-6-酮溶解于干燥CH2Cl2中，在0℃搅拌下经注射器滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液)。将反应溶液缓慢暖至室温并在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴冷却至0℃并通过加入水进行水解。加入EtOAc使溶液分层。分离有机层；水溶液层用EtOAc萃取两次。合并有机层、用盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。在真空下去除溶剂。残留物通过闪式色谱法，使用硅胶用CH3OH/CH2Cl2(1/9v/v)纯化获以得纯的所需酚类化合物。
5-[4-羟基苯基]-5H-菲啶-6-酮(7b)：黄色固体。78%产率。熔点325.7-327.0℃（已分解）。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.82(s,1H),8.60-8.58(m,1H),8.52-8.51(m,1H),8.35-8.33(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.99-6.97(m,2H),6.65-6.63(m,1H)。MSm/z310(M+Na)+。
5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-菲啶-6-酮衍生物的一般合成
向在丙酮中的5-[4-羟基苯基]-菲啶-6-酮(1当量)的溶液中加入K2CO3(3当量)和N-氯乙基-哌啶盐酸盐(1.2当量)。将该溶液加热回流6小时。将该溶液蒸发至干。残留物通过加入水进行水解，并接着用乙酸乙酯萃取。分离有机相并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。残留物通过闪式色谱法（硅胶；二氯甲基/甲醇=9/1v/v）纯化以获得所需化合物。盐酸盐通过将于Et2O中的HCl加入至化合物的甲醇溶液中接着蒸发溶剂获得。
5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5H-菲啶-6-酮(7c)：黄色固体。79%产率。熔点220.0-221.5℃（已分解）。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.56-8.53(m,1H),8.35-8.29(m,2H),7.84-7.79(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.36-7.24(m,4H),7.23-7.10(m,2H),6.76-6.73(m,1H),4.45(tr,2H,J=5.1Hz),3.16(tr,2H,J=5.1Hz),2.94(br,4H),1.90-1.85(m,4H),1.61-1.59(m,2H)。MSm/z399(M+H)+。
实施例14
6b、6c、6d、6e、6f和6g的一般合成
(2R)-1-异丁烯酰基吡咯烷–2-羧酸。将D-脯氨酸(14.93g,0.13mol)溶解于71mL2NNaOH中并在冰浴中冷却；由此获得的碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。在40分钟内在冰浴中向D-脯氨酸的水溶液中同时加入丙烯酰氯(13.56g,0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)。在丙烯酰氯加入期间将混合物pH保持在10-11℃。搅拌后(3小时，室温)，混合物在35-45°C真空下蒸发除去丙酮。由此获得的溶液用乙醚洗涤，并用浓HCl酸化至pH2。酸性混合物用NaCl饱和并用EtOAc萃取(100mL×3)。合并的萃取物在Na2SO4上干燥，通过硅藻土过滤，并在真空下蒸发获得粗产物无色油。该油从乙醚和己烷中重结晶获得16.2(68%)所需化合物无色晶体：熔点102-103°C(lit.[214]熔点102.5-103.5°C)；该化合物的NMR谱证明存在标题化合物的两种转动异构体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ，第一个转动异构体5.28(s)和5.15(s)，第二个转动异构体5.15(s)和5.03(s)(两个转动异构体总的2H，乙烯基CH2)，第一个转动异构体4.48-4.44，第二个转动异构体4.24-4.20(m)(两个转动异构体总的1H，手性中心的CH)，3.57-3.38(m,2H,CH2),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH2,CH,Me)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ主要的转动异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5：次要的转动异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C=O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm-1；[α]D 26+80.8°(c=1,MeOH)；C9H13NO3元素分析：C59.00,H7.15,N7.65。测定值(Found):C59.13,H7.19,N7.61。
(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮。将N-溴丁二酰亚胺(NBS)(23.5g,0.132mol)在100mLDMF中的溶液在室温氩气氛围下滴加至70mLDMF中(甲基-丙烯酰)-吡咯烷(16.1g，88mmol)的搅拌溶液中，搅拌由此生成的混合物3天。在真空下去除溶剂，沉淀出黄色固体。将固体悬浮在水中，在室温下搅拌过夜、过滤并干燥得到18.6(81%)(当干燥时重量较轻~34%)标题化合物，为黄色固体：熔点152-154°C(lit[214]S-异构体熔点107-109°C)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.69(dd,J=9.6Hz,J=6.7Hz,1H,在手性中心上的CH),4.02(d,J=11.4Hz,1H,CHHa),3.86(d,J=11.4Hz,1H,CHHb),3.53-3.24(m,4H,CH2),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH2和CH),1.56(s,2H,Me)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C=O),1687(C=O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm-1；[α]D 26+124.5°(c=1.3,氯仿)；C9H12BrNO3元素分析：C41.24,H4.61,N5.34.测定值：C41.46,H4.64,N5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。将300mL24%HBr中的三溴酚(18.5g,71mmol)混合物加热回流1小时。将由此获得的溶液用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并的萃取物用饱和NaHCO3洗涤(100mL×4)。该水溶液用浓HCl酸化至pH=1，它依次用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，并在真空下蒸发至干。从甲苯中重结晶获得10.2g(86%)需要的化合物无色晶体：熔点107-109°C(lit.[214]S-异构体熔点109-113°C)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(d,J=10.1Hz,1H,CHHa),3.52(d,J=10.1Hz,1H,CHHb),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C=O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm-1；[α]D 26+10.5°(c=2.6,MeOH)；C4H7BrO3元素分析：C26.25,H3.86。测定值：C26.28,H3.75。
(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)的合成
将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(8.54g,46.7mmol)放置在装有搅拌子和附加漏斗的250mL三颈圆底烧瓶中，并在室温下溶解在100mL无水THF。将该溶液冷却至0℃。接着在3小时内滴加SOCl2(7.78g,65.4mmol)。在0℃下向混合物中加入对甲氧基苯胺(5.00g,40.6mmol)和三乙胺(6.62g,65.4mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂以获得黄色残余物，将其溶解在乙酸乙酯和水中。分离有机相并用饱和NaHCO3溶液洗涤和经无水MgSO4干燥。去除溶剂，残留物通过闪式柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷=1/1v/v)纯化以获得白色固体产物，8.50g，产率63.2%。
(S)-2-羟基-N，3-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)的合成
将(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)(5.80g,20.13mmol)和K2CO3(5.56g,40.26mmol)放置在装有搅拌子的500mL圆底烧瓶中。在室温下加入150mL丙酮。将反应溶液加热回流3小时。在减压下去除该溶剂。通过闪式柱色谱法纯化残留物(硅胶，EtOAc/己烷=1/1v/v)获得白色固体产物，(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺,4.00g，产率96.0%。
向装有搅拌棒、橡皮塞和氮气导入管的500mL单颈圆底烧瓶中加入(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(1.00g,4.83mmol)和无水THF(50mL)。该溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃。在-78℃搅拌下滴加4-甲氧基苯基溴化镁溶液(14.50mL的0.5MTHF溶液，7.25mmol)。由此生成的溶液在-78℃下搅拌30分钟，并接着在室温下搅拌3小时。该反应通过在0℃下加入20mL饱和NH4Cl溶液终止反应。加入EtOAc(3×30mL)萃取该溶液。分离有机相，用盐水洗涤(20mL)并经无水MgSO4干燥。减压除去该溶剂，残留物通过闪式柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷=1/1v/v)以获得白色固体产物，(S)-2-羟基-N，3-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)，0.60g，产率39.5%。
(S)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)的合成
将(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(0.50g,2.41mmol)、4-甲基苯酚(0.39g,3.14mmol)和K2CO3(0.67g,4.82mmol)置于装有搅拌子的250mL圆底烧瓶中。在室温下加入100mL异丙醇。将该反应溶液加热回流3小时。减压去去该溶剂。残留物通过闪式柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷=2/3v/v)获得白色固体产物，(S)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)，0.79g，产率98.8%。
(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6e)的合成
在装有搅拌棒、氮气导入管和橡皮塞的250mL圆底烧瓶中，将(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6b)(0.55g,1.91mmol)溶解于25mL无水二氯甲烷中。在0℃搅拌条件下滴加BBr3溶液(16.0mL0.5MCH2Cl2溶液，8.0mmol)。反应溶液在室温下搅拌过夜。该反应通过加入20mL水终止反应并用EtOAc萃取(3×30mL)。分离EtOAc层并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。残留物通过闪式柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷=1/1v/v)以获得白色固体产物，(R)-3-溴-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6e),0.51g，产率97.9%。
(S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)的合成
将(S)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6d)(0.20g,0.60mmol)溶解于干燥CH2Cl2(30mL)中。在室温下搅拌下经注射器滴加BBr3(4mL1.0MCH2Cl2溶液)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却至0℃并通过加入水(25mL)进行水解。加入EtOAc(50mL)使溶液分层。分离有机层；水溶液层用EtOAc萃取两次(2×10mL)。合并有机层、用盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。在真空下去除溶剂。残留物通过闪式色谱法采用硅胶用己烷/EtOAc(3/7v/v)纯化以获得白色固体产物。(S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6f)，0.13g，产率67.2%。
(S)-2-羟基-N，3-双(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6g)的合成.
将(S)-2-羟基-N，3-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺(6c)(0.20g,0.63mmol)溶于干燥CH2Cl2(20mL)中。在室温搅拌下经注射器滴加BBr3(6mL,1.0MCH2Cl2溶液)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却至0℃并通过加入水(25mL)进行水解。加入EtOAc(50mL)使溶液分层。分离有机层；水溶液层用EtOAc萃取两次(2×10mL)。合并有机层、用盐水洗涤并在无水MgSO4上干燥。在真空下去除溶剂。残留物通过闪式色谱法采用硅胶用己烷/EtOAc(3/7v/v)纯化以获得白色固体产物，(S)-2-羟基-N，3-双(4-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺(6g),0.12g，产率65.6%。
实施例15
11k的合成
2-羟基-N，N，2-三(4-羟基苯基)丙酰胺(11k)的合成
将丙酮酸(1.00g,11.34mmol)置于装有搅拌棒、回流冷凝管和氮气导入管的250mL三颈圆底烧瓶中，并在室温下溶于30mL无水THF中。接着在室温搅拌下在3小时内滴加SOCl2(2.03g,17.01mmol)。在氮气保护下加入双(4-甲氧基苯基)胺(2.00g,8.72mmol)。在0℃下将吡啶(4.14g,52.3mmol)加至混合物中。将反应混合物加热回流12小时。该反应通过加入30mL2NHCl溶液终止反应。该混合物用EtOAc萃取(3×20mL)。分离有机相，用盐水洗涤(20mL)并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂获得黄色残余物。去除溶剂，对残余物进行闪式柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷=3/7v/v)获得白色固体产物，N，N-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代丙酰胺,2.15g，产率82.4%。MS：m/z322[M+Na]+。
在装有搅拌棒、橡皮塞和氮气导入管的250mL三颈圆底烧瓶中，将N，N-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代丙酰胺(0.53g,1.77mmol)溶解于30mL无水THF中。在干冰-丙酮浴中将溶液冷却至-78℃。在-78℃氮气氛围搅拌下滴加4-甲氧基苯基溴化镁溶液(3.89mL0.5MTHF溶液，7.25mmol)。由此获得的溶液在-78℃下搅拌1小时并接着在室温下搅拌1小时。该反应通过加入20mL饱和的NH4Cl溶液终止反应。加入EtOAc(3×30mL)萃取溶液。分离有机相，用盐水洗涤(20mL)并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物通过闪式柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc/己烷=1/1v/v)获得白色固体产物，2-羟基-N，N，2-三(4-甲氧基苯基)丙酰胺，0.61g，产率84.7%。
在装有搅拌子棒、氮气导入管和橡皮塞的250mL圆底烧瓶中，将2-羟基-N，N，2-三(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.60g,1.47mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中。在0℃搅拌条件下滴加BBr3溶液(6.00mL1MCH2Cl2溶液，6.00mmol)。反应溶液在室温下搅拌过夜。该反应通过加入20mL水终止并用EtOAc萃取(3×30mL)。分离EtOAc层并经无水MgSO4干燥。减压除去溶剂。残留物通过闪式柱色谱法进行纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH=9/1v/v)获得白色固体产物，2-羟基-N,N,2-tri(4-羟基苯基)丙酰胺(11k),0.42g，产率77.8%。
实施例16：
托瑞米芬降低进行雄激素阻断治疗(ADT)的前列腺癌患者的总LDL胆固醇和甘油三酯并升高HDL
方法：
50岁或50岁以上的1392名男性患有前列腺癌史并接受ADT，在人类临床试验中被分成托瑞米芬(80mg/day)或安慰剂治疗组。中期分析评价了第一组197名个体中血液脂肪水平从基线至12月的变化，以完成他们第一年测定各个个体中总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、甘油三酯和总循环胆固醇对HDL水平的比率变化。
结果：
接受托瑞米芬的已经历雄激素阻断治疗(ADT)的前列腺癌患者与安慰剂组进行了比较。托瑞米芬治疗导致较低的总血液胆固醇(-7.1%；p=0.001)、LDL(-9.0%；p=0.003)和甘油三酯(-20.1%；p=0.009)水平，总的胆固醇/HDL比率下降(-11.7%；p<0.001)，HDL水平较高(+5.4%；p=0.018)(图1)。
同时给药他汀类药物的患者显示总胆固醇进一步降低，然而由托瑞米芬治疗产生的脂肪变化数量级大于不伴随服用他汀类药物的患者。因此，用托瑞米芬治疗的患者在所有测定的血清脂质参数方面均具有统计学上显著的改善。
实施例17：
降低LDL胆固醇水平的示例性的SERM化合物
方法：
除了托瑞米芬外，其他SERM化合物可在临床试验中被类似地评价。如实施例1所述以下化合物可被类似地给药，其改变患有前列腺癌、经历ADT的个体中脂质特征的效应得到了类似的评价。由此评估的一些化合物包括：
化合物(1)：N，N-双(4-羟基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺；
化合物(2)：N，N-双(4-羟基苯基)-4-丙基苯甲酰胺；
化合物(3)：3-氟-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺；
化合物(4)：N，N-双(4-羟基苯基)-4-戊基苯甲酰胺；和/或
奥培密芬(Ospemifene)。
虽然本发明的某些特征已被阐述并在本文中进行描述，但本领域普通技术人员目前会想到许多修饰、替换、变化和等价物。因此，要理解所附的权利要求意在涵盖所有这样的修饰和变化，正如它们落入本发明的真实主旨中。
虽然本发明的某些特征已被阐述并在本文中进行描述，但本领域普通技术人员目前会想到许多修饰、替换、变化和等价物。因此，要理解所附的权利要求意在涵盖所有这样的修饰和变化，正如它们落入本发明的真实主旨中。

Claims (23)

1.核受体结合剂化合物，其由式VI的结构表示：
其中
X为CO；
R1和R3独立地为卤素、烷基、羟基或苯基；
R2为羟基、烷基或苯基；
R8和R9独立地为氢、卤素、烷基、羟基或苯基；
R10为氢、卤素、烷基或羟基；
j和k为1；
l为1-3；
其中烷基为1-7个碳的直链烷基、1-7个碳的支链烷基或3-8个碳的环烷基。
2.权利要求1的核受体结合剂化合物，其中所述化合物为其药学可接受的盐。
3.权利要求2的核受体结合剂化合物，其中所述药学可接受的盐为HCl盐。
4.权利要求2的核受体结合剂化合物，其中所述药学可接受的盐为盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、柠檬酸盐，或由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸或普鲁卡因衍生获得。
5.权利要求1的核受体结合剂化合物，其中所述化合物为：
N,N-双(4-羟基苯基)-3,4-二甲基苯甲酰胺；
N,N-双(4-羟基苯基)-2,3-二甲基苯甲酰胺；
N,N-双(4-羟基苯基)-4-丙基苯甲酰胺；
4-羟基-N,N-双(4-羟基苯基)-3-甲基苯甲酰胺；
N,N-双(4-羟基苯基)-4-戊基苯甲酰胺；
3,4-二羟基-N,N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺；
N-联苯-4-基-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺；
4-羟基-N,N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺；
3-羟基-N-双(4-羟基苯基)苯甲酰胺；
N,N-双(4-羟基苯基)-4-氟苯甲酰胺；或
3-氟-4-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基苯甲酰胺。
6.核受体结合剂化合物，其中所述化合物为：
N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-丙基苯甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]苯甲酰胺；
N-(4-羟基苯基)-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]苯甲酰胺盐酸盐；
N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-N-苯基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]-苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-[4-羟基苯基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)]苯甲酰胺二盐酸盐；
N-(4-羟基苯基)-N-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-4-氟苯甲酰胺盐酸盐；
N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1-萘甲酰胺；或
3-氟-N-(4-羟基苯基)-N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)苯甲酰胺。
7.组合物，其包含权利要求1-6中任一项的核受体结合剂化合物和适合的载体或稀释剂。
8.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的核受体结合剂和适合的载体或稀释剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物为用于向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射的液体形式。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物包含在用于皮下植入到所述个体中的丸剂中。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物为用于向所述个体口服给药的液体或固体形式。
12.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物用于局部施用于所述个体的皮肤表面。
13.权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或肠胃外制剂。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物为贴剂。
15.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中前列腺癌或降低其发生的风险的药物中的用途。
16.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中骨质疏松症或降低其严重性的药物中的用途。
17.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于抑制、遏制、治疗患有前列腺癌的男性中由雄激素阻断诱导的骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度降低或降低它们的发病率的药物中的用途。
18.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于改善女性个体中与绝经期相关的症状和/或临床并发症的药物中的用途。
19.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、预防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性个体中潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率的药物中的用途。
20.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制、预防个体中前列腺癌损伤的癌前期先质或降低其量的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述前列腺癌的癌前期先质是前列腺上皮内瘤形成。
22.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、抑制、遏制、预防个体中的乳腺癌或降低其风险的药物中的用途。
23.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗、抑制、遏制、预防个体中的子宫内膜癌或降低其风险的药物中的用途。
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