JP2017504567A - エストロゲン受容体ベータアイソフォームの選択的アゴニストとしての置換(4’−ヒドロキシフェニル)シクロアルカン化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国立衛生研究所によって授与された認可番号S10 RR019012、GM-42641、AI101975、およびHL112639の下での政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
本出願は、2013年11月21日提出の米国特許仮出願第61/963,031号に対して、35 U.S.C. § 119(e)の下での優先権の恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野は、エストロゲン受容体(ER)のリガンドとして機能する化合物に関する。特に、本発明の分野は、エストロゲン受容体ベータ(ERβ)の特異的アゴニストである置換(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルカン化合物およびERβ活性に関連する疾患および障害を処置するための薬学的組成物におけるそのような化合物の使用に関する。
開示するのはエストロゲン受容体ベータ(ERβ)の選択的アゴニストとしての置換(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルカン化合物およびその使用である。開示する化合物は、ERβアゴニスト活性に関連する疾患を処置するために、薬学的組成物として製剤化されて投与され得る。
を有し、
式中、
A-Bは、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり;
A'-B'は-CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
Zは炭素原子であり;
Xは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、またはアミノアルキルであり;
Yは水素、アルキルであるか、またはXおよびYは一緒になってカルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、アミノアルキリデニル、もしくはオキシムを形成するか、またはYは-CH2CH2-でありかつYおよびZは架橋を形成する。
任意で、A-Bが-CH2CH2-である場合、A'-B'は-CH=CH-ではない。任意で、A-Bが-CH2CH2-であり、かつA'-B'が-CH2CH2-である場合、Xはヒドロキシエチルではなく、かつXはアミノメチルではない。任意で、Xがヒドロキシアルキルである場合、Xはヒドロキシル-C(1-6)アルキル、好ましくはヒドロキシ-C(1-3)アルキルである。任意で、Xがアミノアルキルである場合、Xはアミノ-C(1-6)アルキル、好ましくはアミノ-C(1-3)アルキルである。任意で、XおよびYが一緒になってカルボキシアルキリデニルを形成する場合、XおよびYはカルボキシ-C(1-6)アルキリデニル、好ましくはカルボキシ-C(1-3)アルキリデニルを形成する。任意で、XおよびYが一緒になってエステルアルキリデニルを形成する場合、XおよびYはC(1-6)アルキル-エステル-C(1-6)アルキリデニル、好ましくはC(1-3)アルキル-エステル-C(1-3)アルキリデニルを形成する。任意で、XおよびYが一緒になってヒドロキシアルキルデニル(hydroxyalkyldenyl)を形成する場合、XおよびYはヒドロキシ-C(1-6)アルキリデニル、好ましくはヒドロキシ-C(1-3)アルキリデニルを形成する。任意で、XおよびYが一緒になってアミノアルキリデニルを形成する場合、XおよびYはアミノ-C(1-6)アルキリデニル、好ましくはアミノ-C(1-3)アルキリデニルを形成する。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。
本発明は、以下におよび本出願の全体を通して示すいくつかの定義を用いて、本明細書において記載される。
を有し、
式中、
A-Bは-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり;
A'-B'は-CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
Zは炭素原子であり;
Xは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシル-C(1-6)アルキル)またはヒドロキシ-C(1-3)アルキル)、アミノ、またはアミノアルキル(例えば、アミノ-C(1-6)アルキル)またはアミノ-C(1-3)アルキル)であり、ただし、A-Bが-CH2CH2-でありかつA'-B'が-CH2CH2-である場合、XはヒドロキシエチルではなくかつXはアミノメチルではないことを条件とし;
Yは水素、アルキルであるか、またはXおよびYは一緒になってカルボキシアルキリデニル(例えば、カルボキシ-C(1-6)アルキリデニルまたはカルボキシ-C(1-3)アルキリデニル)を形成するか、またはXおよびYは一緒になってエステルアルキリデニル(例えば、(例えば、C(1-6)アルキル-エステル-C(1-6)アルキリデニルまたはC(1-3)アルキル-エステル-C(1-3)アルキリデニル)を形成するか、またはXおよびYは一緒になってヒドロキシアルキリデニル(例えば、ヒドロキシ-C(1-6)アルキリデニルまたはヒドロキシ-C(1-3)アルキリデニル)を形成するか;またはXおよびYは一緒になってアミノアルキリデニル(例えば、アミノ-C(1-6)アルキリデニルまたはアミノ-C(1-3)アルキリデニル)を形成するか、またはXおよびYは一緒になってオキシムを形成するか;またはYは-CH2CH2-でありかつYおよびZは架橋を形成する。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。式Iaを有する化合物のいくつかの特定の態様において、置換基Xはヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであってもよく、かつ任意にYは水素であってもよい。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。式Ia(i)、式Ia(ii)、または式Ia(iii)を有する化合物のいくつかの特定の態様において、置換基Xはヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであってもよく、かつ任意にYは水素であってもよい。
からなる群より選択される式を有し、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。いくつかの特定の態様において、置換基Xはヒドロキシアルキルであってもよく、Yは水素であってもよく、かつ化合物は、式
を有していてもよい。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。式Ibを有する化合物のいくつかの態様において、置換基Xはヒドロキシメチルであってもよく、かつYは任意に水素であってもよい。式Ibを有する化合物のさらなる態様において、置換基Xはヒドロキシアルキルであってもよく、かつYは任意にアルキルであってもよい。
を有し、かつVは炭素または窒素であり、かつWはアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、またはエステルである。例えば、式Ibを有する開示する化合物のいくつかの態様において、XおよびYは一緒になってカルボキシメチリデニル、エチルエステルメチリデニル、ヒドロキシエチリデニル、またはオキシムを形成してもよく、ここで化合物はそれぞれ以下の式
より選択される式を有する。
を有していてもよく、式中、XおよびYは式Iについて定義するとおりである。式Icを有する特定の化合物には、
からなる群より選択される式を有する化合物が含まれ得るが、それらに限定されるわけではない。
McCullough et al., Biorg. & Med. Chem. (2014) Jan 1;22(1):303-10. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.024. Epub (2013) Nov 21、および対応する補足情報を参照し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
様々なエストロゲン類似体を合成し、蛍光偏光置換アッセイ法を用いてヒトERαへの結合について試験した。ドッキング計算を用いて結合親和性および配向も予測した。ドッキングはエストラジオールに対する相対的結合親和性および配向を正確に予測することができたが、これはArg393/Glu353を架橋している緊密に結合した水分子が存在する場合に限られていた。ジヒドロキシル化合物は時に2つの配向で結合し、これらはそのヒドロキシル基の相対的配置に関して反転する。ジヒドロキシル化合物はそれらの脂肪族ヒドロキシル基で結合して、ERαのHis524と相互作用すると予測された。1つの非ステロイド系ジヒドロキシル化合物は、ERαよりもERβに1,000倍特異的であり、同様にアンタゴニスト配座に比べてアゴニストERβに20倍特異的であった。ドッキング予測により、この特異性は、ERβのアンタゴニスト型のThr299に比べて、アゴニスト型のHis475との脂肪族ヒドロキシルの相互作用によるものでありうると示唆されている。しかし、モノヒドロキシル(フェノール)化合物は、ERαArg393/Glu353/水の三つ組とのヒドロキシル水素結合相互作用、および分子の残部とのファンデルワールス相互作用を介して、ERαに高い親和性で結合するため、この脂肪族ヒドロキシルの存在はすべての化合物で必要とされるわけではない。
エストロゲン受容体α(ERα)は、245残基(28kDa)のリガンド結合ドメインを有する、595残基、66kDaのタンパク質である。ERαは、エストロゲン受容体β(ERβ)と共に、細胞内受容体の核ホルモンファミリーに属する。これは、図1に示すとおり、内因性エストロゲン、17β-エストラジオール(E2)の結合を担う2つの主な受容体の1つである1。核内で、ERは二量体としてDNAに結合し、異なる遺伝子の転写の活性化または抑制を引き起こす活性化補助因子または補助抑制因子を動員する3。E2の結合はERを活性化し、活性を制御する。ERαおよびERβ型はいずれも、異なる組織型において見出される。しかし、ERαは胸部組織でより多く発現され、乳癌発生を制御する経路に関与することが公知でもある2,4。ラロキシフェン(図1)などのERαアンタゴニストは、E2と同じリガンド結合ドメインでERと結合することができ、正常なER細胞機能を崩壊させる4,5。(図1参照)。
2.1 合成
エストロンベンジルエーテルのウィッティヒオレフィン化23と、続くmCPBAによるエポキシ化により、公知24のエポキシド1をジアステレオマーの混合物として得た(スキーム1)。1のリチウムジイソプロピルアミンによる脱プロトン化と、続く金属溶解条件下でのベンジルエーテルの切断により、アリルアルコール2を得た。エストロンベンジルエーテルから誘導したビニルトリフレートの、文献手順25に従ってのパラジウム触媒アルコキシカルボニル化により、(20S)-3-(フェニルメトキシ)-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17カルボン酸n-プロピル(3)を得、これをラネーNi存在下での還元後に飽和エステル4を得た。スキップジエン(20S)-3-(フェニルメトキシ)-19,24-ジノルコラ-1,3,5(10),16,22-ペンタエン(5)を文献手順25により調製した。置換基の少ないオレフィンを、ウィルキンソン触媒存在下で水素添加し、続いて脱ベンジル化して7を得た。文献手順26により5をヒドロホウ素化-酸化して(20S)-3-(フェニルメトキシ)-19,24-ジノルコラ-1,3,5(10),16-テトラエン-23-オール(8)を得た。8を酸処理してスピロ環式テトラヒドロフラン9を定量的収率で生成し、これを接触水素添加した後に10を得た。または、8の脱ベンジル化により11を得た。11を酸化してアルデヒド12を得た。12を過剰のメチルグリニャールと反応させ、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で後処理することにより、環化が進行し、スピロ環式テトラヒドロフラン13をジアステレオマーの混合物として得た。
スキーム1および2由来の12個の化合物のERαに結合する能力について、蛍光偏光法を用いてスクリーニングした(表1)。6つの化合物だけが1μMという高い濃度で受容体に対する任意の有意な親和性を示した。これらの化合物には、6つのステロイド中核化合物のうち5つの2、4、7、11、および13、ならびに1つの二環式化合物18が含まれた。ERαに結合しなかった残りの6つの化合物のうち、1つはステロイド中核を有しているが、他は隣接するヒドロキシル基を含む連結環中核、すなわち、その疎水性の内部および親水性の外部がエストロゲン自体のものに似ている構造を含んでいた。親和性が最も高いERαリガンドは2であり、そのKd(32nM)はE2のもの(3nM)に接近していた。18は測定可能なERα結合親和性を有する唯一の非ステロイド中核化合物であるが、正確なKdは得られなかった(>1μMと推定)。
蛍光偏光置換アッセイ法由来の解離定数(Kd)ならびに細胞ベースのERαおよびERβアゴニストアッセイ法およびERβアンタゴニストアッセイ法由来のIC50データ
ERαアンタゴニスト作用は観察されなかった。NAはデータが活性を評価するのに十分な品質ではなかったことを示す。ERαへのE2結合15、ならびに細胞アッセイ法におけるERαアゴニスト活性およびERβアゴニストおよびERβアンタゴニスト活性27についてのアッセイデータは以前に報告した。
化合物をアゴニストおよびアンタゴニスト配座でヒトERαおよびERβにコンピューターによりドッキングした。ERαに対するポーズを図9および10に示す。最初の対照ドッキング試験をE2で実施して、結晶構造から公知の結合モードを再現する能力を示すことにより、ドッキング法を確証した。興味深いことに、E2は、類似の予測親和性でERαアゴニスト配座に対する2つの異なるポーズにおいてドッキングし(表3)、ポケットの反対側に位置するArg394/Glu353およびHis524との相互作用に関して、2つのヒドロキシル基の配置を基本的に反転させた。Arg394/Glu353の近くのフェノールヒドロキシルで予測されたポーズを「正常」モードと呼び、His524の近くのフェノールヒドロキシルのものを「逆」モードと呼ぶ。しかし、ドッキングをArg394/Glu353の近くに存在する緊密に結合した水を有する受容体上で実施する場合、予想されたポーズだけが得られ;E2は、予想どおり、予測された最も高い親和性を有するリガンドである(表2)。したがって、すべてのドッキングをArg394/Glu353水が存在する状態で実施した。この結合モードは、分子動力学を用いて以前に試験されており、リガンド結合における活性部位水分子の重要な役割を示している30。
ERαおよびERβのアゴニストおよびアンタゴニスト配座へのスキーム1および2で調製した化合物のドッキング
蛍光偏光置換アッセイ法においてERα親和性を有すると同定された化合物を太字で示す。
ヒトERαは、治療的介入(癌;骨粗鬆症)のための重要な標的のままである。エストロゲンは、そのフェノールヒドロキシルと結合部位であるArg394/Glu353/水の三つ組との間の重要な相互作用を、ステロイド中核とのファンデルワールス相互作用、および脂肪族ヒドロキシル基とHis524(ERβではHis475)との間の水素結合相互作用を含む、他の重要な相互作用と共に有する。2つのエストラジオールヒドロキシルは互いから11Åに位置している。本明細書において提示する試験は、脂肪族ヒドロキシルおよびステロイド中核との相互作用の重要性を、一連の新規モノおよびジヒドロキシル化合物(スキーム1および2)を用いて精査する。
4.1 一般法
β-エストラジオール(最小限98%)およびフルオレセン(FITC)はSigmaから購入した。α-ERおよびα-ERスクリーニング緩衝液はInvitrogenから購入した。実験で用いたFITC-エストラジオール連結トレーサーは、以前に記載されたとおりに合成した(1)。d6-DMSOはCambridge Isotopesから購入した。用いた96穴プレートは、Corningから入手した黒色、ポリスチレン、NBS(非結合表面)、平底プレートであった。PolarStar Galaxy蛍光プレート読み取り器を用い、FLUOStar Galaxyソフトウェア(バージョン4.30-0)により制御した。エストロンベンジルエーテル23および化合物325、526、826、および1728は文献手順により調製した。
4.2.1 3-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),16-テトラエン-17-メタノール(2)
-40℃、N2雰囲気下のTHF(10mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(589mg、1.65mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(0.66mL、ヘキサン中2.5M、1.7mmol)の溶液を加えた。イリド溶液を室温まで加温し、THF(7mL)中のエストロンベンジルエーテル(200mg、0.556mmol)の溶液を加えた。混合物を12時間撹拌し、次いで5時間加熱還流した。溶液を冷却し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=4:1)で精製して、環外メチレン生成物(168mg、84%)を無色固体で得た。この生成物をそれ以上特徴決定せずに次の段階で用いた。0℃のジクロロメタン(6mL)中のオレフィン(100mg、0.279mmol)の溶液に、固体m-クロロ過安息香酸(57.5mg、0.333mmol)を加えた。反応混合物は4時間で、次いでNaHCO3水溶液で反応停止した。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、乾燥し、濃縮して、エポキシド1(90mg、86%)を無色油状物で得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ヘキサン(1mL)およびトルエン(0.5mL)中のエポキシド(50mg、0.13mmol)の溶液に、HMPA(1滴)を加えた。混合物を-78℃まで冷却し、次いでヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミンの溶液(0.73mmol)を加えた。溶液を室温まで加温し、10時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、混合物をエーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=3:2)で精製して、無色油状物(29mg、58%)を得、これをそれ以上特徴決定せずに用いた。-78℃の液体アンモニア(約10mL)に、金属リチウム(24mg、3.5mmol)と、続いてt-ブチルアルコール(0.05mL)を加えた。この溶液に、THF(1mL)中のアリルアルコール(20mg、0.053mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いでNH4Clで反応停止し、エーテルで希釈した。混合物を室温まで加温し、水(10mL)を加えた。混合物をエーテルで数回抽出し、続いてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=3:2)で精製して、2(9.0mg、60%)を無色固体で得た。融点192〜194℃;
エタノール(10mL)中の3(177mg、0.411mmol)の溶液に、ラネーNiの水性スラリー(60%、0.6mL)を加えた。反応混合物をH2ガス(風船圧)雰囲気下で24時間撹拌し、その後、混合物をろ過助剤床を通してろ過した。ろ過床を酢酸エチルで数回洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、4を無色固体で得た(129mg、92%):融点151.5〜153℃, [α]D 20 +69.5 (c 0.388、CHCl3);
シュレンクフラスコ内のベンゼン(10mL)中の5(0.20g、0.50mmol)の溶液に、Rh(PPh3)3Cl(40mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物をドライアイス-アセトン浴で冷却し、高真空下で排気し、システムにH2ガスを1atmまで再充填した。混合物を室温で7時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで数回抽出し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-CH2Cl2=10:1)で精製して、6(138mg、69%)を無色固体で得た。融点82〜83.5℃, [α]D 20 +67 (c 0.74, アセトン);
ベンジルエーテル6(73mg、0.18mmol)のn-ブタノール中の金属ナトリウムによる切断を、8の切断と同様の様式で実施した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル勾配=5:1)で精製して、未反応の出発原料(17mg)と、続いて7(46mg、81%)を無色固体で得た。融点92〜95℃, [α]D 20 +86.3 (c 0.32, アセトン);
70℃のn-ブタノール(20mL)中の8(394mg、0.947mmol)の溶液に、小片の金属ナトリウム(0.87 g、38mmol)を加えた。すべてのナトリウムが反応した後、反応混合物を室温まで冷却し、水と、続いて飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル勾配=4:1〜2:1)で精製して、未反応の出発原料(91mg)と、続いて11(150mg、49%)を無色固体で得た。融点174.5〜176℃, [α]D 20 +77.5 (c 1.50, アセトン);
CHCl3(2mL)中の8(56mg、0.14mmol)の溶液に、1滴の濃HClを加えた。混合物を室温で24時間撹拌放置し、次いでシリカゲルの短いカラムを、溶離液としてヘキサン-酢酸エチルを用いて通過させた。溶離液を濃縮して9(50mg、89%)を無色油状物で得た。[α]D 20 +36 (c 1.0、CH2Cl2);
メタノール/CHCl3(1:100、6mL)中の9(48.9mg、0.118mmol)の溶液に、10%Pd/炭素(5.6mg)を加えた。混合物をPaar水素添加器具内のH2(約46psi)雰囲気下で3時間撹拌した。触媒をろ過助剤を通してろ去し、ろ過床を多量のCH2Cl2で洗浄し、合わせたろ液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=3:1)で精製して、10を無色固体で得た(37.8mg、99%)。融点172〜174℃;
THF(4mL)中の11(100mg、0.296mmol)の溶液に、THF中の臭化エチルマグネシウムの溶液(0.67mL、1.0M、0.67mmol)を加えた。溶液を室温で15分間撹拌し、次いで固体1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.17g、0.67mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、エーテルで数回抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=5:1)で精製して、12を無色固体で得た(66mg、66%)。融点168.5〜171℃, [α]D 20 +78 (c 0.80, アセトン);
0℃のTHF(7mL)中の12(45.9mg、0.142mmol)の溶液に、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(0.10mL、3.0M、0.30mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(15mL)で反応停止した。混合物をCH2Cl2で数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=5:1)で精製して13を無色固体で得た(44mg、92%)。生成物を1H NMR分光法により分析してこれがジアステレオマーの1:1混合物であることが示された。融点248〜251℃,
メタノール(1mL)中の4-(4'-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(50mg、0.26mmol)の溶液に、NaBH4(15mg、4.0mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=2:1)で精製して、シス-14(5.0mg、10%)と、続いてトランス-15(43mg、86%)を、いずれも無色固体で得た。シス-14:
エタノール(5mL)中の4-(4'-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(50mg、0.26mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(36.6mg、0.526mmol)の溶液に、アンバーリスト(56mg)を加えた。2時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、乾燥して、(±)-16(44mg、82%)を無色固体で得た。融点172〜175℃。
厚肉反応容器内のメタノール(15mL)中の(±)-17(75mg、0.35mmol)の溶液に、触媒量の20%Pd/Cを加えた。混合物をH2加圧(45psi)下で75分間撹拌し、次いで反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=65:35)で精製して、(±)-18(38mg、50%)を無色固体で得た。融点60〜61℃;
5-ブロモ-2-フラン酸メチル(1.03 g、5.02mmol)、4-アセトキシスチレン(0.97g、6.0mmol)、酢酸パラジウム(0.01g、0.05mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(0.03g、0.2mmol)、およびトリエチルアミン(3mL)の溶液を、密封厚肉パイレックスチューブ内、窒素雰囲気下、100℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、水およびジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=4:1)で精製して、19(350mg、24%)の淡黄色固体を得た。融点110.5〜112℃;
この生成物をそれ以上特徴決定せずに次の段階で用いた。0℃の無水エーテル(1mL)中のジエステル(50mg、0.17mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(0.52mL、THF中1.0M、0.52mmol)をゆっくり加えた。溶液を0℃で3時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)と、続いて希釈水酸化ナトリウムを加えた。混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製して、20(28mg、74%)を無色固体で得た。融点129〜131℃;
アッセイ法をInvitrogenから市販のキットに基づいて開発した15。アッセイ法をBMG POLARstar Galaxy読み取り器において以下の収集パラメーターにより実行した:200フラッシュ、移動待ち時間(positioning delay)1.0秒、K因子≦1.1および≧0.9、485±5nmの励起フィルターおよび520±15nmの発光フィルター。IC50判定のために、[ER-α]は30nMであり、[FITC-エストラジオールトレーサー]([Tr])は10nMであった。試料量は150μLであった。各実験のために、偏光は20mPに設定したFITCの試料で較正した。FITC試料用の水および残りのデータ点のために30nM ERαタンパク質のみを含むブランク試料を含む、すべての適切なブランクを用いた。すべてのタンパク質試料は、調査するすべての疎水性化合物の溶解性を確保するために、ERαタンパク質の供給業者であるInvitrogenによって明言された最大耐容量の、1%d6-DMSOを含んでいた。ER-αに対するFITC標識エストラジオールのKdを、以下の式に対する滴定曲線データの非線形最小二乗法により判定した。
細胞ベースのアッセイのためのERαおよびERβアッセイキット(Indigo Biosciences)は、最初の蛍光偏光置換アッセイに基づいて結合すると同定されたリガンドの機能的活性(すなわち、アゴニストおよび/またはアンタゴニスト)の調査を可能にした。簡単に言うと、細胞は、ERαまたはERβ反応性プロモーターのいずれかに機能的に連結したルシフェラーゼレポーター遺伝子を含んでいた。ルミネセンスを介してルシフェラーゼ発現を定量することにより、ER活性の変化を定量することができた。リガンドの1〜2mM保存溶液をd6-DMSO中で調製し、キット中に提供されるCompound Screening Mediumを用いて3.2nM〜2μMの範囲の最終濃度に希釈した。アゴニストアッセイ法のために、細胞を37℃まで加温して調製し、播種し、次いで化学物質を加えた。アンタゴニストアッセイ法のために、細胞を、E2を添加(ERαに対しては、IC75に近似する3.2nMを加え;ERβに対しては、IC80に近似する160pMを加えた)して、前述のとおりに調製した。次いで、細胞を播種し、化学物質を加えた。すべてのプレートを37℃および5%CO2の細胞培養インキュベーター内で22時間インキュベートした。各アッセイ法を二つ組で実施した。ルミネセンスは、インキュベーティング培地を除去し、検出基質を導入した後に、Molecular Devices SpectraMax M5マイクロプレート読み取り器を用いて特徴決定した。データをGraphPad Prismを用いて当てはめ、以下の用量反応(4パラメーター)式に適合した。
リガンド構造をPC Spartan Plus(Wavefunction)で描画し、次いで三次元(3D)構造を半経験的Austin Model 1(AM1)計算を用いて最適化した。化合物13はジアステレオマーの対として提供されたため、両方をモデリングし、ドッキングした。AM1計算はその後のドッキングのための幾何学および結合距離を提供した。AutoDock Tools(ADT)を用いて、AutoDockの要求に従いリガンドファイルを調製し、Gasteiger chargeを割り当てた。
4-(4'-ヒドロキシフェニル)-1-メチルシクロヘキサノール
-78℃、窒素雰囲気下のTHF(5mL)中の4-(4'-ヒドロキシフェニル)-シクロヘキサノン(250mg、1.31mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウムの溶液(1.76mL、エーテル中3.0M、5.3mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで加温し、水で反応停止した。得られた混合物をCH2Cl2で数回抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサンから再結晶して4-(4'-ヒドロキシフェニル)-1-メチルシクロヘキサノール(100mg、38%)を無色固体で得た。融点140〜142℃;
イミダゾール(0.537g、7.90mmol)を、無水DMF(8mL)中の4-(4'-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(0.500g、2.63mmol)の撹拌溶液に加えた。30分後、t-ブチルクロロジフェニルシラン(1.37mL、1.45g、5.27mmol)を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。次いで、水(30mL)を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥し、濃縮した。過剰のDMFを高真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=85:15)で精製して、4-(4'-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)シクロヘキサノン(1.02g、90%)を無色固体で得た。融点=85〜86℃。水素化ナトリウム(43mg、鉱油中55%、0.981mmol)を、無水THF(5mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(0.183mg、0.816mmol)の撹拌溶液に0℃で加えた。30分後、無水THF(5mL)中の4-(4'-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)-シクロヘキサノン(350mg、0.816mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時間の後、混合物を水(25mL)で希釈し、得られた混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=95:05)で精製して、4-[(4-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)シクロヘキシリデン]-酢酸エチルエステル(372mg、91%)を無色ガムで得た。
無水THF(1mL)中の4-[(4-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)シクロヘキシリデン]酢酸エチルエステル(60mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.247mL、THF中1.0M、0.247mmol)を加えた。溶液を室温で撹拌し、1時間後、次いで混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=90:10)で精製して、4-[(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシリデン]酢酸エチルエステル(20mg、64%)を無色固体で得た。融点92〜94℃;
窒素雰囲気下、-40℃の無水ジクロロメタン(2mL)中の4-[(4-t-ブチル-ジフェニルシリルオキシフェニル)シクロヘキシリデン]酢酸エチルエステル(275mg、0.551mmol)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1.41mL、CH2Cl2中1.0M、1.41mmol)を加えた。90分後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、反応混合物を室温まで加温した。2時間後、層を分離し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮して、4-(4'-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)(2-ヒドロキシエチリデン)シクロヘキサン(254mg、定量的)を無色ガムで得た。窒素雰囲気下の無水THF(1mL)中の4-(4'-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)(2-ヒドロキシエチリデン)-シクロヘキサン(235mg、0.514mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.03mL、1.0M、1.03mmol)を加えた。溶液を3時間撹拌し、次いで水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=80:20)で精製して、4-(4'-ヒドロキシフェニル)(2-ヒドロキシエチリデン)シクロヘキサン(90mg、80%)を無色固体で得た。融点165〜166℃;
少量の20%Pd/Cを含む、メタノール(15mL)中の4-(4'-ヒドロキシフェニル)(2-ヒドロキシエチリデン)シクロヘキサン(50mg、0.23mmol)の溶液を、H2雰囲気下(30psi)で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、残渣を分取TLC(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=65:35)で精製して、4-(4-エチルシクロヘキシル)フェノール(28mg、60%)と、続いて4-[4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]フェノール生成物(7mg、14%)をいずれも無色固体で得た。
火炎乾燥した三頚フラスコ内のマグネシウム旋削くず(3.654g、0.1503mol)および無水THF(30mL)に、THF(20mL)中の4-ブロモブタ-1-エン(7.72mL、10.2g、0.0756mol)の溶液の少量を滴加した。反応混合物を加熱還流し、グリニャール生成が始まれば、残りの臭化物を、緩やかな還流を維持しながら滴加した。マグネシウムの大部分が反応するまで、反応混合物を撹拌した。THF(30mL)中の4-メトキシ安息香酸メチル(2.528g、0.01523mmol)の溶液を30分かけて滴加した。周囲温度で終夜撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えて反応停止した。得られた乳濁液を2時間撹拌し、エーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を水と、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、5-(4'-メトキシフェニル)-1,8-ノナジエン-5-オール(3.182g、85%)を黄色油状物で得た。
無水CH2Cl2中の5-(4'-メトキシフェニル)-1,8-ノナジエン-5-オール(3.20g、13.0mmol)の溶液(130mL、0.01M)に、グラブス第一世代触媒(0.043g、0.052mmol、4mol%)を加え、得られた混合物を40℃で12時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、エーテル-ヘキサン=80:20)で精製して、1-(4-メトキシフェニル)-4-シクロヘプテン-1-オール(1.56g、55%)を緑色油状物で得た。
無水CH2Cl2(50mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-4-シクロヘプテン-1-オール(1.720g、7.879mmol)の溶液に、トリエチルシラン(1.35mL、8.45mmol)と、続いてトリフルオロ酢酸(6.20mL、80.9mmol)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。出発原料の完全な消失後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製して、4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプテン(1.433g、86%)を褐色油状物で得た。
蒸留したばかりのCH2Cl2(20mL)中の4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプテン(0.551g、2.72mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、蒸留したばかりのCH2Cl2(10mL)中のmCPBA(1.008g、70重量%、4.09mmol)の溶液を滴加した。TLC分析により示される、出発オレフィンの消失後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液(20mL)で30分間撹拌しながら処理した。混合物をCH2Cl2で数回抽出し、合わせた抽出物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン-酢酸エチル=1:1)で精製して、4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプテンオキシド(0.441g、74%)を黄色油状物で得た。これはエキソ-立体異性体およびエンド-立体異性体の等モル混合物であることが判明した。
無水THF(10mL)中の4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプテンオキシド(0.100g、0.458mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、LiAlH4(48.0mg、1.26mmol)およびAlCl3(56mg、0.42mmol)を加えた。12時間撹拌した後、混合物を15滴の水で処理し、KOH水溶液(3mL)および水(10mL)で希釈した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、エーテルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、酢酸エチル-ヘキサン=4:1)で精製して、4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプタノール(32mg、32%)を黄色油状物で得た。これはNMR分光法によりシス-立体異性体およびトランス-立体異性体の混合物であると判定された。
-78℃で冷却した無水CH2Cl2(30mL)中の4-(4-メトキシフェニル)シクロヘプタノール(28mg、0.13mmol)の溶液に、三臭化ホウ素の溶液(0.25mL、CH2Cl2中1.0M、0.025mmol)を滴加した。滴加完了後、反応混合物を30分間撹拌し、次いで2時間かけて室温まで加温した。混合物を水(10mL)で反応停止し、混合物をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘプタノール(24mg、90%)を黄色固体で得た。これはNMR分光法によりシス-立体異性体およびトランス-立体異性体の混合物であると判定された。
Claims (20)
- 式
を有する化合物:
式中、
A-Bは、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH=CHCH2-であり;
A'-B'は-CH2CH2-、または-CH=CH-であり;
Zは炭素原子であり;
Xは、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、またはアミノアルキルであり、ただし、A-Bが-CH2CH2-でありかつA'-B'が-CH2CH2-である場合、XはヒドロキシエチルではなくかつXはアミノメチルではないことを条件とし;
Yは水素もしくはアルキルであるか、またはXおよびYは一緒になってカルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、アミノアルキリデニル、もしくはオキシムを形成するか、またはYは-CH2CH2-でありかつYおよびZは架橋を形成する。 - Xがヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつYが水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- Xがヒドロキシメチルであり、かつYが水素である、請求項12に記載の化合物。
- Xがヒドロキシルであり、かつYがメチルである、請求項12に記載の化合物。
- 前記化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩の有効量を薬学的な賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
- エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための医薬を調製するための、前記化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記疾患または前記障害が細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害である、請求項18に記載の使用。
- 前記疾患または前記障害が精神疾患または精神障害である、請求項18に記載の使用。
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