JP2023085342A - 置換(4’-ヒドロキシフェニル)シクロアルカンおよび(4’-ヒドロキシフェニル)シクロアルケン化合物ならびに記憶固定を向上させるためのエストロゲン受容体βアイソフォームの選択的アゴニストとしてのそれらの使用方法 - Google Patents
置換(4’-ヒドロキシフェニル)シクロアルカンおよび(4’-ヒドロキシフェニル)シクロアルケン化合物ならびに記憶固定を向上させるためのエストロゲン受容体βアイソフォームの選択的アゴニストとしてのそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、米国立総合医科学研究所(National Institute of General Medical Sciences)によって付与されたR15GM118304および米国立薬物乱用研究所(National Institute on Drug Abuse)によって付与されたR01DA038042に基づいて政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本願は、35U.S.C.119条(e)に基づいて、2017年10月16日に出願された米国仮出願第62/572,932号、および2017年3月30日に出願された米国仮出願第62/478,758号に係る優先権の恩典を主張する。これらの出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野は、エストロゲン受容体(ER)のリガンドとして機能する化合物に関する。特に、本発明の分野は、エストロゲン受容体β(ERβ)に特異的なアゴニストである置換(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルカン化合物および(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルケン化合物ならびに記憶固定向上においてER活性に関連する疾患および障害を処置するための薬学的組成物における、このような化合物の使用に関する。
エストロゲンは、生殖、認知、心血管死、および骨代謝を含む多くの生理学的プロセスの重要な制御因子である66。多数の生理学的プロセスにおける広範な役割に基づいて、エストロゲンは、いくつかの例を挙げてみると細胞増殖性疾患および細胞増殖性障害(例えば、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、および前立腺癌)、神経変性疾患および神経変性障害、心血管疾患、ならびに骨粗鬆症を含む、多数の疾患および障害に結び付けられてきた66。これらの疾患および障害の多くにおいて、エストロゲンはエストロゲン受容体(ER)を通して、その作用を媒介する。
置換(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルカン化合物および(4'-ヒドロキシフェニル)シクロアルケン化合物ならびにエストロゲン受容体β(ERβ)の選択的アゴニストとしての、その使用が開示される。開示される化合物は薬学的組成物として処方され、ER活性に関連する疾患を処置するために投与されてもよい。
またはそのヒドロキシ保護型を有し;
式中、
(a)Zは炭素原子であり;
(b)Xは、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され;かつ
(c)Yは、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか;またはYは-CH2CH2-または-OCH2-であり、かつYおよびZは架橋を形成するか;またはXおよびYは共に、アルキリデニル、カルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル(esteralkylidenyl)、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキルアルキリデニル、アミノアルキリデニル、オキソ、もしくはオキシムを形成する。
を有してもよく、式中、X、Y、およびZは式Iについて定義された通りである。
を有してもよく、式中、X、Y、およびZは式Iについて定義された通りである。
[本発明1001]
の式および立体化学を有する、化合物。
[本発明1002]
有効量の本発明1001の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的な賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
[本発明1003]
エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象において、エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、本発明1002の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1004]
疾患または障害が神経学的疾患または神経学的障害である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
疾患または障害が精神医学的疾患または精神医学的障害である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
疾患または障害が癌である、本発明1003の方法。
[本発明1007]
疾患または障害が記憶消失または記憶機能障害に関連する、本発明1003の方法。
[本発明1008]
記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、本発明1002の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1009]
対象が閉経後女性である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
低エストロゲンレベルを示す対象を処置するための方法であって、本発明1002の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1011]
対象が閉経後女性である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
より選択される式を有する、化合物。
[本発明1013]
有効量の本発明1012の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的な賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
[本発明1014]
エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象において、エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、本発明1013の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1015]
疾患または障害が、神経学的疾患および神経学的障害、精神医学的疾患および精神医学的障害、ならびに細胞増殖性疾患および細胞増殖性障害より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
疾患または障害が記憶消失または記憶機能障害に関連する、本発明1014の方法。
[本発明1017]
記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、本発明1013の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1018]
対象が閉経後女性である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
低エストロゲンレベルを示す対象を処置するための方法であって、本発明1013の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1020]
対象が閉経後女性である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、該方法が、式:
を有する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含み;
式中、
(a)Zが炭素原子であり;
(b)Xが、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され;かつ
(c)Yが、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか;またはYが-CH2CH2-もしくは-OCH2-であり、かつYおよびZが架橋を形成するか;またはXおよびYが共に、アルキリデニル、カルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキルアルキリデニル、アミノアルキリデニル、オキソ、もしくはオキシムを形成する、
前記方法。
[本発明1022]
化合物が、式Ia:
を有する、本発明1021の方法。
[本発明1023]
化合物において、Xが、水素、ヒドロキシル、アルキルイル、およびヒドロキシアルキルより選択され、かつYが、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルより選択されるか、またはYが-OCH2-であり、かつYおよびZが架橋を形成する、本発明1021の方法。
[本発明1024]
化合物が、式Ia(i):
を有する、本発明1021の方法。
[本発明1025]
化合物において、Xが、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシルアルキルより選択され、かつYが水素である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
化合物において、Xが水素またはメチルであり、かつYがヒドロキシメチル(-CH2OH)またはヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)である、本発明1021の方法。
[本発明1027]
化合物において、Xがメチルであり、かつYがヒドロキシメチル(-CH2OH)である、本発明1021の方法。
本発明は、下記で示されるように、および本願全体を通して、本明細書中では、いくつかの定義を用いて説明される。
を有し、
式中、
(a)Zは炭素原子であり;
(b)Xは、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され;かつ
(c)Yは、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか;またはYは-CH2CH2-もしくは-OCH2-であり、かつYおよびZは架橋を形成するか;またはXおよびYは共に、アルキリデニル、カルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキルアルキリデニル、アミノアルキリデニル、オキソ、もしくはオキシムを形成する。
を有してもよい。
を有するシス異性体およびトランス異性体を含む場合がある。
を有してもよい。
を含む組成物であって、前記化合物の異性体
が、前記組成物中の前記化合物の異性体の大半(例えば、前記組成物中の前記化合物の異性体の少なくとも約90%、95%、または99%)を占める組成物を含む場合がある。
が本明細書において意図される。
以下の態様は例示であり、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
を有する化合物またはその化合物を含む薬学的組成物を該対象に投与する工程を含み;
式中、
(a)Zが炭素原子であり;
(b)Xが、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され;かつ
(c)Yが、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか;またはYが-CH2CH2-または-OCH2-であり、かつYおよびZが架橋を形成するか;またはXおよびYが共に、アルキリデニル、カルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキルアルキリデニル、アミノアルキリデニル、オキソ、もしくはオキシムを形成する、
前記方法。
概要
エストロゲン受容体-β(ERβ)は閉経後女性における記憶固定の薬物標的である。インビボ効力を有し、A-Cエストロゲンであり、BおよびDエストロゲン環を欠く一連の強力かつ選択的なERβアゴニスト(SERBA)が本明細書において報告される。最も強力かつ選択的なA-Cエストロゲンは他の7種類の核ホルモン受容体と比べてER活性化に選択的であり、驚いたことに、βアイソフォームに対する選択性はαアイソフォームの750倍であり、IC50は細胞アッセイおよび直接結合アッセイにおいて20~30nMである。様々なアッセイにおける効能の比較により、ERアイソフォーム選択性は、前記化合物が、転写活性化に必要な生産的(productive)コンホメーション変化を動かす能力に関連することが示唆されている。本明細書において開示される化合物はまた、インビボ効力を背側海馬へのマイクロインフュージョン(microinfusion)後にも、腹腔内注射(0.5mg/kg) 後にも、または強制経口投与送達(5mg/kg)後にも示す。この簡単であるが新規のA-Cエストロゲンは選択的であり、脳浸透剤であり、かつ記憶固定を促進する。
化合物合成
市販されている4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン1を、NaBH4と反応させることで2oアルコール2に変換し、または過剰なメチルリチウムと反応させることで3oアルコール3に変換し、またはヒドロキシルアミンとの縮合によってオキシム4に変換した(スキーム1)。
化合物の初回スクリーニングをTR-FRET置換アッセイにおいて行った。TR-FRET置換アッセイではERβLBDとの結合を検出する(選択された化合物の用量反応曲線については図2、全化合物の用量反応曲線については図9を参照されたい)。このアッセイでは、合成した全ての化合物についてIC50を測定した。IC50値を表1にまとめた。
*IC50が31±7nM(図5a)および23±8nM(図10)である2つのデータセットの平均。そのため選択性は658~886であり、平均は750である。
ISP358-2はCYP1A2およびCYP2D6の阻害を示さず、CYP2C9(IC50=34±4.7μM)およびCYP3A4(IC50=89±18μM)の弱い阻害しか示さなかった(図6)。ISP358-2はhERGに結合せず、100μMでは14%の活性しか示さなかった。比濁分析(ISP171、15/16、異性体の混合物に対して行った)は有意な凝集を示さなかった。このことは、300μMまでの濃度では溶解度は良好なことが分かる(図11)。
ISP358-2(図7a)を、類似したドッキングエネルギーをもつ2種類のコンホメーションでアゴニスト-コンホメーションERαの結合部位にドッキングさせた。ある結合形式(図6dおよび6e)ではフェノールヒドロキシルがArg394/Glu353と相互作用し(エネルギー=-7.6kcal/mol)、別の形式ではISP358-2分子は180度反転し(エネルギー=-7.8kcal/mol)、脂肪族ヒドロキシルがArg394/Glu353と相互作用する。ISP358-2はアゴニスト-コンホメーションERβポケットの中で結合し(図7cおよびデータは示さない)、フェノールヒドロキシルがArg394/Glu353と最小エネルギードッキングポーズ(エネルギー=-8.0kcal/mol)で相互作用する。両方の場合とも、結合部位残基と結合したISP358-2との間に有意な疎水性相互作用があるが、ERβポケットの方が小さく、より密接した適合を生み出す。両方の場合とも、ヒドロキシメチル基が、ERアゴニストについて典型的に認められる水素結合相互作用に関与するほど十分にHis524に近接しているが(3.0Å)、ERβでは、脂肪族アルコールに結合した水素がGly472のバックボーンカルボニルと共にあることがある。天然エストロゲン分子と同様に、ERβでは、強制的にヒドロキシメチル-シクロヘキシル環(環C)がフェノール環(環A)とほぼ平面になるようにする大きな疎水性相互作用がある(データは示さない)。これは、ERαにおいて、2つの環がほぼ直交している結合ポーズ(binding pose)とは対照的である(データは示さない)。ERβ疎水性相互作用は、フェノール環の近くにあるPhe356、Met340、Phe355、Leu298、ヒドロキシメチル基の近くにあるLeu476、Ile373、シクロヘキサン環の近くにあるAla302、Leu298との疎水性相互作用である(図7cおよびデータは示さない)。E2の対照ドッキング研究は、結晶構造に基づいて、予想された結合方向を再現した(データは示さない)。
最初に、本発明者らは、卵巣切除マウスにおける物体認識および空間記憶固定に対するISP358-2の直接海馬内注入の効果を調べた(図8a)。5つのマウス群:ビヒクル(負の対照)、DPN(正の対照)、ならびに3種類の用量のISP358-2(10pg/半球、100pg/半球、および1ng/半球)を試験した(図8b,c)。物体配置(object placement)(図8b)については、一標本t検定から、ビヒクルまたは10pg ISP358-2を与えたマウスは、移動した物体に偶然よりも有意に多くの時間を費やさないことが分かった(それぞれ、ts(7)=0.44および1.19、p>0.05;n=8)。このことから、これらの群は訓練用物体場所の記憶を示さなかったことが分かる。対照的に、DPN、100pg ISP358-2、または1ng ISP358-2を与えたマウスは、移動した物体に偶然よりも有意に多くの時間を費やした(それぞれ、ts(6)=4.5、10.3、および3.4、p<0.05;n=7)。このことは訓練用物体場所の堅固な記憶を示している。さらに、移動した物体に費やした時間に対して行った一方向ANOVAは処置の有意な主効果を示した(F(4,32)=2.97、p=0.034)。フィッシャーLSD事後検定から、DPN、100pg、および1ng群は、移動した物体にビヒクル群よりも有意に多くの時間を費やしたに対して、ビヒクルおよび10pg群は互いに差がないことが分かった。まとめると、これらのデータから、100pgまたは1ng ISP358-2の背側海馬注入は物体配置の記憶固定を向上させたことが示唆される。
次に、本発明者らは、ISP358-2の全身投与も海馬内注入と同様の記憶向上効果をもたらすかどうか調べるために新たな一組のマウスを使用した(図8d,e)。腹腔内(IP)注射は、注射された薬物が腹膜を通って血管に吸収される、一般的で信頼性が高く、かつ便利な全身処置である30。海馬内注入用の薬物用量は血液脳関門を横断するのに必要な用量よりかなり少ないので、本発明者らは、上記の細胞アッセイおよびDH注入結果と、0.05mg/kgDPNのIP注射が物体認識記憶を向上させたことを示した以前の研究に基づいて、ある範囲のIP用量を調べた31。本発明者らの細胞アッセイではISP358-2のIC50はDPNのIC50の約10倍であった。さらに、本発明者らの行動試験から、ISP358-2はDPNの10倍の濃度で海馬記憶を向上させることが分かった。従って、本発明者らのISP358-2のIP用量はDPNの少なくとも10倍であった(0.5mg/kgおよび5mg/kg)。従って、本発明者らは、以下のように4つのマウス群:ビヒクル(負の対照)、DPN(正の対照)、ならびに2種類の用量のISP358-2(0.5mg/kgおよび5mg/kg)を試験した。
IP注射の記憶力増進有効性を考えて、次に、本発明者らは、ISP358-2経口投与が記憶固定を向上できるかどうかを評価した(図8f,g)。強制経口投与は、注射器によって薬物を胃に直接送達する科学実験における一般的な手順である32。強制経口投与は、食物および/または水の中に入れた送達による投与などの他の経口投与方法よりも極めて有効であり、かつ正確であるが、侵襲的であり、かつストレスが多い33。本発明者らは、ISP358-2のIP注射が海馬記憶固定を向上させたことを観察したので、強制経口投与にIP注射と同じ用量を使用した(ビヒクル、0.5mg/kgまたは5mg/kg ISP358-2、および0.05mg/kg DPN)。
一般的に、20の異なる標本からの組織は全て似ているように見えた。心臓:心臓組織は全て人の注意をひかなかった。心室壁は無傷であり、正常な厚みがあった。心房壁は無傷であり、正常な厚みがあった。筋線維の錯綜配列または虚血性心疾患もしくは虚血傷害などの先天性欠損の証拠はなかった。炎症または心筋炎の証拠はなかった。腎臓:腎臓は全て人の注意をひかなかった。糸球体は無傷であった。尿細管は正常に見えた。腎臓のあらゆる構造に関与する炎症の証拠はなかった。肝臓:肝臓の全体構造は無傷で、正常に見え、大きな門脈(portal)型の静脈が肝管および肝臓動脈と一緒に走っていた。中心静脈が存在し、正常に見えた。低悪性度/軽度虚血傷害の全身出現が全試料に存在した。これは非特異的であるように見え、全ての標本において認められ、初期虚血性損傷または死後に起こる自己分解に続発したものであるかもしれない。数匹の動物では細胞壊死の小さな病巣が観察され、虚血に続発した可能性が高い。2匹の動物が、小さく、かつ限局的な軽度低悪性度の炎症のある領域を示した。ある動物(R15-IP-24V)には、主として単核リンパ球で構成される組織化された炎症浸潤物の多巣領域があった。全体として、好中球で構成される急性炎症の証拠も、肝管などの肝臓内の構造への損傷の証拠もなかった。処置動物のBloodworkの化学・血液学データ(図14)からは、噴門穿刺を介した試料収集による可能性が高い溶血に起因する中程度の作用を除いて、ビヒクルと比べて、予想された参照範囲からの有意な逸脱は示されない。最後に、10μM、100μM、および1,000μMの用量のE2が統計的に有意なMCF-7乳癌細胞増殖を引き起こしたが、ISP358-2もDPNも未処理対照細胞と比べて有意な増殖を全く示さなかった。
ERβは、不安、うつ病、統合失調症、およびアルツハイマー病を含む広範な状態に対する薬物標的として以前に探求されたことがあり、代表的なERβ薬物リードアゴニスト化合物を図1aに示した35。本明細書において示された化合物(表1)は、ERαよりもERβに対して選択的であるという点で(約750倍)、かつ天然の17β-エストラジオール分子に似ており、B環およびD環しか欠いていないA-Cエストロゲンであるという点で、これらの以前に報告された化合物と異なる。
4-(4-置換シクロヘキシル)フェノールの結合親和性をTR-FRET ERβ結合アッセイで評価した(表1および図2)。特に、シクロヘキシルコアに取り付けられたヒドロキシメチル官能基を有する化合物は20~200nMの範囲の高い親和性を示した。シス立体異性体とトランス立体異性体の2:1混合物の中にある2つの成分15/16のうち(IC50=184nM)、トランス異性体は混合物よりも強力なことが見出された(ISP358-2, IC50=24nM)。六員環の中に不飽和(18, IC50=49nM)を導入しても、ISP358-2と比較して結合親和性は大きく減らなかった。しかしながら、環外アリルアルコールに存在するもののようにコンホメーション制約によって親和性が低下した(24, IC50=676nM)。第3のヒドロキシル基が存在すると結合親和性は大きく低下した(12, IC50=2,700nM)。最後に、フェノールOHと脂肪族アルコール基との間の距離を変えると、もっと大きな範囲の結合親和性が得られた(2, IC50=7250nM、25, IC50=11nM)。さらに、ERβ選択性を結合親和性および転写活性化の効力の点で生物学的に関連する系において評価するために、IC50値<200nMの類似体を細胞転写活性化アッセイにおいて試験した。トランス立体異性体ISP358-2、8、18、および25はTR-FRETアッセイにおいて同様のERβアゴニスト効能(EC50約30~75nM)を示したが、ISP358-2は、このもっと生物学的に関連する細胞機能アッセイにおいて最も強力かつ選択的であるとして優れている。興味深いことに、ヒドロキシエチル類似体は細胞機能アッセイにおいて強力ではなかった(25, EC50=75nM対11nM)。
上述したように、ISP358-2を対象にした細胞アッセイから、ISP358-2のERβアゴニスト活性の選択性はERαアゴニスト活性の約750倍であることが分かる(図5a,b)。これに対して、TR-FRET結合アッセイはERβについては中程度の12倍の選択性を示す(図2b)。これは、TR-FRET結合アッセイが(単離されたLBDに対する)結合親和性をただ単に測定するのに対して、細胞アッセイが、(コアクチベーターの動員、二量体化、DNA結合をもたらし、次いで、転写を活性化させる)ヘリックス-12の回転を含むERβの生産的コンホメーション変化を引き起こす、アゴニストと完全長天然ERβとの結合によって誘導される転写を測定することが理由かもしれない。アッセイ間の違いが、これらの下流活性化事象によるものだという仮説を試験するために、他の2種類のアッセイを行った。第1のアッセイでは、異なる細胞アッセイにおいて、この場合では、非天然キメラ受容体(GLA4 DBDと融合したER LBD)を用いて転写活性化を測定した。このアッセイでは(図3b)、ERβに対して中程度の2.6倍の選択性があった。第2のアッセイでは、アゴニスト結合がコアクチベーターペプチドとER LBDとの結合を動員する能力を測定した(図4a)。このアッセイでは、ERβに対して15倍の選択性が観察された(図4c)。従って、ISP358-2のERβ対ERα選択性は、アッセイが、ホルモン誘導性コンホメーション変化の結果としてERβ結合ポケットに結合した後に起こる天然下流活性化事象をどれくらい良く組み込んでいるかに基づいて大きく変化する。従って、ISP358-2によって示された大きなERβ対ERα選択性は、単に、(図2bにおいてTR-FRETアッセイで測定されるような)ERβ受容体の結合親和性の関数ではなく、むしろ、転写の下流活性化をもたらす生産的コンホメーション変化を誘導する能力の関数だと思われる(図5a)。
ISP358-2はERに結合し、転写を活性化するが、他の7種類の核ホルモン受容体との有意なオフターゲット活性を示さない(図3a)。ISP358-2はまた心臓カリウムイオンチャンネルhERGに対して有意な活性も示さず(図11b)、主要な薬物代謝チトクロムP450酵素、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9、およびCYP1A2の有意な阻害も示さなかった(図6)。ISP358-2はまたかなりの溶解度もあり、比濁分析アッセイでは凝集を示さなかった(図11a)。
インビボ行動アッセイは物体配置または物体認識(図8a)を測定し、3種類全ての投与経路:背側海馬へのマイクロインフュージョン、腹腔内注射、または強制経口投与について効力を示した(図8)。従って、ISP358-2は、卵巣切除した雌マウスにおいて物体認識と空間記憶固定を向上することができる。100pgおよび1ngのISP358-2を海馬内注入すると、物体認識タスクおよび物体配置タスクにおいて記憶固定がERβアゴニストDPNと同じくらい効果的に向上した(図8b,c)。全身投与実験では、腹腔内送達された時に0.5mg/kg ISP358-2が両タスクにおいて固定を最も効果的に向上させたのに対して(図8d,e)、強制経口投与では5mg/kg ISP358-2が最も効果的であった(図8f,g)。これらのデータは、卵巣切除したラットおよびマウスでの物体認識、物体配置、および放射状迷路を含むタスクにおいてERβアゴニストDPNまたはWAY200070の海馬内投与または全身投与が海馬依存性記憶を向上させることを示した以前の知見と一致する3,34,39-42。従って、ISP358-2は、化学構造が異なる他のERβアゴニストの記憶向上効果を模倣し、AD、うつ病、および統合失調症を含む、女性においてリスクが高い非常に多くの精神神経学的状態において記憶機能障害を低減するのに潜在的に使用できるかもしれない43。さらに、女性は男性よりも不安障害のリスクが高く43、DPNは、オープンフィールドおよび高架式十字迷路タスクにおいて試験した、げっ歯類の中で不安関連行動を減らす44,45。従って、ISP358-2は、記憶固定を容易にするだけでなく、不安を減らす可能性を有する。ISP358-2の有益な効果が男性、高齢の対象、ADおよび他の障害のげっ歯類モデル、ならびに他の形の記憶に一般化される程度を含む、見込みがあるが非常に多くの課題がこれから将来の研究で対処されなければならない。
本研究の結果から、本発明者らのリード化合物であるISP358-2はERβに対して選択的であり、末梢毒性の明らかな徴候を示さないことが証明される。重要なことに、ISP358-2はまた、AD、うつ病、および統合失調症を含む非常に多くの障害に関与する脳領域である海馬に依存する複数のタイプの記憶も向上させる43,46。ISP358-2は、ERαよりもERβに対して高い選択性をもつ点で、そして、A-Cエストロゲンとして天然17β-エストラジオール分子(図1d)によく似ている点で以前に報告されたERβアゴニストと異なる。本発明者らの研究から、3種類の投与経路:直接的背側海馬注入、腹腔内注射、および強制経口投与を介して行われた行動アッセイにおいて生物学的効力も証明された。直接的背側海馬注入、腹腔内注射、および強制経口投与のうちの最後の2つは有効な用量の脳浸透度を例示している(図8)。全体的に見て、これらの知見から、新規のERβアゴニストであるISP358-2は、閉経などの低エストロゲン条件下で発生する記憶機能障害を特徴とする様々な障害において記憶を向上させるための有望な薬物候補になり得ることが示唆される。
化合物合成
化学物質は全てSigma-Aldrich、Matrix ScientificまたはAlfa Aesarから購入し、受け入れたままの状態で使用した。水分または空気に弱い試薬との反応は不活性窒素雰囲気下で、無水溶媒が入っている、オーブン乾燥させたガラス製品の中で行った。反応後に、前もってコーティングしたシリカプレート(60Å, F254, EMD Chemicals Inc)上でTLCを行い、UVランプ(UVGL-25,254/365nm)によって視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをフラッシュシリカゲル(32~63μ)を用いて行った。NMRスペクトルをVarian UnityInova 400 MHz機器で記録した。CDCl3、d6-アセトン、およびCD3ODはCambridge Isotope Laboratoriesから購入した。1H NMRスペクトルを、残留しているCHCl3についてはδ=7.26ppmに較正し、d5-アセトンについてはδ=2.05ppmに較正し、残留しているd3-CD3ODについてはδ=3.30ppmに較正した。13C NMRスペクトルを、CDCl3についてはδ=77.23ppm、d6-アセトンについてはδ=29.92ppm、CD3ODについてはδ=49.00ppmの中央ピークから較正した。全化合物の純度は>95%であり、クロマトグラフィーおよびNMRによって求めた。
室温で無水メタノール(15mL)に溶解した1(0.200g, 5.30mmol)の溶液に固体NaBH4(0.400g,10.6mmol)を添加した。混合物を3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮して、無色の固体として2(0.181g, 90%)を得た。mp196~208℃.
-78℃、N2下で、乾燥エーテル(20mL)に溶解した1(0.100g, 0.526mmol)の溶液に、メチルリチウム-臭化リチウム複合体の溶液(エーテルに溶解して1.5M、0.78mL、1.2mmol)をゆっくりと添加した。混合物を-78℃で30分間攪拌し、室温まで温め、さらに1時間攪拌した。混合物を冷却して0℃にし、水でクエンチした。混合物をエーテルで数回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=4:1)によって精製して、無色の固体として3(0.040g, 37%)を得た。mp126~131℃;
エタノール(10mL)に溶解した1(0.050g,0.26mmol)の溶液にAmberlyst(0.060g)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.039g,0.560mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、無色の固体として4(0.037g, 70%)を得た。mp171~174℃;
0℃、N2下で、無水CH2Cl2(30mL)に溶解した1(0.500g, 2.62mmol)の溶液にイミダゾール(0.357g, 5.24mmol)を添加した。30分間後、塩化t-ブチルジメチルシリル(0.594g, 3.94mmol)を添加し、混合物を段々と室温まで一晩温めた。結果として生じた混合物をブライン(25mL)で希釈し、CH2Cl2で数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=9:1)によって精製して、5(0.664, 83%)を無色の固体として得た。mp39~42℃。
-10℃、N2下で、乾燥THF(20mL)に溶解したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.836g, 2.34mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム溶液(ヘキサンに溶解して1.6M, 1.50mL, 2.4mmol)をゆっくりと添加した。30分後、乾燥THF(8mL)に溶解した5(0.502g, 1.17mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと温めて室温にし、一晩攪拌した。この時間の後に、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=9:1)による粗残渣の精製によって6(1.678g, 84%)を無色の油として得た。
無水THF(20mL)に溶解した6(0.739g、0.244mmol)の溶液にTBAF溶液(THFに溶解して1M, 9.8mL, 9.8mmol)を添加した。混合物を還流して5時間加熱した。冷却後、溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=4:1)による残渣の精製によって7(0.379g, 83%)を無色の固体として得た。mp82~84℃;
メタノール(10mL)に溶解した7(0.150g, 0.797mmol)の溶液に10%Pd/C(85mg, 10mol%)を添加した。H2で満たしたバルーンの下で混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を一枚のセライトで濾過し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=4:1)によって精製して、8(0.121g、80%)を無色の固体として得た。これは1H NMR分光法によってシス立体異性体とトランス立体異性体の混合物だと確かめられた。mp93~99℃;
乾燥CH3CN(20mL)に溶解した7(0.100g, 0.531mmol)の溶液に、MgCl2(0.076g, 0.797)、トリエチルアミン(0.28mL, 2.0mmol)、その後にパラホルムアルデヒド(0.108g, 3.59mmol)を連続して添加した。混合物を還流して6時間加熱した。混合物を冷却して室温にし、10%HCl(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-ジエチルエーテル=4:1)による残渣の精製によって9(0.046g、40%)を無色の油として得た。
純エタノール(10mL)に溶解した9(0.050g, 0.232mmol)の溶液に重炭酸ナトリウム(0.024g, 0.278mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.025g, 0.348mmol)を添加した。反応物を80℃で5時間加熱し、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=13:7)による残渣の精製によって10(0.037g, 69%)を無色の固体として得た。mp120~125℃;
アセトン(6mL)および蒸留水(0.3mL)に溶解した6(0.280g, 0.926mmol)およびN-メチルモルホリン-N-オキシド(0.13mL, 1.3mmol)の溶液に、tert-ブタノール(2.5%, 90μL)に溶解したOsO4の溶液を添加した。混合物を一晩攪拌し、反応物をクエンチするためにNaHSO3飽和水溶液(10mL)を添加した。混合物をエーテルで希釈し、水で数回洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=1:4)によって精製して、11(0.267g, 86%)を無色の固体として得た。mp80~86℃;
無水THF(10mL)に溶解した11(0.230g、0.683mmol)の溶液に、TBAF溶液(THFに溶解して1M, 2.8mL, 2.8mmol)を添加した。混合物を還流して6時間加熱し、冷却して室温にした。溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, 酢酸エチル-メタノール=9:1)による残渣の精製によって12(0.118g, 78%)を無色の固体として得た。mp182~188℃;
0℃、N2下で、THF(24mL)に溶解した6(0.821g, 2.71mmol)の溶液にボラン-THF複合体溶液(THFに溶解して1M, 5.4mL, 5.4mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと温めて室温にし、20時間攪拌した。次いで、混合物を冷却して0℃にした後に、エタノール(50mL)、過酸化水素溶液(水に溶解して30%, 4.0mL)、および1N NaOH溶液(20mL)を連続して添加した。混合物を室温まで温め、90分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=7:3)による残渣の精製によって無色の油(0.572g, 66%)を得た。これは、δ3.69および3.50ppmにあるCH2OH基のシグナルの1H NMR積分によって、シス-13およびトランス-14の2:1混合物だと確かめられた。
BH3-THFの代わりに9-BBNを用いて、シス-13:トランス-14の2:3混合物を得た(74%)。
乾燥THF(10mL)に溶解した13/14(0.594g, 1.85mmol, 2:1混合物c:t)の溶液にTBAF溶液(THFに溶解して1M, 7.5mL, 7.5mmol)を添加した。反応混合物を還流して70℃で一晩加熱し、冷却して室温にした。溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=3:2)によって精製して無色の固体(0.280g, 73%)を得た。これは、δ3.60および3.39ppmにあるCH2OH基のシグナルの1H NMR積分によってシス-13およびトランス-14立体異性体の2:1混合物だと確かめられた。mp118~122℃。
-10℃で、無水CH2Cl2(20mL)に溶解した15/16(0.080g, 0.388mmol, シス-15:トランス-16の2:3混合物)の溶液に、CH2Cl2(4mL)に溶解した2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.044g, 0.194mmol)の懸濁液を30分間にわたってゆっくりと添加した。緑色の溶液を0℃で2時間攪拌し、段々と温めて室温にし、さらに3時間攪拌した。0℃で重炭酸ナトリウム飽和溶液をゆっくりと添加することによって混合物をクエンチした。10分後に層を分離し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=3:2)によって精製して、17(0.029g, 37%)の後に16(0.038g, 47%)を両方とも無色の固体として得た。16の純度を1H NMRによって確かめた(図16)。
乾燥CH3CN(25mL)に溶解した17(0.103g, 0.504mmol)の溶液にMgCl2 (0.072g,0.756mmol)を添加し、その後にトリエチルアミン(0.26mL, 1.89mmol)を添加した。混合物を還流して8時間加熱し、次いで、冷却し、10%HCl(15mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=13:7)による残渣の精製によって19(0.080g, 78%)を無色の固体として得た。mp177~184℃;
0℃で、乾燥CH2Cl2(30mL)に溶解した1(0.815g,4.28mmol)の溶液にイミダゾール(0.583g, 8.57mmol)を添加した後に、CH2Cl2(9mL)に溶解した塩化t-ブチルジフェニルシリルの溶液(1.60mL, 5.57mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくりと温めて室温にし、12時間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で数回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=4:1)によって精製して21(1.70g, 93%)を無色の固体として得た。mp83~84℃;
0℃で、乾燥THF(5mL)に溶解したホスホノ酢酸トリメチル(0.160mL, 0.980mmol)の溶液にNaH(40mg,鉱油に溶解して55%, 0.980mmol)を添加した。45分間攪拌した後に、乾燥THF(5mL)に溶解した21(0.350g, 0.816mmol)の溶液を添加し、混合物を室温まで温め、8時間攪拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで数回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=9:1)によって精製して22(0.376g, 95%)を無色のゴムとして得た。
乾燥THF(1mL)に溶解した22(60mg,0.12mmol)の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(0.247mL。THFに溶解して1.0M。0.247mmol)を添加した。1時間後に溶液を室温で攪拌し、次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を調製用TLC(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=9:1)によって精製して23(20mg,64%)を無色の固体として得た。mp92~94℃;
-40℃、N2下で、乾燥CH2Cl2(2mL)に溶解した22(275mg,0.551mmol)の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(CH2Cl2に溶解して1.0M, 1.41mL, 1.41mmol)を添加した。90分後に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加し、反応混合物を室温まで温めた。2時間後に層を分離し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、一枚のセライトで濾過し、濃縮して、4-(4'-t-ブチルジフェニルシリルオキシフェニル)(2-ヒドロキシエチリデン)シクロヘキサン(254mg、定量)を無色のゴムとして得た。この化合物をこれ以上精製することなく使用した。窒素下で乾燥THF(1mL)に溶解した粗アリルアルコール(235mg,0.514mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THFに溶解して1.0M, 1.03mL, 1.03mmol)を添加した。溶液を3時間攪拌し、次いで、水で希釈し、結果として得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。組み合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=4:1)によって精製して25(90mg,80%)を無色の固体として得た。mp165~166℃;
少量20%Pd/Cを含むメタノール(15mL)に溶解した25(50mg,0.23mmol)の溶液をH2(30psi)下で12時間攪拌した。反応混合物を一枚のセライトで濾過し、濃縮し、残渣を調製用TLC(SiO2, ヘキサン-酢酸エチル=13:7)によって精製して、27(28mg,60%)、その後に26(7mg,14%)を両方とも無色の固体として得た。
Thermo Fisher ScientificのLanthaScreen(登録商標)TR-FRET ER Alpha and Beta Competitive Binding Assayキットを用いてTR-FRETアッセイを行った。これらは、均一なミックスアンドリード(mix-and-read)アッセイ形式で、テルビウム標識抗GST抗体、「トレーサー」である蛍光低分子ERαリガンドまたはERβリガンド、およびグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)でタグ化されたヒトERαまたはERβリガンド結合ドメイン(LBD)を備えた。
選択性を、ThermoFisherのSelectScreen(商標)細胞に基づく核受容体プロファイリングサービス(cell-based nuclear receptor profiling service)を用いて測定した(図3)。これは、GeneBLAzer(商標)技術を用いる、FRETに基づくアッセイである。これは、リガンドと、活性化されるとβラクタマーゼ発現を誘導するGAL4 DNA結合ドメイン(DBD)と融合した関心対象の核ホルモン受容体(リガンド結合ドメイン;LBD)との結合と、その活性化を検出する。このアッセイはアゴニストモードではZ'≧0.5を有する。化合物ストックはDMSOに溶解したものであり、0.25μM、2.5μM、および25μMのアッセイ濃度を得るために希釈した。エストロゲン受容体のデータをE2に対して正規化した。IC50はERαについては0.107nM、ERβについては0.579nMであった。他の受容体のデータを適切な対照に対して正規化し、表2にIC50値と共に列挙した。
ThermoFisherのLanthaScreen(登録商標)TR-FRETアッセイを使用した(図4a)。このアッセイは、LanthaScreen(登録商標)アッセイに蛍光標識コアクチベーターペプチドがあることを除けば前記のアッセイ(図3)と似ている。このアッセイでは、アッセイされているERアゴニストの結合によって誘導される、ERα LBDまたはERβ LBDへの標識コアクチベーターペプチドの動員を測定する。コアクチベーターペプチドは、PPARγコアクチベータータンパク質1aに由来し、LXXLLモチーフ(配列:
)を含有するPGC1aである。データをE2に対して正規化した。ERαおよびERβに対するIC50は、それぞれ、2.58nMおよび2.79nMであった。
アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を測定するためのERα細胞アッセイおよびERβ細胞アッセイを、Indigo Biosciencesが提供するキットを用いて行った(図5)。アッセイは、ERα応答プロモーターもしくはERβ応答プロモーターの下流にあり、添加されたアゴニストによって活性化されるルシフェラーゼレポーター遺伝子に頼ったか、またはアゴニスト活性が、添加されたアンタゴニストによってブロックされた。ER誘導性ルシフェラーゼ発現を、SpectraMax M5プレートリーダーを用いて測定される化学ルミネセンスを用いて定量した。リガンドの原液をDMSOに溶解して調製し、アッセイのDMSO濃度が0.4%のアッセイ限界より低く保たれるように、キットの中に入れて提供されたCompound Screening Mediumを用いて最終濃度(典型的に低nM~μM)まで希釈した。アゴニストアッセイおよびアンタゴニストアッセイの両方にビヒクル対照を含めた。アッセイをキット説明書に従って行った。簡単に述べると、冷凍庫から直接出した細胞をCell Recovery Media(提供された)で希釈し、37℃で5分間温めた。細胞懸濁液を半分に分けた。エストラジオール、E2をアンタゴニストアッセイ用の細胞の半分に添加したのに対して、アゴニストアッセイにはE2を含まない残りの細胞を使用した。細胞をプレートし、スクリーニングしようとする化合物を添加した。プレートをインキュベーターに入れて37℃、5%CO2で22時間インキュベートした。アッセイは典型的には二回繰り返して行った。培地を除去し、検出基質を添加した後に、ルミネセンスをSpectraMax M5プレートリーダーを用いて測定した。データをE2に対して正規化した。アゴニスト活性IC50は、ERαについては0.31±0.03nM、ERβについては0.022±0.005nMであった。データを、GraphPad Prismを用いて、下記の式にフィットさせた。
Promega Corporation (Madison, WI)のP450-Glo(商標)Screening Systemを用いて、キット説明書に記載のようにCYP450(チトクロムP450)阻害を測定した。アッセイを96ウェル白色プレート(Corning(登録商標)3912)の中で測定し、ルミネセンスをSpectraMax M5機器で測定した(図6)。ルミネセンスシグナルは、CYP反応によって形成されたルシフェリン産物の量に比例する。化合物をDMSOに溶解して調製し、次いで、8段階1:2希釈シリーズをDMSOに溶解して作製した。アッセイのDMSOが0.25%を超えず、化合物の最も高い最終濃度が62.6μMになるように、これを水で希釈した。該当するチトクロムP450酵素を添加した後に、プレートを37℃で10分間インキュベートして成分を温度と同じにした。次に、ルミノゲニック(luminogenic)P450-Glo(商標)基質に対する反応を活性化するためにNADPH再生系を添加し、各CYP酵素についてキット説明書に従って37℃で、10~30分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加することで酵素反応を止め、室温で20分間インキュベートした後にプレートのルミネセンスをSpectramax M5(Molecular Devices)で読み取った。データを正の対照(CYP1A2についてはα-ナフトフラボン、CYP2C9についてはスルファフェナゾール、CYP2D6についてはキニジン、CYP3A4についてはケトコナゾール)に対して正規化した。データ分析は、前記のようにPrismソフトウェアを用いた。
ヒト乳癌細胞(MCF-7)はManish Patankar博士(Department of Obstetrics and Gynecology, University of Wisconsin-Madison)により提供された。細胞を、10%胎仔ウシ血清および0.01mg/mLヒト組換えインシュリンを加えたイーグル最小必須培地(EMEM)中で5%CO2、37℃で、培養した。1ウェルにつき7,000個の細胞の播種密度を選択し、96ウェルプレートに適用した。24時間後に、0.1%ジメチルスルホキシド(DMSO)を含有する培地に溶解したISP358-2、DPN、またはエストラジオールの処理を様々な濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、および0.001μM)で細胞に適用した。負の対照細胞、正の対照細胞、および未処理対照細胞には、それぞれ、100%DMSO、EMEMに溶解した0.01μMエストラジオール、または0.1%DMSO内容物のあるEMEMを与えた。処理された細胞を24時間インキュベートし、この後に、MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイを、EMEM溶液に溶解した20%MTTを各ウェルに添加し、4時間インキュベートすることによって行った。ホルマザン結晶代謝産物を100%DMSOを用いて溶解し、吸光度を、Softmax Proバージョン6.1を実行するVMaxキネティックマイクロプレートリーダー(Molecular Devices, CA)を用いてOD570nmならびに参照650nmで読み取った。標準的な増殖曲線を用いて吸光度を細胞数に変換した。細胞増殖が未処理対照または0.1μM E2で処理した細胞と有意差があるかどうか確かめるために、Microsoft Excelを用いて二標本等分散t検定(two sample equal variance t-test)を行った。
ドッキング前に、全てのリガンドについて三次元(3D)コンホメーションを用意した(図7)。AutoDock Tools(ADT)バージョン1.5.6を用いて、後のAutoDock計算のためのリガンドファイルを用意し、Gasteigerチャージ(charge)を割り当てた。ドッキング計算のために、アゴニスト(pdbコード1ere)48およびアンタゴニスト(pdbコード1err)49コンホメーションに対するERα受容体を用意した。ドッキング計算のために、アゴニスト(pdbコード2jj3)50およびアンタゴニスト(pdbコード1l2j)51コンホメーションに対するERβ受容体も用意した。ADTを用いて、タンパク質の各原子に水素原子および部分電荷を付加した。グリッドボックス(grid box)を共結晶化したリガンドの中央に置き、活性部位アミノ酸(ERαについてはArg394、Glu353、およびHis524、ERβについてはArg346、Glu305、およびHis475)を組み込むように引っ張ってボックスにし、エストラジオールリガンドを除去した52。ドッキング計算にはAutoDock Vina53を、エネルギー範囲4およびエキゾースティブネス(exhaustiveness)8を使用した以外はデフォルトのパラメータと共に使用した47, 54-57。対照実験として、17β-エストラジオールを除去した後のERα構造(pdbコード1ERE)に17β-エストラジオールをドッキングさせた。この17β-エストラジオールは、最初に結合していた17β-エストラジオールと同じ結合形式をとることが見出された(データは示さない)。
対象。C57BL/6雌マウス(8~10週齢)はTaconic Biosciencesから購入した。マウスを12時間明/暗周期の部屋の中で一匹ずつ収容し、飼料と水を自由に与えた。生きているマウスを用いた全手順を、9:00amから6:00pmの間に、ディマー(dimmer)の光強度を100ルクス超にして室内で行った。全手順が、University of Wisconsin-Milwaukee Institutional Animal Care and Use Committeeによる承認を受け、National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsの方針に従った。
循環エストロゲンの主な供給源を除去するために両側の卵巣を切除したマウスにおいて一連の3つの実験を行った。各実験では、負の対照(ジメチルスルホキシド、DMSO)、正の対照(2,3-bis(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオニトリル、DPN)、および複数用量のISP358-2を3つの投与経路:直接両側背側海馬注入、腹腔内注射、または強制経口投与の1つを介して別々のマウス群に投与した。全薬物を、下記で説明するように海馬依存性物体認識を試験するように設計された物体認識タスクと、空間記憶固定を試験するように設計された物体場所タスクにおける訓練の直後、短時間で投与した(図8)。
研究所に到着して4日後に、以前に説明されたように34,58,59、マウスの両側の卵巣を切除した。ISP358-2の背側海馬注入を受ける予定になっているマウスにも、以前に説明されたように 30-32 、ガイドカニューレを背側海馬(DH)に移植した。マウスをイソフルランガス(100%酸素中に2%イソフルラン)で麻酔し、脳定位固定装置(stereotaxic apparatus)(Kopf Instruments)に置いた。卵巣切除の直後に、マウスの背側海馬に狙いを定めて(-1.7mm AP、±1.5mm ML、-2.3mm DV)、2つのガイドカニューレ(22ゲージ; C232G, Plastics One)を移植した。ガイドカニューレの開存性を保つためにダミーカニューレ(C232DC, Plastics One)をガイドカニューレの中に入れた。ガイドカニューレを頭蓋に固定するために歯科用セメント(Darby Dental)が適用され、これは創傷を閉じるのにも役立った。マウスを行動試験前に6日間回復させた。
背側海馬(DH)注入または腹腔内(IP)注射を、以前に説明されたように34,58,59、訓練の直後に行った。注入中にマウスを軽く拘束し、薬物を、注入用カニューレ(C3131, 28ゲージ, 1.5mmガイドを越えて0.8mm伸びる)を用いて送達した。注入用カニューレを、PE20ポリエチレンチューブを用いて10μlハミルトン(Hamilton)注射器に接続した。注入をマイクロインフュージョンポンプ(KDS Legato 180, KD Scientific)によって0.5μl/分の速度で制御した。各注入の後に、カニューレが通る跡を戻って拡散し、薬物が組織を通って拡散しないようにするために1分間待った。負の対照(「ビヒクル」)は、0.9%食塩水に溶かした1%DMSOであった。正の対照として、ERβアゴニストDPN(2,3-bis(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオニトリル, Tocris Bioscience)を、生理食塩水に溶かした1%DMSOに溶解し、10pg/半球の用量で注入した 30 。ERβに対するDPNの親和性はERαの70倍であり60、以前に、卵巣切除した若い成獣マウスにおける背側海馬への10pg/半球の両側注入が物体認識タスクおよび物体配置タスクにおける記憶固定を向上させた34。ISP358-2を1%DMSOに溶解して2ng/μlの濃度にし、次いで、1ng/半球、100pg/半球、および10pg/半球の用量を投与するために希釈した。
以前に説明されたように34,58,59、物体認識および物体配置を行った。物体認識および物体配置はそれぞれ物体認識記憶および空間記憶を評価し、完全な背側海馬機能を必要とする39,61-63。最初に、実験に慣れるようにマウスを3日間、世話した(30sec/d)。世話をして2日目に物体にマウスを慣らすために、小さなレゴをホームケージに入れた。このレゴを訓練直前にケージから取り出した。世話をして3日後にマウスを空の白色活動領域(幅60cm;長さ、60cm;高さ47cm)に、2日間にわたって毎日5分間自由に探索させることで慣らした。訓練日にマウスを活動領域で2分間慣らし、次いで、取り出してホームケージに入れた。次いで、2つの同一物体を活動領域の北西および北東の隅の近くに置いた。マウスを活動領域に戻し、物体の探索に合計30秒間を積み上げるまで(または合計20分間が経過するまで)探索させた。この訓練の直後にマウスを活動領域から取り出し、注入し、次いで、ホームケージに戻した。訓練して24時間後に訓練用物体の1つを箱の南東または南西の隅に移動させることによって物体配置記憶を試験した。マウスは先天的に新しいものが好きなので、訓練用物体の場所を覚えているマウスは、移動していない物体よりも、移動した物体に多くの時間を費やす。偶然に動作しているマウスは、それぞれの物体に同じ量の時間(15s)を費やし、記憶固定を示さない。従って、マウスが、移動した物体に偶然よりも有意に多くの時間を費やせば、訓練用物体の記憶の固定が証明される。物体配置の2週間後に物体認識訓練を行った。物体認識タスクは、物体配置と同じ装置および大まかな手順を使用したが、物体の場所を変える代わりに、試験中に、見慣れた物体を新しい物体と交換した。物体認識試験は訓練の48時間後に行った。物体配置と同様に、マウスは新規の物体と見慣れた物体の探索に30秒間を積み上げる。マウスは先天的に新しいものに引き寄せられるので、新規の物体の探索に費やす時間が偶然よりも多ければ、見慣れた訓練用物体の記憶があることが示された。新しいものを維持するために、物体配置タスクおよび物体認識タスクにおいて様々な物体を使用した。ビヒクルを注入した雌マウスは、訓練して24時間後に、訓練用物体の場所を覚えていないが34、物体配置における薬物の記憶向上効果を試験するために24時間の遅延を使用した。同様に、ビヒクルを注入した雌マウスは、訓練して48時間後に、見慣れた物体を覚えていないので34、物体認識における薬物の記憶向上効果を試験するために48時間の遅延を使用した。両タスクについて、それぞれの物体の探索に費やした時間と、探索に30sを積み上げるための経過時間を、ANYmazeトラッキングソフトウェア(Stoelting)を用いて記録した。
一標本t検定および一方向分散分析(ANOVA)を、GraphPad Prism 6(La Jolla, CA)を用いて行った。一標本t検定を用いて、マウスが新規の物体または移動した物体の調査に偶然(15s)よりも有意に多くの時間を費やしたかどうか確かめた。これにより、各マウス群が訓練用物体の識別情報(identity)および場所の記憶を首尾良く形成したことが分かる。DPN処置またはISP358-2処置がビヒクルと比べて記憶固定に影響を及ぼした程度を確かめるために、一方向ANOVAの後にフィッシャーLSD事後検定を用いて、それぞれの行動タスクについて群間比較を行った。有意性はp>0.05で確かめられた。
末梢臓器に対するISP358-2処置の可能性のある毒性を評価するために、卵巣切除マウスにビヒクルまたはISP358-2を1回、腹腔内注射し、24時間後に肝臓、腎臓、および心臓組織を収集した。行動試験と同様にISP358-2を10ml/kgの体積で0.5mg/kgまたは5mg/kgの用量で注射し、DPNを10ml/kgの体積で0.05mg/kgの用量で注射した。ビヒクル対照には、食塩水に溶かした10ml/kgの10%DMSOを与えた(図13a)。組織を10%ホルマリン緩衝溶液中で24時間固定した。20個の標本を処理し、分析した。各標本は3つの組織断片を含んだ。各動物からの組織を、ラベルを貼ったカセットに移し、標準的な手順に従って自動組織処理装置で処理した。次いで、組織をパラフィンワックスに包埋した。組織の特定の方向付けは行わなかった。4ミクロン切片を各パラフィンブロックから切り出し、スライド上に置いた。次いで、スライドをヘマトキシリン・エオシン(H&E)を用いて自動染色機(stainer)によって染色した(図13b)。次いで、米国病理学委員会(American Board of Pathology)によって解剖病理学の委員会認定された病理学者(ACM)がスライドを調べた。全ての標本が、肝臓、腎臓、および心臓に対応する3つの組織試料を含んだ。場合によっては、隣接組織の一部も存在した。例えば、いくつかの標本には胆嚢があった。ある標本には脾臓の一部があった。各臓器を特定の病理学的変化について調べた。変化の3つの主なカテゴリーを調べた。(1)臓器の構造変化。肝臓については中心静脈、門脈三管、および肝細胞を調べた。腎臓については糸球体および尿細管を調べた。心臓については、筋細胞および冠血管を調べた。(2)肝炎、糸球体腎炎、間質性腎炎、および心筋炎を含む炎症の証拠を評価した。(3)虚血性変化の証拠を調べた。この発見の概要については添付の表を参照されたい。
SEQUENCE LISTING
<110> Marquette University
Concordia University, Inc.
UWM Research Foundation, Inc.
<120> SUBSTITUTED (4'-HYDROXYPHENYL)CYCLOALKANE AND
(4'-HYDROXYPHENYL)CYCLOALKENE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS
SELECTIVE AGONISTS OF THE ESTROGEN RECEPTOR BETA ISOFORM FOR
ENHANCED MEMORY CONSOLIDATION
<150> US 62/572,932
<151> 2017-10-16
<150> US 62/478,758
<151> 2017-03-30
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Ala Glu Glu Pro Ser Leu Leu Lys Lys Leu Leu Leu Ala Pro Ala
1 5 10 15
Asn Thr Gln
Claims (27)
- 有効量の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的な賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
- エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象において、エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、請求項2記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 疾患または障害が神経学的疾患または神経学的障害である、請求項3記載の方法。
- 疾患または障害が精神医学的疾患または精神医学的障害である、請求項3記載の方法。
- 疾患または障害が癌である、請求項3記載の方法。
- 疾患または障害が記憶消失または記憶機能障害に関連する、請求項3記載の方法。
- 記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、請求項2記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象が閉経後女性である、請求項8記載の方法。
- 低エストロゲンレベルを示す対象を処置するための方法であって、請求項2記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象が閉経後女性である、請求項10記載の方法。
- 有効量の請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的な賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む、薬学的組成物。
- エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象において、エストロゲン受容体β(ERβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、請求項13記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 疾患または障害が、神経学的疾患および神経学的障害、精神医学的疾患および精神医学的障害、ならびに細胞増殖性疾患および細胞増殖性障害より選択される、請求項14記載の方法。
- 疾患または障害が記憶消失または記憶機能障害に関連する、請求項14記載の方法。
- 記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、請求項13記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象が閉経後女性である、請求項17記載の方法。
- 低エストロゲンレベルを示す対象を処置するための方法であって、請求項13記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象が閉経後女性である、請求項19記載の方法。
- 記憶固定の向上を必要とする対象において記憶固定を向上させるための方法であって、該方法が、式:
を有する化合物または該化合物を含む薬学的組成物を対象に投与する工程を含み;
式中、
(a)Zが炭素原子であり;
(b)Xが、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され;かつ
(c)Yが、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択されるか;またはYが-CH2CH2-もしくは-OCH2-であり、かつYおよびZが架橋を形成するか;またはXおよびYが共に、アルキリデニル、カルボキシアルキリデニル、エステルアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキルアルキリデニル、アミノアルキリデニル、オキソ、もしくはオキシムを形成する、
前記方法。 - 化合物において、Xが、水素、ヒドロキシル、アルキルイル、およびヒドロキシアルキルより選択され、かつYが、水素、ヒドロキシル、アルキル、およびヒドロキシアルキルより選択されるか、またはYが-OCH2-であり、かつYおよびZが架橋を形成する、請求項21記載の方法。
- 化合物において、Xが、水素、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシルアルキルより選択され、かつYが水素である、請求項24記載の方法。
- 化合物において、Xが水素またはメチルであり、かつYがヒドロキシメチル(-CH2OH)またはヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)である、請求項21記載の方法。
- 化合物において、Xがメチルであり、かつYがヒドロキシメチル(-CH2OH)である、請求項21記載の方法。
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