KR101994922B1 - Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법 - Google Patents

Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101994922B1
KR101994922B1 KR1020177012860A KR20177012860A KR101994922B1 KR 101994922 B1 KR101994922 B1 KR 101994922B1 KR 1020177012860 A KR1020177012860 A KR 1020177012860A KR 20177012860 A KR20177012860 A KR 20177012860A KR 101994922 B1 KR101994922 B1 KR 101994922B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
another embodiment
delete delete
muscle
Prior art date
Application number
KR1020177012860A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170066642A (ko
Inventor
라메시 나라야난
제프리 헤셀버그
메리 앤 존스턴
로버트 에이치. 게트젠버그
Original Assignee
지티엑스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지티엑스, 인코포레이티드 filed Critical 지티엑스, 인코포레이티드
Publication of KR20170066642A publication Critical patent/KR20170066642A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101994922B1 publication Critical patent/KR101994922B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 본 발명의 SARM 화합물을 투여함으로써 복압성 요실금 및 골반저 장애를 포함하는 요실금과 같은 비뇨기 장애를 치료, 예방, 억제 및/또는 저해하는 방법에 관한 것이다.

Description

SARM을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법{METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs}
본 발명은 본 발명의 SARM 화합물을 투여함으로써 비뇨기 장애, 예컨대 복압성 요실금을 포함하는 요실금 및 골반 저 장애를 치료, 예방, 억제 및/또는 저해하는 방법에 관한 것이다.
골반 저 장애는 환자의 골반 영역에 영향을 미치며, 그들은 수백 만명의 남성 및 여성에 피해를 입힌다. 여성에서, 골반 영역은 다양한 해부학적 구조, 예컨대 자궁, 직장, 방광, 요도 및 질을 포함한다. 이들 해부학적 구조는 조직의 복잡한 수집물, 예컨대 근육 및 인대에 의해 제자리에서 지지되고 유지된다. 이들 조직이 손상되거나, 신장되거나 또는 달리 약화될 때, 골반 영역의 해부학적 구조는 이동된다. 몇몇 골반저 장애는 방광류, 질탈(vaginal prolapse), 질허니아(vaginal hernia), 직장탈(rectocele), 탈장(enterocele), 자궁탈출증(uterocele) 및/또는 요도탈출증(urethrocele)을 포함한다.
골반 저 장애는 종종 요실금(UI)을 야기한다.
요실금은 방광 제어의 상실로서 정의된다. 중증도는 기침 또는 재채기를 할 때 가끔 소변이 새는 것으로부터 화장실에 제시간에 도착하지 않고 매우 갑자기 그리고 강하게 소변을 보고 싶은 충동까지의 범위에 달한다. 원인은 방광을 적절하게 제어하는 천연의 해부학적 밸브가 상실되어 괄약근 약화를 초래하는 생리적인 것(보통 골반저 강하)이며: 이는 종종 여성의 출산 결과이다. 이는 방광의 내압이 요도의 저항보다 더 클 때 일어난다. 요실금은 일반적으로 방광의 늘어짐, 항문거근 및 구해면체근, 및 요도 괄약근의 약화를 포함하는 골반 근육의 신전에 기인하여 요도를 조절하는 능력의 감소로부터 초래된다는 것이 보고된다.
몇몇 유형의 요실금이 있다: 복압성 요실금은 신체 움직임이 갑자기 방광 상에 압력을 가할 때 생기며; 절박 요실금은 사람들이 방광근의 민감성에 기인하여 화장실에 제시간에 도착할 만큼 충분히 길게 그들의 소변을 보유할 수 없을 때에 그리고 방광이 외부 자극, 예컨대 방광암, 방광 염증, 방광 배출구폐색, 방광결석, 또는 방광 감염을 포함하는 의학적 병태에 기인하여 소변을 누출할 때에 일어나고; 반사요실금은 강직성 대마비에 기인하여 일어나며; 일류성 요실금은 이완 하반신 마비에 기인하여 일어나고; 심인성 요실금은 치매에 기인하여 일어나며; 신경성 실금은 요로를 지배하는 신성에 대한 손상에 기인하여 일어난다.
복압성 실금은 운동, 기침, 재채기, 웃음, 무거운 물체를 들어올림 또는 방광에 압력을 가하는 다른 신체 움직임 동안 소변이 누출될 때에 일어난다. 이는 젊은 여성 및 중년 여성에서의 가장 흔한 유형의 방광 제어 문제이다. 일부 경우에서, 이는 출산 효과와 관련된다. 이는 또한 폐경기 즈음에 시작될 수 있다.
복압성 요실금(SUI)은 절박성 요실금(UUI)과 같이 존재할 수 있고, 이어서, 이는 혼합성 요실금으로 지칭된다. UUI는 UUI가 있는 또는 UUI가 없는 빈도 및/또는 급뇨의 증상을 포함하는 과활동성 또는 과민성 방광으로서 알려진 복합체의 부분이다. 실금이 있는 환자의 75%는 노인 여성이다.
복압을 상승시키는 활동(예를 들어, 기침, 재채기, 운동) 동안의 소변의 누출인 복압성 요실금(SUI)은 성인 여성의 35%까지에 영향을 미친다(Luber KM. The definition, prevalence, and risk factors for stress urinary incontinence. Rev Urol (부록.) 2004; 6: S3). 요실금 및 골반저 장애는 여성에 대해 특히 그들이 나이가 듦에 따른 주된 건강 문제이다.
여성에서 SUI를 치료하기 위해 사용될 수 있는 다양한 치료가 있다(Rovner ES, Wein AJ. Treatment options for stress urinary incontinence. Reviews in Urology 2004, 6: S29-S47). 행동수정 및 골반저 물리치료는 수술 절차(예를 들어, 슬링, 방광부 현수)가 종종 궁극적으로 가장 효과적일지라도 통상적인 초기 치료 접근이다. 요도 내로 주사를 위한 생물학적 및 다른 물질은 또한 SUI 증상의 원인인 내인성 괄약근 결함(ISD)을 치료하기 위해 시판되었다. 요도 괄약근 내로 주사된 자가지방 연구에서, 22%만의 환자가 위약 주사 후 21%에 비해 개선되었다(Lee PE, Kumg RC, Drutz HP. Periurethral autologous fat injection as a treatment for female stress urinary incontinence-a randomized double-blind controlled trial. J Urol 2001, 165: 153-158). 그러나, 근육 유래 줄기 세포(AMDC)의 주사는 임상 시험에서 현재 시험 중인 SUI에 대한 촉망되는 새로운 요법이다. 요도 괄약근 내로 주사되는 AMDC의 용량 상승 연구에서, 모든 용량 그룹은 12개월에 상당히 더 적은 다이어리 스트레스 누출이 있었지만, 가장 고용량의 AMDC를 받은 환자만이 평균 패드 중량의 통계학적으로 유의한 감소가 있었다(Peters KM, Dmochowski RR, Carr LK, Magali R, Kaufman MR, Sirls LT, Herschorn S, Birch C, Kultgen PL, Chancellor MB. Autologous muscle derived cells for treatment of stress urinary incontinence in women. J Urol 2014, 192: 469-476.). SUI에 대한 약학 요법은 또한 결과를 변화시키면서 시험되었다. 듀록세틴(선택적 세로토닌 재흡수 저해제)의 연구에서, 중앙값 실금 에피소드(episode) 빈도는 듀록세틴 20㎎/일을 받은 54%, 듀록세틴 40㎎/일에 대한 59%, 및 듀록세틴 80㎎/일에 대한 64%에 비해 위약군에서 41%로 감소되었다(Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC. Duloxetine urinary incontinence study group. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002, 187: 40-48). 드모호프스키(Dmochowski) 및 동료들은 또한 위약과 비교하여(각각 50% 대 27%) 듀록세틴 요법에 의한 실금 에피소드 빈도의 통계적으로 유의한 감소를 입증하였다(Dmochowski RR, Miklos JR, Norton PA, et al. for the duloxetine urinary incontinence study group. Duloxetine versus placebo for the treatment of North America women with stress urinary incontinence. J Urol 2003, 170: 1259-1263).
골반저근 이완은 하부요로 증상(LUTS)과 상관관계가 있는 것으로 발견되었다. 골반저 및 하부 요로의 근육은 골반 기관 및 배뇨를 지지하는 데 중요하지만, 그러나 근육에 대한 손상 또는 호르몬 자극의 결여는 탈출증 및 요실금에 기여하는 것으로 생각된다. 그렇게 해서, 특히 출산 후 및 노인 여성에서 골반저근 강도 및 기능을 개선시키기 위한, 치유되지 않는다면, LUTS(구체적으로 요실금, 빈뇨 및 야간뇨)을 개선시키기 위한 노력을 하였다. 그러나, 골반저 물리치료(PT)는 종종 수술과 같은 더 공격적인 치료보다 덜 효과적이다(Labrie J, Berghmans BLCM, Fischer K, Milani A, van der Wijk I, et al. Surgery versus physiotherapy for stress urinary incontinence. NEJM 2013, 369, 1124-1133). PT 대 수술의 전향적 무작위 시험은 PT 그룹 여성의 49%가 수술 치료로 전환하였음을 나타내었다. 나머지는 3 내지 15년 후에, 처음에 물리치료로 치료한 여성의 25 내지 50%가 수술로 진행하였음을 나타내었다(Cammu H, Van Lylen M, Blockeel C, Kaufman L, Amy J-J. Who will benefit from pelvic floor muscle training for stress urinary incontinence? Am J Obstet Gynecol 2004, 191 : 1152-1157; Lamers BHC, van der Vaart CH. Medium-term efficacy of pelvic floor muscle training for female urinary incontinence in daily practice. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007, 18: 301-307; Kvarstein BK, Nygaard I. Lower urinary tract symptoms and pelvic floor muscle exercise adherence after 15 years. Obstet Gynecol 2005, 105: 999-1005). 또한, 수술은 훨씬 더 침습적이며, 위험 및 합병증과 관련된다(Brubaker L, Norton PA, Albo ME, Chai TC, Dandreo KJ. Adverse events over two years after retropubic or transobturator midurethral sling surgery: findings from the Trial of Midurethral Slings (TOMUS) study. Am J Obstet Gynecol 2011, 205: 498.e1-498.e6).
안드로겐 보충은 골반저근 반응을 증가시키기 위한 그리고 SUI에 대한 객관적 및 주관적 결과를 개선시키기 위한 신규한 치료일 수 있다. 기초과학 문헌은 다양한 여성 생식계 조직 내 평활근 세포가 안드로겐 수용체를 발현시켰다는 것과(Berman JR, Almeida FG, Jolin J, et al. Correlation of androgen receptors, aromatase, and 5-alpha reductase in the human vagina with menopausal status Fertil Steril 2003, 79:925-931) 횡문거근 및 요도 괄약근(둘 다 매우 다수의 안드로겐 수용체를 함유함)(CCopas P, Bukovsky A, Asbury B, et al. Estrogen, progesterone, and androgen receptor expression in levator ani muscle and fascia. J Women Helath Gend Based Med 2001, 10:785-795; Celayir, S, Dee Z, Dervisoglu S. The sex hormone receptors in the bladder in childhood-1: Preliminary report in male subjects. Eur J Pediatr Surg 2002, 12: 312-317)이 안드로겐에 민감하다는 것을 나타낸다(Nnodim JO. Quantitative study of the effects of denervation and castration on the levator ani muscle of the rat Anat Rec 1999, 255: 324-333; Nnodim JO. Testosterone mediates satellite cell activation in denervated rat levator ani muscle. Anat Rec 2001, 263: 19-24).
골반저 /요도 내 안드로겐 수용체
요도곁 세포외 기질은 성 스테로이드 호르몬에 대한 표적이지만, 그러나 효과는 잘 알려져 있지 않다. 안드로겐은 콜라겐 합성을 자극하고, 분해를 저해하여 증가된 콜라겐 섬유 조밀도를 야기한다(Shin MH, Rhie GE, Park CH, Kim KH, Cho KH, Eun HC et al. Modulation of collagen metabolism by the topical application of dehydroepiandrosterone to human skin. J Invest Dermatol 2005, 124: 315-323; Berger L, El-Alfy M, Martel C, Labrie F. Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina. J Steroid Biochem Mol Biol 2005, 96: 201-215). 안드로겐 수용체는 여성의 항문거근 및 근막의 근육과 기질세포 둘 다에서 밀집하여 발현되고(Copas P, Bukovsky A, Asbury B, et al. Estrogen, progesterone and androgen receptor expression in levator ani muscle and fascia. J Women Health Gend Based Med 2001, 10: 785-795), 항문거근은 신체에서 가장 안드로겐 민감성인 조직 중 하나인 것으로 고려된다.
동화 작용 스테로이드의 영향
골반저 근육의 요역동학 검사 소견 및 조직 병리 생태학에 대한 테스토스테론의 효과는 SUI의 래트 모델에서 연구되었다. 테스토스테론은 누출시 복압을 개선시키고, 치료 래트에서 근육섬유의 크기를 상당히 증가시킨다는 것이 발견되었는데, 이는 테스토스테론이 SUI의 래트 모델에 대해 예방적 효과와 치유적 효과를 둘 다 가진다는 것을 시사한다(Mammadov R, Sinsir A, Tuglu I, Eyren V, Gurer E, Ozyurt C. The effect of testosterone treatment on urodynamic findings and histopathomorphology of pelvic floor muscles in female rats with experimentally induced stress urinary incontinence. Int Urol Nephrol 2011, 43: 1003-1008). 유리 테스토스테론 수준이 또한 치료군에서 더 높았기 때문에, SUI를 지니는 인간에서 보충적 스테로이드 테스토스테론의 부작용에 관한 우려에 대한 가능성이 있다.
남성에서 안드로겐의 동화작용 효과는 널리 연구되었지만, 여성에서의 안드로겐의 역할 및 사용에 관해 알려진 것은 더 적다. 이전의 연구는 안드로겐의 소변 수준이 실금이 없는 폐경 후 환자보다 SUI를 지니는 폐경 후 환자에서 상당히 더 높았다는 것을 발견하였다(Jung BH, Bai SW, Chung BC. Urinary profile of endogenous steroids in postmenopausal women with stress urinary incontinence. J Reprod Med 2001, 46: 969-974). 더 나아가, 이들 환자에서 소변 내 안드로겐의 대사물질 농도는 회음부 초음파에 의해 측정했을 때 방광목 강하와 분명히 관련되었다(Bai SW, Jung Bh, Chung BS, et al. Relationship between urinary profile of the endogenous steroids and postmenopausal women with stress urinary incontinence. Neurourol Urodynam 2003, 22: 198-204). 아이자와 케이(Aizawa K) 등 및 다른 사람들은 데이터를 공개하였는데, 이는 저항력 훈련 또는 운동에 기인하는 근육의 증가가 국소 안드로겐 농도 및 안드로겐-합성 효소의 발현의 증가에 적어도 부분적으로 기인한다는 것을 입증한다(Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Mesaki N, Ushida T, Akimoto T. Endurance exercise training enhances local sex steroidogenesis in skeletal muscle. Medicine and science in sports and exercise 2011, 43(11): 2072-2080). 이들 발견은 골반저근 강화 운동이 안드로겐 수준을 국소적으로 증가시킴으로써 SUI 증상을 개선시킨다는 생각을 뒷받침한다. 이들 및 다른 연구는 안드로겐이 SUI에서 실질적인 역할을 할 수 있다는 것과, 안드로겐 대사물질이 방광근의 이완에 수반될 수 있다는 것을 시사한다(Bai SW, Jung Bh, Chung BC, et al. Relationship between urinary endogenous steroid metabolites and lower urinary tract function in postmenopausal women. Yonsei Med J 2003, 44: 279-287). 방광에 대한 이러한 이완 효과는 더 많은 산화질소를 생성하기 위한 안드로겐에 의한 산화질소 신타제의 상향 조절과 관련될 수 있다. 하부 요로 및 골반저에 대한 안드로겐 작용은 복잡하며, 동화작용 효과, 호르몬 조절, 수용체 발현, 산화질소 조절 또는 이들 인자의 조합에 의존할 수 있다(Ho MH, Bhatia NN, Bhasin S. Anabolic effects of androgens on muscles of female pelvic floor and lower urinary tract. Current Opinion in Ostetrics & Gynecology 2004, 16(5): 405-409).
다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome: PCOS)을 지니는 여성에서 수행한 연구로부터 흥미로운 데이터가 나왔다. PCOS는 과-안드로겐 장애이며(정상 폐경전 여성에서의 15 내지 50ng/㎗에 비교하여 70ng/㎗ 초과) 임상 연구는 PCOS가 비만 여성에서 관찰된 UI에 대해 증가된 위험을 제거할 수 있다는 것을 입증하였다. 더 나아가, PCOS를 지니는 비만 여성은 정상 체질량지수를 갖는 것으로 고려되는 여성과 유사한 UI 유병률을 가진다(Montezuma T, Antonio FT, Rosa de Silva AC, Sa MF, Ferriani RA, Ferreira CH. Assessment of symptoms of urinary incontinence in women with polycystic ovary syndrome. Clinics (Sao Paulo, Brazil) 2011, 66(11): 1911-1915). 별도의 연구에서, 골반저근이 상이하지 않긴 하지만, PCOS를 지니는 여성(UI를 지니는 18.6%)은 매칭 대조군에 비해 UI로 고통받지 않았다(Antonio FI, Bo K, Ferriani RA, Sa MF, Rosa de Silva, AC, Ferreira CH. Pelvic floor muscle strength and urinary incontinence in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome. Int Urogynecol J 2013, 24(10): 1709-1714). 이들 연구는 더 높은 안드로겐 수준을 지니는 여성 또는 잠재적으로 선택적 수용체 조절제(선택적 안드로겐 수용체 조절제: SARM)로 치료한 여성이 UI 증상의 개선을 나타낼 것이라는 가설을 뒷받침한다.
선택적인 안드로겐 수용체 조절제
동화작용 스테로이드가 근육량 및 강도를 증가시킬 수 있지만, 경구 생체 이용 가능성 및 공지된 잠재적 위험은 그들의 용도가 제한되었다. 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARMS)는 여성에서 다모증 및 여드름과 같은 유해 효과가 거의 없이 동화작용 스테로이드 요법의 유사한 이점(개선된 근육량, 콜레스테롤/트라이글리세라이드 수준, 글루코스 대사 및 골밀도)을 달성하기 위한 큰 가능성을 가졌다.
5-α 환원효소인 다이하이드로테스토스테론(DHT)에 의해 전환되는 테스토스테론 및 그의 더 강력한 대사물질이 둘 다 근육 상에서 동화작용 효과를 갖기 때문에 SARMS는 골반저 및 하부 요로 장애에 대한 신규한 치료 옵션을 제공할 수 있다. SUI에 대한 치료로서 SARMS에 대한 가능성은 요도 폐쇄압이 SUI와 가장 강하게 관련된 인자라는 것을 나타내는 연구에 의해 강화된다(Delancey JO, Miller JM, Kearney R, Howard D, Reddy P, Umek W, Guire KE, Margulies RU, Ashton-Miller JA. Vaginal birth and de novo stress incontinence: Relative contributions of urethral dysfunction and mobility. Obstet Gynecol 2007 (2Pt I): 354-362; Delancy JO, Trowbridge ER, Miller JM, Morgan DM, Guire K, Fenner DE. Weadock WJ, Ashton-Miller JA. Stress urinary incontinence: Relative importance of urethral support and urethral closure pressure. J Urol 2008, 179(6): 2286-2290). 이 발견은 형태학적 검사와 근전도 검사(EMG) 증거 둘 다에 의해 뒷받침된다. 이미징 연구에서, 횡문 요도 괄약근이 자제하는 대조군에 비해 SUI를 지니는 여성에서 더 작은 것으로 발견되었다(Athanasiou S, Khullar V, Boos K, Salvatore S, Cardozo L. Imaging the urethral sphincter with three-dimensional ultrasound. Obstet Gynecol 1999, 94(2): 295-301; Morgan DM, Umek W, Guire K, Morgan HK, Garabrant A, DeLancey JO. Urethral sphincter morphology and function with and without stress incontinence. J Urol 2009, 182(1): 203-209). EMG 연구에서, SUI를 지니는 여성의 횡문 요도 괄약근은 자제하는 대조군보다 더 많은 상으로, 더 작은 EMG 진폭 미치 더 짧은 운동 단위 전위 지속기간을 나타내었는데(Kenton K, Mueller E, Bmaker L. Continent women have better urethral neuromuscular function than those with stress incontinence. Int Urogynecol J. 2011, 22(12): 1479-1484; Takahashi S, Homnia Y, Fujishiro T, Hosaka Y, Kitamura, T, Kawabe K. Electromyographic study of the striated urethral sphincter in type 3 stress incontinence: Evidence of myogenic-dominant damages. Urology 2000, 56(6): 946-950), 이는 주로 근원성 변화를 나타낸다. 더 나아가, 골반저근(PFM) 재활은 SUI에 대해 효과적인 치료라는 것이 잘 인정된다(Hay-Smith J, Berghmans B, Burgio K, Dumoulin C, Hagen S, Moore K, Nygaard I, N'dow J (2009) Committee 12 adult conservative management. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (eds) Incontinence, 4 th Ed. Health Publications Ltd., Paris). PFM 재활 치료는, 그것이 골반저를 강화시킬 뿐만 아니라 횡문 요도 괄약근을 강화시킬 수 있기 때문에 효과적일 수 있다. 이런 생각은 초음파(US)에 기반하여 12주 PFM 운동 프로그램이 중년 여성에서의 횡문 요도 괄약근 수준에서 요도의 단면적의 상당한 증가를 생성하였다는 것을 보고한 최근의 간행물에 의해 뒷받침된다(McLean L, Varette K, Gentilcore-Saulnier B, Harvey MA, Baker K, Sauerbrei E. Pelvic floor muscle training in women with stress urinary incontinence causes hypertrophy of the urethral sphincters and reduces bladder neck mobility during coughing. Neurourol Urodyn 2013, 32(8): 1096-n02. doi: 10.1002/nau.22343). US 이미지의 해상도 제한 때문에, 저자들은 요도의 어떤 부분이 비대하게 되었는지를 결정할 수 없었다. 연구자들은 SUI를 지니는 노인 여성에서 PFM 재활 치료가 횡문 요도 괄약근의 건강하게 하여 MRI로 관찰할 수 있는 측정 가능한 비대를 야기한다는 것을 시사하였다.
이후의 연구에서, Madill은 McLean 그룹의 발견을 연장하였다(Madill SJ, Pontbriand-Drolet S, Tang A, Dumoulin C. Changes in urethral sphincter size following rehabilitation in older women with stress urinary incontinence. Int Urogynecol J 2014, September, epub ahead of print). MRI를 이용하여, 그들은 평활근과 횡문 괄약근 층을 구별할 수 있었고, 변화가 노인 여성의 횡문 요도 괄약근에서 주로 발견되었다는 것을 결정하였다. 이들 발견은 횡문 요도 괄약근이 자발적이고 자동적인 수축 동안 PFM과 함께 상승적으로 수축한다는 것뿐만 아니라[Nnodim JO. Quantitative study of the effects of denervation and castration on the levator ani muscle of the rat. Anat Rec 1999, 255: 324-333; Nnodim JO. Testosterone mediates satellite cell activation in denervated rat levator ani muscle. Anat Rec 2001, 263: 19-24; Celayir, S, lice Z, Dervisoglu S. The sex hormone receptors in the bladder in childhood-1 : Preliminary report in male subjects. Eur J Pediatr Surg 2002, 12: 312-317], PFM 재활 치료가 근비대 트레이닝 효과를 생성하도록 충분하게 횡문 요도 괄약근을 압박한다는 것을 시사한다(Madill SJ, Pontbriand-Drolet S, Tang A, Dumoulin C. Changes in urethral sphincter size following rehabilitation in older women with stress urinary incontinence. Int Urogynecol J 2014, September, epub ahead of print).
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARMS)는 암 진단에 대해 이차적으로 근육 소모를 지니는 환자용으로 현재 개발 중에 있다. 이 부류의 약물은 전통적인 동화작용 스테로이드와 유사하지만, 바람직하지 않은 부작용 없이 골격근의 성장을 자극하는 것으로 나타났다. SARMS, 예컨대 화학식 IX의 화합물은 경구로 생체 이용 가능하며, 조직 선택적인 반면, 테스토스테론 및 기타 동화작용 스테로이드은 또한 경구 생체 이용 가능성이 제한되었고, 단지 경피 및 근육내 제형에서 잠재적으로 이용 가능하여 피부 반응 및 테스토스테론의 혈청 농도의 변동을 야기한다. SARMS은 알려진 관련된 위험 없이 동화작용 제제의 유리한 효과를 나타낼 수 있다(Mohler ML, Bohl CE, Jones A, et al. Nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs): Dissociating the anabolic and androgenic activities of the androgen receptor for therapeutic benefit. J Med Chem 2009, 52(12): 3597-3617).
여성 및 남성 비뇨생식기 조직은 안드로겐 수용체(AR)를 강하게 발현시킨다. 안드로겐은 골반저 근육인 항문거근 및 구해면체근을 포함하는 이들 조직 상에서 동화작용을 가진다. 안드로겐의 동화작용 효과는 요실금, 하부 요로 장애 및 골반 저 장애를 포함하는 비뇨기 장애를 예방하고 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. 요실금(UI)에 대한 가장 통용되는 치료는 신경계를 조절하며, 비선택적 항콜린제, 예컨대 옥시부티닌 및 프로판텔린, 또는 항-무스카린제, 예컨대 톨테로딘, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 및 페소테로딘을 포함한다. UI의 교감신경 조절제는 삼환식 항울제(예를 들어, 이미프라민 및 아미트립틸린) 및 3-교감신경 작용제(예를 들어, 미라베그론)를 포함한다. 다른 UI 제제는 근육 이완제(예를 들어, 배뇨근 이완), 예컨대 플라복세이트 및 다이사이클로민이다. 보툴리눔 독소, 예컨대 오나보툴리눔독소 A는 신경성 UI에서 사용되었다. UI를 치료하기 위한 FDA 승인 제제의 수에도 불구하고, 신규한 작용 메커니즘을 지니는 새로운 제제에 대한 필요가 남아있다. 골반저를 강화하고 비뇨생식기 구조를 지지하기 위한 비스테로이드성 안드로겐의 사용은 UI를 치료하는 하나의 이러한 신규한 접근이다.
최근에 요도 자제를 방해함으로써 SUI를 모방하는 난소절제 래트 모델을 이용하여, 연구자들은 SARM(GSK2849466A)의 사용이 요도 기준 압력(UBP) 및 재채기 동안의 요도 반응 진폭(AURS)을 비히클 대조군에 비해 각각 64% 및 74%만큼 증가시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 추가로, 비히클 처리군의 모든 래트(8/8)는 재채기 동안 유체 누출을 경험한 반면, SARM 처리군의 래트 중 한 마리(1/8)만이 유사한 시험 시 이러한 누출을 경험하였다. 조직학적으로, SARM 처리 동물은 대조군에서 관찰되는 요도근 위축의 반전을 가진다. 이런 예비 생체내 연구는 SUI의 치료를 위한 SARM의 잠재적 사용에 대한 추가적인 뒷받침을 제공한다(Kadekawa et al, AUA Annual Meeting 2015, New Orleans, LA. PD27-11).
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure 112017045135875-pct00001
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 축합된 고리계를 형성하고
Figure 112017045135875-pct00002
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00003
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 대상체에게 하기 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 중증도를 줄이는 방법을 제공한다: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드;
Figure 112017045135875-pct00004
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2, 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 축합된 고리계를 형성하고
Figure 112017045135875-pct00005
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이며:
Figure 112017045135875-pct00006
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 대상체에게 하기 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골반저 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure 112017045135875-pct00007
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2, 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 축합된 고리계를 형성하고:
Figure 112017045135875-pct00008
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C에 의해 나타내는 축합된 고리계이다:
Figure 112017045135875-pct00009
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 자궁적출술 후 또는 난소절제술 후 여성에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다:
Figure 112017045135875-pct00010
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3 NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3 Sn(R)3이거나 또는 R3 은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 1개의 축합 고리계를 형성하며:
Figure 112017045135875-pct00011
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이며;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이며:
Figure 112017045135875-pct00012
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 골반저 내 근육의 크기 및/또는 중량을 증가시키는 방법을 제공한다:
Figure 112017045135875-pct00013
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2, 또는 SR이며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 축합된 고리계를 형성하고:
Figure 112017045135875-pct00014
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이며:
Figure 112017045135875-pct00015
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IA의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 요도 괄약근의 크기 및/또는 중량을 증가시키는 방법을 제공한다:
Figure 112017045135875-pct00016
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2, 또는 SR이며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 축합된 고리계를 형성하고:
Figure 112017045135875-pct00017
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00018
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명으로 간주되는 대상은 본 명세서의 결론 부분에서 특별히 지적되며, 별도로 청구된다. 그러나, 본 발명은 이의 목적, 특징 및 이점과 함께 조직화 그리고 작용 방법에 관해, 수반하는 도면을 읽을 때 다음의 상세한 설명을 참고로 하여 가장 잘 이해될 수 있다, 이때:
도 1은 SARM과 구조적으로 유사한 비활성 화합물(화학식 IX의 화합물의 R-이성질체 또는 (R)-IX)에 비해 본 발명의 SARM 화합물(화학식 X의 화합물, 화학식 IX의 화합물)로 치료한 래트에서의 증가된 항문거근 중량을 도시한 도면: 스프래그 돌리 래트(n=5; 200g 중량)를 거세하고, 비히클(무늬없는 막대), 3㎎/일 화학식 X의 화합물(점 막대), 화학식 IX의 화합물(빗금 막대), 비활성 (R)-IX(회색 막대) 및 DHT(검정색 막대)를 이용하여 14일 동안 피하로 치료하였다. 희생 시, 기관을 칭량하고, 래트 기관 중량으로서 표현한다. 값을 평균 ± S.D.로서 표현한다. 골반저 근육의 증가된 크기 및 강도는 SARM이 UI에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 하나의 메커니즘이다.
도 2는 실시예 10에 기재한 바와 같은 화학식 XI의 화합물의 조직 선택적 약학적 효과를 도시한 도면.
도 3은 실시예 17에 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물의 허쉬버거 분석 결과를 도시한 도면. AUC는 농도-시간 곡선 하 면적이다.
도 4는 체중에 대한 SARM의 효과를 도시한 도면. 난소절제이며 2종의 SARMs(화학식 IX(IX) 및 화학식 VIII(VIII)의 S-이성질체)으로 처리한 마우스에서 치료의 제0일(기준) 및 제28일(치료 후)에 체중을 측정하였다. 그룹(n=5 내지 7마리/그룹) 간에 체중의 통계학적 차이는 관찰되지 않았고; mpk는 체중 당 약물의 ㎎이며; B.wt.는 체중이다.
도 5A 및 도 5B는 자기공명영상(MRI)에 의해 측정한 바와 같은 제지방 체중에 대한 SARM의 효과를 도시한 도면. 난소절제하고 SARM(화학식 IX(IX) 및 화학식 VIII(VIII)의 S-이성질체)로 치료한 마우스에서 치료의 제0일(기준) 및 제28일(치료 후)에 제지방량을 측정하였다. 용량에 따라 증가된 제지방량의 경향이 SARM-치료 그룹에서 관찰되었지만, 처리군은 통계학적 유의도를 달성하지 못하였다(n=5 내지 7마리/그룹). VIII는 제지방량이 증가함에 따라 IX보다 더 강력하였다(그룹과 미가공 제지방량 사이의 평균의 비교). '제지방'은 제지방량을 나타내고; mpk는 ㎏ 체중 당 약물의 ㎎이다.
도 6은 COC 근육량에 대한 SARM 효과를 도시한 도면. 치료 28일 후에, 동물을 희생시키고 나서, 골반저근을 확대 하에 단리시키고, 미세저울에서 칭량하였다. COC는 난소 절제술(OVX)에 의해 고도로 조절되고 중량은 대략 50% 감소되었다. N=10 내지 14(골반저의 양측으로부터의 COC 근육을 단리시키고 칭량하였다). 모든 그룹은 OVX 동물과 통계학적으로 달랐다. 그러나, 처리군 간에 차이는 관찰되지 않았다. P 값으로부터 명확하게 분명하기 때문에, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 LX의 화합물보다 더 강력하다. 현미경 하에 수의사의 관찰은 SARM으로 치료한 동물로부터의 COC 근육이 OVX 비히클-치료 대조군 또는 심지어 무손상 대조군 동물보다 더 많은 혈관이 있다는 것이며, mpk는 ㎏ 체중 당 약물의 ㎎이고; COC는 미골근이다.
도 7은 골반 저근(Pc) 근육량에 대한 SARM 효과를 도시한 도면. 치료 28일 후에, 동물을 희생시키고 나서, 골반저근을 확대 하에 단리시키고, 미세저울에서 칭량하였다. Pc는 난소 절제술에 의해 단지 보통으로 조절되었으며, 중량은 대략 15 내지 20% 감소되었다. N=10 내지 14마리(골반저의 양 측면으로부터의 Pc 근육을 단리 및 칭량하였다). 모든 그룹은 OVX 동물과 통계학적으로 달랐다. 그러나, 그룹 간에 차이는 관찰되지 않았다. 근육의 작은 크기에 기인하여 그리고 OVX에 의한 최소 조절에 기인하여, 데이터는 COC보다 더 많은 편차가 있다. 현미경 하에 수의사의 관찰은 SARM으로 치료한 동물로부터의 Pc 근육이 난소 절제술 대조군 또는 심지어 무손상 대조군 동물보다 더 많은 혈관이 있다는 것이며, mpk는 ㎏ 체중 당 약물의 ㎎이고; Pc는 골반 저근이다.
도 8은 합쳐진 골반저근 중량에 대한 SARM 효과를 도시한 도면. 치료 28일 후에, 동물을 희생시키고, 골반저근을 확대 하에 단리시키고, 미세저울에서 칭량하였다. COC, Pc 및 IL를 합한 중량을 본 명세서에 나타낸다. 항문거근 및 미골근의 합한 중량은 가장 큰 근육(COC)을 이용하여 관찰한 경향을 반영하며 OVX에 기인하여 대략 50% 중량 감소가 있다. N=10 내지 14마리(골반저 근육의 양 측면을 단리시키고 중량을 쟀다). 모든 그룹은 OVX 동물과 통계학적으로 달랐다. 그러나, 그룹 간에 차이는 관찰되지 않았다. P값으로부터 명확하게 분명한 바와 같이, 화학식 VIII의 화합물은 IX의 화합물보다 더 강력하다. 현미경 하에서 수의사의 관찰은 SARM에 노출된 PC 근육이 난소 절제술 대조군보다 또는 심지어 무손상 대조군 동물보다 더 많은 혈관이 있다는 것이었다.
도 9는 치료 28일 후에 COC 근육으로부터 단리한 RNA 내 마이오스타틴 및 FBxo32의 발현을 도시한 도면. 마이오스타틴 및 FBxo32의 발현은 실시간 PCR을 이용하여 측정되고, GAPDH에 대해 정규화된다.
예시의 단순함 및 명확함을 위해, 도면에 나타낸 구성요소가 반드시 일정한 비율로 도시되지는 않는다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 일부 구성요소의 치수는 명확함을 위해 다른 구성요소에 대해 확대될 수 있다. 추가로, 적절하게 고려되는 경우, 참조 숫자는 대응하는 또는 유사한 구성요소를 나타내기 위해 도면에서 반복될 수 있다.
다음의 상세한 설명에서, 수많은 구체적 설명을 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 제시한다. 그러나, 본 발명은 이들 특정 상세한 설명 없이 실행될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 예에서, 잘 공지된 방법, 절차 및 성분은 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 더 상세하게 기재하지 않았다.
본 발명은 비뇨기 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은: (a) 요실금(UI)을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법; (b) 골반저 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법; 및 (c) 요실금으로 고통 받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 중증도를 줄이는 방법: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (d) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물을 제공하는 방법; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법; (f) 변실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법; (g) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 근육량을 증가시키는 방법; (h) 요도 괄약근의 크기/강도를 증가시키는 방법; (i) SUI으로 고통받는 대상체의 요도압 프로파일을 개선시키는 방법; 및 (j) 본 발명의 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압을 개선시키는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 비뇨기 장애의 비제한적 예는 요실금, 복압성 요실금, 심인성 요실금, 절박성 요실금, 반사성 요실금, 익류성 요실금, 신경성 요실금, 방광의 기능장애에 의해 야기되는 복압성 요실금, 과활동성/과민성 방광, 야뇨증, 야간뇨, 방광염, 요결석, 전립선 장애, 신장 장애, 또는 요로 감염을 포함한다.
비뇨기 장애는 배뇨근 불안정 또는 반사항진으로부터 초래될 수 있는 방광 과잉활성을 포함한다. 촉발자는 방광에서 구심성 말초 신경 말단의 증가된 활성 또는 중추 신경계에서의 및/또는 말초 신경절에서의 감소된 저해 제어를 포함할 수 있다. 배뇨근 구조 또는 기능의 변화, 예컨대 신경제거에 기인하는 증가된 근세포 흥분성은 또한 이러한 충전 질환의 발명에서 어떤 역할을 할 수 있다.
일 실시형태에서, 비뇨기 장애는 방광, 요도 또는 중추/말초 신경계의 기능장애에 의해 야기되는 과활동성/과민성 방광, 익류성 요실금, 복압성 요실금을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 방광 질환을 지칭한다.
일 실시형태에서, 비뇨기 장애는, 예를 들어, 남성 성 기능장애 및/또는 배뇨 증상을 특징으로 하는 남성 골반 영역에서 생기는 비정상적 병태를 지칭하는 "전립선 장애"를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 전립선 장애를 지칭한다. 이 장애는 전립선염, 전립선 비대증 및 암, 예를 들어, 전립선의 선암종 또는 암종을 포함하는 전립선의 몇몇 통상적인 질환에서와 같이 비뇨생식기 염증(예를 들어, 평활근 세포의 염증)의 형태로 분명하게 될 수 있다.
일 실시형태에서, 비뇨기 장애는 신장 장애, 신장의 낭성질환, 신수질의 낭성질환, 전신 장애 및 관 및 간극에 영향을 미치는 질환, 및 기타 혈관 장애를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 요실금은 복압성 요실금, 절박 요실금, 반사요실금, 일류성 요실금, 신경성 요실금, 심인성 요실금 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 요실금은 복압성 요실금이다. 다른 실시형태에서, 요실금은 절박 요실금이다. 다른 실시형태에서, 요실금은 반사요실금이다. 다른 실시형태에서, 요실금은 일류성 요실금이다. 다른 실시형태에서, 요실금은 심인성 요실금이다.
변실금은 직장으로부터의 고체 또는 액체 대변 또는 점액의 돌발적인 통과이다. 괄약근 근육 중 하나 또는 둘 다에 대한 손상은 변실금을 야기할 수 있다. 외부 및 내부 항문 괄약근 근육으로 불리는 이들 근육이 손상 또는 약화된다면, 그들은 항문을 폐쇄된 채로 유지하고 대변이 누출되는 것을 방지하는데 충분히 강하지 않을 수도 있다. 외상, 출산 손상, 암 수술 및 치핵 수술은 괄약근에 대한 손상의 가능한 원인이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 변실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 요실금으로 고통 받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 중증도를 줄이는 방법을 제공한다: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 골반저 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 골반저 장애는 방광류, 질탈, 질허니아, 직장탈, 탈장, 자궁탈출증, 요도탈출증 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 방광류이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 질탈이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 질허니아이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 직장탈이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 탈장이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 자궁탈출증이다. 다른 실시형태에서, 골반 저근 장애는 요도탈출증이다.
여성은 자궁절제술/난소적출술 후에 보충적 에스트로겐이 일상적으로 제공된다. 다수의 여성은 비인식 및 비치료되는 테스토스테론 결핍증 증상이 발생하고 고통 받는다. 자궁절제술/난소적출술 후 여성에 대한 테스토스테론 보충적 요법은 성욕, 성적 쾌락, 및 웰빙의 느낌에 대해 그들의 삶의 질을 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라, 보충적 에스트로겐과 같이, 골다공증 및 요실금의 예방에 기여할 수 있다. SARM은 간독성 또는 테스토스테론 및 다른 스테로이드성 안드로겐의 남성화 부작용 없이 자궁절제술/난소적출술 후에 여성에서 안드로겐 대체물을 제공할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 SARM 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 허용 가능한 염, 수화물 또는 이들의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 SUI에 대해 물리치료와 병용하여 본 발명의 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 SUI에 대한 수술과 병용하여 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 비뇨기 슬링 및 SUI에 대한 다른 의학적 장치와 병용하여 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제( SARM ) 화합물
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)을 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물 요법의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저 내 근육 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00019
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이며;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이며;
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이며;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 축합된 고리계를 형성하며:
Figure 112017045135875-pct00020
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이며:
Figure 112017045135875-pct00021
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 G는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 X는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 T는 OH이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 R1은 CH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 CN이고, R2는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 Cl이고, R2는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Q는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Z는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 Y는 메타 위치이다. 일 실시형태에서, B 고리의 파라 위치의 치환체 Q 및 치환체 R2는 B 고리의 메타 위치이다.
치환체 Z, Y 및 R3은 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "A 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이고, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다.
치환체 Q 및 R2는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "B 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Q는 B 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 R2는 B 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치이다.
본 명세서에서 상정되는 바와 같이, 정수 m 및 n이 1 초과일 때, 치환체 R2 및 R3은 하나의 특정 치환체로 제한되지 않으며, 상기 열거된 치환체의 임의의 조합일 수 있다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IA의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00022
식 중,
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2, 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나 또는 R3은 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식으로 나타내는 축합된 고리계를 형성하며,
Figure 112017045135875-pct00023
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이며;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이며;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00024
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
m은 1 내지 3의 정수이고.
다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 CN이고, R2는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 Cl이고, R2는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Q는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Z는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IA의 Y는 메타 위치이다.
치환체 Z, Y 및 R3은 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "A 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이고, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다.
치환체 Q 및 R2는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "B 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Q는 B 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 R2는 B 고리의 메타 위치이다. 일 실시형태에서, 치환체 Q는 B 고리의 파라 위치이고, 치환체 R2는 B 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치이다.
본 명세서에 상정되는 바와 같이, 정수 m 및 n이 1 초과일 때, 치환체 R2 및 R3은 하나의 특정 치환체로 제한되지 않으며, 상기 열거한 치환체의 임의의 조합일 수 있다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 화합물은 하기 화학식 II의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00025
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이며;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이며;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00026
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며; 그리고
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이다.
일 실시형태에서, 화학식 II의 G는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 X는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 T는 OH이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 R1은 CH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Y는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Z는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Y는 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 G는 O이고, T는 OH이며, R1은 CH3이며, X는 O, Z는 CN, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q는 CN, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 G는 O이고, T는 OH이며, R1은 CH3이고, X는 O이며, Z는 NO2이고, Y는 CF3이며, Q는 NHCOCH3, F 또는 Cl이다.
치환체 Z 및 Y는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "A 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이고, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다.
치환체 Q는 이 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "B 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Q는 B 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치이다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 화합물은 하기 화학식 IIA의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00027
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식 A, B 또는 C로 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00028
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이다.
다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Y는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Q는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Z는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IIA의 Y는 메타 위치이다.
치환체 Z 및 Y는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "A 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이고, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다.
치환체 Q는 이 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "B 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Q는 B 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치이다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 화합물은 하기 화학식 III의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00029
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이며;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식 A, B 또는 C에 의해 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00030
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이다.
일 실시형태에서, 화학식 III의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Y는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Q는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Q는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Q는 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Q는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 III의 Q는 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, Z는 CN, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q는 CN, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에서, Z는 NO2이고, Y는 CF3이며, Q는 NHCOCH3, F 또는 Cl이다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 화합물은 하기 화학식 IV의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00031
식 중, X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이며;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이며;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이며;
A는 하기로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112017045135875-pct00032
B는 하기로부터 선택되는 고리이고:
Figure 112017045135875-pct00033
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이며;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q1 및 Q2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 또는 SR이거나, 또는
Figure 112017045135875-pct00034
Q3 및 Q4는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이며;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고; 그리고
W2는 N 또는 NO이다.
일 실시형태에서, 화학식 IV의 G는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 X는 O이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 T는 OH이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 R1은 CH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Z는 NO2이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Z는 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Y는 CF3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Y는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Y는 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 II의 Q1은 CN이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Q1은 F이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Q1은 Cl이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Q1은 NHCOCH3이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Q1은 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Z는 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 Y는 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 G는 O, T OH이고, R1은 CH3이며, X는 O이고, Z는 NO2 또는 CN이며, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q1은 CN, F, Cl 또는 NHCOCH3이다.
치환체 Z 및 Y는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "A 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Z는 A 고리의 파라 위치이고, 치환체 Y는 A 고리의 메타 위치이다.
치환체 Q1 및 Q2는 이들 치환체를 운반하는 고리(본 명세서에서 이후에 "B 고리")의 임의의 위치일 수 있다. 일 실시형태에서, 치환체 Q1은 B 고리의 파라 위치이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q2는 H이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q1은 B 고리의 파라 위치이고, 치환체 Q2는 H이다. 다른 실시형태에서, 치환체 Q1은 CN이고, B 고리의 파라 위치이며, 치환체 Q2는 H, Cl 또는 F이다.
다른 실시형태에서, A 고리 및 B 고리는 동시에 벤젠 고리일 수 없다.
본 명세서에 상정된 바와 같이, 화합물의 다른 구체적 실시형태는 본 발명의 범주 내에 포함되며, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 유용하고, 하기 화학식 V 또는 VI의 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00035
또는
Figure 112017045135875-pct00036
식 중, Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나;
또는 Q는 그것이 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조식 A, B 또는 C에 의해 나타내는 축합된 고리계이고:
Figure 112017045135875-pct00037
; 및
R은 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 OH이다.
일 실시형태에서, 화학식 V 또는 VI의 Q는 CN이다. 일 실시형태에서, 화학식 V 또는 VI의 Q는 할로겐이다. 일 실시형태에서, 화학식 V 또는 VI의 Q는 F이다. 일 실시형태에서, 화학식 V 또는 VI의 Q는 Cl이다. 일 실시형태에서, 화학식 V 또는 VI의 Q는 NHCOCH3이다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00038
식 중, Z는 Cl 또는 CF3이다.
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00039
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00040
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00041
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00042
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XII의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00043
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIII의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00044
일 실시형태에서, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에서 효과적인 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIV의 구조식으로 나타내는 SARM 화합물, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물이다:
Figure 112017045135875-pct00045
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I, IA, II, IIA, III, IV, V, VI, VII, VIII, FX, X, XI, XII, XIII 및/또는 XIV(I-XIV)의 화합물의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 대사물질을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 약제학적 생성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 N-옥사이드를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 다형체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 결정을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 프로드로그를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 임의의 유사체, 유도체, 대사물질, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 다형체, 결정 또는 프로드러그의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IA의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IIA의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 IX의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 XI 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 XII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물로서 (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드에 유용하다.
일 실시형태에서, 본 발명은 비뇨기 장애의 치료에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은, 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물을 투여함으로써 (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드를 제공한다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 용어 "이성질체"는 광학 이성질체 및 유사체, 구조적 이성질체 및 유사체, 입체배좌 이성질체 및 유사체 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 또한 "이성질체"의 모든 성질 및 특성을 갖는 "거울상이성질체"로서 지칭될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 다양한 광학 이성질체의 사용을 포함한다. 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제가 적어도 하나의 카이랄 중심을 포함한다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 단리될 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학적-활성, 다형체 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다는 것이 이해되어야 하며, 이 형태는 본 명세서에 기재된 안드로겐-관련 병태의 치료에서 유용한 특성을 가진다. 일 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 순수한 (R)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 순수한 (S)-이성질체이다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 (R) 및 (S) 이성질체의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 동일한 양의 (R) 및 (S) 이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학적-활성 형태를 준비하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 라세미 형태의 분해에 의해, 재결정화 기법에 의해, 광학적-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 카이랄 합성에 의해, 또는 카이랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의해).
본 발명은 본 발명의 화합물의 산 또는 염기와의 반응에 의해 생성될 수 있는 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다.
본 발명은 아미노-치환 화합물의 유기 및 무기산, 예를 들어, 시트르산 및 염산과의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 아미노 치환체의 N-옥사이드를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨에 의한 처리에 의해 페놀 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 페놀 화합물의 에스터는 지방족 및 방향족 카복실산, 예를 들어 아세트산 및 벤조산 에스터에 의해 이루어질 수 있다.
화학식 I 내지 XIV의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 무기산의 예는 중황산염, 붕산염, 브롬화물, 염화물, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 질산염, 과황산염, 인산염, 황산염, 설팜산염, 설파닐산염, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오사이아네이트이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 유기산의 예는 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 복소환식, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 아세트산염, 아르기닌, 아스파트산염, 아스코르브산염, 아디프산염, 안트라닐산염, 알겐산염, 알칸 카복실산염, 치환된 알칸 카복실산염, 알긴산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 뷰티르산염, 중탄산염, 중주석산염, 시트르산염, 캄퍼산염, 캄퍼설폰산염, 사이클로헥실설팜산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 에데트산 칼슘, 캄실산염, 카본산염, 클라불란산염, 신남산염, 다이카복실레이트, 다이글루코네이트, 도데실설포네이트, 다이하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에소톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 폼산염, 플루오라이드, 갈락투론산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 글루코헵타노에이트, 글리세로인산염, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타르산염, 글루탐산염, 헵탄산염, 헥사논산염, 하이드록시말레산염, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락트산염, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말산염, 말레산염, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말론산염, 만델산염, 메실산염, 메탄 설폰산염, 메틸브로마이드, 메틸질산염, 메틸설포네이트, 말레산칼륨, 점액산, 모노카복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴산, 납실산염, N-메틸글루카민, 옥살산염, 옥탄산염, 올레산염, 파모산염, 페닐아세트산염, 피크르산염, 페닐벤조산염, 피발산염, 프로피온산염, 프탈산염, 페닐아세트산염, 펙틴산염, 페닐프로피온산염, 팔미트산염, 판토텐산염, 폴리갈락투론산염, 피루브산염, 퀸산염, 살리실산염, 숙신산염, 스테아르산염, 설파닐산염, 염기성초산, 타르타르산염, 테오필린아세트산염, p-톨루엔설포네이트(토실산염), 트라이플루오로아세트산염, 테레프탈산염, 탄산염, 테오클레이트, 트라이할로아세트산염, 트라이에트아이오다이드, 트라이카복실레이트, 운데칸산염 및 발레르산염이다.
일 실시형태에서, 염은 통상적인 수단에 의해, 예컨대 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유리 염기 또는 유리산 형태와 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성될 수 있으며, 이때 염은 불용성이거나 또는 물과 같은 용매 중에 있고, 이는 진공에서 또는 냉동건조에 의해 또는 존재하는 염의 이온을 다른 이온 또는 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거된다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 유도체를 추가로 포함한다. 용어 "유도체"는 에터 유도체, 산 유도체, 아마이드 유도체, 에스터 유도체 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가로, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 수화물을 추가로 포함한다. 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 대사물질을 추가로 포함한다. 용어 "대사물질"은 대사 또는 대사 과정에 의해 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 약제학적 생성물을 추가로 포함한다. 용어 "약제학적 생성물"은 본 명세서에 정의되는 바와 같은 약제학적 용도(약제학적 조성물)에 적합한 조성물을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 프로드러그를 추가로 포함한다. 용어 "프로드러그"는 가수분해, 에스터화, 탈에스터화, 활성화, 염 형성 등으로서 이러한 반응에 의해 생체 내에서 생물학적 활성제로 전환될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 결정을 추가로 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 다형체를 제공한다. 용어 "결정"은 결정질 상태의 물질을 의미한다. 용어 "다형체"는 X-선 회절, IR 스펙트럼, 융점 등과 같은 특정 물리적 특성을 갖는 물질의 특정 결정질 상태를 지칭한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 대상체에게 본 발명의 화학식 I 내지 XIV 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 결정, 다형체, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합물의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선 방법.일 실시형태에서, 대상체는 여성 대상체이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성 대상체이다.
치환체 R은 본 명세서에서 알킬, 할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알켄일 또는 하이드록실(OH)로서 정의된다.
"알킬"기는 직쇄, 분지쇄 및 환식 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 가진다. 다른 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소를 가진다. 알킬기는 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카본일, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복실, 티오 및 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다.
"할로알킬"기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해, 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"아릴"기는 비치환이거나 또는 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카본일, 아미도, 알킬아미도, 다이알킬아미도, 나이트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 적어도 하나의 탄소환식 방향족기 또는 복소환식 방향족기를 갖는 방향족기를 지칭한다. 아릴 고리의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 피란일, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리딘일, 퓨란일, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴 등이다.
"하이드록실"기는 OH 기를 지칭한다. "알켄일"기는 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 기를 지칭한다. 할로기는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"기는 아릴에 결합된 알킬을 지칭하되, 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 아르알킬기의 예는 벤질기이다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제의 생물학적 활성
본 명세서에 제공된 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 특히 골반저근인 항문거근에서 동화작용 활성을 갖는 새로운 부류의 화합물이다. 요실금 치료는 근육 강도 증가를 수반하기 때문에, SARM은 골반저 장애 및 구체적으로 UI를 치료하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대해 비스테로이드성 리간드의 조직-선택적 근 동화작용 활성 프로파일을 가진다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 비-방향족화, 비-남성화이며, 통상적으로 ER 및 PR과 교차 반응하지 않는다.
본 명세서에 상정되는 바와 같이, 본 발명의 적절하게 치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 (a) 비뇨기 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (b) 요실금(UI)의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (c) 골반저 장애의 치료, 예방, 억제 또는 저해; 및/또는 (d) 요실금으로 고통받는 대상체에서 다음의 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는 중증도를 줄이는 것: (i) 평균 1일 배뇨 빈도; (ii) 평균 야간 배뇨 빈도; (iii) 총 요실금 에피소드; (iv) 복압성 요실금 에피소드; 및 (v) 요절박 에피소드; (e) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물의 제공; (f) 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (g) 변실금의 치료, 예방, 억제 또는 저해; (h) 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량의 증가; (i) 요도 괄약근의 크기/강도의 증가; (j) SUI로 고통 받는 대상체의 요도압 프로파일의 개선; 및 (k) SUI로 고통 받는 대상체의 요도 폐쇄압의 개선에 유용하다.
여성에서 요도는 대략 4㎝ 길이(남성의 22㎝ 길이와 비교됨)이다. 이는 전방질을 지지하는 결합조직에 파묻혀 있다. 요도는 내부 상피벽, 스폰지 점막하층, 중간의 평활근층, 및 외부 섬유성 탄성조직 결합-조직층으로 구성된다. 스폰지 점막하층은 적절한 요도 폐쇄압을 제공하는 것을 부분적으로 초래하는 풍부한 혈관총을 함유한다. 요도 평활근 및 섬유탄성 결합조직은 점막하층에 의해 생성된 폐쇄압을 둘레로 증가시킨다. 따라서, 이후에 논의되는 횡문 괄약근을 포함하는 요도의 모든 구조적 성분은 접합하고 소변 누출을 방지하는 그의 능력에 기여한다.
여성 요도는 그것이 폐쇄된 유지되는 4개의 별개의 조직으로 구성된다. 내부 점막벽은 요로상피 수분 및 요도 유연함을 유지한다. 혈관 스폰지 외피는 점막 밀봉 메커니즘에서 중요한 점액을 생성한다. 중간 근육 외피로부터의 압축은 휴지상태의 요도 폐쇄 메커니즘을 유지하게 한다. 외부 장막근층은 점막층에 의해 제공되는 폐쇄압을 증가시킨다.
요도의 평활근은 소수의 원형 섬유만을 지니고 길이 방향으로 그리고 비스듬히 배열되어 있다. 신경 공급은 콜린성 및 알파-아드레날린성이다. 세로방향 근육은 배뇨 동안 요도의 단축 및 개방에 기여할 수 있다. 비스듬하고 원형인 섬유는 휴식 중에 요도 폐쇄에 기여한다.
횡문 요도 근조직은 복잡하다. 그의 성분 및 그의 배향은 보편적으로 적용되지 않는다. 자발적 요도 괄약근은 실제로 골반저 내에서 원형 근섬유 및 근육 루프의 그룹이다. 요도의 거의 2/3로 두드러진 가장 안쪽 층은 괄약근 요도이다. 더 원위에서, 요도압축근 및 요도질 괄약근이 우세하다.
이들 2종의 근육은 그의 앞쪽 또는 배쪽면 위로 요도 및 아치의 원위 1/2의 전외측으로부터 원위 1/3까지 퍼진다. 이들 횡문근은 단위로서 작용한다. 그들은 주로 지근(slow-twitch muscle) 섬유로 구성되는데, 이들 근육은 휴지 중인 요도 폐쇄를 유지하는 데 이상적으로 작용한다. 근육은 유지 요도 폐쇄를 유지할 가능성이 있지만, 그들은 복강 내압이 증가되는 급성 사례(예를 들어, 기침, 재채기, 웃음) 동안 요도의 자발적 폐쇄 및 반사성 폐쇄에 특별히 기여하는 것으로 알려져 있다. 항문거근 복합체의 치골비골 부분은 또한 유사한 상황에서 활성 방광목 및 요도 폐쇄에 대한 주된 기여자이다.
요도의 후측 벽은 내골반 결합 조직 내에 끼워져 있고 지지된다. 이 영역에서 내골반 결합조직은 아치형 힘줄 근막 골반을 거쳐서 항묵거근에 대해 배쪽으로 그리고 측면으로 회음막에 부착된다. 아치형 힘줄 근막 골반은 내폐쇄근 근막 및 항문거근 그룹의 연접을 따라서 두덩뼈의 아래 부분으로부터 궁둥뼈 근처까지 양방향으로 연장되는 결합조직의 축합물이다. 이 조직은 요도, 방광목 및 방광 기저에 대한 2차적 지지체를 제공한다.
이 조직 내 결함은 방광류 발생 및 요도 과운동을 초래하는 것으로 여겨진다. 이 영역 및 전체 골반저에 대한 주된 지지체는 항문거근 복합체인 것으로 여겨진다. 휴식 중에, 지근 섬유에 의해 매개되는 일정한 톤(tone)은 주된 지지 메커니즘에 기여하는 것으로 생각된다. 요도 괄약근 그룹과 유사하게, 항문거근 복합체의 속근은 자발적 보호 반사 동안 소변줄기가 갑자기 중단되는 것을 돕는다. 복강내압이 급하게 증가되면서, 이들 속근 섬유의 강력한 수축은 골반저를 들어올리고, 결합조직면을 팽팽하게 함으로써 골반 내장을 지지한다.
방광목 및 전립선이 내부 비뇨기 괄약근을 포함하는 남성의 해부학적 구조와 달리, 여성의 내부 괄약근은 해부학적이기보다는 오히려 기능적이다. 방광목 및 근위 요도는 여성 내부 괄약근을 구성한다. 그러나, 여성 외부 괄약근(즉, 횡문괄약근)은 여성 요도에 대해 가장 두드러진 효과를 가진다.
여성 요도는 내부 괄약근 및 외부 괄약근을 포함한다. 내부 괄약근은 별도의 해부학적 독립체보다 기능적 개념이 더 많다. 외부 괄약근은 케겔(Kegel) 운동에 의해 강화된 근육이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "비뇨기과 장애"의 비제한적 예는 요실금, 복압성 요실금, 심인성 요실금, 절박성 요실금, 반사성 요실금, 익류성 요실금, 신경성 요실금, 방광의 기능 장애에 의해 야기되는 복압성 요실금, 과활동성/과민성 방광, 야뇨증, 야간뇨, 방광염, 요결석, 전립선 장애, 신장 장애, 또는 요로 감염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "요실금"의 비제한적 예는 복압성 요실금, 절박 요실금, 반사요실금, 일류성 요실금, 신경성 요실금, 심인성 요실금 또는 이들의 조합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "골반저 장애"의 비제한적 예는 방광류, 질탈, 질허니아, 직장탈, 장 탈장, 자궁탈출증 및/또는 요도탈출증을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비뇨기과 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 비뇨기과 장애는 요실금, 복압성 요실금, 심인성 요실금, 절박성 요실금, 반사성 요실금, 익류성 요실금, 신경성 요실금, 방광의 기능장애에 의해 야기되는 복압성 요실금, 과활동성/과민성 방광, 야뇨증, 야간뇨, 방광염, 요결석, 전립선 장애, 신장 장애, 요로 감염 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 요실금(UI)을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 요실금은 복압성 요실금, 절박 요실금, 반사요실금, 일류성 요실금, 신경성 요실금, 심인성 요실금 또는 이들의 임의의 조합이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 복압성 요실금(SUI)을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골반저 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이며, 다른 실시형태에서, 골반저 장애는 방광류, 질탈, 질허니아, 직장탈, 탈장, 자궁탈출증, 요도탈출증 또는 이들의 임의의 조합이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 요실금으로 고통받는 대상체에서 증상의 발생을 감소시키거나 또는 중증도를 줄이는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 증상은 높은 평균 1일 배뇨 빈도, 높은 평균 야간 배뇨 빈도, 요실금 에피소드, 복압성 요실금 에피소드, 요절박 에피소드 또는 이들의 임의의 조합이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 안드로겐 대체물 요법을 제공하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 투여하는 단계를 포함하는 자궁적출술 후 및 난소절제술 후 여성에서 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 변실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 골반저에서 근육의 크기 및/또는 중량을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 근육은 항문거근을 포함한다. 다른 실시형태에서, 근육은 좌미골을 포함한다. 다른 실시형태에서, 근육은 미골근(COC) 근육을 포함한다. 다른 실시형태에서, 근육은 골반 저근(Pc)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 근육은 엉덩꼬리근(IL)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 근육은 항문거근, 좌미골, 미골근(COC), 골반 저근(Pc), 엉덩꼬리근(IL) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 SARM 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 요도 괄약근의 크기 및/또는 중량을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 남성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 자궁적출술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 난소절제술 후 여성이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 IX의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 VIII의 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 1일 3㎎이다.
스테로이드 호르몬은 표적 세포의 혈장막을 가로질러 직접적으로 확산되어 세포내 세포 신호전달 수용체에 결합하는 작은 소수성 분자의 하나의 예이다. 이들 수용체는 구조적으로 관련되며, 세포내 수용체 상과(또는 스테로이드-호르몬 수용체 슈퍼패밀리)를 구성한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 프로게스테론 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 및 무기질코르티코이드 수용체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 안드로겐 수용체 작용제에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 프로게스테론 수용체에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 프로게스테론 수용체 길항제에 관한 것이다.
수용체에 대한 리간드 결합에 추가로, 수용체는 리간드 결합을 방지하기 위해 차단될 수 있다. 물질이 수용체에 결합될 때, 물질의 3차원 구조는 구상 입체배지에서 수용체의 3차원 구조에 의해 생성되는 공간에 끼워진다. 공이 소켓에 더 잘 맞을 수록, 그것은 더 단단하게 유지된다. 이 현상은 친화도로 불린다. 물질의 친화도가 본래의 호르몬보다 더 크다면, 이는 호르몬과 경쟁할 것이며, 더 빈번하게 결합 부위에 결합한다. 일단 결합되면, 신호는 세포 내로 수용체를 통해 보내져서 세포가 일부 방식으로 반응하게 할 수 있다. 이는 활성화로 불린다. 활성화 시, 이어서, 활성화된 수용체는 특정 유전자의 전사를 직접 조절한다. 그러나 물질 및 수용체는 세포를 활성화시키기 위해 친화도 이외의 특정 속성을 가질 수 있다. 물질의 원자와 수용체의 원자 사이의 화학적 결합이 형성될 수 있다. 일부 경우에, 이는 활성화 과정(신호 형질도입으로 불림)을 시작하기에 충분한 수용체의 입체배치의 변화를 야기한다.
일 실시형태에서, 수용체 길항제는 수용체에 결합하고 그들을 비활성화시키는 물질이다. 일 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 조직에서 보다 더 큰 정도로 동화작용(근육, 뼈 등) 조직에서 안드로겐 수용체(AR)의 신호전달 활성을 활성화시키는 생체내 조직 선택성을 나타내는 분자이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 스테로이드 호르몬 수용체에 결합하고 활성화하는 데 유용하다. 일 실시형태에서, 본 발명의 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하는 작용제이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 높은 친화도를 가진다.
본 발명의 화합물이 AR 작용제 또는 길항제인지의 여부를 결정하는 분석은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, AR 길항적 활성은 거세 동물에서 중량에 의해 측정하여 안드로겐 조직, 예컨대 전립선 및 정낭을 함유하는 AR 성장을 유지 및/또는 자극하기 위한 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 능력을 모니터링함으로써 결정될 수 있다. AR 길항제 활성은 무손상 동물에서 AR 함유 조직의 성장을 저해하기 위해 또는 거세 동물에서 테스토스테론의 효과에 대응하기 위해 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 능력을 모니터링함으로써 결정될 수 있다.
안드로겐 수용체(AR)는 임의의 종, 예를 들어 포유류의 안드로겐 수용체이다. 일 실시형태에서, 안드로겐 수용체는 인간의 안드로겐 수용체이다. 따라서, 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 인간의 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 포유류의 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다.
본 명세서에 상정되는 바와 같은 용어 "선택적 안드로겐 수용체 조절제"(SARM)는 일 실시형태에서, 안드로겐 조직에서보다 더 큰 정도로 동화작용(근육, 뼈 등) 조직에서 안드로겐 수용체의 신호전달 활성을 활성화시키는 생체내 조직 선택성을 나타내는 분자를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체에 선택적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체를 통해 신호전달에 선택적으로 영향을 미친다. 일 실시형태에서, SARM은 부분적 작용제이다. 일 실시형태에서, SARM은 조직-선택적 작용제이고, 또는 일부 실시형태에서, 조직-선택적 길항제이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 SARM은 조직-의존적 방식으로 안드로겐 수용체에 대해 그의 효과를 발휘한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 SARM은 당업계에 공지된 바와 같은, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 실시형태에서 AR 전사촉진 분석을 이용하여 결정된 바와 같은 AR에 대한 IC50 또는 EC50을 가질 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는"은 장애 면제적 치료이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "감소하는", "억제하는" 및 "저해하는"은 그들의 통상적으로 이해되는 줄이거나 또는 감소시키는 의미를 가진다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "진행"은 범주 또는 중증도의 증가, 진행, 성장 또는 악화를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "재발"은 관해 후에 질환의 복귀를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지연시키는"은 중단, 저해, 늦춤, 연기, 지연 또는 후퇴를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여하는"은 대상체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같은, 투여는 체외, 즉, 시험관내에서 또는 생체내, 즉, 살아있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1주 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1주 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1주 3회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1주 4회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1주 5회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 매일 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 1일 다수회 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 매주 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 2주마다 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 매달 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 유일한 활성 성분으로서 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 또한 하나 이상의 치료제와 조합하여 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 비뇨기과 장애를 치료, 예방, 억제 또는 저해하는 방법이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일 실시형태에서, 본 발명의 SARM과 병용되는 치료제는 비선택적 항-콜린제, 예컨대 옥시뷰티닌 및 프로판텔린 또는 항무스카린제, 예컨대 톨테로딘, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신 및 페소테로딘을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 SARM과 병용하는 치료제는 UI에 대한 교감신경 조절제, 예컨대 삼환식 항울제(예를 들어, 이미프라민 및 아미트립틸린) 및 3-교감신경 작용제(예를 들어, 미라베그론)를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 SARM과 병용되는 치료제는 근육 이완제(예를 들어, 배뇨근 이완), 예컨대 플라복세이트 및 다이사이클로민 또는 보툴리눔 독소, 예컨대 오나보툴리눔독소 A를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 그의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사물질, 약제학적 생성물, 수화물, N-옥사이드, 다형체, 결정, 프로드러그 또는 이들의 임의의 조합; 및 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 약제학적 조성물(또는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되는 약제학적 제제)를 투여하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적 조성물"은 적합한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 치료적 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 주어진 병태 및 투여 요법에 대한 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다. 이러한 조성물은 액체 또는 동결건조된 또는 달리 건조된 제형이며, 다양한 완충제 내용물(예를 들어, 트리스-HCl, 아세트산염, 인삼염), pH 및 이온 강도, 첨가제, 예컨대 표면에 대한 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세정제(예를 들어, 트윈 20(등록상표), 트윈 80(등록상표), 플루로닉(Pluronic) F68(등록상표) 담즙산염), 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜), 항산화제(예를 들어, 아스코브산, 메타중아황산나트륨), 보존제(예를 들어, 티메로살(Thimerosal)(등록상표), 벤질 알코올, 파라벤), 증량 물질 또는 등장성 변형제(예를 들어, 락토스, 만니톨), 단백질에 대한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유 부착, 금속 이온과의 착물화, 또는 중합체 화합물, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 하이드로겔 등의 미립자 제제 내로 또는 상에 대한 또는 리포좀, 마이크로에멀전, 마이셀, 단일층 또는 다층 소수포에 대한 물질의 혼입, 파열 적혈구 또는 스페로플라스트)의 희석제를 포함한다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 클리어런스 속도에 영향을 미칠 것이다. 제어 또는 지속 방출 조성물은 친유성 데포 내 제형(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일)을 포함한다.
또한 중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물이 본 발명에 의해 이해된다. 본 발명의 조성물의 다른 실시형태는 비경구, 폐, 비강 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로에 대해 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 저해제 또는 침투 향상제를 혼입한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구로, 췌장으로, 경점막, 경피, 근육내, 정맥내, 피부내, 피하, 복강내, 심실내, 질내, 두개내 및 종양내로 투여된다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 0.01 내지 0.1M 및 바람직하게는 0.05M 인산염 완충제 또는 약 0.8% 식염수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가적으로, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀전일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 물, 알코올/수용액, 에멀전 또는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 현탁액을 포함한다.
비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거(Ringer's)(등록상표) 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거(등록상표) 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거(등록상표) 덱스트로스 등에 기반한 것을 포함한다. 보존제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 대조제, 비활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
수용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린의 공유 부착에 의해 변형된 화합물은 대응하는 비변형 화합물보다 정맥내 주사 후에 혈액 중에서 실질적으로 더 긴 반감기를 나타내는 것으로 알려져 있다(Abuchowski et al, 1981; Newmark et al, 1982; 및 Katre et al, 1987). 이러한 변형은 또한 수용액 중의 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하며, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시킬 수 있고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 크게 감소시킬 수 있다. 그 결과, 바람직한 생체내 생물학적 활성은 비변형 화합물보다 더 빈번하게 또는 더 낮은 용량으로 이러한 중합체-화합물 부가물의 투여에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 예를 들어, 제제는 정맥내 주입, 이식 가능한 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 참조; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 치료 표적, 예를 들어 뇌에 근접하여 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[ Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 상기 참조, vol. 2, pp. 115-138 (1984)]). 다른 제어 방출 시스템이 랭거(Langer)에 의한 검토에서 논의된다(Science 249:1527-1533 (1990)).
약제학적 제제는 단독으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 포함할 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 펠렛, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀전, 겔, 크림 또는 직장 및 요도 좌약을 포함하는 좌약일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 검, 전분, 당, 셀룰로스 물질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 함유하는 약제학적 제제는, 예를 들어, 펠렛의 피하 이식에 의해 대상체에게 투여될 수 있고; 추가 실시형태에서, 펠렛은 시간 기간에 따라 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 제어 방출을 제공한다. 제제는 또한 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사에 의해, 액체 또는 고체 제제의 경구 투여, 또는 국소 적용에 의해 투여될 수 있다. 투여는 또한 직장 좌약 또는 요도 좌약의 사용에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 정제-형성 과정에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 또는 그들의 생리적으로 용인되는 유도체, 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등은 이 목적을 위해 추가적인 관례, 예컨대 비히클, 안정제 또는 비활성 희석제와 혼합되고, 관습적인 방법에 의해 투여를 위한 적합한 형태, 예컨대 정제, 코팅 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올 또는 유성 용액으로 전환된다. 적합한 비활성 비히클의 예는 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산과, 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 함께 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴과 같은 결합제와 조합한 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 또는 옥수수전분이다.
적합한 유성 비히클 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예컨대 해바라기유 또는 어간유이다. 제제는 둘 다 건식 과립과 습식 과립으로서 달성될 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)를 위해, 요망된다면 이 목적을 위한 관습적이고 적합한 물질, 예를 들어 가용화제 또는 다른 보조제를 이용하여 선택적 안드로겐 수용체 조절제 또는 그들의 생리적으로 용인되는 유도체, 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등은 용액, 현탁액 또는 에멀전으로 전환된다. 예는 계면활성제 및 기타 약제학적으로 허용 가능한 보조제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 물 및 오일과 같은 멸균 액체이다. 예시적인 오일은 석유, 동물, 식물성 또는 합성 유래의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주사용 용액용으로 바람직한 액체이다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 당업계에서 잘 이해된다. 이러한 조성물은 코인두에 전달되는 활성 성분의 에어로졸로서 또는 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사용으로서 제조될 수 있지만; 그러나, 주사 전에 액체 중의 용액, 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 활성 치료 성분은 종종 약제학적으로 허용 가능하고 활성 성분과 양립 가능한 부형제와 혼합된다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리콜, 에탄올 등 또는 이들의 임의의 조합물이다.
추가로, 조성물은 활성 성분의 유효성을 향상시키는 소량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제를 함유할 수 있다.
활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 산 부가 염(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리 아미노기에 의해 형성됨)을 포함한다. 유리 카복실기로부터 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철 및 유기 염기, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
예를 들어, 크림, 겔, 점적 등을 이용하여 신체 표면에 대한 국소 투여를 위해, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 또는 그들의 생리적으로 용인되는 유도체, 예컨대 염, 에스터, N-옥사이드 등이 제조되며, 약제학적 담체와 함께 또는 약제학적 담체 없이 생리적으로 허용 가능한 희석제 중에서 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서 적용된다.
다른 실시형태에서, 활성 화합물은 소수포, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 상기 문헌, pp. 317-327]; 일반적으로 상기 참조).
의약에서 사용을 위해, 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 그러나, 다른 염은 본 발명의 화합물의 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
일 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 수 또는 숫자의 범위로부터 0.0001 내지 5%의 편차를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 수 또는 숫자의 범위로부터 1 내지 10%의 편차를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 수 또는 숫자의 범위로부터 25%까지의 편차를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 용어 "포함하다" 또는 이의 문법적 형태는 표시된 활성제, 본 발명의 화합물의 포함뿐만 아니라 약제학적 산업에서 공지된 바와 같은 다른 활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 유화제, 안정제 등의 포함을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 활성 성분만이 표시된 활성 성분인 조성물을 지칭하지만, 그러나, 제형을 안정화, 보존하기 위한 다른 화합물이 포함될 수 있지만, 표시된 활성 성분의 치료 효과에서 직접적으로 연루되지 않는다. 일부 실시형태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 표시된 활성 성분과 별개의 메커니즘을 통해 치료 효과를 발휘하는 성분을 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 치료 효과를 발휘하며 표시된 활성 성분과 별개인 화합물의 부류에 속하는 성분을 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 상이한 작용 메커니즘을 통해 작용함으로써, 예를 들어 본 발명의 실시형태를 나타냄으로써 치료 효과를 발휘하고 표시된 활성 성분과 별개인 화합물의 부류에 속하는 성분을 지칭할 수 있으며, 조성물 중에 존재하는 T 세포 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드는 B 세포 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드와 특이적으로 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 활성 성분의 방출을 용이하게 하는 성분을 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "이루어진"은 활성 성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 지칭한다.
추가로, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "포함하는"은 시스템이 인용된 구성요소를 포함하지만, 선택적일 수 있는 다른 것을 제외하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 어구 "본질적으로 이루어진"은 인용된 구성요소를 포함하지만 방법의 수행에 대한 본질적인 유의한 효과를 가질 수 있는 방법을 의미한다. 따라서 "이루어진"은 미량을 초과하는 다른 구성요소를 제외하는 것을 의미한다. 각각의 이들 이행 용어에 의해 정해지는 실시형태는 본 발명의 범주 내이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 조합된 제제를 제공한다. 일 실시형태에서, 용어 "조합된 제제"는 상기 정의한 바와 같은 조합 상대가 독립적으로 또는 구별된 양의 조합 상대와 함께 상이한 조합의 사용에 의해, 즉, 동시에, 일제히, 별개로 또는 순차적으로 투약될 수 있다는 의미로 본질적으로 "키트의 부품"을 정의한다. 일부 실시형태에서, 이어서, 키트 부품의 부분은, 예를 들어, 상이한 시점이며, 키트 부품의 임의의 부분에 대해 동일 또는 상이한 시간 간격으로 동시에 또는 순차적으로 시차를 두고 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서 조합 상태의 총량의 비는 조합 제제로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 조합 제제는, 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 치료될 환자 하위집단의 필요 또는 상이한 필요가 특정 질환, 질환의 중증도, 연령, 성별 또는 체중에 기인할 수 있는 단일 환자의 필요에 대처하기 위해 변할 수 있다.
일 실시형태에서, 단수 용어는 적어도 하나를 지칭한다. 일 실시형태에서, 어구 "둘 이상"은 특정 목적에 적합할 임의의 명칭을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, "약"은 +1%, 또는 일부 실시형태에서, -1%, 또는 일부 실시형태에서, ± 2.5%, 또는 일부 실시형태에서, ± 5%, 또는 일부 실시형태에서, ± 7.5%, 또는 일부 실시형태에서, ± 10%, 또는 일부 실시형태에서, ± 15%, 또는 일부 실시형태에서, ± 20%, 또는 일부 실시형태에서, ± 25%의 표시 형태로부터의 편차를 포함할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 더 완전하게 예시하기 위해 제시된다. 그러나 그들은 결코 본 발명의 넓은 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
골반저근을 증가시키기 위한 SARM의 용도
상기 논의한 바와 같은, 항문거근의 약화 및/또는 위축은 골반저의 불안정 및 일시적으로 상승된 복강내압 동안 요도 폐쇄를 유지하는 것의 불능을 야기하여 복합성 요실금을 초래할 수 있다. 항문거근, 및 골반저의 다른 근육, 예컨대 요도 괄약근은 안드로겐의 동화작용에 절묘하게 민감하다[Hershberger et al., Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc . Soc . Exp . Biol . Med . (1953) 83: 175-180; Ho et al, Anabolic effects of androgens on muscles of female pelvic floor and lower urinary tract. Curr . Opin . Obstet . Gynecol . (2004) 16: 405-409].
생체내 DHT 또는 화학식 X 및 화학식 IX에 의한 치료는 도 1에 제시한 바와 같은 항문거근의 비대를 유발한다. 거세하고, 비히클(무늬가 없는 막대), 3㎎/일 화학식 X(점 막대), 화학식 IX(빗금 막대), 비활성 프로판아마이드 화합물 (R)-IX(회색 막대) 및 DHT(검정색 막대)로 14일 동안 피하로 치료한 스프래그 돌리 래트(n=5; 200g 중량). 희생 시, 기관을 칭량하고 나서, 있는 그대로의 기관 중량으로서 표현하였다. 값을 평균 ± S.D로서 표현한다.
AR은 비뇨생식계의 다수 구조에서 우세하며, 안드로겐은 자제를 유지하거나 또는 실금을 보상함에 있어서 다른 유리한 효과를 가질 수 있다. 유사하게, 요도 평활근은 또한 SARM의 사용에 의해 강화될 가능성이 있다.
실시예 2
비스테로이드성 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제( SARM )는 암컷 난소절제 마우스에서 골반저근 질량 및 구성을 개선시킨다
안드로겐 수용체(AR)는 근육, 뼈, 내분비 및 생식기관의 성장 및 발생에 중요한 리간드-활성화 전사 인자이다. 리간드(즉, 내인성 안드로겐)가 존재하지 않을 때, AR은 열충격 단백질(HSP) 및 보조억제인자와의 상호작용을 통해 비활성 복합체에서 유지된다. 리간드(예를 들어, 테스토스테론 또는 다이하이드로테스토스테론) 결합 시, HSP은 AR로부터 해리되어 그의 입체형태 및 후속적 이합체화 및 AR의 핵 국소화의 변화를 야기한다. AR 이합체는 호르몬 반응성 유전자의 프로모터에 대한 호르몬 반응 요소(hormone response element: HRE)에 결합하고, 보조 활성제 및 일반적 전사 인자를 동원하며, 표적 유전자의 전사를 유도한다. 다수의 조직은 AR을 갖는 세포를 가지며, 안드로겐 반응성으로 고려되지만, 가장 고농도의 AR을 갖는 조직 중 하나는 항문거근이다. 다른 골반저 근육과 마찬가지로 항문거근은 안드로겐의 존재에 대해 AR을 통해 반응하며, 이들 안드로겐은 이들 근육의 크기 및 중량을 강하게 증가시킬 수 있다.
골반저는 방광, 자궁 및 직장을 지지하는 횡문 근육으로 구성된다. 골반저에 특이적인 근육은 원칙적으로 상기 언급한 바와 같이 상대적으로 고발현의 AR을 함유하는 것으로 알려진 항문거근 및 좌미골(또한 미골근으로서 알려짐)을 포함한다.
이 연구의 목적은 골반저근 중량 및 유전자 발현에 대한 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)의 효과를 평가하는 것이다.
물질 및 방법:
JAX 랩스사(JAX labs)로부터 구입한 6 내지 8주령 암컷 마우스(n=5 내지 7)를 난소절제(OVX)하거나 또는 모의 작업하였다. OVX의 20일 후에, 이하의 표에 약술하는 바와 같이 치료를 개시하였다. 화학식 IX 및 VIII의 화합물을 DSMO/PEG 300(15:85) 중에 용해시키고 나서, 위관영양법에 의해 투여하였다. 총 제지방량을 평가하기 위해 체중 및 MRI 측정을 치료의 시작 시 그리고 마지막에 기록하였다. 동물을 28일 동안 치료하고, 이어서, 희생시키고 나서, 골반저 근육을 분리시키고, 칭량 후 RNA 및 단백질 추출을 위해 저장하였다. 근육의 이화작용 및 동화작용에 수반되는 유전자의 발현을 mRNA 분석에 의해 측정하였다. 약물의 혈청 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 일원 분산 분석을 이용하는 JMP 프로(JMP Pro)(등록상표) 소프트웨어를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
Figure 112017045135875-pct00046
유전자 발현 연구: 포말린 고정 조직을 패스트프렙(FastPrep)(등록상표) 조직 균질기를 이용하여 균질화시키고 나서, RNA를 퀴아젠(Qiagen)(등록상표) RNA 단리 키트를 이용하여 단리시켰다. RNA를 정량화시키고 나서, 각각의 샘플로부터의 1㎍ RNA를 사용하여 라이프 테크놀로지즈사(Life Technologies)(등록상표)로부터의 cDNA 합성 키트를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 실시간 rtPCR을 ABI-7900 실시간 PCR 기기 상에서 라이프 테크놀로지즈사(등록상표)로부터의 태크만(Taqman) 프라이머 및 프로브를 이용하여 수행하였다. 다양한 유전자의 발현을 GAPDH에 대해 정규화시켰다.
화학식 IX의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물에 대한 혈장 추출: 샘플을 해동시킨 후에, 각각의 샘플로부터의 100 분취액의 마우스 혈청을 내부 표준으로서 200nM 화학식 XIII의 화합물을 함유하는 200㎕ 아세토나이트릴과 혼합하였다. 각각의 샘플을 15초 동안 철저히 교반시킨 후에, 샘플을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 대략 200㎕ 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위해 옮겼다.
표준 곡선의 제조: 화학식 IX 및 VIII의 화합물의 저장 용액은 DMSO 중에서 100μM이었다. 대조군 마우스 혈청을 이용하여 1:50으로 희석시키고, 200㎕의 2μM을 제1 마이크로원심분리관에 첨가하였다. 100㎕의 대조군 마우스 혈청을 다음 7 마이크로 원심분리관에 첨가하였다. 관 1(2μM)로부터 관 2로 100㎕를 옮기고 나서, 교반시키고, 관 7을 통해 2배 희석을 계속하였다. 내부 표준으로서 200nM 화학식 XIII의 화합물을 함유하는 200㎕의 아세토나이트릴을 각각의 관에 첨가하였다. 교반 및 원심분리시킨 후에, 200㎕를 LC-MS/MS 분석에 옮겼다. 각각의 표준 곡선의 농도는 1μM 내지 0.0078μM의 범위에 있었다.
LC-MS/MS 분석: MDS/Sciex 4000 Q-Trap(상표명) 질량 분석기와 함께 애질런트(Agilent) 1100 HPLC로 이루어진 LC-MS/MS 시스템을 이용하여 혈청 중의 화학식 IX 및 VIII의 화합물의 분석을 수행하였다. C18 가드 칼럼(페노메넥스(Phenomenex)(상표명) 홀더가 있는 4.6㎜ ID 카트리지)에 의해 보호된 C18 분석 칼럼(알티마(Alltima)(상표명), 2.1 X 100㎜, 3㎛)을 이용하여 분리를 달성하였다. 이동상은 채널 A(95% 아세토나이트릴 + 5% 물 + 0.1% 폼산) 및 채널 C(95% 물 + 5% 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산)로 이루어졌고, 0.4㎖/분의 유속으로 등용매로 전달하였다. 화학식 IX의 화합물에 대한 총 실행시간은 4.5분이었고, 주사한 용적은 10㎕였다. 화학식 VIII의 화합물에 대한 총 실행시간은 또한 4.5분이었고, 주사한 용적은 10.0㎕였다. 커튼 기체는 화학식 IX의 화합물에 대해 30, 화학식 VII의 화합물에 대해 25; 충돌 기체는 화학식 IX의 화합물에 대해 중간, 화학식 VIII의 화합물에 대해 높게; 둘 다에 대해 네뷸라이저 기체 및 보조 기체는 60 및 공급원 온도 550℃에서 다중 반응 검지법(Multiple reaction monitoring: MRM) 스캔하였다. 4200V(네거티브 방식)의 이온 분무 전압(IS)을 이용하여 분자 이온을 형성하였다. 디클러스터링 퍼텐셜(Declustering potential: DP), 입구 퍼텐셜(entrance potential: EP), 충돌 에너지(collision energy: CE), 생성물 이온 질량, 및 세포 출구 퍼텐셜(cell exit potential: XP)을 질량쌍 388.1/118.1(화학식 IX의 화합물)에 대해 각각 -20.0, -10.0, -30.0 및 -15.0의 값으로 최적화하였다. 디클러스터링 퍼텐셜(DP), 입구 퍼텐셜(EP), 충돌 에너지(CE), 생성물 이온 질량 및 세포 출구 퍼텐셜(CXP)을 질량쌍 354.0/118.1(화학식 VIII의 화합물)에 대해 각각 -95.9, -9.94, -40.0 및 -15.0의 값으로 최적화하였다.
조직학: 골반저근을 파라핀 포매시키고 나서, 절편을 콜라겐(메이슨 트라이크롬(Mason trichrome)) 및 엘라스틴(반 기손(Van Gieson))에 대해 염색하였다. 염색을 섬유 길이 및 염색 강도에 대해 병리에 의해 평가하였다.
결과:
미골근(COC) 근육(항문거근보다 뒤에 위치) 및 항문거근(골반 저근(Pc) + 엉덩꼬리근(IL))은 지지 및 기능을 제공하는 골반저의 2가지의 필수 요소이다. 거근판과 결합된 COC 및 항문거근 또는 LA(Pc+IL)는 골반저를 지지하며, 골반 가로막을 형성한다. 가장 큰 3가지 근육 유형은 COC, 다음에 Pc 및 IL이다. 마우스에서, COC 중량은 Pc와 IL을 합한 것과 동일하거나 또는 더 컸다.
상기 기재한 바와 같이, 이들 연구의 목적은 골반저 근육에 대한 두 SARM의 효과를 시험하는 것이었다. 통계적으로 유의하지는 않았지만, SARM으로 치료한 동물의 총 체중은 적절하게 증가되었다(도 4). 유사하게, MRI 측정은 용량이 증가됨에 따라 총 제지방량이 증가하는 경향을 입증하였다(도 5). 그러나, 체중에 의한 경우와 같이, 제지방량의 이러한 경향은 유의도를 달성하지 못하였다.
마우스에서 골반저 근육은 작았고 확대되지 않은 시각화를 어렵게 만든다. 해상도를 개선시키기 위해, 마우스의 골반 영역을 희생 후 2일 동안 포말린 중에 담근 후 정확한 중량 측정과 마찬가지로 현미경 하에서 그들을 절개하였다. COC, Pc 및 IL을 단리시키고 나서, 마이크로그램만큼 낮은 분해능을 갖는 미세저울을 이용하여 칭량하였다.
3가지 근육 유형 중에서, COC는 난소 절제술(OVX)에 대해 더 민감하였다. OVX는 무손상 동물에 비해 COC를 대략 50%만큼 감소시켰다(도 6). SARM은 용량 의존적으로 COC 근육을 증가시켜 p값을 0.0001만큼 낮게 달성하였다. Pc는 OVX에 의해 더 적절하게 감소되었다(도 7). 이것에도 불구하고, SARM은 OVX 대조군에 비해 Pc 근육량을 유의하게 증가시켰다(p < 0.05). COC, Pc 및 IL의 누적 중량은 또한 OVX 동물에 비해 SARM 치료에 의해 유의하게 증가되었다(p < 0.001)(도 8).
실시간 PCR에 의해 COC에서 선택 유전자의 발현은 OVX가 두 이화작용 유전자, 즉, 마이오스타틴 및 Fbxo32 또는 MAFbx의 발현을 유의하게 증가시켰다는 것을 입증하였다(도 9). SARM에 의한 치료는 이들 유전자 발현의 증가를 반전시켰고, 무손상 대조군에 대한 그들의 발현, 즉, SARM이 근육량 및 강도를 증가시키는 근육의 이화작용 경로를 차단시키는 표시를 복귀시켰다.
약물 농도를 LC-MS/MS를 이용하여 혈청 중에서 측정하고 나서, SARM 농도의 용량-의존적 증가를 입증하였다(표 1).
마지막 투약 후 24시간에 동물을 희생시켜 정적 상태 농도를 측정하였다. 더 낮은 혈청 농도에도 불구하고, 화학식 VIII의 화합물은 근육량을 증가시킴에 있어서 화학식 IX의 화합물보다 더 양호하게 수행하였다.
Figure 112017045135875-pct00047
결론:
이는 화학식 IX 및 VIII의 화합물이 OVX에 의해 감소된 골반저 근육의 중량을 증가시킬 가능성이 있다는 것을 명확하게 입증하는 첫 번째 연구이다. 이들 상당히 중요한 골반 근육의 이러한 크기 증가는 SUI를 지니는 여성의 치료로 해석될 가능성을 가진다.
마우스 데이터로부터, COC는 에스트로겐에 의해 영향받는 원칙적 근육이라는 것을 나타낸다. LA 근육(Pc+IL)은 COC보다 더 작으며, 순환하는 에스트로겐에 의해 최소로 영향받는다. LA와 COC 근육은 둘 다 골반저 구조의 유지에 중요하기 때문에, 이는 영향받은 하나 또는 둘 다의 손실을 보상하는데 필수적이며, p 값은 화학식 VIII의 화합물이 골반저근을 증가시킴에 있어서 화학식 IX의 화합물보다 더 양호한 약물일 수 있다는 것을 나타낸다.
요약:
목적: 난소절제 암컷 마우스에서 골반저 근육에 대한 비스테로이드 SARM의 효과를 평가하는 것 및 제지방량을 증가시키는 일 없이 골반저근을 강화시킬 용량을 동정하는 것.
방법: 6주 내지 8주령 암컷 마우스(n=6 내지 8마리/그룹)은 난소절제(OVX) 또는 모의 작업하였다. OVX의 1개월 후에, 혈청 호르몬 수준이 골에 있을 때, 신체 조성을 MRI에 의해 측정하고 나서, 치료를 비히클 또는 두 SARM의 용량 반응에 의해 개시하였다. 치료 후 28일에, 신체 조성을 다시 측정하고 나서, 동물을 희생시켰고, 골반저근을 칭량하였다. 혈청 약물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 근육 절편을 콜라겐 및 엘라스틴에 대해 염색하여 구조에 대한 SARM의 효과를 평가하였다. 일원 ANOVA 다음에 터키 검정(Tukey test)에 의해 데이터를 분석하였다.
결과: 연구에서 사용한 SARM의 용량은 체중 또는 전체 제지방량의 상당한 증가를 초래하지 않았다. 난소 절제술은 미골근의 중량을 50% 초과만큼, 엉덩꼬리근을 30%만큼 및 전체 골반저근 질량을 50%만큼 상당히 감소시켰는데, 이는 모두 SARM에 의한 무손상 수준으로 반전되었다. 골반저근의 증가는 혈청 약물 농도와 직접적으로 상관관계가 있었다. 이화작용 유전자, 예컨대 마이오스타틴 및 MuRF1을 SARM에 의해 저해하였다. 조직학적 연구는 골반저근 섬유가 SARM-처리 동물에서 비대하였다는 것을 나타낸다.
결론: SARM은 골반저근 질량 및 구조를 증가시키기 위한 가능성을 가지며, UI에 대한 잠재적 치료 선택사항일 수 있었다.
실시예 3
여성에서 복압성 요실금( SUI )에 대한 치료로서 화학식 IX의 화합물:
개념 임상 연구의 증거
이는 SUI를 지니는 폐경 후 여성 대상체에서 화학식 IX의 화합물(화합물 IX)의 S-이성질체 3㎎의 효과를 기재하기 위한 단일 부위, 개념 타당성 연구의 증거이다.
1차 목적: 3일 배뇨 일지에 의해 평가하여 복압성 요실금 에피소드의 수/일에 대한 화합물 IX 치료의 12주 효과를 기재한다.
2차 목적:
Figure 112017045135875-pct00048
3일 배뇨 일지에 의해 평가하여 배뇨 수/일에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00049
3일 배뇨 일지에 의해 평가하여 배뇨 당 소변 용적에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00050
24시간 패드 중량 시험에 의해 평가하여 SUI에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00051
요도압 프로파일(UPP)에 의해 평가하여 SUI에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00052
방광 스트레스 시험에 의해 평가하여 SUI에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00053
MESA 소변 설문지에 의해 평가하여 환자 보고한 복압성 요실금 증상에 대한 화합물 IX 치료의 12주 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00054
중증도 척도의 전반적 환자 만족도(PGI-S)에 의해 평가하여 복압성 요실금 중증도의 환자 보고 만족도에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00055
개선 척도의 전반적 환자 만족도(PGI-I)에 의해 평가하여 개선의 환자 보고 만족도에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00056
소변 곤란 목록 설문지(UDI-6)에 의해 평가하여 환자 보고 비뇨생식기 곤란에 대한 화합물 IX 치료 12주 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00057
실금 진단 설문지(IIQ-7)에 의해 평가하여 일상 생활에 대한 요실금의 환자 보고 영향에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00058
여성 성기능 지표 설문지(FSFI)의 완료에 대해 표시한 바와 같은 환자 보고 성기능에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
Figure 112017045135875-pct00059
MRI에 의해 측정하여 골반저 근육에 대한 화합물 IX 치료 12주의 효과를 기재한다.
안전성 목적: SUI를 지니는 대상체에서 1일에 PO로 화합물 IX 3㎎의 안전성 프로파일을 기재하는 것.
표적 집단: SUI를 지니는 성인 폐경 후 여성.
연구 지속기간: 12주
대상체의 수/참가 지속기간: 35명까지의 대상체. 각각의 대상체는 연구 참가 5개월까지 완료할 수 있다.
제품 사용에 대한 적응증: 화합물 IX를 암 악액질과 관련된 근육소모에 대한 치료로서 시험하였지만, 현재 시판되지 않고 있다.
제품 사용을 위한 설명서: 대상체는 식품 섭취와 상관없이 경구로 1일 당 1회 3mg 연질젤 캡슐을 취하도록 지시할 것이다.
통계학적 고려사항: 이는 개념 타당성 연구의 증거이며, 따라서 검증력 계산이 필요하지 않다. 따라서, 30명의 대상체가 치료를 완료할 때까지 포함/배제 기준을 충족시키는 35명까지의 대상체를 채용할 것이다. 설명적 통계학은 치료의 기준과 끝 사이에 1차 및 2차 결과 측정에서의 변화를 연구하는 것을 수행할 것이다. 1차 효능 측정은 복압성 요실금 에피소드 수의 감소/일일 것이다. 2차 효능 측정은 1일 당 배뇨 수의 감소, 배뇨 용적, 24시간 패드 중량, 적합한 설문지에 대한 반응, UPP 측정의 변화, 성기능 변화, MRI에 의해 측정한 골반저 근육의 변화를 포함할 것이다. 안전성을 치료 동안 보고한 유햐 사건의 수 및 유형에 의해 결정할 것이다. 다양한 전가 방법을 연구할 수 있다.
복압성 요실금에 관한 예비 연구: 화합물 IX의 사용과 관련된 광대한 임상 데이터를 이하에 기재하지만; 그러나, SUI의 치료를 위한 화합물 IX의 특정 연구를 뒷받침하는 예비임상 데이터와 임상 데이터가 둘 다 있다. 예비임상 소견 중에서 화합물 IX는 수컷 및 암컷 래트 모델에서 안드로겐 및 동화작용 활성을 가진다. 화합물 IX는 암컷 래트에서 지속적으로 체중, 구체적으로 근육을 증가시키는 것을 관찰하였다. 수컷 래트 모델에서, 혈청 테스토스테론의 거세 수준에 따라(암컷에서 예상한 것과 유사), 화합물 IX는 무손상 수컷의 대략 120%까지 항문거근의 비대를 유도하는 능력을 가진다. 이들 연구는 화합물 IX의 예상 효과의 근사치를 함께 제공하는데, 현재 항문거근 비대증 또는 복압성 요실금에 관한 암컷 모델에서의 데이터가 없기 때문이다. 2상 3 연구에서(G300504 및 G300505), 1일 3㎎ 화합물 IX는 수컷 및 암컷에서 차별적인 효과 없이 제지방량의 약간의 증가(대략 1.7%)를 초래한다. 이들 예비임상 및 임상 분석에 기반하여, SUI를 지니는 암컷에서 항문거근의 상당한 성장/증량화를 예측하였는데, 이는 또한 관련 증상의 개선을 초래할 수 있고, 따라서 본 명세서에 약술된 연구의 초점이다.
연구 종말점 :
1차 종말점: 기준으로부터 12주까지 1일 복합성 요실금 에피소드의 빈도 변화.
2차 종말점:
1. 기준으로부터 12주까지의 1일 배뇨 빈도 변화.
2. 기준으로부터 12주까지의 배뇨 당 소변 용적 변화.
3. 기준으로부터 12주까지의 24시간 패드 중량 변화.
4. 기준으로부터 12주까지 최대 요도 폐쇄압 측정 변화.
5. (a) 기침 및/또는 (b) 발살바 조작(Valsalva maneuver)의 수행 동안 평가하여 기준으로부터 12주까지 방광 스트레스 검사에 대한 소변 누출(예/아니오) 변화.
6. 기준으로부터 12주까지 MESA 소변 설문지의 복압성 요실금 부문에 대한 총 스코어 변화.
7. 기준으로부터 12주까지 중증도의 전반적 환자 만족도(PGI-S) 척도 변화.
8. 12주에 개선의 전반적 환자 만족도(PGI-I) 척도.
9. 기준으로부터 12주까지 소변 곤란 목록(UDI-6)에 대한 총 스코어의 변화.
10. 기준으로부터 12주까지 실금 진단 설문지(IIQ-7)의 총 스코어 변화.
11. 기준으로부터 12주까지 여성 성 기능 지표(FSFI)에 대한 총 스코어의 변화뿐만 아니라 서브도메인 스코어 변화: 성욕, 각성, 윤활, 오르가슴, 만족 및 통증.
12. MRI에 의해 측정하여 기준으로부터 12주까지 골반저 근육의 변화. 정량적 평가는 거근 틈의 영역, 복배 및 횡단 직경, 및 기타 적절한 매개변수를 포함할 수 있다.
폐경 후는 본 연구의 시작 전에 자발적, 의학적 또는 수술적 폐경기의 개시를 겪은 암컷 대상체를 임상적으로 확인하여 정할 것이다. 치료의 지속성을 또한 마지막 투약 후 4주에 유효 측정을 평가함으로써 연구할 것이다. 35명까지의 대상체를 본 연구에 등록할 것이다.
실시예 4
화학식 VIII의 화합물 합성
Figure 112017045135875-pct00060
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산 . D-프롤린(14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)의 아세톤 용액(71㎖)을 빙욕에서 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염화메타크릴로일의 첨가 동안 10 내지 11℃에서 유지하였다. 교반시킨 후에(3시간, 실온(RT)), 혼합물을 35 내지 45℃의 온도에서 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산의 오일의 재결정화는 무색 결정으로서 목적으로 하는 화합물 16.2g(68%)을 얻었고: mp 102 내지 103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178㎝-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.1
Figure 112017045135875-pct00061
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖) 용액을 RT에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하였고, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 18.6g(81%)을 제공하였다(건조시켰을 때 더 적은 중량, 대략 34%): mp 152 내지 154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5 °(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00062
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산 . 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이는 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 무색 결정으로서 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 얻었다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 ㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00063
(2R)-3- 브로모 -N-(3- 클로로 -4- 사이아노페닐 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(7.8g, 65.5m㏖)을 아르곤 분위기 하에 50㎖의 THF 중의 차가운 용액(4℃ 미만)의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(9.0g, 49.2㏖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(6.6g, 65.5㏖)을 첨가하고 나서, 동일 조건 하에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴(5.0g, 32.8m㏖) 및 100㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고, 100㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 100㎖) 및 염수(300㎖)로 연속해서 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하여 EtOAc/헥산(50:50)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 갈색 고체로서 표적 화합물 7.7g(49.4%)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.7 (s, 3H, CH3), 3.0 (s, 1H, OH), 3.7 (d, 1H, CH), 4.0 (d, 1H, CH), 7.5 (d, 1H, ArH), 7.7 (d, 1H, ArH), 8.0 (s, 1H, ArH), 8.8 (s, 1H, NH). MS:342.1 (M+23). Mp 129℃.
Figure 112017045135875-pct00064
(S)-N-(3- 클로로 -4- 사이아노페닐 )-3-(4- 사이아노펜옥시 )-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드( 화학식 VIII의 화합물)의 합성. 50㎖의 아세톤 중에서 브로모아마이드(2.0g, 6.3m㏖), 무수 K2CO3(2.6g, 18.9m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 고체를 4-사이아노페놀(1.1g, 9.5m㏖)로 처리하고 나서, 50㎖의 2-프로판올 중의 무수 K2CO3(1.7g, 12.6m㏖)을 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 잔사를 100㎖의 H2O로 처리하고 나서, 이어서 EtOAc로 추출하였다(2 x 100㎖). 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 x 100㎖) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 EtOAc/헥산(50:50)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 1.4g(61.6%)의 (S)-N-(3-클로로-4-사이아노페닐)-3-(4-사이아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.61 (s, 3H, CH3), 3.25 (s, 1H,0H), 4.06 (d, J = 9.15 Hz, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.15 Hz, 1H, CH), 6.97 - 6.99 (m, 2H, ArH), 7.53-7.59 (m, 4H, ArH), 7.97 (d, J = 2.01 Hz, 1H, ArH), 8.96 (s, 1H, NH). 계산 질량: 355.1, [M+Na]+ 378.0. Mp: 103-105℃.
실시예 5
무손상 및 거세 수컷 래트에서 화학식 VIII의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 약리학.
매일의 위관영양법에 의해 투여한 화학식 VIII의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 효능을 시험하였다. 화학식 VIII의 화합물의 S-이성질체를 합성하고 나서, 본 명세서에 기재한 바와 같이 시험하였다.
물질 및 방법:
체중이 대략 200g인 수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오프로덕츠 포 사이언스(Harlan Bioproducts for Science)(인디애나주 인디애나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물을 먹이(7012C LM-485 마우스/래트 멸균 식이요법(Sterilizable Diet), 위스콘신주 메디슨에 소재한 할란 테클라드(Harlan Teklad)) 및 물은 임의로 이용 가능하게 12시간 명/암 주기에서 유지하였다. 무손상 동물에서의 화학식 VIII의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 활성뿐만 아니라 급성 난소절제(ORX) 동물에서의 용량 반응 평가를 시험하였다. 만성적으로(9일) 화학식 VIII의 화합물의 재생 효과를 유사하게 평가하였다.
이 연구에 대한 시험 항목을 칭량하고, 적절한 투약 농도의 제조를 위해 PEG 300(뉴저지주 아크로스 오가닉스(Acros Organics))으로 희석시킨 10% DMSO(피셔(Fisher)) 중에 용해시켰다. 동물을 우리 당 2 내지 3마리 동물의 그룹으로 수용하였다. 동물을 그룹 당 4 내지 5마리 동물로 이루어진 7마리 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다. 대조군 그룹(무손상 및 ORX)를 매일 비히클로 투여하였다. 화학식 VIII의 화합물을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량으로 무손상과 ORX 그룹 둘 다에 대해 위관영양법을 통해 투여하였다. 적절하다면, 동물을 연구 제1일에 거세시켰다. 화학식 VIII의 화합물에 의한 치료를 ORX 후 9일에 시작하였고, 14일 동안 위관영양법을 통해 매일 투여하였다.
동물을 마취(케타민/자일라진, 87:13㎎/㎏) 하에 희생시키고, 체중을 기록하였다. 추가로, 복측전립선, 정낭 및 항문건근을 제거하고, 개별적으로 칭량하고 나서, 체중에 대해 정규화시키고, 무손상 대조군의 백분율로서 표현하였다. 개개 용량 그룹을 무손상 대조군과 비교하기 위해 스튜던트 T-검정(Student's T-test)을 사용하였다. 유의도는 선험적으로 P-값 < 0.05로 정의하였다. 배쪽 전립선 및 정낭 중량을 안드로겐 활성의 측정으로서 평가한 반면, 항문거근 근육량을 동화작용 활성의 측정으로서 평가하였다. 혈액을 배대동맥으로부터 수집하고 나서, 원심분리시키고, 혈청을 혈청 호르몬 수준의 결정 전에 -80℃에서 냉동시켰다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
안드로겐(전립선 및 정낭) 및 동화작용(항문거근) 조직 둘 다에서 화학식 VIII의 화합물의 효력 및 효능을 평가하기 위한 무손상 및 거세 래트에서의 일련의 용량-반응 연구를 수행하였다. 무손상 동물에서, 화학식 VIII의 화합물 치료는 전립선과 정낭 둘 다의 체중 감소를 초래한 반면, 항문거근 근육량은 상당히 증가되었다. 화학식 VIII의 화합물 치료 후의 항문거근 근육량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 107% ± 5%, 103% ± 7%, 97% ± 7%, 103% ± 5%, 118% ± 7% 및 118% ± 7%였다. 전립선 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 103% ± 10%, 99% ± 10%, 58% ± 10%, 58% ± 15%, 65% ± 20%, 및 77% ± 23%였다. 이들 결과는 현재의 안드로겐 요법이 전립선 및 유방 조직에서 증식적 안드로겐 효과에 기인하여 일부 환자 집단에서 금지되기 때문에 중요하다. 그러나, 이들 집단에서 다수의 환자는 근육 및 뼈에서 안드로겐의 동화작용이 유리할 수 있었다. 화학식 VIII의 화합물은 조직 선택적 동화작용 효과를 나타내었기 때문에, 안드로겐이 과거에 금지된 환자 그룹을 치료하는 것이 가능할 수 있다.
거세, ORX 동물에서, 화학식 VIII 치료의 화합물 후의 전립선 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 12% ± 2%, 17% ± 6%, 31% ± 3%, 43% ± 15%, 54% ± 17%, 58% ± 10% 및 73% ± 12%였다. 유사하게, 동물 소수포 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 10% ± 2%, 10% ± 3%, 13% ± 4%, 21% ± 6%, 43% ± 8%, 51% ± 9%, 및 69% ± 14%였다. 무손상 대조군과 비교할 때 모든 용량 그룹에서 항문거근 근육량에서 상당한 증가가 보였다. 항문거근 근육량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 대응하는 무손상 대조군의 40% ± 5%, 52% ± 8%, 67% ± 9%, 98% ± 10%, 103% ± 12%, 105% ± 12% 및 110% ± 17%였다.
테스토스테론 프로피오네이트(TP) 및 S-3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-나이트로-3-트라이플루오로메틸페닐) 프로피온아마이드(화학식 XII의 화합물)는 항문거근 근육량을 각각 104% 및 101%까지 최대로 자극하였다. 이들 데이터는 화학식 VIII의 화합물이 TP 또는 화학식 XII의 화합물보다 상당히 더 큰 효능 및 효력을 나타내었다는 것을 나타낸다. 전체로서, 이들 데이터는 화학식 VIII의 화합물은 테스토스테론의 존재 또는 부재 하에 근육 성장을 자극할 수 있는 반면, 전립선 상에서 항증식 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 화학식 VIII의 화합물이 근감소증 또는 악액질을 지니는 환자에서 상실된 근육량을 회복시킨다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 전립선 상의 화학식 VIII의 화합물의 항증식 효과는 안드로겐이 현재 금지된 일부 환자 집단의 동화작용제에 대한 적근을 허용할 수 있다.
동화작용비는 거세 래트에서 근육/전립선 중량을 비교하는 것으로부터 유래되었다. 얻어진 값은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 3.02, 2.13, 2.27, 1.90, 1.83 및 1.51이었다.
화학식 VIII의 화합물의 1㎎/일을 받은 동물은 각각 무손상 대조군 값의 77% ± 23%의 전립선 중량 및 118% ± 7%의 항문거근 근육량을 나타내었다. 화학식 VIII의 화합물은 무손상 대조군의 73 ± 12%에서 고환절제술 후 전립선 중량 및 무손상 대조군의 110 ± 17%에서 항문거근 근육량을 유지하였다. 화학식 VIII의 화합물의 0.1㎎/일의 유도 용량은 항문거근 근육량을 100%로 회복시킨 반면, 이러한 용량은 43 ± 15% 전립선 중량만을 회복할 것이다.
실시예 6
화학식 IX의 화합물의 합성
Figure 112017045135875-pct00065
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산. D-프롤린, 14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에서 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖)의 아세톤 용액(71㎖) 및 2N NaOH 용액(71㎖) 동시에 40분에 걸쳐 빙욕 내 D-프롤린의 수용액에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염화메타크릴로일의 첨가 동안 10 내지 11에서 유지하였다. 교반시킨 후에(3시간, RT), 혼합물을 진공 하에 35 내지 45℃의 온도에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터 오일의 재결정화로 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102 내지 103℃); 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m) (회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178㎝-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112017045135875-pct00066
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중에서 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 18.6g(81%)(대략 34% 건조시켰을 때 더 작은 중량)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J =11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5 °(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00067
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산. 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)으로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이는 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켰다, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00068
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에서 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(51.13g, 0.28㏖)의 차가운 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물 동일한 조건 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 첨가하고 나서, 동일 조건 하에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고, 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 X 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였고, CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112017045135875-pct00069
(S)-N-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 사이아노펜옥시 )-2- 하 이드록시-2-메틸프로판아마이드(화학식 IX의 화합물)의 합성. 500㎖의 2-프로판올 중의 브로모아마이드((2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드, 50g, 0.14㏖), 무수 K2CO3(59.04g, 0.43㏖), 4-사이아노페놀(25.44g, 0.21㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 잔사를 500㎖의 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH (4 x 200㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 300㎖의 에탄올 및 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하고 나서, 이어서, 뜨거운 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 이 오일을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 제공하였고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 33.2g(59.9%)의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-사이아노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 무색 고체(솜 형태)로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 1H,0H), 4.07 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 6.97-6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.55 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 1.95 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92-94℃.
실시예 7
화학식 IX의 화합물의 무손상 및 ORX 래트에서 안드로겐 및 동화작용 활성
물질 및 방법:
체중이 대략 200g인 수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오프로덕츠 포 사이언스(인디애나주 인디애나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물을 먹이(7012C LM-485 마우스/래트 멸균 식이요법, 위스콘신주 메디슨에 소재한 할란 테클라드(Harlan Teklad)) 및 물은 임의로 이용 가능하게 12시간 명/암 주기에서 유지하였다. 무손상 동물에서의 화학식 IX의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 활성뿐만 아니라 급성 난소절제(ORX) 동물에서의 용량 반응 평가를 시험하였다. 만성적으로(9일) 화학식 IX의 화합물의 재생 효과를 유사하게 평가하였다.
화합물을 칭량하고, 적절한 투약 농도의 제조를 위해 PEG 300(뉴저지주 아크로스 오가닉스)으로 희석시킨 10% DMSO(피셔(Fisher)) 중에 용해시켰다. 동물을 우리 당 2 내지 3마리 동물의 그룹으로 수용하였다. 무손상 및 ORX 동물을 그룹 당 4 내지 5마리 동물로 이루어진 7마리 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다. 대조군 그룹(무손상 및 ORX)을 매일 비히클로 투여하였다. 화학식 IX의 화합물을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량으로 무손상과 ORX 그룹 둘 다에 대해 위관영양법을 통해 투여하였다.
거세 동물(연구 제1일에)을 용량-반응 평가를 위해 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량 그룹(4 내지 5마리 동물/그룹)에 무작위로 할당하였다. 투약을 ORX 후 9일에 시작하였고, 14일 동안 위관영양법을 통해 매일 투여하였다. 동물을 14일 투약요법 후에 마취(케타민/자일라진, 87:13㎎/㎏)하에 희생시키고, 체중을 기록하였다. 추가로, 복측전립선, 정낭 및 항문건근을 제거하고, 개별적으로 칭량하고 나서, 체중에 대해 정규화시키고, 무손상 대조군의 백분율로서 표현하였다. 개개 용량 그룹을 무손상 대조군과 비교하기 위해 스튜던트 T-검정을 사용하였다. 유의도는 선험적으로 P-값 < 0.05로 정의하였다. 안드로겐 활성의 측정으로서 배쪽 전립선 및 정낭 중량을 평가한 반면, 항문거근 근육량을 동화작용 활성의 측정으로서 평가하였다. 혈액을 배대동맥으로부터 수집하고 나서, 원심분리시키고, 혈청을 혈청 호르몬 수준의 결정 전에 -80℃에서 냉동시켰다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
무손상 동물에서 화학식 IX 치료의 화합물 후 전립선 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량 후 무손상 대조군의 111% ± 21%, 88% ± 15%, 77% ± 17%, 71 % ± 16%, 71% ± 10%, 및 87% ± 13%였다. 유사하게, 정낭 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량 후 무손상 대조군의 94% ± 9%, 77% ± 11%, 80% ± 9%, 73% ± 12%, 77% ± 10%, 및 88% ± 14%로 감소되었다. 모의 동물의 항문거근 근육량에서, 그러나, 모든 용량 그룹에서, 무손상 대조군과 비교할 때 상당한 증가가 보였다. 항문거근 근육량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 대응하는 무손상 대조군의 120% ± 12%, 116% ± 7%, 128% ± 7%, 134% ± 7%, 125% ± 9% 및 146% ± 17%였다.
화학식 IX의 화합물은 고환절제술 후 전립선 중량을 부분적으로 유지하였다. 비히클 치료 ORX 대조군에서 전립선 중량은 무손상 대조군의 5%± 1%로 감소되었다. 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0㎎/일의 용량에서, 화학식 IX의 화합물은 각각 무손상 대조군의 8% ± 2%, 20% ± 5%, 51% ± 19%, 56% ± 9%, 80% ± 28%, 및 74 ± 12.5%에서 전립선 중량을 유지하였다. 거세 대조군에서, 정낭 중량은 무손상 대조군의 13% ± 2%로 감소되었다. 화학식 IX의 화합물은 ORX 동물에서 정낭 중량을 부분적으로 유지하였다. 약물 치료 동물로부터의 정낭 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0㎎/일의 투약 후 무손상 동물의 12% ± 4%, 17% ± 5%, 35% ± 10%, 61% ± 15%, 70% ± 14%, 및 80% ± 6%였다. ORX 대조군에서, 항문거근 근육량은 무손상 대조군의 55% ± 7%로 감소되었다. 본 발명자들은 화학식 IX 치료 동물 화합물의 항문거근에서 동화작용 효과를 관찰하였다. 화학식 IX의 화합물은 0.1㎎/일 초과의 용량에서 항문거근 근육량을 완전히 유지하였다. 0.1㎎/일 초과의 용량은 무손상 대조군에서 관찰한 것에 비해 항문거근 중량에서 상당한 증가를 초래하였다. 무손상 대조군의 백분율로서 항문거근 근육량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 대해 59% ±6%, 85%± 9%, 112% ± 10%, 122% ± 16%, 127 ± 12%, 및 129.66 ± 2%였다. Emax 및 ED50 값을 윈놀린(WinNonlin)(등록상표)에서 비선형 회귀 분석에 의해 각각의 조직에서 결정하였다. Emax 값은 전립선, 정낭 및 항문거근 각각에 대해 83% + 25%, 85% ± 11%, 및 131% ± 2%였다. 전립선, 정낭, 및 항문거근에서의 ED50은 0.09 ± 0.07, 0.17 ± 0.05, 및 0.02 ± 0.01㎎/일이었다.
실시예 8
화학식 X의 화합물의 합성
Figure 112017045135875-pct00070
(2R)-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산 . D-프롤린, 14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에서 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리성 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖)의 아세톤 용액(71㎖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)을 빙욕에서 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염화메타크릴로일의 첨가 동안 10 내지 11℃에서 유지하였다. 교반시킨 후에(3시간, RT), 혼합물을 35 내지 45℃의 온도에서 진공 하에 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터의 오일의 재결정화로 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102 내지 103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178㎝-1; [α]D26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대해 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112017045135875-pct00071
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88m㏖) 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 18.6g(81%)(대략 34%로 건조시켰을 때 더 작은 중량)을 제공하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5°(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00072
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산. 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이를 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107 내지 109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrHO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00073
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(51.13g, 0.28㏖)의 차가운 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 첨가하고 동일 조건 하에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고, 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였고 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112017045135875-pct00074
(S)-N-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로펜옥시 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(화학식 X의 화합물)의 합성. 500㎖의 2-부탄온 중에서 브로모아마이드((2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드, 50g, 0.14㏖), 무수 K2CO3(59.04g, 0.43㏖), 4-플루오로페놀(18.83g, 0.17㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 잔사를 500㎖의 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 x 200㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였고, 300㎖의 에탄올 및 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하고, 이어서, 뜨거운 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 이 오일을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 제공하였고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 40.2g(75.2%)의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.60 (s, 3H, CH3), 3.41 (s, 1H, OH), 3.96 (d, J = 9.0 Hz, CH), 4.45 (d, J = 9.0 Hz, CH), 6.85-6.90 (m, 2H, ArH), 6.97-7.03 (m, 2H, ArH), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, ArH), 9.14 (bs, 1H, NH); 계산 질량: 382.1 [M - H]- ; Mp 143-144℃.
실시예 9
화학식 XI의 화합물의 합성
Figure 112017045135875-pct00075
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산. D-프롤린, 14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에서 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖)의 아세톤 용액 (71㎖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)을 40분에 걸쳐 빙욕 내 D-프롤린의 수용액에 동시에 첨가하였다. 10 내지 11℃에서 염화메타크릴로일의 첨가 동안 혼합물의 pH를 유지시켰다. 교반시킨 후에(3h, RT), 혼합물을 35 내지 45℃의 온도에서 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터의 오일의 재결정화는 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102-103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48-4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178㎝-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112017045135875-pct00076
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물 18.6g(81%)(대략 34%로 건조시켰을 때 더 적은 중량)을 제공하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J =11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 )δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5 °(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00077
(2R)-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산. 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이를 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C26.25, H3.86. 실측치: C26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00078
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(51.13g, 0.28㏖)의 차가운 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 동일 조건 하에서 첨가하고 나서, 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고, 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였고, CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112017045135875-pct00079
( S )-N-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 클로로펜옥시 )-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드(화학식 XI의 화합물)의 합성. 500㎖의 2-부탄온 중의 브로모아마이드((2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드, 50g, 0.14㏖), 무수 K2CO3(59.04g, 0.43㏖), 4-클로로페놀(21.60g, 0.17㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 잔사를 500㎖의 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 x 200㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 300㎖의 에탄올 및 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하고, 이어서, 뜨거운 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였다. 이 오일을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 제공하였고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 40.86g(73.2%)의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-클로로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 무색 고체(솜 유형)로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 1H, OH), 4.07 (d, J = 9.04 Hz, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H, CH), 6.97-6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH); 계산 질량: 398.1 [M - H]-.
실시예 10
화학식 X 및 XI의 화합물의 무손상 및 ORX 래트에서의 안드로겐 및 동화작용 활성
동물. 체중이 90 내지 100g인 미성숙 수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오사이언시즈사(인디애나주 인디아나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물은 먹이 및 물을 임의로 이용하면서 12시간 명-암 주기로 유지하였다.
연구 설계. 래트를 처리군에 무작위로 분포시켰다. 약물 치료의 시작 1일 전에, 동물을 우리로부터 개별적으로 제거하고 나서, 체중을 재고, 케타민/자일라진(87/13㎎/㎏; 대략 1㎖/㎏)의 복강내 용량으로 마취시켰다. 적절하게 마취되었을 때(즉, 발가락 꼬집기에 대해 반응 없음), 동물의 귀를 식별 목적을 위해 표시하였다. 이어서, 동물을 멸균 패드 상에 놓고 나서, 그들의 복부 및 음낭을 베타딘 및 70% 알코올로 세척하였다. 시험을 중간 음낭 절개부를 통해 제거하고, 멸균 봉합선을 사용하여 각각의 고환의 수술적 제거 전에 고환 위 조직을 결찰시켰다. 수술 상처 부위를 멸균 스테인레스강 상처 클립으로 봉합하고, 부위를 베타딘으로 세정하였다. 동물을 멸균 패드 상에서 회복시키고(서 있을 수 있을 때까지), 이어서, 그들의 우리로 복귀시켰다.
24시간 후에, 동물을 케타민/자일라진으로 재마취시키고 나서, 알제트(Alzet) 삼투 펌프(들)(모델 2002)를 어깨뼈부위 영역에서 피하로 위치시켰다. 이 예에서, 어깨뼈부위를 면도하고 나서, 세정하고(베타딘 및 알코올), 멸균 메스를 이용하여 작은 절개(1㎝)를 이루었다. 삼투 펌프를 삽입하고 나서, 상처를 멸균 스테인레스강 상처 클립으로 봉합하였다. 동물을 회복시키고 나서, 그들의 우리에 복귀시켰다. 펌프는 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG300) 중에 용해시킨 적절한 치료를 함유하였다. 삼투 펌프를 이식 1일 전에 적절한 용액으로 채웠다. 약물 치료(예를 들어, 기면, 거친 털)에 대한 급성 독성의 징후에 대해 동물을 매일 모니터링하였다.
14일의 약물 치료 후에, 래트를 케타민/자일라진으로 마취시켰다. 이어서, 동물을 마취 하에 방혈에 의해 희생시켰다. 혈액 샘플을 복대동맥 정맥천자에 의해 수집하고 나서, 완전한 혈액 세포 분석을 위해 제출하였다. 혈액의 일부를 별개의 관에 넣고 나서, 12,000g에서 1분 동안 원심분리시키고, 혈장층을 제거하고 나서, -20℃에서 냉동시켰다. 복측전립선, 정낭, 항문거근, 간, 신장, 비장, 폐 및 심장을 제거하고 나서, 관련 없는 조직을 클리어런스하고, 칭량하고 나서, 10% 중성 완충제 포말린을 함유하는 바이알에 넣었다. 조직병리학적 분석을 위해 보존 조직을 보냈다.
데이터 분석을 위해, 모든 기관의 중량을 체중에 대해 정규화시키고 나서, 단일 인자 ANOVA에 의해 임의의 통계학적으로 유의한 차이에 대해 분석하였다. 전립선 및 정낭의 중량을 안드로겐 활성의 평가를 위한 지수로서 사용하였고, 항문거근 근육량을 사용하여 동화작용 활성을 평가하였다.
화합물 X의 결합 친화도는 3.3 ±0.08nM이다. 화학식 XI의 화합물의 결합 친화도는 3.4±0.08nM이다.
화학식 X의 화합물의 안드로겐 및 동화작용 활성을 투여 14일 후에 거세 래트 모델에서 시험하였다.
화학식 X의 화합물은 안드로겐 조직(즉, 전립선 및 정낭)에 비해 동화작용 조직(즉, 항문거근)에서 더 높은 효능을 지니는 거세 수컷 래트에서 조직-선택적 약학적 효과를 입증하였다(표 2). 화학식 X의 화합물은 전립선(1.0㎎/일 용량에서 무손상의 8.7± 1.39%) 및 정낭(1.0㎎/일 용량에서 무손상의 10.7± 0.91%)에서 약학적 활성이 거의 없음을 입증하였는데, 이는 이것이 이들 조직에서 약한 부분적 작용제로서 작용한다는 것을 시사한다. 중요하게는, 화학식 X의 화합물이 1.0㎎/일 용량에서 고도로 효능있는 동화작용 활성을 입증하는데, 항문거근을 무손상 동물에서 관찰된 것의 75.2±9.51%로 복귀시켰다.
Figure 112017045135875-pct00080
화학식 XI의 화합물의 안드로겐 및 동화작용 활성은 투여 14일 후 거세 래트 모델에서 시험하였다.
도 2에서 나타낸 바와 같이, 내인성 안드로겐 생성의 절제에 기인하여, 거세, 비히클-치료 래트에서 전립선, 정낭 및 항문거근의 중량은 상당히 감소되었다. 테스토스테론 프로피오네이트, 안드로겐 및 동화작용 스테로이드의 외인성 투여는 용량-의존적 방식으로 거세 래트에서 전립선, 정낭 및 항문거근의 중량을 증가시켰다. 화학식 XI의 화합물에 의한 치료는 전립선, 정낭 및 항문거근 근육량의 용량-의존적 증가를 초래하였다. 테스토스테론 프로피오네이트와 비교하여, 화학식 XI의 화합물은 전립선 및 정낭 중량을 증가시킴에 있어서 더 낮은 효력 및 본래의 활성을 나타내었지만, 항문거근의 중량을 증가시킴에 있어서 더 큰 효력 및 본래의 활성을 나타내었다. 특히, 0.3㎎/일만큼 낮은 용량에서 화학식 XI의 화합물은 무손상 동물의 항문거근 근육량과 동일한 수준으로 거세 동물의 항문거근 근육량을 유지할 수 있다. 따라서, 화학식 XI의 화합물은 테스토스테론 프로피오네이트보다 더 적은 안드로겐 활성을 지니지만 더 많은 동화작용 활성을 지니는 강력한 비스테로이드성 동화작용제이다.
실시예 11
화학식 XII의 화합물의 (S) 거울상 이성질체의 합성
Figure 112017045135875-pct00081
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산의 합성. 기계적 교반기 및 비활성 분위기용 주입구를 지니는 72ℓ 플라스크를 냉각 욕에서 설치하였다. 플라스크를 아르곤 하에 위치시키고, 5000g(43.4몰)의 D-프롤린[ICN 로트 번호 7150E, ≥99%], 11.9ℓ의 4N NaOH, 및 12ℓ 아세톤으로 채웠다. 혼합물을 빙욕 상에서 5℃로 냉각시켰다. 12.0ℓ의 아세톤 중의 4548.8g(43.5몰)의 염화메타크릴로일 용액[알드리치 로트 번호 12706HO, 98+%]을 제조하였다. 염화메타크릴로일 및 11.9ℓ의 4N NaOH 용액을 72ℓ 플라스크에서 반응 혼합물에 동시에 첨가하였다. 첨가 동안, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키고 나서, 반응 혼합물의 pH를 10 이상에서 유지시켰다. pH를 용액의 pH에 따라서 더 느리게 또는 더 빠르게 4N NaOH를 첨가함으로써 유지하였다. 첨가 시간은 대략 2시간 40분이었다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 나서, 실온으로 가온시켰다.
아세톤을 회전증발기 상에서 제거하였고, 수성 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터(28.0ℓ)로 추출하였다. 이어서, 혼합물을 진한 HCl(6568.1g)을 이용하여 pH를 2 미만으로 산성화시켰다. 생성물을 염화메틸렌(3 x 20ℓ)으로 추출에 의해 단리시켰다. 추출물을 회전증발기 상에서 농축시켰다. t-뷰틸 메틸 에터(10ℓ)를 첨가하고 나서, 회전 증발기 상에서 농축시켜 용매 교환을 수행하였다. 추가적인 t-뷰틸 메틸 에터(10ℓ)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 얼음을 회전증발기 욕에 채우고 나서, 생성물을 결정화시켰다. 결정질 생성물을 수집하고 나서, 여과에 의해 단리시켰다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후의 중량은 4422.2g(55.6% 수율)이었다.
Figure 112017045135875-pct00082
( 3 R ,8 R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온의 합성. 자기 교반기, 비활성 분위기용 주입구 및 냉각 능력을 지니는 50ℓ 플라스크를 설치하였다. 플라스크를 아르곤 분위기 하에 위치시키고, 4410.0g(24.1 몰)의 (2R)-1-메타크릴로일피롤리딘-2-카복실산산 및 8.8ℓ의 DMF로 채웠다. 이어서, NBS(6409.6g, 36.0몰)을 2시간 7분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 적어도 8시간 동안 교반시켰다. 물(20.0ℓ)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 적어도 4시간 동안 교반시켜 결정화시켰다. 결정질 생성물을 수집하고 나서, 여과에 의해 단리시켰다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후 중량은 5532.1g(87.7% 수율)였다.
Figure 112017045135875-pct00083
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산의 합성. 기계적 교반기, 비활성 분위기용 주입구, 및 가열 능력을 지니는 50ℓ 플라스크를 설치하였다. 플라스크를 아르곤 분위기 하에 위치시키고 나서, 5472.3g(20.8몰)의 (3R,8R)-3-브로모메틸-3-메틸-테트라하이드로피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4-다이온 및 14.175ℓ의 탈이온수 및 14,118.4g의 48% HBr로 채웠다. 반응 혼합물을 102℃로 6시간 동안 가열하고 나서, 31℃로 냉각시켰다. 염수(20ℓ)를 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 생성물을 6 x 20.4ℓ의 t-뷰틸 메틸 에터로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 톨루엔(4.0ℓ)을 회전증발기에 채웠다. 생성물을 톨루엔 증류에 의해 건조시켰다. 회전증발기를 이용하여 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 100℃로 가열함으로써 톨루엔(45.0ℓ)으로부터 재결정화시켜 생성물을 용해시켰다. 플라스크를 얼음 상에서 냉각시키고 나서, 생성물을 결정화시켰다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고 나서, 톨루엔(3.4ℓ)으로 세척하였다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후 중량은 3107g(81.3% 수율)이었다.
Figure 112017045135875-pct00084
N-[4-나이트로-3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-(2R)-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 기계적 교반기, 비활성 분위기용 주입구, 및 냉각 능력을 지니는 50ℓ 플라스크를 설치하였다. 플라스크를 아르곤 분위기 하에 위치시키고 나서, 2961.5g(16.2몰)의 (2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산 및 9.0ℓ의 THF로 채웠다. 플러스크를 5℃ 미만으로 얼음 상에서 냉각시켰다. 6.0ℓ의 THF 중에서 용해시킨 염화티오닐(1200㎖, 16.4몰)을 반응 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 플라스크의 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 추가적인 시간은 1시간 10분이었다. 반응 혼합물을 추가적인 2시간 50분 동안 교반시켰다. 이어서, 6.0ℓ THF 중의 2359.4g(11.4몰)의 4-나이트로-3-트라이플루오로메틸아닐린(알드리치(Aldrich), 98%) 및 3.83ℓ의 트라이에틸아민의 용액을 3시간 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 플라스크 온도를 10℃ 이하로 유지하였다. 빙욕을 제거하고 나서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 가열 맨틀을 이용하여, 반응 혼합물을 50℃로 15시간 10분 동안 가열하였다. TLC에 의해 분석하여 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시키고 나서, 7.5ℓ의 탈이온수를 첨가하였다. 수층을 제거하고 나서, 두 번째 물 세척(7.5ℓ)을 수행하였다. 이어서, pH가 7 초과가 될 때까지, 유기층을 10% 중탄산염(8.1ℓ)으로 3회 세척하였다.
용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 톨루엔(3.0ℓ)을 첨가하고 나서, 이어서, 회전 증발기 상에서 제거하여 조질의 생성물을 건조시켰다. 생성물을 65℃에서 2.0ℓ의 톨루엔 중에서 용해시켰다. 냉각 시 생성물을 결정화시켰다. 결정질 생성물을 수집하고 나서, 여과에 의해 단리시켰다. 습식 케이크를 1.0ℓ의 톨루엔으로 세척하였다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후에 중량은 3751.0g(70.3% 수율)이었다.
Figure 112017045135875-pct00085
S-3-(4- 아세틸아미노펜옥시 )-2- 하이드록시 -2- 메틸 -N-(4-나이트로-3- 트라이플 루오로메틸페닐) 프로피온아마이드(화학식 XII의 화합물)의 합성. 기계적 교반기, 비활성 분위기용 주입구, 및 냉각 능력을 지니는 22ℓ 플라스크를 설치하였다. 플라스크를 아르곤 분위기 하에 위치시키고 나서, 1002.8g(2.70몰)의 N-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-(2R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드, 4.0ℓ의 THF, 및 454.2g(3.00몰)의 4-아세트아미도페놀(알드리치, 98%)로 채웠다. 교반시키면서, 이어서, 플라스크를 1769.9g의 탄산세슘(알드리치, 99%)으로 채웠다. 플라스크를 환류로 적어도 8시간 동안 가열하고 나서, 반응을 TLC[실리카겔, 다이클로로메탄/헥산 3:1, 에폭사이드 Rf=0.5]에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 플라스크를 실온으로 냉각시켰다.
탄산염을 용해시키기 위해 물을 첨가하였고, 에틸 아세테이트를 상 분리를 돕기 위해 첨가하였다. 수성상을 폐기물로서 분리하였다. 유기상을 물의 제2 부분으로 세척하였다. 유기층을 회전증발기에 옮기고 나서, 용매를 제거하였다. 용매를 에탄올을 회전증발 플라스크에 채움으로써 그리고 일부 에탄올을 제거하여 모든 에틸 아세테이트를 제거함으로써 에탄올로 교환하였다. 에탄올 용액을 물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 조질의 물질을 여과에 의해 수집하고 나서, 물로 세척하였다. 생성물을 결정화를 위해 회전 증발기에 다시 옮겼다. 에틸 아세테이트를 회전증발 플라스크에 채워서 용매를 에틸 아세테이트로 교환하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하고, 생성물을 건조시켰다. 최소량의 에틸 아세테이트를 첨가하여 60℃에서 생성물을 용해시켰다. t-뷰틸 메틸 에터를 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 냉각시킨 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하고 나서, t-뷰틸 메틸 에터로 세척하였다. 습식 케이크를 회전 증발기에 다시 첨가하고 나서, 에탄올을 채웠다. 에탄올로의 용매 교환으로 잔여 t-뷰틸 메틸 에터를 제거하였다. 에탄올 용액을 물로 여과하여 생성물을 재결정화하였다. 교반시킨 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하고 나서, 물로 세척하였다. 50℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후 중량은 52%였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H, NH), 9.75 (s, 1H, NH), 8.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.36 (dd, J = 9.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, ArH), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H, ArH), 7.45-7.42 (m, 2H, ArH), 6.85-6.82 (m, 2H, ArH), 6.25 (s, 1H, OH), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CHHa), 3.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H, CHHb), 1.98 (s, 3H, Me), 1.43 (s, 3H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.6 (C=O), 167.7, 154.2, 143.3, 141.6, 132.8, 127.4, 123.0, 122.7 (q, 7 = 33.0 Hz), 122.1 (q, J = 271.5 Hz), 120.1, 118.3 (q, 7 = 6.0 Hz), 114.6, 74.9, 73.8, 23.8, 23.0.
실시예 12
무손상 및 거세 수컷 래크에서 화학식 XII의 화합물의 전임상 동화작용 및 안드로겐 약리학
수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오사이언시즈사(인디애나주 인디아나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물은 먹이 및 물을 임의로 이용하면서 12시간 명암 주기로 유지하였다. 모든 동물 연구를 검토하고 승인하였다. 체중이 187 내지 214 g인 미성숙 수컷 스프래그 돌리 래트를 5마리 동물의 9개 그룹으로 무작위로 분포시켰다. 약물 치료의 개시 1일 전, 그룹 4 내지 6 및 그룹 7 내지 9는 중간 음낭 절개부를 통해 각각 편측성 또는 양측성 고환절제술을 받았다. 그룹 1 내지 3은 수술을 받지 않았다. 동물에 주어진 모든 약물은 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG 300) 중의 용액으로서 새로 제조하였다. 그룹 4 및 7은 비히클 단독(즉, PEG 300)에 의한 치료를 받았다. 그룹 3, 6, 및 9에서 동물은 피하 삼투 펌프(모델, 2002, 캘리포니아주 팔로알토에 소재한 듀렉트 코포레이션(Durect Corporation))를 통해 테스토스테론 프로피오네이트(TP, 0.5㎎/일)를 받았다. 그룹 2, 5 및 8의 동물은 피하 삼투 펌프의 이식을 통해 화학식 XII의 화합물(0.5㎎/일)을 받았다. 약물 치료 14일 후에, 래트의 체중을 재고, 마취시키고 나서, 희생시켰다. 복측전립선, 정낭 및 항문거근을 제거하고 나서 칭량하였다. 삼투 펌프를 또한 정확한 펌프 작동을 확인하기 위해 동물로부터 제거하였다. 모든 기관의 중량을 체중에 대해 정규화시키고 나서, p < 0.05에서 선험적으로 설정한 알파 값을 이용하는 단일 인자 ANOVA를 이용하여 그룹 간의 임의의 통계학적으로 유의한 차이에 대해 분석하였다. 전립선 및 정낭의 중량을 안드로겐 활성의 평가를 위한 지표로서 사용하였고, 항문거근 근육량을 사용하여 동화작용 활성을 평가하였다. 완전한 혈액 계수 또는 혈청 화학 프로파일로부터의 매개변수의 통계학적 분석은 적용 가능한 모든 경우에, p < 0.05에서 선험적으로 설정한 알파 값을 이용하는 단일 인자 ANOVA에 의해 수행하였다.
결과:
무손상 동물에서 표 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 XII의 화합물은 전립선 크기를 대조군 동물에서 관찰한 크기의 79%로 감소시켰고, 정낭 또는 항문거근 크기에서 통계학적으로 유의한 변화가 없었다. 화학식 XII의 화합물은 전립선 및 정낭의 크기를 각각 75% 및 79%로 감소시켰고, 항문거근의 크기를 비처리 반-고환절제 동물에서 관찰한 크기의 108%까지 증가시켰다. 이들 관찰은 화학식 XII의 화합물이 전립선 및 정낭에서 부분적 작용제로서 그리고 항문거근에서 완전한 작용제로서 작용한다는 것을 입증한다. 유해한 약학적 효과는 관찰되지 않았다.
Figure 112017045135875-pct00086
실시예 13
화학식 XIII의 화합물의 (S) 거울상 이성질체의 합성
Figure 112017045135875-pct00087
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산 . D-프롤린, 14.93g, 0.13㏖) 71㎖의 2N NaOH 중에서 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖)의 아세톤 용액(71㎖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)을 빙욕 내 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염화메타크릴로일의 첨가 동안 10 내지 11℃에서 유지하였다. 교반시킨 후에(3시간, RT), 혼합물을 진공에서 35 내지 45℃의 온도에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터의 오일의 재결정화로 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102-103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48 내지 4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178㎝-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112017045135875-pct00088
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘e (16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 18.6g(81%)(대략 34%로 건조시켰을 때 더 적은 중량)의 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5 °(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00089
(2R)-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산. 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이를 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. The 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00090
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에 300㎖의 THF 중에서 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(51.13g, 0.28㏖)의 차가운 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 첨가하고 나서, 동일 조건 하에서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고, 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였고, CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112017045135875-pct00091
( S )-N-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 사이아노 -3- 플루오로펜옥시 )-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(화학식 XIII의 화합물)의 합성. 50㎖의 아세톤 중의 브로모아마이드(2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(2.0g, 5.70m㏖) 및 무수 K2CO3(2.4g, 17.1m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 고체를 50㎖의 2-프로판올 중의 2-플루오로-4-하이드록시벤조나이트릴(1.2g, 8.5m㏖) 및 무수 K2CO3(1.6g, 11.4m㏖)로 처리하고, 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 잔사를 100㎖의 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 x 100㎖) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화시켜 0.5g(23%)의 (S)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(4-사이아노-3-플루오로펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.34 (bs, 1H,0H), 4.08 (d, J = 9.17 Hz, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.17 Hz, 1H, CH), 6.74 - 6.82 (m, 2H, ArH), 7.50-7.55 (m, 1H, ArH), 7.81 (d, J = 8.50 Hz, 1H, ArH), 7.97 (q, J = 2.03, 8.50 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 2.03 Hz, 1H, ArH), 9.12 (s, 1H, NH). 계산 질량: 407.1, [M+Na]+ 430.0. Mp: 124-125℃.
실시예 14
무손상 및 거세 수컷 래트에서 화학식 XIII의 화합물의 전임상 동화작용 및 안드로겐 약리학.
매일 위관영양법에 의해 투여한 화학식 XIII의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 효능을 시험하였다. 화합물의 S-이성질체(화학식 XIII의 화합물)을 합성하고 나서, 본 명세서에 기재한 바와 같이 시험하였다.
물질 및 방법:
체중이 대략 200g인 수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오사이언시즈사(인디애나주 인디아나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물은 먹이(7012C LM-485 마우스/래트 멸균 식이요법, 위스콘신주 메디슨에 소재한 할란 테크라드(Harlan Teklad)) 및 물을 임의로 이용하면서 12시간 명암 주기로 유지하였다.
이 연구를 위해 시험 항목을 칭량하고 나서, 적절한 투약 농도의 제조를 위해 PEG 300(뉴저지주에 소제한 아크로스 오가닉스(Acros Organics))으로 희석한 10% DMSO (피셔) 중에 용해시켰다. 동물을 우리 당 2 내지 3마리 동물의 그룹에 수용하였다. 동물을 그룹 당 4 내지 5마리 동물로 이루어진 7개 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다. 대조군(무손상 및 ORX)에 매일 비히클을 투여하였다. 화학식 XIII의 화합물을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량으로 무손상 및 ORX 그룹에 위관영양법을 통해 투여하였다. 적절하다면, 동물을 연구 제1일에 거세시켰다. 화학식 XIII의 화합물에 의한 처리는 ORX 후 9일에 시작하였고, 14일 동안 위관영양법을 통해 매일 투여하였다.
동물을 마취(케타민/자일라진 87: 13㎎/㎏) 하에 희생시키고 나서, 체중을 기록하였다. 추가로, 배쪽 전립선, 정낭 및 항문거근을 제거하고 나서, 개개로 칭량하고, 체중에 대해 정규화시키고 나서, 무손상 대조군의 백분율로서 발현시켰다. 스튜던트 T-검정을 사용하여 개개 용량 그룹을 무손상 대조군과 비교하였다. 유의도를 P-값 < 0.05로서 선험적으로 정하였다. 배쪽 전립선 및 정낭 중량을 안드로겐 활성의 측정으로서 평가한 반면, 항문거근 근육량을 동화작용 활성 측정으로서 평가하였다. 혈액을 복대동맥으로부터 수집하고 나서, 원심분리시키고, 혈청을 혈청 호르몬 수준의 결정 전에 -80℃에서 냉동시켰다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 여포자극호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
안드로겐(전립선 및 정낭)과 동화작용(항문거근) 조직 둘 다에서 화학식 XIII의 화합물의 효력 및 효능을 평가하기 위해 무손상 및 거세 래트에서의 일련의 용량 반응 연구를 수행하였다. 무손상 동물에서, 화학식 XIII의 화합물 처리는 전립선과 정낭 둘 다의 중량 감소를 초래한 반면, 항문거근 근육량은 상당히 증가되었다. 화학식 XIII의 화합물 처리 후의 항문거근 근육량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 의한 처리 후 116% ± 7%, 134% ± 8%, 134% ± 21%, 134% ±11%, 142% ± 10% 및 147% ± 10%이다. 전립선 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1㎎/일에 의한 처리 후 무손상 대조군의 98% ± 21%, 99% ± 8%, 85% ± 18%, 98% ± 22%, 126% ± 17% 및 126% ± 17%였다. 유사하게, 정낭 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일에 의한 처리 후 무손상 대조군의 115% ± 12%, 109% ± 17%, 106% ± 13%, 121% ± 11%, 157% ± 5%, 및 136% ± 3%였다. 현재의 안드로겐 요법이 전립선 및 유방 조직에서 증식적 안드로겐 효과에 기인하여 일부 환자 집단에서 금지되어 있기 때문에 이들 결과는 중요하다. 그러나, 이들 집단에서 다수의 환자는 근육과 뼈에서 안드로겐의 동화작용이 유리할 수 있었다. 화학식 XIII의 화합물은 조직 선택적 동화작용 효과를 나타내었기 때문에, 안드로겐이 과거에 금지된 환자 그룹을 치료할 수 있다.
거세(ORX) 동물에서, 화학식 XIII 화합물 치료 후의 전립선 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 24% ± 4%, 37% ± 9%, 50% ± 11%, 88% ± 16%, 132% ± 16% 및 118 ± 12%였다. 유사하게, 정낭 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1㎎/일의 투약 후 무손산 대조군의 15% ± 2%, 25% ± 9%, 67% ± 20%, 113% ± 6%, 155% ± 16%, 및 160% ± 7%였다. 무손상 대조군에 비교하여 모든 용량 그룹에서 항문거근 근육량의 상당한 증가가 보였다. 항문거근 근육량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 대응하는 무손상 대조군의 71% ± 4%, 101% ± 15%, 125% ± 20%, 126% ± 14%, 151 ± 9%, 및 143 ± 17%였다. 하나의 예상치 못한 발견은 단지 0.03㎎/일의 투여가 항문거근 근육량을 완전히 회복시킬 수 있었다는 것이다.
테스토스테론 프로피오네이트(TP) 및 S-3-(4-아세틸아미노펜옥시)-2-하이드록시-2-메틸-N-(4-나이트로-3-트라이플루오로메틸페닐) 프로피온아마이드(화학식 XII의 화합물)의 비슷한 투여는 항문거근 근육량을 각각 104% 및 101%로 최대로 자극하였는데, 이는 화학식 XIII의 화합물의 효능 및 효력을 상당히 향상시킨다는 것을 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는 화학식 XIII의 화합물이 손실 근육량을 회복시키는데, 일부 실시형태에서, 근감소증 또는 악액질, 또는 다른 소모성 질환 또는 장애를 지니는 환자에서 가치있는 적용을 발견하였다. 추가적으로, 전립선 상의 화학식 XIII의 화합물의 항증식적 효과는 일부 환자 집단을 허용할 수 있는데, 이때 안드로겐은 동화작용제에 대한 접근이 현재 금지되어 있다. Emax 값을 얻었고, 각각 전립선, 정낭 및 항문거근에 대해 147% ± 10%, 188% ± 135%, 및 147% ± 10%였다. 전립선, 정낭, 및 항문거근에서 ED50은 각각 0.21 ± 0.04, 0.2 ± 0.04, 및 0.03 ± 0.01㎎/일이었다.
실시예 15
화학식 XIV의 화합물의 (S) 거울상체의 합성
Figure 112017045135875-pct00092
(2 R )-1- 메타크릴로일피롤리딘 -2- 카복실산. D-프롤린, 14.93g, 0.13㏖)을 71㎖의 2N NaOH 중에서 용해시키고 나서, 빙욕에서 냉각시키고; 얻어진 알칼리 용액을 아세톤(71㎖)으로 희석시켰다. 염화메타크릴로일(13.56g, 0.13㏖)의 아세톤 용액(71㎖) 및 2N NaOH 용액(71㎖)을 빙욕 내 D-프롤린의 수용액에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 염화메타크릴로일의 첨가 동안 10 내지 11℃에서 유지하였다. 교반시킨 후에(3시간, RT), 혼합물을 진공에서 35 내지 45℃의 온도에서 증발시키고 나서, 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 에틸 에터로 세척하고 나서, 진한 HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl로 포화시키고 나서, EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발시켜 무색 오일로서 조질의 생성물을 제공하였다. 에틸 에터 및 헥산으로부터의 오일의 재결정화로 16.2g(68%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 102 내지 103℃; 이 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 2가지 회전 이성질체의 존재를 입증하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 제1 회전 이성질체에 대해 5.28 (s) 및 5.15 (s), 제2 회전 이성질체에 대해 5.15 (s) 및 5.03 (s)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 2H, 비닐 CH2), 제1 회전 이성질체에 대해 4.48 내지 4.44, 제2 회전 이성질체에 대해 4.24-4.20 (m)(회전 이성질체 둘 다에 대해 전체적으로 1H, 카이랄 중심에서 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 회전 이성질체에 대해 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5: 부수적 회전 이성질체에 대해 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 ㎝-1; [α]D 26 +80.8°(c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실측치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
Figure 112017045135875-pct00093
( 3 R ,8a R )-3- 브로모메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 - 피롤로[2,1-c][1,4]옥사진 -1,4-다이온. 100㎖의 DMF 중의 NBS(23.5g, 0.132㏖)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 70㎖의 DMF 중의 (메틸-아크릴로일)-피롤리딘(16.1g, 88m㏖)의 교반 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 나서, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 수 중에서 현탁시키고 나서, 실온에서 밤새 교반시키고, 여과 후 건조시켜 18.6g(81%)(대략 34%로 건조시켰을 때 더 적은 중량)의 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.69 (dd, J = 9.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H, 카이랄 중심에서 CH), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 )δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062㎝-1; [α]D 26 +124.5 °(c = 1.3, 클로로폼); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실측치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
Figure 112017045135875-pct00094
(2 R )-3- 브로모 -2- 하이드록시 -2- 메틸프로판산 . 300㎖의 24% HBr 중의 브로모락톤(18.5g, 71m㏖)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 얻어진 용액을 염수(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(100㎖ x 4)로 세척하였다. 수용액을 진한 HCl을 이용하여 pH = 1로 산성화시키고, 이를 차례로 에틸 아세테이트(100㎖ x 4)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 셀라이트(등록상표)로 여과 후, 진공에서 증발건조시켰다. 톨루엔으로부터의 재결정화로 10.2g(86%)의 목적으로 하는 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 107-109℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085㎝-1; [α]D 26 +10.5°(c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실측치: C 26.28, H 3.75.
Figure 112017045135875-pct00095
(2 R )-3- 브로모 -N-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드의 합성. 염화티오닐(46.02g, 0.39㏖)을 아르곤 분위기 하에 300㎖의 THF 중의 (R)-3-브로모-2-하이드록시-2-메틸프로판산(51.13g, 0.28㏖)의 차가운 용액(4℃ 미만)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 조건 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 이것에 Et3N(39.14g, 0.39㏖)을 동일 조건 하에서 첨가하고 나서 20분 동안 교반시켰다. 20분 후에, 5-아미노-2-사이아노벤조트라이플루오라이드(40.0g, 0.21㏖), 400㎖의 THF를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 제공하였고 300㎖의 H2O로 처리하고 나서, EtOAc(2 x 400㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피로부터 정제하여 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124-126℃.
Figure 112017045135875-pct00096
( S )-3-(4- 클로로 -3- 플루오로펜옥시 )-N-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-2- 하이드록시 -2-메틸프로판아마이드(화학식 XIV 의 화합물)의 합성. 브로모아마이드(2R)-3-브로모-N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드(2.0g, 5.70m㏖) 및 무수 K2CO3(2.4g, 17.1m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 얻어진 고체를 50㎖의 2-프로판올 중에서 4-클로로-3-플루오로페놀(1.3g, 8.5m㏖) 및 무수 K2CO3(1.6g, 11.4m㏖)로 처리하고 나서, 3시간 동안 환류로 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 고체를 제공하였다. 잔사를 100㎖의 H2O로 처리하고, 이어서, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 x 100㎖) 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오일을 제공하였고, EtOAc/헥산(50:50)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였고, 이를 재결정화시켜 1.7g(70.5%)의 (S)-3-(4-클로로-3-플루오로펜옥시)-N-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드로부터 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.60 (s, 3H, CH3), 3.28 (s, 1H, OH), 3.98 (d, J = 9.05 Hz, 1H, CH), 6.64 - 6.76 (m, 2H, ArH), 7.30 (d, J = 8.67 Hz, 1H, ArH), 7.81 (d, J = 8.52 Hz, 1H, ArH), 7.96 (q, J = 2.07, 8.52 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 2.07 Hz, 1H, ArH), 9.10 (s, 1H, NH). 계산 질량: [M-H]- 414.9. Mp: 132-134℃.
실시예 16
무손상 및 거세 수컷 래트에서 화학식 XIV의 화합물의 전임상 동화작용 및 안드로겐 약리학.
매일 위관영양법에 의해 투여한 화학식 XIV의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 효능을 시험하였다. 화합물의 S-이성질체(화학식 XIV의 화합물)를 합성하고 나서, 본 명세서에 기재한 바와 같이 시험하였다.
물질 및 방법:
체중이 대략 200g인 수컷 스프래그 돌리 래트를 할란 바이오사이언시즈사(인디애나주 인디아나폴리스에 소재)로부터 구입하였다. 동물은 먹이(7012C LM-485 마우스/래트 멸균 식이요법, 위스콘신주 메디슨에 소재한 할란 테크라드) 및 물을 임의로 이용하면서 12시간 명암 주기로 유지하였다. 화학식 XIV의 화합물의 동화작용 및 안드로겐 활성을 무손상 동물, 급성 고환절제(ORX) 동물 및 만성(9일) ORX 래트에서 연구하였다.
이 연구를 위해 시험 항목을 칭량하고 나서, 적절한 투약 농도의 제조를 위해 PEG 300(뉴저지주에 소제한 아크로스 오가닉스(Acros Organics))으로 희석한 10% DMSO(피셔) 중에 용해시켰다. 동물을 우리 당 2 내지 3마리 동물의 그룹에 수용하였다. 동물을 그룹 당 4 내지 5마리 동물로 이루어진 7개 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다. 대조군(무손상 및 ORX)에 매일 비히클을 투여하였다. 화학식 XIV의 화합물을 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 용량으로 무손상 및 ORX 그룹에 위관영양법을 통해 투여하였다. 적절하다면, 동물을 연구 제1일에 거세시켰다. 화학식 XIV의 화합물에 의한 처리는 ORX 후 9일에 시작하였고, 14일 동안 위관영양법을 통해 매일 투여하였다.
동물을 마취(케타민/자일라진 87:13㎎/㎏) 하에 희생시키고 나서, 체중을 기록하였다. 추가로, 배쪽 전립선, 정낭 및 항문거근을 제거하고 나서, 개개로 칭량하고, 체중에 대해 정규화시키고 나서, 무손상 대조군의 백분율로서 발현시켰다. 스튜던트 T-검정을 사용하여 개개 용량 그룹을 무손상 대조군과 비교하였다. 유의도를 P-값 < 0.05로서 선험적으로 정하였다. 배쪽 전립선 및 정낭 중량을 안드로겐 활성의 측정으로서 평가한 반면, 항문거근 근육량을 동화작용 활성 측정으로서 평가하였다. 혈액을 복대동맥으로부터 수집하고 나서, 원심분리시키고, 혈청을 혈청 호르몬 수준의 결정 전에 -80℃에서 냉동시켰다. 혈청 황체형성 호르몬(LH) 및 여포자극호르몬(FSH) 농도를 결정하였다.
결과:
안드로겐(전립선 및 정낭) 및 동화작용(항문거근) 조직 둘 다에서 화학식 XIV의 화합물의 효력 및 효능을 평가하기 위한 무손상 및 거세 래트에서의 일련의 용량-반응 연구를 수행하였다. 무손상 동물에서, 화학식 XIV의 화합물 치료는 전립선과 정낭 둘 다의 체중 감소를 초래한 반면, 항문거근 근육량은 상당히 증가되었다. 화학식 XIV의 화합물 치료 후의 항문거근 근육량은 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75, 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 100% ± 10%, 98% ± 7%, 110% ± 5%, 110% ± 5%, 125% ± 10%, 및 129% ± 10%였다. 전립선 중량은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 117% ± 20%, 98% ± 15%, 82% ± 20%, 62% ± 5%, 107% ± 30%, 및 110% ± 14%였다. 이들 결과는 현재의 안드로겐 요법이 전립선 및 유방 조직에서 증식적 안드로겐 효과에 기인하여 일부 환자 집단에서 금지되기 때문에 중요하다. 그러나, 이들 집단에서 다수의 환자는 근육 및 뼈에서 안드로겐의 동화작용이 유리할 수 있었다. 화학식 XIV의 화합물은 조직 선택적 동화작용 효과를 나타내었기 때문에, 안드로겐이 과거에 금지된 환자 그룹을 치료하는 것이 가능할 수 있다.
거세, ORX 동물에서, 화학식 XIV 치료의 화합물 후의 전립선 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 10% ± 3%, 12% ± 3%, 26% ± 7%, 39% ± 6%, 60% ± 14%, 88% ± 16%, 및 123% ± 22%였다. 유사하게, 정낭 중량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 무손상 대조군의 11% ± 1%, 11% ± 1%, 11% ± 1%, 27% ± 14%, 58% ± 18%, 86% ± 12%, 및 100% ± 8%였다. 무손상 대조군과 비교할 때, 모든 용량 그룹에서 항문거근 근육량에서 상당한 증가가 보였다. 항문거근 근육량은 각각 0, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1.0㎎/일 용량 그룹에 대응하는 무손상 대조군의 48% ± 8%, 50% ± 5%, 62% ± 6%, 89% ± 10%, 118% ± 6%, 134% ± 8% 및 129% ± 14%였다.
화학식 XIV의 화합물은 각각 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 0.75 및 1㎎/일의 투약 후 4.10, 2.39, 2.28, 1.97, 1.53, 1.05의 거세 래트에서 동화작용 근육/전립선 비를 나타내었다.
화학식 XIV의 화합물의 1㎎/일 후 약리학적 결과는 전립선 중량이 무손상 대조군의 110% + 14%이고, 항문거근 근육량은 무손상 대조군의 129% ± 10%라는 것을 나타내었다. 화학식 XIV의 화합물은 무손상 대조군의 123 ± 22%에서 고환절제술 후 전립선 중량 및 무손상 대조군의 129 ± 14%에서 항문거근 근육량을 유지하였다. 화학식 XIV의 화합물의 0.1㎎/일 내지 0.3㎎/일 범위는 100%의 항문거근 근육량을 회복한 한편, 39 내지 60% 전립선 중량이 회복되었다.
실시예 17
본 발명의 화합물의 전임상 동화작용 및 안드로겐 약리학
화학식 VIII 내지 XIV에 대해 상기 기재한 바와 같은 허쉬버거 분석을 또한 표 4에서 일부 경우에 AR 결합 데이터와 함께 도 3에서 보고하는 바와 같이 화합물 H-1, H-2, H-3 및 H-4 상에서 수행하였다. 보고한 Emax 값을 윈놀린(등록상표) 대 AUC 플롯에서 계산하였는데, 이는 항문거근 동화작용 효능의 범위가 SARM 화합물에 의해 가능하다는 것을 입증한다.
Figure 112017045135875-pct00097
Figure 112017045135875-pct00098
본 발명의 특정 특징은 본 명세서에 예시되고 기재되었지만, 다수의 변형, 치환, 변화 및 동등물이 이제 당업자에 대해 생길 것이다. 따라서, 첨부하는 청구범위는 본 발명의 진정한 정신 내에 속하는 모든 이러한 변형 및 변화를 아우르는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (63)

  1. SARM 화합물을 포함하는, 여성 대상체에서 복압성 요실금을 치료, 예방, 억제 또는 저해하기 위한 조성물로서,
    상기 SARM 화합물은 하기 화학식 IX의 구조식으로 표시되는 화합물인, 조성물:
    Figure 112018092064778-pct00180
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 폐경 후 여성인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 SARM 화합물은 안드로겐 대체물을 제공하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물의 1일 3㎎ 용량을 포함하는 것인, 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
KR1020177012860A 2014-10-16 2015-10-16 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법 KR101994922B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462064817P 2014-10-16 2014-10-16
US62/064,817 2014-10-16
PCT/US2015/056063 WO2016061534A1 (en) 2014-10-16 2015-10-16 METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197018311A Division KR20190077607A (ko) 2014-10-16 2015-10-16 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170066642A KR20170066642A (ko) 2017-06-14
KR101994922B1 true KR101994922B1 (ko) 2019-07-01

Family

ID=55747451

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197018311A KR20190077607A (ko) 2014-10-16 2015-10-16 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법
KR1020177012860A KR101994922B1 (ko) 2014-10-16 2015-10-16 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197018311A KR20190077607A (ko) 2014-10-16 2015-10-16 Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20160106702A1 (ko)
EP (1) EP3206675A4 (ko)
JP (1) JP2017531012A (ko)
KR (2) KR20190077607A (ko)
CN (1) CN106999453A (ko)
AU (1) AU2015331756A1 (ko)
BR (1) BR112017007916A2 (ko)
CA (1) CA2964371A1 (ko)
IL (1) IL251587A0 (ko)
MX (1) MX2017004819A (ko)
RU (2) RU2691652C2 (ko)
WO (1) WO2016061534A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110785433A (zh) * 2017-06-28 2020-02-11 诺华股份有限公司 预防和治疗尿失禁的方法
CN109761778A (zh) * 2018-12-10 2019-05-17 石家庄市度智医药科技有限公司 一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法
CN111956640B (zh) * 2020-09-14 2022-07-15 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用
CN112641781B (zh) * 2021-01-08 2022-07-12 长春金赛药业有限责任公司 含酯基芳香丙酰胺的SARMs类化合物及其代谢物在制备抗新冠病毒药物中的应用
RU2755278C1 (ru) * 2021-01-26 2021-09-14 Александр Владимирович Чернов Цистоскопическое лечение гормонзависимой сфинктерной недостаточности мочевого пузыря у самок собак

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140011774A1 (en) * 2002-12-05 2014-01-09 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20140018433A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376486B1 (en) * 2000-07-06 2002-04-23 American Home Products Corporation Methods of inhibiting sphincter incontinence
US6998500B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CN1230418C (zh) * 2000-08-24 2005-12-07 田纳西大学研究公司 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
BR0215115A (pt) * 2001-12-06 2005-04-19 Gtx Inc Tratamento de perda muscular com moduladores de receptores de androgênio seletivos
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
WO2003065992A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Gtx, Inc. Treating benign prostate hyperplasia with sarms
US7705182B2 (en) * 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2501797A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CA2553609A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-28 Mount Sinai Hospital Methods and compositions for modulating a steroid receptor
ES2523017T3 (es) * 2004-03-03 2014-11-20 Glaxosmithkline Llc Derivados de anilina como moduladores selectivos de los receptores de andrógenos
BRPI0511308B8 (pt) * 2004-06-07 2021-05-25 Univ Tennessee Res Found moduladores seletivos receptores de androgênio e seus métodos de uso
EP2400300A1 (en) * 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
MX2008006885A (es) * 2005-11-28 2008-10-20 Gtx Inc Agentes de enlace de receptores nucleares.
US9409856B2 (en) * 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8546451B2 (en) * 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US9969683B2 (en) * 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
HUE036238T2 (hu) * 2012-07-17 2018-06-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Szelektív androgén receptor modulátorokként ható indolkarbonitril vegyületek
CA2983403A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140011774A1 (en) * 2002-12-05 2014-01-09 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20140018433A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (ar) -positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)

Also Published As

Publication number Publication date
IL251587A0 (en) 2017-06-29
RU2017116773A3 (ko) 2018-11-16
EP3206675A1 (en) 2017-08-23
KR20190077607A (ko) 2019-07-03
MX2017004819A (es) 2018-06-12
CA2964371A1 (en) 2016-04-21
RU2691652C2 (ru) 2019-06-17
JP2017531012A (ja) 2017-10-19
KR20170066642A (ko) 2017-06-14
US20180177755A1 (en) 2018-06-28
AU2015331756A1 (en) 2017-05-04
RU2019117364A (ru) 2019-08-05
EP3206675A4 (en) 2018-07-11
WO2016061534A1 (en) 2016-04-21
RU2017116773A (ru) 2018-11-16
US20160106702A1 (en) 2016-04-21
BR112017007916A2 (pt) 2018-01-23
CN106999453A (zh) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101994922B1 (ko) Sarm을 이용하는 비뇨기 장애의 치료 방법
AU2005251781B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR102238970B1 (ko) 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
AU2006318400B2 (en) Nuclear receptor binding agents
KR101458539B1 (ko) 에스트로겐 수용체 리간드 및 그 이용 방법
CA3173036A1 (en) Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
EP3094323A2 (en) Methods and compositions for modulating hormone levels
US20100267773A1 (en) Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
TW201707708A (zh) 選擇性黃體酮受體調節劑（ｓｐｒｍ）療法
JP3939369B2 (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
US20180325858A1 (en) METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs
US20180353460A1 (en) METHODS OF TREATING UROLOGICAL DISORDERS USING SARMs
TW201825094A (zh) 治療良性前列腺增殖徵候與症狀之四氫環戊[b]吲哚化合物與磷酸二酯酶抑制劑
CA2845890A1 (en) Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
EA019849B1 (ru) Способ лечения, подавления, ингибирования или уменьшения инцидентов симптомов, ассоциированных с почечным заболеванием: гипогонадизма и непроизвольной потери веса
WO2013043304A9 (en) Estrogen receptor ligands and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant