CN111956640B - 含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用 - Google Patents
含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体公开一种含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用,本身请发明人做了相关实验研究,实验证明,本发明提供的含酯基芳香丙酰胺类化合物能能对压力性尿失禁有很好的改善作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用。
背景技术
压力性尿失禁是指腹压增加时,在缺乏逼尿肌收缩的情况下,膀胱内压超过最大尿道压时出现的尿液非随意性流失,产后压力性尿失禁是指继发于妊娠和分娩只有后出现的压力性尿失禁症状,是女性尿失禁中最常见的类型,很大程度上影响了产妇的健康和生活质量,尿失禁至今没有有效的质量方案,如何改善病人的尿失禁症状具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:
含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用。
优选地,所述尿失禁为压力性尿失禁。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物制备成滴剂形式。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物的有效剂量范围为0.7-15mg/kg。
优选地,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物为C25H17F3N4O4。
本发明具有的优点是:本发明提供的含酯基芳香丙酰胺类化合物C25H17F3N4O4对压力性尿失禁有明显的改善作用。
附图说明
图1:各组比格犬LPP检测结果比较示意图。
图2:各组比格犬ALPP 检测结果比较示意图。
图3:各组比格犬MNCV检测结果比较示意图。
图4:各组比格犬SNCV检测结果比较示意图。
图5:各组排尿次数检测结果比较示意图。
图6:各组尿道外括约肌肌电持续时间检测结果比较示意图。
图7:各组尿道外括约肌肌电振幅检测结果比较示意图。
图8:各组尿道外扩约肌重量结果比较示意图。
图9:各组肛门扩约肌重量结果比较示意图。
图10:给药21天后大鼠膀胱漏尿点压力的结果示意图。
图11:给药21天后大鼠肛提肌重量的结果示意图。
具体实施方式
采用如下实验证实本发明含酯基芳香丙酰胺类化合物治疗尿失禁的作用。文中所提到的EG类化合物均为含酯基芳香丙酰胺类化合物,EG-017化学式为C25H17F3N4O4,其具体制备方法和结构式参考申请号为CN201410033958.0的专利文件记载的内容。
实验名称及实验目的
实验名称
EG类化合物对通过阴道扩张构建的比格犬压力性尿失禁的改善作用
实验目的
观察受试物EG-017对通过阴道扩张构建的比格犬压力性尿失禁的改善作用
受试物的名称、稳定性及其他特性
受试物名称:EG-017
受试物保存条件:密闭,室温保存
实验动物的种、数量、性别、体重范围、来源、动物合格证号及签发单位和饲养条件
实验动物
雌性比格犬36只,普通级,体重7-17kg。动物合格证好:SCXK(鲁)20160006,SCXK(京)20160004
饲养条件
饲养室:12小时光暗循环
温度:恒温20±4℃
每周记录一次体重
实验动物的分组
正常组:6只;实验组:30只
实验组动物按造模前漏尿点压力随机分组法分为5组;模型溶媒对照组(Model)、EG017(L)低剂量0.7 mg/kg组,EG017(M)中剂量2mg/kg组,EG017(H)高剂量6mg/kg组,每组6只。
动物模型建立
实验组动物行两次造模,两次间隔四天。主要步骤如下:用舒泰(5mg/kg,IM) 和陆眠宁(2mg/kg, IM) 麻醉,仰卧位固定,用无菌导尿管排空膀胱后,将24F导尿管头端带气囊部分置入犬阴道(深度约10cm) , 通过注射器向气囊内注入一定量(约40ml, 每个动物因个体差异输入量不同,以气囊不滑出为准)的无菌生理盐水,制备阴道扩张气囊,导尿管下垂尾端悬系重物(350ml生理盐水); 正常组未予处理,建立模型的犬在规定时间(4小时)结束后放掉气囊中的生理盐水,缓慢取出导尿管,局部消毒。
漏尿点压力检测
采用多道生理信号采集处理系统(成都仪器厂), 于造模前、造模后、给药后2周及4周
尿动力学检测
主要方法如下:
检测前处理:用舒泰(5mg/kg, IM) 和陆眠宁(2mg/kg,IM) 麻醉比格犬后,取仰卧位,前肢固定在手术台两端角,尿道口用碘伏消毒,将涂有凡士林的硬膜外导管经尿道插入膀胱,作为膀胱测压管和灌注管。测压管通过三通阀连接尿动力学检测仪的传感器。先排空动物膀胱,灌注管通过三通阀连接微量注射泵,泵水速度(30-50ml/min) 。
充盈期膀胱内压测定:尿动力学检测仪体内置零后开启微量注射泵向膀胱内灌注室温生理盐水,当尿道外口出现第一滴液体时,停止灌注记录注射器推入量,此时记录的灌注量即为膀胱最大容量,同时记录的膀胱内压力即为漏尿点压力(Leak Point Pressure,LPP)。
腹压漏尿点检测
尿动力学检测之后,先排空动物膀胱,用微泵注入室温生理盐水,其量为最大膀胱容量的一半。缓慢加大给予膀胱头侧压力,同时观察尿道口直至出现第一滴液体,此时的信号采集系统显示压力值即为腹压漏尿点压力(Abdominal Leak Point Pressure, ALPP) ,
尾神经传导速度测定
采用多道生理信号采集处理系统(成都仪器厂), 于造模前、造模后、给药后2周及4周行尾神经传导速度测定。主要方法如下:
动物麻醉后,侧卧位固定,清理尾部皮肤,75%乙醇脱脂处理。用针灸针作为刺激电极插入尾部近端,记录电极插入尾远端肌肉中,靠近侧面尾静脉处,参考电极放置尾远端,距记录电极约2cm, 记录到稳定复合动作电位时采集波形,测定刺激电极距记录电极的距离。测定动作电位潜伏期,通过距高/潜伏期时长计算得到运动神经传导速度(Motor ServeConduction Velocity, MNCV) ;对调刺激和记录电极位置,同样方法可得到感觉神经传导速度(Sensory Serve Conduction Velocity, SNCV) .
排尿次数监测
通过在饲养笼底铺设尿垫的方法,进行排尿次数监测。观察统计24h内动物排尿次数。
监测频率:造模前、造模后、2周及4周给药结束后。
尿道外括约肌肌电监测和组织采集于实验终点行尿道外括约肌肌电监测和组织采集
具体如下:尿道外括约肌肌电(External Urethral SphincterElectromyography, EUS EMG) 记录:暴露尿道,将一医用双针电极放置于尿道括约肌位置并将电极连接至生物信号采集系统(多道生理信号采集系统,成都仪器厂)。给予最大电压刺激,同步进行尿道外括约肌肌电图的采集,分析统计BUS EMG 的最大振幅(Amplitude)和持续时间(Duration) .动物解剖采集肛门括约肌(Ani Sphincter, AS) 和尿道外括约肌(长约1cm)并称重。
制剂配制及给药
EGO17配制:动物给药剂量分别为0. 7mg/kg、2mg/kg和6mg/kg,给药体积均为5ml/kg.根据动物体重,称取EG017, 加入溶媒0. 5%CMC-Na, 分别制备成终浓度为0. 14mg/ml、0. 4mg/ml和1. 2mg/ml的混悬液。EG017为实验当天现配现用,在实验动物给药期间,用磁力搅拌仪搅拌,使混悬液一直处于搅拌状态,药物充分混匀。
所使用的仪器
精密电子天平(奥豪斯仪器(常州)有限公司,EX224ZH);电子秤(仲恒衡器(苏州)有限公司,TSC-21);一次性使用无菌导尿管(常熟市神灵医用器材有限公司,F24)。
数据处理
所有的数据以 Mean 士 SEM的方式表示。实验数据采用软件 GraphPad Prism 5t检验将各组数据进行分析比较。统计分析结果P《0. 05认为差异有统计学意义,P <0. 01为显著性差异,P <0. 001 有极显著性差异;*表示各组 vs 模型组,#表示各组 D15、D29vs 各组 D1.
实验结果
各组比格犬LPP检测结果
如图1所示,给药D14结果(D15进行检测,下同), EG017 (0. 7mpk)和EG017(2mpk) 组LPP, 分别较Model组有明显升高,差异均有统计学意义(P <0. 05) ; EG017(6mpk)组较Model组有显著性升高(P <0. 01) ; 给药D28结果(D29进行检测,下同),EG017(2mpk) 和EG017 (6mpk) 组较Model组有显著性升高(P <0. 01),且各组均较D-1有明显升高(P《0. 05)。
各组比格犬ALPP 检测结果
如图2所示,给药D28结果,EG017 (6mpk) 组较Model组ALPP有显著升高(P <0.01) , EG017 (0. 7mpk) 、EG017 (2mpk)均有升高趋势;EG017 (0. 7mpk) 和EG017(2mpk) 组D28 均较各组D-1有明显升高(P《0. 05) , EG017 (6mpk) D14、D28较其D-1均有显著升高,分别有显著性差异(P《0. 01) 、极显著性差异(P <0. 001) 。
各组比格犬MNCV检测结果
如图3所示,给药D28结果, EG017 (6mpk) 组较Model组MNCV有明显升高,差异均有统计学意义(P《0. 05) .
各组比格犬SNCV检测结果
如图4所示,给药各组较Model组SNCV未见统计学差异。
各组排尿次数检测结果
如图5所示,给药D14结果,EG017 (0. 7mpk) 组较Model组排尿次数有明显减少,差异有统计学意义(P《0. 05) ; EG017 (2mpk) 、EG017 (6mpk)组较Model组排尿次数有显著减少(P《0. 01);给药D28结果,EG017 (0. 7mpk) 排尿次数有显著减少(P <0. 01) ;EG017 (2mpk) 、EG017 (6mpk) 均有极显著减少(P <0. 001);EG017 (0. 7mpk)组药后D14、D28 均较D-1有明显减少(P <0. 01) , EG017 (2mpk) 、EG017 (6mpk)组D14、D28较其D-1均有极显著减少(P《0. 001)。
各组尿道外括约肌肌电持续时间检测结果
如图6所示,给药D28结果,EG017 (2mpk) 和EG017 (6mpk) 较Model组尿道外括约肌肌电持续时间分别有显著增加(P《0. 01) 。
各组尿道外括约肌肌电振幅检测结果
如图7所示,给药D28结果,EG017 (0. 7mpk) 较Model组尿道外括约肌肌电振幅有明显增加,统计有显著性差异(P《0. 05) , EG017 (2mpk) 组有显著增加(P《0. 01) ;EG017 (6mpk) 有极显著增加(P <0. 001)。
各组尿道外扩约肌重量结果
如图8所示,各组较Model组未见统计学差异。
各组肛门扩约肌重量结果
如图9所示,各组较Model组未见统计学差异。
结论:在本实验室条件下,EG017对比格犬压力性尿失禁有明显的改善作用。
为更进一步证明EG017对治疗尿失禁的作用,以下对大鼠尿失禁下进行不同剂量下的实验验证。
实验仪器及材料
多道信号采集处理系统:型号,RM-6240CD; 生产厂商,成都仪器厂。
定标型压力换能器:型号,YPJ01H: 生产厂商,成都仪器厂。
称体重天平:型号,MP5002型:生产厂商,上海舜宇恒平科学仪器有限公司。
电子天平:型号,SQP型 SECURA225D-ICN: 生产厂商,赛多利斯(北京)科学仪器有限公司、一次性使用硬膜外麻醉导管:型号,RD (柔性型): 生产厂商,临沂市兴华医用器械有限公司。
一次性使用乳胶导尿管:型号,8#: 生产厂商,广州维力医疗器械股份有限公司。
主要受试药和试剂
测试化合物
名称:EG017;储存条件:室温保存;供应商/制造商:药源药物化学(上海)有限公司
溶剂
名称:羧甲基纤维素钠;储存条件:室温;预防措施:见 MSDS;供应商/制造商:Sigma
溶剂和化合物的配置
测试化合物的溶剂成分为0. 5%羧甲基纤维素钠溶液。
0. 5%羧甲基纤维素钠溶液:称取5009 mg 羧甲茄纤维素钠加去离子水,涡旋搅拌处理至充分混合,定容至1001. 8mL.
1. 5 mg/kg EG017:称取4. 51 mg EG017, 使用0. 5%羧甲基纤维素钠溶液溶解并定容至14. 78mL, 充分溶解后口服给药,5 mg/kg EG017: 称取13. 02 mg EG017, 使用0. 5%羧甲基纤维素钠溶液溶解并定容至 12. 8 mL, 充分溶解后口服给药。
15 mg/kg EG017: 称取37. 65mgEG017,使用0. 5%羧甲基纤维素钠溶液溶解并定容至12. 34mL, 充分溶解后口服给药。
其余21 天配药方法同上。
实验动物
物种:大鼠;品系:SD;性别:雌性;实验开始时月龄:6-8月龄;食物供应:自由采食;水供应:自由采食;分笼:每笼两只;标记:采用动物尾部标记法
动物实验步骤
手术造模
经产雌性大鼠称重后麻醉,取仰卧位,将大鼠固定于手术板上,用8号导尿管插入大鼠阴道内深2~3cm处,气囊中注入5mL 无菌生理盐水,用5-0丝线“8”字缝合两侧大阴唇以防水囊滑出,并给予阴道平行径向的拉力(0. 3kg 沙袋牵引)维持4小时,4 小时后取出导尿管,恢复大鼠自然体位,继续常规饲养。
正常未生产雌性大鼠为对照,不进行手术处理。
基础值测定
最大膀胱容积和漏尿点压力测定
手术后第二天,用气体异氟烷麻醉大鼠后,仰卧位固定大鼠,尿道口消毒,自制硬膜外导管涂上凡士林润滑,将硬膜外导管经过尿道插入膀胱,并用动脉夹固定尿道口,防止滑出,硬膜外导管通过三通阀连接尿动力学检测仪的压力传导仪测量膀胱内压力。然后通过导管排空膀胱,通过注射器缓慢注入 37℃生理盐水,当尿道外口出现第一滴尿液时,通过注射器读数得到最大膀胱容积,测量3次取平均值;此时记录的膀胱内压力即为漏尿点压力(LPP) , 同样取3次平均值。
喷嚏实验测试
膀胱容积测定结束,排空膀脘,进行喷骥实验测试,大飘取仰卧位,固定前肢,将硬膜外导管经尿道插入膀胱,注入生理盐水,注入最大膀胱容积三分之二时停止注入。用特制的毛笔伸入大银鼻孔内,至其出现喷啶反射。仔细观大累尿道口,喷嚏时有液体从尿道口流出为喷嚏实验阳性,喷嚏时无液体从尿道口流出则为阴性。
实验分组与给药:
分组
选取喷嚏实验阳性的大鼠50只,根据模型大鼠的漏尿点压力随机分为5组。
正常未生产雌性大鼠10只为对照组。各组情况如下表:
组 | 给药 | 剂(mg/kg) | 给药体(mL/kg) | 给药方式 | 动物数量 |
1 | 正常对照组 | - | - | - | 10 |
2 | 溶剂对照组 | - | 5 | 口服 | 10 |
3 | EG017 | 1.5 | 5 | 口服 | 10 |
4 | EG017 | 5 | 5 | 口版 | 10 |
5 | EG017 | 15 | 5 | 口服 | 10 |
给药:
以上动物每天给药一次,连续给药21天,第22 天进行终点测试。
给药后终点测试
最大膀胱容积和漏尿点压力测定
用气体异氟烷麻醉大眼后,仰卧位固定大鼠,尿道口消毒,自制硬膜外导管涂上凡士林润滑,将硬膜外导管经过尿道插入膀胱,并用动脉夹固定尿道口,防止滑出,硬膜外导管通过三通阀连接尿动力学检测仪的压力传导仪测量膀胱内压力。然后通过导管排空膀胱,通过注射器缓慢注入37C生理盐水,当尿道外口出现第一滴尿液时,通过注射器读数得到最大膀胱容积,测量3次取平均值;此时记录的膀胱内压力即为漏尿点压力(LPP) , 同样取3次平均值。
喷嚏实验测试
膀胱容积测定结束,排空膀胱,进行喷嚏实验测试,大鼠取仰卧位,固定前肢,将硬膜外导管经尿道插入膀胱,注入生理盐水,注入最大膀胱容积三分之二时停止注入。用特制的毛笔伸入大鼠鼻孔内,至其出现喷啶反射,仔细观大鼠尿道口,喷嚏时有液体从尿道口流出为喷啶实验阳性,喷嚏时无液体从尿道口流出则为阴性。
大鼠提肛肌肌肉称重
喷嚏实验结束后,将动物安乐死,游离大鼠单侧(左便)提肛肌并称量提肛肌重量。
数据收集和分析
所有的数据并以平均值及标准误的方式表示。实验数据统计采用单因素方差分析方法(one-way ANOVA) 附加Dunnett多重比较检验将各组数据进行分析比较。统计分析结果P《0. 05认为有显署差异,用*表示:P《0. 01, 为非常显著性差异,用**表示:P <0. 001,为极显著性差异,用***表示。
结果
口服给药21天后,化合物EG017 能显著的改善模型大鼠尿失禁症状,且存在剂量相关性。结果显示,EG017在1. 5 mg/kg 剂量下,大鼠喷嚏实验阳性率由100%下降为40%:EG017 在5mg/kg 剂量下,大鼠喷噻实验阳性率由100%下降为40%;EG017在15mg/kg剂量下,大鼠喷噻实验阳性率由100%下降为20%;图10和图11数据表明,EG017能够剂量依赖的增加大鼠膀胱漏尿点压力(*p《0. 05, ***p <0. 001) 并能使大鼠肛提肌肌肉重量增加(*p <0. 05, **p <0. 01,***《0. 001) , 说明EG017对尿失禁有很好的治疗作用。其中,本实施例中涉及的附图示意柱状顺序均按表格中各组顺序依次往后。
Claims (4)
1.含酯基芳香丙酰胺类化合物在制备治疗尿失禁药物中的应用,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物的化学式为C25H17F3N4O4,所述含酯基芳香丙酰胺类化合物为(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于:所述尿失禁为压力性尿失禁。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于:所述含酯基芳香丙酰胺类化合物制备成滴剂形式。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于:所述含酯基芳香丙酰胺类化合物的有效剂量范围为0.7-15mg/kg。
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