TW201707708A - 選擇性黃體酮受體調節劑（ｓｐｒｍ）療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含黃體酮受體拮抗劑，即(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮，該醫藥組合物在特定療法之後投與經診斷患有子宮纖維瘤之患者。 此外，本發明係關於一種用於在特定療法之後治療子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)及/或減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸且減輕與子宮纖維瘤相關之症狀以及治療月經大出血(HMB)的方法。

Description

選擇性黃體酮受體調節劑(SPRM)療法
本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含黃體酮受體調節劑，即(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮，該醫藥組合物在特定療法之後每日投與經診斷患有子宮纖維瘤之患者。
此外，本發明係關於一種用於在特定療法之後治療子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)及/或減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸且減輕與子宮纖維瘤相關之症狀以及治療月經大出血(HMB)的方法。
子宮纖維瘤(亦稱為子宮平滑肌瘤或肌瘤)為常見的子宮肌層之良性腫瘤，據報導其出現在大約30%-40%之所有育齡女性中。其可保持為無症狀的，或視其數目、尺寸及位置而定引起出血異常及/或大量相關症狀。多種藥劑(例如組合型口服避孕藥、助孕素、補鐵劑)用於輕微疾病中以症狀為目標之治療。對於短期治療及/或作為手術之前驅體，促性腺激素釋放激素促效劑代表最有效之醫學治療。然而，因低雌激素之副作用所致，其使用受限於6個月。對於症狀性平滑肌瘤之確定性治療而言，到目前為止治療選擇主要為手術。
子宮纖維瘤為子宮切除術之主要原因。子宮切除術為目前唯一 確定性治療且消除了復發之可能性。
多個研究表明黃體酮具有關鍵作用之纖維瘤生長之甾類依賴性。此係由以下事實支持：如米非司酮(mifepristone)(RU 486)之黃體酮受體(PR)拮抗劑已顯示會減小纖維瘤之尺寸且減輕相關症狀。因此，PR拮抗劑可與不具有臨床上相關副作用之口服有效藥劑提供滿足症狀性纖維瘤之長期醫學治療需要的有前景之治療性替代方案。米非司酮(RU 486)揭示於EP057115中。
Spitz等人，Current Opinion in Obstetrics and Gynecology,2009,21：318-324揭示了有效治療子宮纖維瘤之化合物，該治療中伴隨有減少疼痛及出血且改善生活品質且減小纖維瘤大小。經子宮內膜之超音波及組織學變化確認，長期治療伴隨有子宮內膜增厚。諸如子宮內膜增厚之子宮內膜變化似乎與囊性腺體擴張相關。
具有經氟化之17α側鏈的黃體酮受體拮抗劑公開於WO 98/34947及Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)中。
在PEARL I及PEARL II試驗(N Engl J Med.2012；366：409-420)中，隨機向患有因纖維瘤之存在所致的子宮出血過量之女性提供乙酸烏利司他(ulipristal acetate)(每日一次口服5mg與10mg)與安慰劑或向其肌肉內注射乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)長達13週。
WO2009/134178揭示了用於治療子宮內膜增生之方法，其中在6個月治療療法中使用黃體酮拮抗劑，諸如CDB-4124。不利的是，在治療期間投與相對較低濃度之CDB-4124會導致子宮內膜顯著增厚。
WO2004/098517揭示了一種療法，其中向女性投與雌激素與孕激素之組合劑型歷時50個連續日以上。
本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯 基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複投藥期及中斷期至少一(1)次。
此外，本發明係關於一種藉由向患者投與包含化合物1之醫藥組合物來治療子宮纖維瘤且減小子宮纖維瘤尺寸且減輕與子宮纖維瘤相關之症狀以及治療月經大出血(HMB)之方法。
化合物1為強效選擇性黃體酮受體調節劑(SPRM)，且更特定言之，為競爭性黃體酮受體(PR)拮抗劑，其產生用於治療子宮纖維瘤之替代方案。在用化合物1治療之健康個體中觀測到閉經，該化合物1最初揭示於WO2011/009531A1中。閉經與治療之主要目標相對應，亦即控制子宮出血過量。已意外發現，用化合物1進行之長期治療對有需要之患者而言為安全的。實際上，在初期便觀測到閉經且具有高強度。此外，亦觀測到排卵抑制，發現骨盆疼痛有所減輕，未曾報導子宮內膜肥大(TEAE)，且子宮纖維瘤尺寸明顯減小。總而言之，未曾報導重大安全性研究結果。
此外發現短暫的中斷期(伴隨一或兩個出血事件)已在一次出血之後使PAEC有所消退。
圖1：研究設計概述。
圖2：第1次/第2次/第3次出血事件(月經)之後生檢中之PAEC。對子宮內膜之藥力學作用。具有PAEC之個體百分比。
圖3：化合物1對月經大出血(HMB)之功效。
圖4：研究設計概述。
圖5：研究設計概述。
圖6：最大纖維瘤之體積變化百分比(MRI)。
圖7：最大纖維瘤之體積變化百分比(TVU)。
在第一態樣中，本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複投藥期及中斷期至少一(1)次。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中在治療期間另外實現閉經。較佳地，至少在投藥3週之後實現閉經。較佳地，在3週或12週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。更佳地，在3週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中在步驟a)期間另外實現排卵抑制。較佳地，至少在投藥3週 之後實現排卵抑制。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中每日投與化合物1。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中每日以1mg至5mg之劑量投與化合物1。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中視需要重複化合物1之投藥期。
較佳地，重複化合物1之投藥期至少一(1)次但不超過五(5)次。更佳地，重複化合物1之投藥期至少兩(2)次至三(3)次。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在十二(12)週、十六(16)週、二十(20)週或二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複投藥期及中斷期至少一(1)次。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療及/或預防子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之醫藥組合物，其包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其 中在十二(12)週、十六(16)週、二十(20)週或二十四(24)週之時間段期間每日投與2mg化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複投藥期及中斷期至少一(1)次。
在第二態樣中，本發明係關於一種藉由向患者投與醫藥組合物來治療子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)之方法，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複進行投藥及中斷至少一(1)次。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療子宮纖維瘤之方法，其中在四(4)週至一(1)年之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療子宮纖維瘤之方法，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，醫藥組合物係關於治療及/或預防子宮纖維瘤，其中在治療期間另外實現閉經。較佳地，至少在投藥3週之後實現閉經。較佳地，在3週或12週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。更佳地，在3週之後，至少90的%用化合物1治療之患者實現閉經。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療子宮纖維瘤之方法，其中在治療期間另外實現排卵抑制。較佳地，至少在投藥3週之 後實現排卵抑制。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療子宮纖維瘤之方法，其中每日投與化合物1。
本文中包括如上所述之實施例及較佳特徵。
在第三態樣中，本發明係關於一種藉由向患者投與醫藥組合物來減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀的方法，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複進行投藥及中斷至少一(1)次。
子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸之減小及/或與子宮纖維瘤相關之症狀之減輕為部分或完全的。
與子宮纖維瘤相關之症狀為月經大出血(HMB)、疼痛或壓迫(如骨盆疼痛或壓迫、背部疼痛或壓迫或腿部疼痛或壓迫)、經期過長、尿頻或便秘。
在一個實施例中，本發明係關於用於減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀的方法，其中在四(4)週至一(1)年之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於用於減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀的方法，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於用於減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀的方法，其中在治療期間另外實現閉經。較佳地，至少在投藥3週之後實現閉經。較佳地，在3週或12週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。更佳地，在3週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。
在一個實施例中，本發明係關於用於減小子宮纖維瘤(肌瘤、子宮平滑肌瘤)尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀的方法，其中在治療期間另外實現排卵抑制。較佳地，至少在投藥3週之後實現排卵抑制。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療子宮纖維瘤之方法，其中每日投與化合物1。
本文中包括如上所述之實施例及較佳特徵。
在第四態樣中，本發明係關於一種藉由向患者投與醫藥組合物來治療月經大出血(HMB)之方法，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)個出血事件出現以前停止投與化合物1；視情況重複進行投藥及中斷至少一(1)次。
在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中在治療期間實現閉經。較佳地，至少在投與化合物1 3 週之後實現閉經。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中在四(4)週至一(1)年之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中在治療期間另外實現閉經。較佳地，至少在投藥3週之後實現閉經。較佳地，在3週或12週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。更佳地，在3週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中在治療期間另外實現排卵抑制。較佳地，至少在投藥3週之後實現排卵抑制。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療月經大出血(HMB)之方法，其中每日投與化合物1。
在第五態樣中，本發明係關於一種定義為下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮之化合物1
或其鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，以上者供用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法中，其中a)在四(4)週至一(1)年、較佳十(10)週至二十六(26)週之時間段期間每日投與化合物1。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法的用途，其中步驟a)之後為 b)中斷期，其中停止投與化合物1且涵蓋一(1)或兩(2)個出血事件，及c)重複步驟a)及/或b)至少一(1)次。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法的用途，其中在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間每日投與化合物1。
較佳地，重複步驟a)及/或b)至少一(1)次但不超過五(5)次。更佳地，重複步驟a)及/或b)至少兩(2)次至三(3)次。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法的用途，其中在治療期間另外實現閉經。較佳地，至少在投藥3週之後實現閉經。較佳地，在3週或12週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。更佳地，在3週之後，至少90%的用化合物1治療之患者實現閉經。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法的用途，其中在治療期間另外實現排卵抑制。較佳地，至少在投藥3週之後實現排卵抑制。
在一個實施例中，本發明係關於用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法的使用，其中在步驟a)中以1mg至5mg之劑量每日投與化合物1。
本文中包括如上/下所述之實施例及較佳特徵。
適用於第一至第五態樣之較佳特徵：
根據本發明，治療子宮纖維瘤意謂在投與包含化合物1之醫藥組合物後，子宮纖維瘤之尺寸部分或完全減小，或與子宮纖維瘤相關之已知症狀，如月經大出血(HMB)或骨盆疼痛部分減輕或不再報導/可偵測到。
患者為由於存在診斷性子宮纖維瘤或患有子宮纖維瘤相關症 狀，諸如月經大出血(HMB)、疼痛或壓迫(如骨盆疼痛或壓迫、背部疼痛或壓迫或腿部疼痛或壓迫)、經期過長、尿頻或便秘而需要進行治療之人類女性。
與子宮纖維瘤相關之最常見症狀為骨盆疼痛及月經大出血。治療症狀較佳為月經大出血(HMB)。
本發明之醫藥組合物包含化合物1，較佳每日向患者彼此獨立地投與在約0.7至5mg、0.7至4.5mg、1至4.5mg、1至4mg、1.5至3.5mg或1.5至3mg範圍內之該化合物1或其鹽。更佳地，向患者投與在約0.7至5mg、1至4mg或1.5至3mg範圍內之化合物1。甚至更佳地，向患者投與在約1至5mg或1至4mg範圍內之化合物1。甚至更佳地，投與2mg之化合物1。
較佳地，向患者投與0.5mg、0.7mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg之化合物1。更佳地，向患者投與2mg、3mg或4mg之化合物1。甚至更佳地，投與2mg之化合物1。
應理解，劑量「約2mg」意謂自1.5mg至2.5mg之化合物1的任何劑量。較佳地，該劑量為2mg之化合物1。
在四(4)週至一(1)年、較佳十一(11)週至二十五(25)週之時間段期間投與化合物1。
較佳地，在十一(11)週至十三(13)週、十五(15)週至十七(17)週、十九(19)週至二十一(21)週或二十三(23)週至二十五(25)週之時間段期間投與化合物1。
在十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
較佳地，在十二(12)週、十六(16)週、二十(20)週或二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
更佳地，在十二(12)週或二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
甚至更佳地，在十二(12)週之時間段期間投與化合物1。
甚至更佳地，在二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
更佳地，在十六(16)週或二十(20)週之時間段期間投與化合物1。
甚至更佳地，在十六(16)週之時間段期間投與化合物1。
甚至更佳地，在二十(20)週之時間段期間投與化合物1。
較佳地，在十二(12)週至十六(16)週、十六(16)週至二十(20)週或二十(20)週至二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
較佳地，每日投與化合物1。
視情況地，在十二(12)週至二十四(24)週之投藥時間段或如上文所界定的任何其他投藥時間段期間進行一(1)至四(4)天之投藥中斷。
如上文所界定之投藥期應理解為包含+/-1或2天之變化。
較佳地，在中斷期期間出現一(1)次出血事件。
較佳地，在中斷期期間出現兩(2)次出血事件。
視情況地，投藥期及投藥後之中斷期重複至少一(1)次但不超過兩(2)至十(10)次。重複投藥開始於先前投藥之後第一次出血事件的前3天內。
第一次投藥開始於女性月經週期之前十(10)天內。
患者在療程期間不再經歷月經。
此外，醫藥組合物額外包含醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑定義為填充劑(諸如糖，諸如乳糖、蔗糖、右旋糖及葡萄糖結合劑；糖醇，諸如甘露糖醇、山梨糖醇及木糖醇；鹼土金屬之碳酸鹽及磷酸鹽，諸如碳酸鈣及磷酸鈣；纖維素，諸如粉末狀纖維素及微晶纖維素；膠態二氧化矽；二氧化鈦；高嶺土；滑石)或潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。
本發明涵蓋所有鹽、溶劑合物或鹽之溶劑合物，其包括(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮之所有結晶變體。
醫藥組合物呈靜脈內(i.v.)、肌肉內(i.m.)或口服投藥之合適形式。較佳地，口服投藥之形式為諸如錠劑膠囊或溶液之劑型。
儘管如此，仍可能視情況需要而偏離所述量，亦即視進行施用時之體重、投藥途徑、個體對活性物質之反應、製劑類型及時間點或間隔而定。因此，在某些情況下，使用低於前述最小量可為足夠的，而在其他情況下必須超過所述之上限。在投與較大量之情況下，可取的是，可將此等量分配成一天中之若干單獨劑量。
較佳地，重複化合物1之投藥期至少一(1)次但不超過五(5)次。更佳地，重複化合物1之投藥期至少兩(2)次至三(3)次。
定義
醫藥組合物可呈口服劑型形式，其額外包含醫藥學上可接受之賦形劑及/或至少一或多種其他活性物質，尤其已知的用於治療及/或預防前述疾病之活性物質。
作為在本發明範疇內的鹽，根據本發明之化合物之生理上無害的鹽為較佳的。然而，亦涵蓋本身不適用於醫藥用途但可例如用於分離或純化根據本發明之化合物之鹽。
根據本發明之化合物之生理上無害的鹽包含(當其含有鹼性官能基時)無機酸或有機酸之鹽，尤其無機酸、羧酸及磺酸，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽。
根據本發明之化合物之生理上無害的鹽包含(當其含有酸性官能基時)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽，諸如可藉由與相應的無機鹼或有機鹼反應而獲得的鹽。吾人可提及，例如且較佳地，鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽(衍生自具有1至16個碳原子之氨或有機胺)，諸如且較佳地，乙胺、二乙胺、三乙 胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、雙環-己胺、二甲胺基-乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、D-甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘胺酸、2-胺基-1,3-丙二醇、參-羥甲基-胺基甲烷及1-胺基-2,3,4-丁三醇。
在本發明之範疇內，以固態或液態呈現具有溶劑分子之加合物形式的根據本發明之化合物之彼等形式係命名為溶劑合物。溶劑可以化學計量比例或甚至非化學計量比例存在。就化學計量溶劑合物而言，其亦被稱作半-(hemi-)、(半-)((semi-))、單-(mono-)、倍半-(sesqui-)、二-(di-)、三-(tri-)、四-(tetra-)、五-(penta-)等溶劑合物。水合物為溶劑合物之特定形式，其藉由與水配位而成。
出血事件為月經出血至少一天。
子宮纖維瘤完全減輕意謂藉由常用方法(超音波)偵測不到子宮纖維瘤。
向需要治療且患有子宮纖維瘤及與子宮纖維瘤相關之症狀，諸如月經大出血(HMB)、疼痛或壓迫(如骨盆疼痛或壓迫、背部疼痛或壓迫或腿部疼痛或壓迫)、經期過長、尿頻或便秘的患者投與本發明之化合物。有需要之患者為雌性哺乳動物患者，且更特定言之，為人類女性。
中斷期意謂停止向個體(人類女性)投與化合物1且出現一(1)或兩(2)個出血事件之時間段。
長期治療對應於3個月以上之治療。
短期治療對應於少於3個月之治療。
一年意謂12個月。
可藉由根據本發明之化合物作為黃體酮受體拮抗劑之作用，且因此藉由其在黃體酮受體上之拮抗作用來說明其醫藥功效。
實驗部分
根據本發明之化合物1顯示不可預見的、有價值的藥理學、藥物動力學及藥力學作用概況。
以下實例用以解釋本發明而不以任何方式限制本發明。
實例1：化合物1之合成路徑 (11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮
將5g上述化合物溶解於140mL THF與140mL甲醇之混合物中。在0℃下緩慢逐滴添加20g Oxone®於94ml水中之溶液。隨後在0℃下將其再攪拌3.5小時。隨後將水與二氯甲烷之混合物添加至反應混合物中。分離各相，且用二氯甲烷萃取水相若干次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法來純化粗產物。此得到3.8g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.86d(2H)；7.40d(2H)；5.81sbr(1H)；4.50dbr(1H)；3.07s(3H)；0.51s(3H)。
實例2：化合物1在診斷患有子宮纖維瘤之患者中的功效及安全性
研究方案：
將篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3.0cm且伴隨月經大出血(HMB)(>80mL)的18至50歲女性招入作為研究個體。主要功效變量為閉經(是/無)，定義為在相應治療結束之前在經監測之初次出血事件結束之後沒有經排程之出血/血斑。
治療組A1、B1：每組30個個體
治療組A2、B2：每組6個個體
˙A1：化合物1：2mg(12週)、化合物1：2mg(12週)，˙A2：安慰劑(12週)、化合物1：2mg(12週)，˙B1：化合物1：2mg(12週)、1次出血事件、化合物1：2mg(12週)，˙B2：安慰劑(12週)、1次出血事件、化合物1 2mg(12週)。
研究目標：治療12週後且至24週存在閉經。
選擇閉經作為用於評定子宮纖維瘤病理學之主要功效終點。
實例3：用化合物1進行3個月治療之子宮內膜厚度及PAEC
歷時3個月治療[1×12週/84天]進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定化合物1之不同劑量在患有子宮纖維瘤之個體中的功效，其中主要功效變數為子宮內膜厚度且次要功效變數為PAEC。
研究方案(N°15788)：
測試藥物：化合物1
劑量：0.5mg、1mg、2mg或4mg每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：1×12週(84天)
參考藥物：安慰劑
治療持續時間：1×12週(84天)
診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3cm且伴隨月經大出血(HMB)(80ml)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：279個個體(參見下表之「n」)
篩選期：
篩選訪視1(訪視1)之後，對於所有基線評定之完整結果，安排至多90天之篩選期。在篩選期期間，包括存在至少1個最大直徑為3cm之子宮纖維瘤且診斷患有HMB之個體已證實為符合條件的，該HMB定義為在篩選訪視1(訪視1)之後的出血事件期間，月經失血量經月經統計圖表(MP)評定為80ml。盡力使篩選期之持續時間保持最短。在篩選訪視2時進行子宮內膜生檢。
第一生檢：篩選期期間之生檢：
在篩選訪視1之後的第一或第二月經週期之第9+/-2天，亦即在篩選訪視2時進行第一子宮內膜生檢。
第二生檢：藉由隨機分組測定生檢。此意謂將個體隨機分入第二生檢之時間點且告知其所在組，在隨機分組之後直接根據劑量組繼之以分層。在以下4個時間點中之一者時對每一個體進行生檢：治療之第8週與第12週之間。
若個體隨機分入此時間點，則將生檢排定在治療訪視2(對應於訪視5)之後的第一月經週期之第9+/-2天，亦即在研究藥物治療之最後4週期間。若在治療訪視2(訪視5)與治療結束(EoT)訪視(訪視6)之間未出現月經出血，則在治療結束(EoT)訪視(訪視6)時進行生檢。
在治療結束之後的第一次月經出血後：
若個體隨機分入此時間點，則將生檢排定在治療結束之後的第一月經週期之第9+/-2天。若在治療結束之後的12週以前，亦即在追蹤訪視2(訪視8)以前未出現月經出血，則在追蹤訪視2(訪視8)時進行生檢且認為誘發出血。
在治療結束之後的第二次月經出血後：
若個體隨機分入此時間點，則將生檢排定在治療結束之後的第二月經週期之第9+/-2天。若在治療結束之後的12週以前，亦即在追蹤訪視2(訪視8)以前未出現月經出血，則在追蹤訪視2(訪視8)時進行 生檢且認為誘發出血。
在治療結束之後的第三次月經出血後：
若個體隨機分入此時間點，則將生檢排定在治療結束之後的第三月經週期之第9+/-2天。若在治療結束之後的12週以前，亦即在追蹤訪視2(訪視8)以前未出現月經出血，則在追蹤訪視2(訪視8)時進行生檢且認為誘發出血。
第三生檢：在追蹤結束時，亦即結束治療之後的21至24週。
在追蹤訪視3(訪視9)時進行第三子宮內膜生檢，其排定在治療結束之後的第20週之後開始的月經週期之第9+/-2天。若未出現出血事件，則在結束治療之後進行24週之訪視9，亦即在所有個體中之治療結束之後進行21至24週之訪視9。若在第三子宮內膜生檢之排定日期之前，第二子宮內膜生檢進行不到6週且不存在病理性研究結果，則不需要第三子宮內膜生檢。
在某些情況下，應另外不定期進行子宮內膜生檢。
治療期：
以同樣方式將符合條件之個體隨機分入治療組(安慰劑，0.5mg、1mg、2mg或4mg化合物1)中之一者。在隨機分組之後的月經週期之第一週期間開始治療。治療期由12週(84天)之每日錠劑攝入組成。
追蹤期：
治療結束之後，追蹤個體21至24週(追蹤期)。若在治療結束之後的12週以前並未出現自發性月經出血，則在誘發出血(若有指示)之後進行額外經陰道超音波(TVU)及子宮內膜生檢。在需要進一步追蹤的研究結果之情況下，根據一般標準實踐排定額外訪視。
圖1：研究設計概述
EoT：治療訪視結束
FUP1、2、3：追蹤訪視1、2、3
RND：隨機化訪視
SCR1、2：篩選訪視1、2
T1、2：治療訪視1、2
功效量測：
- 子宮內膜生檢
- 子宮頸塗片
- 經陰道超音波(TVU)(子宮內膜厚度、卵巢)
即刻藉由額外子宮內膜生檢對偵測到子宮內膜厚度(雙層)>18mm(或可疑出血圖案，例如，連續性血斑、異常大出血)之個體進行評估。
結果：
在治療下，未觀測到子宮內膜厚度之明顯增加趨勢。在3個月治療之後量測子宮內膜厚度，參見表1。在追蹤結束時，子宮內膜生檢表明良性子宮內膜組織學變化(PAEC)且在所有可用樣本中均有報導。未出現增生情況。
因此，未出現治療引發的重大子宮內膜研究結果。
此外，與黃體酮受體調節劑相關之子宮內膜變化(PAEC)在追蹤期間返回至背景水準(圖2)。資料表明PAEC在一次出血之後已得到消退。
EoT：治療結束
Cp01：化合物01
n：個體數量
max：最大值
SD：標準差
安全性設定(n=300)
圖2：第1次/第2次/第3次出血事件(月經)之後生檢中之PAEC。對子宮內膜之藥力學作用。具有PAEC之個體百分比。
EoT：治療結束
BL：基線
實例4：用化合物1及乙酸烏利司他(UPA)進行3個月治療之閉經
歷時3個月治療[1×12週/84天]進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定化合物1之不同劑量在患有子宮纖維瘤之個體中的功效，其中主要功效變數為閉經。
研究方案(N°15788)：
測試藥物：化合物1
劑量：0.5mg、1mg、2mg或4mg每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：1×12週(84天)
參考藥物：安慰劑
治療持續時間：1×12週(84天)
個體之診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3cm且伴隨月經大出血(HMB)(80ml)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：279個個體
篩選期：
篩選訪視1(訪視1)之後，對於所有基線評定之完整結果，安排至多90天之篩選期。在篩選期期間，包括存在至少1個最大直徑為3cm之子宮纖維瘤且診斷患有HMB之個體證實為符合條件的，該HMB定義為在篩選訪視1(訪視1)之後的出血事件期間，月經失血量經月經統計圖表(MP)評定為80ml。應盡力使篩選期之持續時間保持最短。
治療期：
以同樣方式將符合條件之個體隨機分入治療組(安慰劑，0.5mg、1mg、2mg或4mg化合物1)中之一者。在隨機分組之後的月經週期之第一週期間開始治療。治療期由12週(84天)之每日錠劑攝入組成。
功效量測：
- 出血強度之每日文檔(電子日誌(electronic diary/eDiary))
- 月經統計圖表(MP)(電子日誌(electronic diary/eDiary))
- 收集衛生用品用鹼性血色素(AH)法來分析月經失血量
達至閉經開始之時間：
閉經開始由第一天界定，其中至治療期結束之所有後續28天期的月經失血量(藉由MP評定)低於2ml。
主要目標基於由劑量導致閉經之女性之主要終點來評估劑量-反應曲線。
結果：
已證實化合物1對個體中之閉經之劑量依賴性誘發。月經大出血得到快速且持續地減少。大多數個體甚至在治療期間已達成閉經(參見圖3)。
在治療結束(EoT=3個月)時，經2mg化合物1治療之91.65%的個體顯示閉經(<2ml出血)(參見表2)。
表2：EoT時經化合物1誘發之閉經(<2ml)與乙酸烏利司他(UPA)
Cp01：化合物01
EoT：治療結束
*：來自Jacques Donnez等人之資料
類似研究及其結果由Jacques Donnez等人在「The new England journal of medicine」中報導。(Donnez,Jacques等人*.「Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids」.N.Engl.J.Med.(2012)：366；5。)
EoT：治療結束
圖3：化合物1對月經大出血(HMB)之功效
Cp01：化合物01
實例5：用化合物1進行3個月治療與6個月治療之閉經
歷時3個月[1×12週]及6個月[2×12週(無治療中斷)]進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定2mg劑量之化合物1在患有子宮纖維瘤之個體中的功效，其中主要功效變數為閉經。
研究方案(N°17541)：
測試藥物：化合物1劑量：2mg，每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：2×12週(無治療中斷)
參考藥物：安慰劑
治療持續時間：1×12週(84天)
診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3cm且伴隨月經大出血(HMB)(80ml)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：174個個體
篩選期：
篩選訪視1(訪視1)之後，對於所有基線評定之完整結果，安排至多60天之篩選期。在篩選期期間，包括存在至少1個最大直徑為3cm之子宮纖維瘤且診斷患有HMB之個體證實為符合條件的，該HMB定義為在篩選訪視1(訪視1)之後的出血事件期間，月經失血量經月經統計圖表(MP)評定為80ml。應盡力使篩選期之持續時間保持最短。篩選期為至多60天。對符合條件之個體進行隨機分組。
治療期：
以同樣方式將符合條件之個體隨機分入治療組(安慰劑，2mg化合物1)中之一者。將在隨機分組之後的月經週期之第一週期間開始治療。治療期將由1×12週及2×12週(84天)之每日錠劑攝入組成。
治療A1：2mg化合物1(12週)、2mg化合物1(12週)(無治療中斷)
治療A2：安慰劑(12週)、2mg化合物1(12週)。
功效量測：
- 出血強度之每日文檔(電子日誌(electronic diary/eDiary))
- 月經統計圖表(MP)(電子日誌(electronic diary/eDiary))。
達至閉經開始之時間：
閉經開始由第一天界定，其中至治療期結束之所有後續28天期的月經失血量(藉由MP評定)低於2ml。
主要目標基於由劑量導致閉經之女性的主要終點及1×12週治療 之後及2×12週治療之後存在閉經來評估劑量-反應曲線。
結果：
主要閉經終點(否/是)係基於電子日誌/每日出血日誌中所記錄之出血強度。
基於個體中之初步資料發現，化合物1持續證實對在6個月治療以前個體中之閉經的劑量依賴性誘發，其中維持在1×12週之後所觀測到之閉經。
用化合物1治療6個月(2×12週，無治療中斷)之時長的患者並未顯示與卵巢囊腫或出血相關之不良事件的比率增加。同樣，並未發現子宮內膜厚度超過18mm之個體的比率有所增加。
實例6：用化合物1進行3個月與6個月治療之子宮內膜厚度
歷時3個月與6個月(在存在或不存在治療中斷下)進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定2mg劑量之化合物1在患有子宮纖維瘤之個體中的功效，其中主要功效變數為子宮內膜厚度。
研究方案(N°17541)：
測試藥物：化合物1
劑量：2mg，每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：2×12週(A1)或1×12週(A2)(無治療中斷)
安慰劑：不進行治療
診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3cm且伴隨月經大出血(HMB)(80ml)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：目前已完成治療之13個個體。
篩選期：
篩選訪視1(訪視1)之後，對於所有基線評定之完整結果，安排至多60天之篩選期。在篩選期期間，包括存在至少1個最大直徑為3cm之子宮纖維瘤且診斷患有HMB之個體證實為符合條件的，該HMB定義為在篩選訪視1(訪視1)之後的出血事件期間，月經失血量經月經統計圖表(MP)評定為80ml。應盡力使篩選期之持續時間保持最短。篩選期至多為60天。符合條件之個體進行隨機分組。
治療期：
將以同樣方式將符合條件之個體隨機分入治療組(安慰劑，2mg化合物1)中之一者。在隨機分組之後的出血事件之前三天期間開始治療期或在隨機分組時進行治療期。治療期將由3個月(12週)或6個月[2×12週(84天)]之每日錠劑攝入組成而無治療中斷。
˙治療A1：2mg化合物1(12週)、2mg化合物1(12週)。
˙治療A2：安慰劑(12週)、2mg化合物1(12週)。
追蹤期：
治療期結束之後，追蹤個體12週。追蹤結束時，進行子宮內膜生檢(除非已進行子宮切除術)。若在治療結束之後的10週以前並未出現自發性月經出血，則在誘發出血(若有指示)之後進行額外經陰道超音波(TVU)及子宮內膜生檢。在需要進一步追蹤的研究結果之情況下，根據一般標準實踐排定額外訪視。關於手術治療之任何決策由患者/個體及研究者作出。手術並未被認為是研究程序之一部分，且不認為是不良事件(AE)。
功效量測：
- 子宮內膜生檢，- 子宮頸塗片，- 經陰道超音波(TUV)(子宮內膜厚度、卵巢)。
圖4：研究設計概述
EoT：治療結束
FUP：追蹤訪視1
RND：隨機化訪視
SCR1、2：篩選訪視1、2
T1、2、3、4、5及6：治療訪視1、2、3、4、5、6
B：中斷，持續時間視組分配而定(組A不中斷)
TP1、2：治療期1、2
結果：
上文所揭示之研究結果仍為盲化的。因此，考慮到該等結果，經化合物1治療6個月之個體無法與經化合物1治療3個月之後用安慰劑治療之個體進行區分。
基於初步資料發現，在13個個體中並未出現治療引發的重大子宮內膜研究結果，其中子宮內膜尺寸並未增加超過18mm。實際上，食品與藥物管理局(FDA)將超過18mm之子宮內膜尺寸視為子宮內膜增生之風險臨限值且該尺寸會觸發額外診斷性程序。
實例7：用化合物1進行之2×3個月治療及中斷期之子宮內膜厚度
歷時2×3個月及允許出血事件之中斷期進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定2mg劑量之化合物1在患有子宮纖維瘤之個體中的功效，其中主要功效變數為子宮內膜厚度。
研究方案(N°17541)：
測試藥物：化合物1
劑量：2mg，每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：2×3個月[2×12週]+一次出血事件(B1)及1×3個月[1×12週](B2)(無治療中斷)
安慰劑：無
診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3.0cm且伴隨月經大出血(HMB)(80mL)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：已結束治療之6個個體
篩選期：如實例6中所述
治療期：
將以同樣方式將符合條件之個體隨機分入治療組(安慰劑，2mg化合物1)中之一者。在隨機分組之後的出血事件之前三天期間開始治療期或在隨機分組時進行治療期。治療期由每日錠劑攝入組成而無治療中斷。
- 治療B1：2mg化合物1(12週)、1次出血事件、2mg化合物1(12週)。
- 治療B2：安慰劑(12週)、1次出血事件、2mg化合物1(12週)。
追蹤期：如實例6中所述
功效量測：
- 子宮內膜生檢， - 子宮頸塗片， - 經陰道超音波(TUV)(子宮內膜厚度、卵巢)。
圖5：研究設計概述
EoT：治療訪視結束
FUP：追蹤訪視1
RND：隨機化訪視
SCR1、2：篩選訪視1、2
T1、2、3、4、5、6：治療訪視1、2、3、4、5、6
B：中斷期，持續時間視組分配而定
TP1、2：治療期1、2
結果：
上文所揭示之研究結果仍為盲化的。因此，伴隨治療中斷的經化合物1治療2×3個月之個體無法與在3個月之單一時間段期間用化合物1隨後經安慰劑治療之個體進行區分。
發現在6個個體中並未出現治療引發的重大子宮內膜研究結果，其中子宮內膜尺寸並未增加超過18mm。實際上，食品與藥物管理局(FDA)將超過18mm之子宮內膜尺寸視為子宮內膜增生之風險臨限值且該尺寸會觸發額外診斷性程序。
實例8 用化合物1進行之3個月治療的最大纖維瘤之體積變化
進行隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評定化合物1之不同劑量在治療3個月[1×12週(84天)]之個體中之功效，其中次要功效變數為最大纖維瘤之體積變化。
研究方案(N°15788)：
測試藥物：化合物1
劑量：0.5mg、1mg、2mg或4mg每日一次
投藥途徑：口服
治療持續時間：1×12週(84天)
參考藥物：安慰劑
治療持續時間：1×12週(84天)
診斷及主要納入標準：
在篩選時藉由經陰道或腹部超音波證實患有子宮纖維瘤，其中至少1個子宮纖維瘤之最大直徑為3cm且伴隨月經大出血(HMB)(80ml)的18至50歲女性符合研究召入條件。
女性數量：279個個體
篩選期：如實例4中所述
治療期：如實例4中所述
功效量測：
次要功效變數為最大纖維瘤之體積與基線相比之變化百分比(由MRI及TVU量測)
MRI：磁共振成像
TVU：經陰道/腹部超音波
經陰道/腹部超音波：
根據程序之排程進行超音波檢查(表1)。針對每一個體，視纖維瘤位置而使用最合適之超音波方法(經陰道或腹部)且在整個研究中始終使用此方法。應在整個研究中使用相同超音波機(每部位)。
在篩選期期間鑑別3種最大纖維瘤。每次超音波檢查時記錄下此等3種纖維瘤之最大橫向直徑、縱向直徑及前後直徑以用於計算體積。
亦在相同時間點記錄下子宮尺寸。此在具有多個小纖維瘤之個體中尤為重要。
磁共振成像：
在規定時間點在所有個體中進行骨盆MRI以用於子宮及纖維瘤之體積量測(參見表1)。較佳在特斯拉掃描器(Tesla scanner)上以良好診斷品質進行不投與造影劑之骨盆MRI。將影像傳送至指定成像核心實驗室(Imaging Core Laboratory)以供進一步評估。由獨立之放射醫師集中進行子宮及纖維瘤之體積量測。
EoT：治療訪視結束
FUP1、2、3：追蹤訪視1、2、3
RND：隨機化訪視
SCR1、2：篩選訪視1、2
T1、2：治療訪視1、2
結果：
已證實化合物1在治療期間劑量依賴性減小纖維瘤尺寸。藉由兩種方法，亦即MRI及TVU確認作用。在追蹤期間作用在某種程度上為持續的，參見圖8及圖7。
圖6：最大纖維瘤之體積變化百分比(MRI)
BL：基線
EoT：治療結束
fup結束：追蹤結束
Cp01：化合物1
圖7：最大纖維瘤之體積變化百分比(TVU)
BL：基線
EoT：治療結束
FUP2：追蹤訪視
fup結束：追蹤結束
Cp01：化合物1

Claims (11)

  1. 一種醫藥組合物，其用於治療及/或預防子宮纖維瘤，其包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1) 或其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳地十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間每日投與化合物1。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1)之投與期之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)次出血事件出現以前停止投與化合物1，且重複投與期及中斷期至少一(1)次。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中在十二(12)週、十六(16)週、二十(20)週或二十四(24)週之時間段期間投與化合物1。
  4. 一種醫藥組合物在製造供治療子宮纖維瘤用之藥劑之用途，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1) 或其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間每日投與該藥劑，之後為中斷期，其中在一(1)或兩 (2)次出血事件出現以前停止投與該藥劑；視情況重複進行投與及中斷至少一(1)次。
  5. 一種醫藥組合物在製造供減小子宮纖維瘤尺寸及/或減輕與子宮纖維瘤相關之症狀用的藥劑之用途，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1) 或其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間每日投與該藥劑，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)次出血事件出現以前停止投與該藥劑；視情況重複進行投與及中斷至少一(1)次。
  6. 一種醫藥組合物在製造供治療月經大出血(HMB)用之藥劑之用途，該醫藥組合物包含下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(化合物1) 或其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，其中在四(4)週至一(1)年、較佳十二(12)週至二十四(24)週之時間段期間每日投與該藥劑，之後為中斷期，其中在一(1)或兩(2)次出血事件出現以前停止投與該藥劑；視情況重複進行投與及中斷至少一(1)次。
  7. 如請求項3、4或5之用途，其中在十二(12)週、十六(16)週、二十 (20)週或二十四(24)週之時間段期間投與該藥劑。
  8. 一種化合物1，其定義為下式(11β,17β)-17-羥基-11-[4-(甲磺醯基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮， 或其鹽、溶劑合物或該等鹽之溶劑合物，包括其所有結晶變體，以上者供用於治療及/或預防子宮纖維瘤之方法中，其中a)在四(4)週至一(1)年、較佳十(10)週至二十六(26)週之時間段期間每日投與化合物1。
  9. 如請求項8之化合物，其中步驟a)之後為b)中斷期，其中停止投與化合物1且涵蓋一(1)或兩(2)個出血事件，及c)重複步驟a)及/或b)至少一(1)次。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中在步驟a)期間實現閉經。
  11. 如請求項8或9之化合物，其中在步驟a)期間實現排卵抑制。
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