JP2019501113A - 脂肪肝に伴う希発排卵の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
スピロノラクトンの構造式:
ピオグリタゾンの構造式:
メトホルミンの構造式:
方法
研究設計及び集団
表1に24ヶ月にわたるこのランダム化単一施設非盲検研究の設計をまとめる。
主要エンドポイントは治療後の排卵率とした。二次転帰は多毛症及び座瘡スコア、身体組成、腹部脂肪分配(partitioning)(皮下脂肪、内臓脂肪及び肝脂肪)、頸動脈内膜中膜厚(cIMT)、並びに循環インスリン、テストステロン、アンドロステンジオン、C反応性タンパク質(CRP)、脂質及び高分子量(HMW)アディポネクチンとした。
研究はISRCTN29234515として登録され、Sant Joan de Deu University Hospitalの施設内倫理委員会による認可、親の承諾書、及び指標値を得ることができる健常対照を含む各々の対象少女による同意の後に行われた。元の研究登録の更新は、特に思春期のPCOSの診断6、研究期間(資金援助の延長が得られた後の6ヶ月から12ヶ月への治療後期間の延長)、及び循環アンドロゲンの測定(液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析への切替え)における2012年8月以来に起こった変化を反映するものである。
地中海式ダイエット及び定期的な運動を全ての少女に推奨した。対象薬物のランダム化(1:1)は、年齢(16.0歳未満又は16.0歳以上)及び肥満度指数(BMI、24.0Kg/m2未満又は24.0Kg/m2以上)の層によるランダム置換ブロックを用いたウェブベースのものとした(http://www.SealedEnvelope.com)。少女を、1日1回夕食時にLoette Diario(Pfizer,Madrid,Spain;21/28日間の20mcgのエチニルエストラジオール+100mgのレボノルゲストレル、及び7/28日間の偽薬)、又は3つの別個のジェネリック医薬品の低用量の組合せであるSPIOMET:50mgのスピロノラクトン(Pfizer(Madrid,Spain)製のAldactoneの100mg錠の半分)、7.5mgのピオグリタゾン(Takeda(Madrid,Spain)製のActosの15mg錠の半分)及び850mgのメトホルミン(Sandoz(Barcelona,Spain)製のMetforminaの850mg錠)のいずれかが与えられるようにランダムに割り当てた。
1人の研究者(LI、治療に非盲検)が体重、身長(Harpenden身長計)及び胴囲を測定し、多毛症(Ferriman−Gallwey)及び座瘡(Leeds評価スケール)の存在についてスコアリングし、副作用を審査した。収縮期及び拡張期血圧は、少女を仰臥位にし、電子血圧計(767シリーズ、Welch Allyn,Spain)を用いて5分間の安静後に右腕で記録した。
頸動脈の縦波超音波スキャンは、1人の研究者(GS、治療に盲検)により高分解能装置(Acuson Sequoia 512 SHA、Medisales,Los Alamitos,CA)を用いて得られた。左側3回、右側3回のcIMT測定の平均値を平均化した17。
身体組成を、Lunar Prodigy及びLunarソフトウェア(バージョン3.4/3.5、Lunar Corp,WI)を用いた二重X線吸光光度法(DXA)によって評価した17。
血清グルコースはグルコースオキシダーゼ法によって測定した。循環インスリン及びSHBGは、免疫化学発光(IMMULITE 2000、Diagnostic Products,Los Angeles,CA)によってアッセイした。HOMA−IRは、(空腹時インスリン(mU/L))×(空腹時グルコース(mg/dL))/405として算出した。CRPは、高感度法(Architect c8000;Abbott,Wiesbaden,Germany)によって測定した。HMWアディポネクチンは、ELISA(Linco,St. Louis,MO)によって評価した。循環テストステロン及びアンドロステンジオンは、記載の方法に基づくアプローチを用いた液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によって測定した19。簡潔に述べると、50μLのサンプルを、タンパク質沈殿のために20μLのISTD混合物(テストステロン−d3 5ng/mL)及び150μLのアセトニトリルと混合した。サンプルを遠心分離し、上清の蒸発(窒素流下で40℃)後に1mLの水を添加した。混合物を3mLのターブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、蒸発乾固させた。抽出物を100μLの脱イオン水:メタノールの混合物(1:1、v/v)で再構成し、10μLを液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析システム(Xevo三連四重極質量分析計に接続したAcquity UPLC、Waters)に投入した。液体クロマトグラフィー分離を、勾配プログラムを用いて行った。有機溶媒の割合を以下のように線形変化させた:0分、70%;0.5分、70%;3分、95%;3.5分、95%;3.6分、95%;5分、70%。アンドロゲンは、各分析物について2つの遷移(テストステロンについては289→97及び289→109、アンドロステンジオンについては287→97及び287→109、並びに内部標準については292→97及び292→109)を取得することによる選択反応モニタリング法によって決定した。両方の遷移を用いて定量的データを得た。5つの濃度レベルの溶媒標準を定量化目的で使用した。MassLynxソフトウェアをデータ管理に使用した。テストステロン及びアンドロステンジオンの自由指標(Free indices)は、性ホルモン結合グロブリン(SHBG、nmol/L単位)に対する循環アンドロゲン濃度(nmol/L単位)の比率の100倍として算出した。(これらの方法を用いて、この年齢範囲内で、またこの民族集団内で)正常値がない場合は、遊離アンドロゲンZスコアは、規則的な月経を有する同様の年齢及び民族的背景の健常少女において同じ方法を用いて得られた結果から導いた(表2)。この標示集団の相対的均一性は比較的小さな標準偏差をもたらし、本研究集団における比較的高いZスコア偏差を解釈する際にこれらを考慮するものとする。
排卵は、月経日誌及び唾液プロゲステロン測定からのエビデンスを組み合わせることによって予想した。プロゲステロン濃度を、治療後1年目の第2及び第4四半期(trimesters)(研究月15〜18及び21〜24、表1中)に得られる唾液中で測定した。唾液サンプルを、各四半期の連続12週間にわたって週1回(同じ曜日に)、患者1人当たり合計24個のサンプルで収集した。サンプル(各々およそ5mL)は真水で口をすすいだ後、食品摂取前にプラスチックコレクター内に唾を吐くことによって得た。唾液分泌刺激デバイスの使用は避けた。患者の家庭用冷凍庫内に保管する前に各コレクターにラベル(名前及び日付)を付けた。各12週間の唾液収集の終了後に、唾液サンプルは各少女によって付けられた14週間(12週間の唾液収集後の2週間を含む)にわたる月経日誌と共に恒温バッグに入れて病院に運ばれた。受け取り後にサンプルを融解し、ポリプロピレンチューブに移し、3000rpmで15分間遠心分離して細胞残屑を除去した後、アッセイまで−20℃で最大3ヶ月間保管した。唾液サンプルを、ELISA(Novatec, Immundiagnostica,Dietzenbach,Germany)によるプロゲステロン測定の日に再び解凍及び遠心分離した。アッセイ内及びアッセイ間変動係数は5.5%及び6.0%であり、検出限界は3.8pg/mLであった。候補排卵は、アッセイのメーカーによって推奨されるように99pg/mLの下限プロゲステロンカットオフを用いて特定した。月経が該当唾液サンプルを得る2週間前までに開始せず、その後2週間以内に開始したことが月経日誌により示されている場合に、候補排卵を確認した。この2工程プロセスにおいて確認された排卵の全てが、150pg/mLを超える唾液プロゲステロン濃度と関連することが証明され、逆に、濃度が150pg/mLを超える候補排卵のいずれも月経パターンにより無効(infirmed)とならなかった。
分析はSPSS 22.0(SPSS,Chicago,IL)を用いて行った。群間の定量的変数の長期的変化を、反復測定一般線形モデルによって比較した。群間の長期的変化の差を、被験体間及び被験体内効果における相互作用項によって試験した。排卵回数の群間差をマン−ホイットニーのU検定、標準排卵(normovulatory)割合の群間差をフィッシャーの正確確率検定によって求めた。定量的変数間の関連性を相関分析によって求めた。P<0.05を統計的に有意であるとみなした。
研究完了、治療遵守、副作用
研究完了率は94%であった(各群において1人の治療後脱落)。治療遵守は治療歴及びピル数により判断すると、97%超と推定された。注目すべき副作用は最初の1ヶ月における出血(OC少女の17%)、及び最初の1ヶ月における時折の/軽い腹部不快感(SPIOMET少女の11%)であった。
SPIOMET治療は、OCよりも2.5倍高い排卵率及び6倍高い標準排卵少女の割合をもたらした(表2)。希発−無排卵の絶対リスクは、SPIOMET後にOCよりも65%低かった(95%信頼区間、40%〜89%)。標準排卵を有する付加的な1人のPCOS少女を観察するためのSPIOMETによる治療必要数は、2であった(95%信頼区間、1.1〜2.5)。
SPIOMET治療は、例えば肝脂肪(図3)、内臓脂肪、胴囲、並びに循環インスリン、CRP及びHMWアディポネクチンに対する様々な正常化効果を伴っていた(表3)。肝脂肪及び内臓脂肪、並びにグルコース刺激性インスリン血は、SPIOMET後にOC後よりも正常のままであった(表4)。高アンドロゲン血は、SPIOMET時にOC治療よりもゆっくりと正常化したが、同様にSPIOMET後によりゆっくりとリバウンドした(図3)。BMI、除脂肪量及び腹部皮下脂肪量は、どちらの群においても研究全体を通して安定していた。
思春期のPCOS少女に対するランダム化治療は、著しく異なる排卵率をもたらした。治療時の肝脂肪過剰のより大きな減少は、より正常な治療後排卵率と関連していた。
医薬錠剤の製造のために、活性物質スピロノラクトン、メトホルミン及びピオグリタゾンをポリビニルピロリドンと混合する。低剪断湿式造粒を行い、顆粒を乾燥させ、摩砕した。残りの賦形剤(クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム及びポリビニルアルコール)を摩砕した顆粒とブレンドし、潤滑剤ポリビニルアルコールと完全に混合した。ブレンドを最後に以下の組成を有する錠剤へと圧縮した。
Claims (41)
- 肝脂肪及び/又は内臓脂肪の低減により利益を得る病態の治療のために用いられる、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンを含む医薬組成物。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における肝脂肪及び/又は内臓脂肪の低減により利益を得る病態の治療のために用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記病態が多嚢胞性卵巣症候群、正常体重肥満症候群、メタボリックシンドローム、肥満又は過体重を含む群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療のために用いられる、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンを含む医薬組成物。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における肝臓脂肪症と関連する低排卵率の予防又は治療のために用いられる、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンを組み合わせた医薬組成物。
- スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの各々が別個の単一送達形態で順次に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンのうち2つが単一送達形態で投与され、残りの化合物が別個の送達形態で投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単一送達形態が同時に、又は5分〜1時間の間隔、好ましくは15分〜30分の間隔で投与される、請求項6又は7に記載の医薬組成物。
- 前記肝臓脂肪症が過体重又は肥満と関連しない、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性がアンドロゲン過剰を示す、請求項5又は9に記載の医薬組成物。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が高インスリン血、低アディポネクチン、高C反応性タンパク質レベル及び/又は高ゴナドトロピンレベルを示す、請求項5、9又は10に記載の医薬組成物。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が内臓脂肪過剰及び/又は脂質異常症を示す、請求項5、9、10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が経口避妊薬又は非経口避妊法を使用している、請求項2〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非経口避妊法が子宮内避妊具である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の1日用量が25mg〜100mgのスピロノラクトンを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の1日用量が5mg〜15mgのピオグリタゾンを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の1日用量が500mg〜1500mgのメトホルミンを含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肝脂肪及び/又は内臓脂肪の低減により利益を得る病態を治療する方法であって、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの併用投与を含む、方法。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における肝脂肪及び/又は内臓脂肪の低減により利益を得る病態を治療する、請求項18に記載の方法。
- 前記病態が多嚢胞性卵巣症候群、正常体重肥満症候群、メタボリックシンドローム、肥満又は過体重を含む群から選択される、請求項18又は19に記載の方法。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における多嚢胞性卵巣症候群を予防又は治療する方法であって、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの併用投与を含む、方法。
- 思春期の少女又は出産可能年齢の女性における肝臓脂肪症と関連する低排卵率を予防又は治療する方法であって、スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの併用投与を含む、方法。
- スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの各々が別個の単一送達形態で順次に投与される、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンのうち2つが単一送達形態で投与され、残りの化合物が別個の送達形態で投与される、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単一送達形態が同時に、又は5分〜1時間の間隔、好ましくは15分〜30分の間隔で投与される、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記肝臓脂肪症が過体重又は肥満と関連しない、請求項22に記載の方法。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性がアンドロゲン過剰を示す、請求項22又は26に記載の方法。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が高インスリン血、低アディポネクチン、高C反応性タンパク質レベル及び/又は高ゴナドトロピンレベルを示す、請求項22、26又は27に記載の方法。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が内臓脂肪過剰及び/又は脂質異常症を示す、請求項22、26、27又は28に記載の方法。
- 25mg〜100mgのスピロノラクトンの連日投与を含む、請求項18〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 5mg〜15mgのピオグリタゾンの連日投与を含む、請求項18〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 500mg〜1500mgのメトホルミンの連日投与を含む、請求項18〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記思春期の少女又は出産可能年齢の女性が経口避妊薬又は非経口避妊法を使用している、請求項19〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非経口避妊法が子宮内避妊具である、請求項33に記載の方法。
- 受胎を可能とするために前記スピロノラクトン、ピオグリタゾン及びメトホルミンの併用投与の終了後に前記非経口避妊法を止めることを更に含む、請求項33又は34に記載の方法。
- 25mg〜100mgのスピロノラクトン及び/又は5mg〜15mgのピオグリタゾン及び/又は500mg〜1500mgのメトホルミンを含む医薬組成物。
- 25mg〜100mgのスピロノラクトン及び5mg〜15mgのピオグリタゾンを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の1日用量が25mg〜100mgのスピロノラクトン、5mg〜15mgのピオグリタゾン及び500mg〜1500mgのメトホルミンを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の1日用量が50mgのスピロノラクトン、7.5mgのピオグリタゾン及び850mgのメトホルミンを含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 経口送達形態である、請求項36〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記経口送達形態が錠剤又はカプセルである、請求項40に記載の医薬組成物。
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