KR102608158B1 - 간 지방증과 관련된 희소배란의 치료 방법 - Google Patents

간 지방증과 관련된 희소배란의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 사용을 포함하는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 다낭성 난소 증후군과 같이, 간 지방 및/또는 내장 지방을 감소시키는 것이 유익하게 작용하는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

간 지방증과 관련된 희소배란의 치료 방법
본 발명은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 치료 또는 예방하는 등의, PCOS 및 PCOS-유사 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
고인슐린혈증성 안드로겐 과다 (hyperinsulinaemic androgen excess)는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)으로 진단되는 증상으로서, 청소년기 소녀에서 다모증, 여드름, 지루증 및 생리불순의 가장 일반적인 요인이다.1 용어 '고인슐린혈증성 안드로겐 과다'는 용어 '다낭성 난소 증후군' 대신 사용될 수 있지만, 이는 이 증후군을 진단하는데 있어서 필수 조건도 아니고 충분 조건도 아닌 진단 기준에 초점을 두었다는 점에서 NIH 패널로부터 비판을 받고 있다.
난소 안드로겐 과다 (ovarian androgen excess)는 지방세포 조직, 특히 간에서 절대적 또는 상대적인 지방의 과잉, 및 인슐린혈증 (insulinaemia) 및 고나도트로핀 분비 증가로 인해 가장 많이 발생하는 것으로 보인다.2 ,3 또한, 여성의 생식력 저하를 유발하는 주요 원인인 희소배란성 안드로겐 과다 역시 비만과 무관하게 간의 지방증과 관련되어 있다.
청소년기 소녀의 고인슐린혈증성 안드로겐 과다에 대해서는 승인된 치료법이 없다. 기본적인 권고 사항은 생활방식 관리를 통해 신체의 지방과다를 줄이는 것이다.4,5 경구 오에스트로-프로게스토겐 피임제 (OC)를 추가하는 것이 널리 허용되는 방법이다.5,6 대안은 성적으로 활발하지 않은 고안드로겐성 (hyperandrogenic) 소녀들에게 인슐린-민감화제 (insulin-sensitising medication)를 추가하는 것이다.7 ,8 안드로겐 과다인 소녀를 대상으로 하는 이러한 2가지 방법을 비교한 실험에서, 인슐린 민감화가 내장 지방과다, 낮은 등급의 염증 및 심혈관 건강에 대한 마커 뿐만 아니라 세포 노화 마커인 백혈구 텔로미어 길이 등에 대해, 상당한 정상화 효과 (normalising effect)를 부여하는 것으로, 확인되었다.9 -12 그러나, 테스트한 약물들 (예, 플루타미드 및 시프로테론 아세테이트)은 다수 국가들에서 이용할 수 없으므로, 이 데이타는 관련성이 제한적이다.5 ,9,10
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본 발명은, 경구 피임을 하거나 또는 하지 않는, 고인슐린혈증성 안드로겐 과다 증상을 가진 청소년기 소녀에서, 널리 처방되는 OC의 효과를, 스피로노락톤-피오글리타존-메트포르민 (SPIOMET)의 저-용량 조합의 사용을 포함하는 새로운 인슐린 민감화제의 효과와 비교한, 최초의 무작위 실험을 개시한다. 놀랍게도, 본 발명의 SPIOMET 치료가, 대안적인 인슐린 민감화제 효과를 조사한 이전의 실험들에서 보고된 수준 보다 높은 수준으로, 내장과 간의 지방 함량을 감소시킨다는 것을, 관찰하게 되었다. 또한, 본 발명의 SPIOMET 치료에 의한 내장 및 간 지방에 대한 긍정적인 효과가 치료 후 1년 이후에도 없어지지 않은 것으로 관찰되었다. 이러한 사실은, PCOS의 표현형에 있어 내장 지방, 특히 간 지방이 주요한 역할을 한다는 것을 감안하면, 매우 흥미로운 일이다. 본 발명의 치료는 일관되게 간 지방증 관련 안드로겐 과다 (PCOS) 증상을 가진 청소년기 소녀 또는 젊은 여성의 배란율에 상당히 긍정적인 효과를 나타내었으며, 이러한 긍정적인 효과는 또한 치료 종료 이후에도 지속되었다. 이로써, 본 발명의 주요 과제는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 치료 또는 예방하는 등의, PCOS 및 PCOS-유사 병태들을 치료하는데 기여하는 것이다.
본 발명의 제1 측면은, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 치료 또는 예방하는 등의, PCOS 및 PCOS-유사 병태들을 치료하는데 사용하기 위한, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 치료 또는 예방하는 등의, PCOS 및 PCOS-유사 병태들을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 각각 개별 단위의 전달 형태로 포함하는, 약학적 전달 형태, 바람직하게는 경구 전달 형태, 더 바람직하게는, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 각각 1일 필수 용량 (required daily dose)으로 포함하는, 개별 단위의 전달 형태, 바람직하게는 경구 전달 형태이다.
도 1: 간 지방의 치료 중 변화, 및 프리 테스토스테론 혈증 (free testosteronaemia)의 치료-후 대 치료-전 변화에 따른 치료 후 12+12주 동안의 추정되는 배란 횟수. OC 여성 (N=17)의 결과는 ●으로 나타내고, SPIOMET 여성의 결과는 ○으로 나타낸다 (N=17). P 및 R 값은 피어슨 상관관계로부터 유래된다.
도 2: 12개월 동안 OC 또는 SPIOMET 처치를 받은 PCOS를 가진 청소년기 소녀에서 월경력 (menstrual history), 타액 프로게스테론 및 추론 배란에 대한 치료 후 패턴 예. 데이타는 치료 후 3-6개월 및 치료 후 9-12개월로 12주 (+ 월경력의 2주 이상)로 구성된 2가지 시간 범위에서 수집하였다. 비슷한 월경력을 가진 여성들이 매우 상이한 배란율을 나타낼 수 있다.
도 3: 12개월 동안 OC (●; N=17) 또는 저-용량 SPIOMET (○; N=17)를 복용하고 이후 12개월 동안 처치없이 방치된, PCOS를 가진 청소년기 소녀에서 간의 지방과 프리 안드로겐혈증 Z-스코어 (free androgenaemia Z-score)의 종단적 변화. OC 및 SPIOMET는 간의 지방에 대해 상반되는 효과를 나타내었으며; OC는 SPIOMET 보다 프리 안드로겐혈증을 더 빨리 감소시켰지만, 이후 더 빨리 복원되었다. 결과는 평균 및 SEM으로 나타낸다. P 값은 서브그룹들 간의 차이를 나타낸다 (0-24개월). X 축의 기호 (*p<0.05, &p<0.01, #p<0.001)는 0-6개월 및 12-18개월 간의 차별적인 변화를 나타낸다.
도 4: 청소년기 소녀에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 치료 방법을 나타낸 계획도.
도 5: 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율로 인한 생식력 저하를 예방 또는 치료하기 위한 본 발명의 치료 방법을 나타낸 계획도.
도 6: 실시예 1의 실험 코스를 나타낸 흐름도.
도 7: 다낭성 난소 증후군을 가진 청소년기 소녀에서 치료 후 양극단적인 배란 패턴의 예.
본 발명의 맥락에서, 스피로노락톤은 하기 나타낸 구조를 가진 합성 스테로이드계 화합물 및 이의 유도체를 지칭한다. 대부분의 국가에서, 스피로노락톤은 Aldactone®이라는 상품명의 약물 제형으로 시판되고 있다.
스피로노락톤의 구조식:
스피로노락톤의 계통명: 7α-아세틸티오-3-옥소-17α-pregn-4-엔-21,17-카르보락톤 또는 17-하이드록시-7α-머캅토-3-옥소-17α-pregn-4-엔-21-카르복시산, γ-락톤 아세테이트
본 발명의 맥락에서, 피오글리타존은 하기 나타낸 구조를 가진 티아졸리딘다이온 클래스의 화합물 및 이의 유도체를 지칭한다. 대부분의 국가에서, 피오글리타존은 Actos®라는 상품명의 약물 제형으로 시판되고 있다.
피오글리타존의 구조식:
피오글리타존의 계통명: (RS)-5-(4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질)티아졸리딘-2,4-다이온.
본 발명의 맥락에서, 메트포르민은 하기 나타낸 구조를 가진 화합물 및 이의 유도체를 지칭한다. 대부분의 국가에서, 메트포르민은 Metformina® 또는 Glucophage®라는 상품명의 약물 제형으로 시판되고 있다.
메트포르민의 구조식:
메트포르민의 계통명: N,N-다이메틸이미도다이카본이미딕 다이아미드
본 발명의 맥락에서, 배란율은 소정의 기간 동안, 예를 들어 3개월 동안 자연적인 배란 발생을 의미한다. 낮은 배란율은 매달 배란 건수가 0.7 이하, 예를 들어, 0.6 이하, 예로, 0.5 이하 또는 0.4 이하인 경우를 의미한다.
본 발명의 맥락에서, 간 지방증은 간내 지방 축적으로 인한 증상을 의미한다. 본 발명의 특정 맥락에서, 간 지방증은 알코올 섭취와는 관련 없으며, 이러한 유형의 간 지방증은 일반적으로 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)이라고 한다.
인간에서, 여성의 생식력의 최고조는 20대 초·중반이며, 그 이후로 서서히 감소되기 시작하여, 약 35세에 보다 급격하게 감소한다. 폐경 또는 월경의 중단은 일반적으로 40대 및 50대에 발생하며, 생식력 중단을 의미한다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 가임기 연령은 바람직하게는 20세에서 45세를 의미하며, 더 바람직하게는 20세에서 35세를 의미한다.
청소년기 소녀 또는 여성에서 희소배란성 안드로겐 과다 (NIH에 따라 다낭성 난소 증후군 [PCOS]을 지칭하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 용어임)는 생식력 저하의 주요 요인으로서, 비만과는 별개인 간 지방증과 관련있다. PCOS는 다음과 같은 증상 발생과 또한 관련 있다: 다모증, 여드름, 지루증 및 월경 불순. 조기 개입이 치료 후 자연적인 배란율에 영향을 미치는 지는 알려져 있지 않다. 그러나, 본 발명의 맥락에서, 본 발명자들은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합으로 처치받은 그룹에서, 경구 피임제의 투여로 구성되는 표준 치료를 처치받은 그룹과 비교해, (대부분 비만하지 않은) 청소년기 소녀/젊은 여성에서 간 지방증 관련 안드로겐 과다에 대한 무작위 개입 후, 치료 후 급격한 배란율 증가를 관찰하였다.
본 발명은 널리 처방되는 OC의 효과를 스피로노락톤-피오글리타존-메트포르민 (SPIOMET)으로 구성된 저-용량 조합의 사용을 수반하는 인슐린 민감화제의 효과와, PCOS로도 지칭되는 고인슐린혈증 안드로겐 과다를 앓고 있는 청소년기 소녀에서 비교하는, 1차 무작위 실험을 개시한다. 본 발명의 SPIOMET 치료가, 피오글리타존, 플루타미드 및 메트포르민의 조합 투여17와 같이, 대안적인 인슐린 민감화제의 효과를 조사한 이전의 실험에서 발표된 것 보다 높은 수준으로, 내장 지방과 간 지방의 함량을 줄인다는 것을, 놀랍게도 발견하게 되었다. 또한, 본 발명의 SPIOMET 치료는 내인성의 규칙적인 월경 뿐만 아니라 안드로겐혈증 및 인슐린혈증의 마커들을 점차적으로 정상화한다 (표 3). 아울러, 인슐린혈증 마커, 내장 지방과 간 지방에 대한 SPIOMET 치료의 긍정적인 효과는 치료 후 1년 시점에도 변동이 없는 것으로 관찰되었고, 고안드로겐혈증은 표준 OC 치료 종료 후 관찰된 것 보다는 현저하게 천천히 치료 후 되돌아갔다. 본 발명의 추가적인 놀랍고 중요한 발견 결과는, 치료 후 배란율의 정상화는 간의 지방 감소와 유의한 상관성을 가진다 (도 1). 즉, SPIOMET 치료 후 간 지방 감소는, 치료 후 1년간 배란율의 정상화와 관련 있었다. 이러한 사실은 PCOS 관련 생식력 저하 또는 불임을 예방 또는 치료하는 측면에서 매우 중요하지만, 스피로노락톤 또는 피오글리타존을 섭취하는 동안에는 수정 (conception)을 피해야 한다. 실제, 장기간의 처치 후 배란율의 정상화는 PCOS 환자가 SPIOMET 섭취를 종료한 다음 안전하고, 바람직하게는 자연적인 방식으로 임신을 시도하기에 적당한 시간을 제공해준다. 또한, 과도한 간 지방이 배란율 저하를 야기할 수 있다는 관찰 결과는, 불임이지만 PCOS와 관련없는 간 지방증을 가진 여성에게, 예를 들어, 과체중 및/또는 과도한 이소성 지방 축적을 나타내는 여성에게 치료 옵션을 제시해준다. 실제, 본 발명에 따른 SPIOMET 치료는 또한 이러한 환자 그룹에서 생식력을 회복시키기 위한 치료의 일환으로서, 바람직하게는 체중 감소를 촉진하고 신체 활동을 강화하는데 유익한 생활 방식 변화 적용과 조합하여, 권고된다.
본 발명의 제1 측면은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 PCOS 또는 희소배란성 안드로겐 과다를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물이다. 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은, 또한 안드로겐 과다 및/또는 고인슐린혈증, 낮은 아디포넥틴 수치, 높은 C-반응성 단백질 수치 및/또는 높은 고나도트로핀 수치를 나타내는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성을 치료하는데 사용된다. 일반적으로, 이들 여성 및 가임기 여성은 또한 간과 내장의 지방 과잉 및/또는 이상지질혈증을 나타낸다. 이들 PCOS 증상들의 발생은 과체중 또는 비만과 관련 있거나 또는 관련 없을 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제1 측면에 따른 약학적 조성물의 사용은 상기한 PCOS 관련 증상들을 모두, 한가지 또는 여러 가지를 완화한다. 예를 들어, 이러한 사용은 다음과 같은 PCOS 증상들 중 어떤 한가지, 여러 가지 또는 전부 완화 또는 약화시킬 수 있다: 고인슐린혈증, 안드로겐 과다, 과도한 간 지방, 과도한 내장 지방, 불규칙한 내인성 월경 및 낮은 배란율. 아울러, 상기한 어떤 한가지, 여러 가지 또는 전체 증상들의 완화 또는 약화는 약학적 조성물의 사용을 중단한 이후에도 지속되는 것으로 관찰되었다. 특히, 과도한 간 지방 및 내장 지방의 감소, 및 배란율의 정상화는, 약학적 조성물의 사용을 중단한 진 6 또는 12개월 동안과 같이, 치료 후 장기간 유지되었다.
본 발명의 제2 측면은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증 관련 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합한 약학적 조성물이다. 치료 중인 집단에서, 상기한 간 지방증이 과체중 또는 비만과 반드시 연관되는 것은 아니다. 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 안드로겐 과다 및 고인슐린혈증, 낮은 아디포넥틴 수치, 높은 C-반응성 단백질 수치 및/또는 높은 고나도트로핀 수치를 또한 나타내는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성을 치료하는데 사용된다. 일반적으로, 이들 여성 및 가임기 여성은 간 및 내장의 지방 과잉 및/또는 이상지질혈증을 또한 나타낸다.
본 발명의 제2 측면에 대한 구체적인 구현예는 희소배란 안드로겐 과다 또는 PCOS를 앓고 있는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합한 약학적 조성물이다. 배란율에 대한 상기한 약학적 조성물의 긍정적인 효과는 선행되는 간 지방의 저하와 명백하게 연관되어 있다. 결론적으로, 상기한 약학적 조성물의 사용은 특히 간 지방 또는 간 지방증을 가진 PCOS 환자에서 낮은 배란율을 치료하는데 적합하다.
본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예는 희소배란 안드로겐 과다 또는 PCOS를 앓고 있는 것으로 간주되지 않은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증으로 인한 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합한 약학적 조성물이다. 전형적으로, 이러한 환자 그룹에 속하는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성은 과체중이거나 및/또는 과도한 이소성 지방 축적, 특히 과도한 내장 및 간 지방 축적을 나타낸다.
본 발명의 제3 측면은 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소가 유익하게 작용하는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물이다. 특정 구현예에서, 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소는 총 체중 (total body weight), 체중, 제지방 체중 (lean mass) 및/또는 총 지방량의 부수적인 감소 없이 발생한다. 병태는 다낭성 난소 증후군, 대사적 비만 정상 체중 증후군 (De Lorenzo syndrome), 대사 증후군, 비만 또는 과체중이다. 바람직하게는, 치료는 균형잡힌 식이를 수반하며 신체 활동 증가에 우호적인 생활 방식의 변화를 겸비한다.
본 발명의 제3 측면에 대한 구체적인 구현예는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소가 유익하게 작용하는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물이다. 특정 구현예에서, 이러한 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소는 총 체중, 체중, 제지방 체중 및/또는 총 지방량의 부수적인 감소 없이 발생한다. 병태는 다낭성 난소 증후군, 대사적 비만 정상 체중 증후군 (De Lorenzo syndrome), 대사 증후군, 비만 또는 과체중이다. 바람직하게는, 치료는 균형잡힌 식이를 수반하며 신체 활동 증가에 우호적인 생활 방식의 변화를 겸비한다.
용어 "과체중"은 미국 국립 보건원 (NIH) 및 세계 보건 기구 (WHO)에 따르면 백인, 히스패닉계 및 흑인에 대한 BMI가 25 이상인 것으로 정의된다. 아시아인의 경우, "과체중"은 BMI 23 - 29.9로 정의된다. 어린이 및 청소년의 경우, 나이, 성별, 인종 및/또는 국가-특이 참조 (country-specific reference)가 고려되어야 하며, 그래서 어린이 및 청소년에서의 "과체중"은 일반적으로 BMI가 85번째 백분위수 이상인 경우에 해당된다.
"비만"은 모든 그룹들에서 BMI가 30 이상인 것으로 정의된다. 그러나, 어린이 및 청소년의 경우, "비만"은 BMI가 95번째 백분위수 이상인 것으로 정의된다.
U.S. NIH에 따르면, "대사 증후군"은 심장 질환 및 기타 건강 문제, 예를 들어, 당뇨병과 뇌졸증의 위험성을 증가시키는 위험 인자군을 뜻한다. 용어 "대사"는 신체의 정상적인 기능에 참여하는 생화학적 프로세스를 지칭한다. 위험 인자는 질병의 발병 기회를 높이는 형질, 상태 또는 습관이다. 대사 증후군으로 진단되는 대사 위험 인자를 적어도 3개 이상 가져야 한다. 이러한 것으로는, 넓은 허리둘레 또는 복부 비만; 높은 트리글리세라이드 수치; 낮은 HDL 콜레스테롤 수치; 높은 혈압; 및 높은 공복 혈당 등이 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성의 경구 또는 비-경구 피임 요법의 사용과 조합된다. 특정 구현예에서, 피임은 비-경구 피임, 예를 들어 자궁내 피임, 예를 들어 자궁내 코일 (intra-uterine coil)이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 이 조성물의 1일 용량으로 스피로노락톤을 적어도 25 mg, 바람직하게는 적어도 30 mg, 예로, 적어도 40 mg 또는 적어도 45 mg으로 포함한다. 또한, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 이 조성물의 1일 용량으로 스피로노락톤을 최대 100 mg, 바람직하게는 최대 75 mg, 예를 들어, 최대 70 mg 또는 60 mg으로 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 이 조성물의 1일 용량으로 스피로노락톤을 50 mg으로 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 이 조성물의 1일 용량으로 피오글리타존을 적어도 2.5 mg, 바람직하게는 적어도 5 mg, 예를 들어, 적어도 6 mg 또는 적어도 7 mg으로 포함한다. 아울러, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 이 조성물의 1일 용량으로 피오글리타존을 최대 15 mg, 바람직하게는 최대 10 mg, 예를 들어, 최대 9 mg 또는 8 mg으로 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 이 조성물의 1일 용량으로 피오글리타존을 7.5 mg으로 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 적어도 500 mg, 바람직하게는 적어도 600 mg, 예를 들어, 적어도 700 mg 또는 적어도 800 mg의 메트포르민을 조성물의 1일 용량으로 포함한다. 아울러, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 전형적으로 최대 1500 mg, 바람직하게는 최대 1200 mg, 예를 들어, 최대 1000 mg 또는 900 mg의 메트포르민을 조성물의 1일 용량으로 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 850 mg의 메트포르민을 조성물의 1일 용량으로 포함한다.
더 바람직하게는, 각각의 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 1일 필수 용량으로 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 1일 용량은 단일 단위 (single unit)의 경구 전달 형태, 예를 들어, 쉽게 섭취될 수 있는, 단일 정제 또는 캡슐제 형태로 제형화된다.
이와 같이, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용은, 청소년기 소녀가 성인 및 가임기에 도달하면, 수정, 바람직하게는 자연 수정 (natural conception)에 기여할 수 있다 (도 4 참조). 가임기 여성의 경우, 특히 간 지방증과 관련된 희소배란성 안드로겐 과다를 앓고 있는 가임기 여성의 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용은 이소성 지방, 특히 간 지방의 감소에 따른 희소배란성 생식력 저하를 약화시킨다 (도 5). 바람직하게는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용은 이소성 지방의 충분한 감소가 관찰될 때까지 유지된다. 바람직하게는, 이러한 이소성 지방의 충분한 감소는, 치료 개시시 추정 간 지방량과 비교해, 추정되는 간 지방량의 적어도 10% 감소, 더 바람직하게는 적어도 20% 또는 30% 감소, 예를 들어, 40% 또는 50%, 또는 그 이상의 감소에 해당된다. 전형적으로, 이러한 이소성 지방의 충분한 감소는 치료 개시시 추정되는 내장 지방과 비교해 적어도 10%, 더 바람직하게는 적어도 15%, 예를 들어, 20% 또는 30%, 또는 그 이상의 감소와 관련되어 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용이 배란율을 자극하는 효과가 조성물의 섭취를 종료한 이후에도 지속된다는 것을 감안하면, 화합물이 배아 또는 태아 발생을 방해하는 어떠한 추정의 간섭을 회피하기 위해, 수정을 원하는 시기에, 이러한 이소성 지방의 충분한 감소가 달성되면, 섭취는 종료하는 것으로 고려될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용은 경구 또는 비-경구 피임, 특히 비-경구 피임, 예를 들어, 자궁내 피임의 사용과 조합된다. 비-경구 피임의 사용은, 조성물에 함유된 약물 화합물을 섭취하는 동안에 수정 및 임신을 피하고, 그래서 배아 및/또는 태아 발생에 대한 화합물의 어떠한 추정의 간섭을 회피하는, 이점을 가진다. 바람직하게는, 이소성 지방의 충분한 감소가 달성되고, 수정을 원하게 되면, 경구 또는 비-경구 피임, 바람직하게는 비-경구 피임의 사용은, 상기한 조성물을 통한 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여 종료 후, 중단될 수 있다.
본 발명의 제4 측면은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여를 포함하는, 청소년기 소녀 또는 여성에서 희소배란성 안드로겐 과다 또는 PCOS를 예방 또는 치료하는 방법이다. 전형적으로, 본 발명의 방법은 고인슐린혈증, 낮은 아디포넥틴 수치, 높은 C-반응성 단백질 수치 및/또는 높은 고나도트로핀 수치를 또한 나타내는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성을 치료하는데 사용된다. 일반적으로, 이러한 소녀 및 가임기 여성은 또한 간 및 내장의 지방 과잉 및/또는 이상지질혈증을 나타낸다. 이들 PCOS 증상의 발생은 과체중 또는 비만과 관련있거나, 또는 관련없을 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제3 측면에 따른 방법은 상기한 PCOS 관련 증상들을 모두, 또는 한가지 또는 여러 가지를 완화한다. 예를 들어, 이러한 방법은 다음과 같은 PCOS 증상: 고인슐린혈증, 안드로겐 과다, 과도한 간 지방, 과도한 내장 지방, 내인성 생리불순 및 낮은 배란율 중 어떤 한가지, 여러 가지 또는 전부 완화 또는 약화시킬 수 있다. 또한, 이들 증상들 중 어떤 한가지, 여러 가지 또는 전체의 완화 또는 약화는 약학적 조성물의 사용을 중단한 이후에도 지속되는 것으로 관찰되었다. 특히, 과도한 간 지방 및 내장 지방의 감소 및 배란율의 정상화가 치료 후 장기간, 예를 들어, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 투여 종료 후 6개월 또는 12개월 동안 유지되었다.
본 발명의 제5 측면은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 측면에 대한 구체적인 구현예는, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합 투여하는 단계를 포함하는, 희소배란 안드로겐 과다 또는 PCOS를 앓고 있는 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는 방법이다. 배란율에 미치는 이 방법의 긍정적인 효과는 명확하게도 치료에 의해 선행되어 발생하는 간의 지방 감소와 관련있다. 결론적으로, 이 방법은 과도한 간 지방 또는 간 지방증을 가진 PCOS 환자에서 낮은 배란율을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명의 제5 측면에 대한 다른 구현예는, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합 투여하는 단계를 포함하는, 희소배란 안드로겐 과다 또는 PCOS를 앓는 것으로 간주되지 않은 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율을 예방 또는 치료하는 방법이다. 전형적으로, 이러한 환자 그룹에서, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성은 과체중이거나 및/또는 과도한 이소성 지방 축적, 특히 과도한 내장 및 간 지방 축적을 나타낸다.
본 발명의 제6 측면은, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합 투여하는 단계를 포함하는, 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소가 유익하게 작용하는 병태를 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소는 총 체중, 체중, 제지방 체중 및/또는 총 지방량의 부수적인 감소 없이 발생한다. 병태는 대사적 비만 정상 체중 증후군 (De Lorenzo syndrome), 대사 증후군, 비만 또는 과체중이다. 바람직하게는, 치료는 균형잡힌 식이를 수반하며 신체 활동 증가에 우호적인 생활 방식의 변화를 겸비한다.
본 발명의 제6 측면에 대한 구체적인 구현예는, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 조합 투여하는 단계를 포함하는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소가 유익하게 작용하는 병태를 치료하는 방법이다. 특정 구현예에서, 이러한 간 지방 및/또는 내장 지방의 감소는 총 체중, 체중, 제지방 체중 및/또는 총 지방량의 부수적인 감소 없이 발생한다. 병태는 다낭성 난소 증후군, 대사적 비만 정상 체중 증후군 (De Lorenzo syndrome), 대사 증후군, 비만 또는 과체중이다. 바람직하게는, 치료는 균형잡힌 식이를 수반하며 신체 활동 증가에 우호적인 생활 방식의 변화를 겸비한다.
청소년기 소녀, 특히 고인슐린혈증성 안드로겐 과다 증상을 나타내는 청소년기 소녀의 경우, 본 발명에 따른 치료 방법은 이소성 지방, 특히 간 지방의 감소, 및 (초기) 성년기에 낮은 배란율로 인한 생식력 저하의 감소를 야기한다. 이와 같이, 본 발명의 치료 방법은, 상기한 청소년기 소녀가 성인 및 가임기에 도달하면, 수정, 바람직하게는 자연 수정에 기여할 수 있다 (도 4 참조). 가임기 여성의 경우, 특히 간 지방증과 관련된 희소배란 안드로겐 과다를 앓고 있는 가임기 여성의 경우, 본 발명에 따른 치료 방법은 이소성 지방, 특히 간 지방의 감소에 따른 희소배란성 생식력 저하를 약화시킨다 (도 5). 바람직하게는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 본 발명의 치료 방법에 따른 치료는 이소성 지방의 충분한 감소가 관찰될 때까지 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여를 유지하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 이소성 지방의 충분한 감소는, 치료 개시시의 추정되는 간 지방량과 비교해, 추정되는 간 지방량의 적어도 10% 감소, 더 바람직하게는 적어도 20% 또는 30% 감소, 예를 들어, 40% 또는 50%, 또는 그 이상의 감소에 해당된다. 전형적으로, 이러한 이소성 지방의 충분한 감소는 치료 개시시 추정되는 내장 지방과 비교해 적어도 10%, 더 바람직하게는 적어도 15%, 예를 들어, 20% 또는 30%, 또는 그 이상의 감소와 관련되어 있다. 본 발명에 따른 치료 방법이 배란율을 자극하는 효과가 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민으로 된 조합물의 섭취를 종료한 이후에도 지속된다는 것을 감안하면, 이들 화합물이 배아 또는 태아 발생을 방해하는 어떠한 추정의 간섭을 회피하기 위해 수정을 원하는 시기에, 바람직하게는 이러한 이소성 지방의 충분한 감소가 달성되면, 이들 화합물의 섭취는 종료하는 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은, 비만 또는 과체중과 관련있거나 또는 관련없는 지와 무관하게, 간 지방증을 나타내는 청소년기 소녀 및/또는 가임기 여성에서 효과적인 것으로 생각된다.
본 발명의 방법은, 안드로겐 과다 및 고인슐린혈증, 낮은 아디포넥틴 수치, 높은 C-반응성 단백질 수치 및/또는 높은 고나도트로핀 수치를 나타내는, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성을 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이들 청소년기 소녀 및 가임기 여성은 또한 내장 지방의 과잉 및/또는 이상지질혈증을 나타낸다.
본 발명의 치료 방법은, 전형적으로, 적어도 25 mg, 바람직하게는 적어도 30 mg, 예를 들어, 적어도 40 mg 또는 적어도 45 mg의 스피로노락톤의 일일 투여 (daily administration)를 수반한다. 또한, 본 발명의 치료 방법은 전형적으로 최대 100 mg, 바람직하게는 최대 75 mg, 예를 들어, 최대 70 mg 또는 60 mg의 스피로노락톤의 일일 투여를 수반한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 50 mg의 스피로노락톤의 일일 투여를 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 전형적으로 적어도 2.5 mg, 바람직하게는 적어도 5 mg, 예를 들어, 적어도 6 mg 또는 적어도 7 mg의 피오글리타존의 일일 투여를 수반한다. 아울러, 본 발명의 치료 방법은 전형적으로 최대 15 mg, 바람직하게는 최대 10 mg, 예를 들어, 최대 9 mg 또는 8 mg의 피오글리타존의 일일 투여를 수반한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 조성물의 1일 용량으로서 7.5 mg의 피오글리타존의 일일 투여를 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 전형적으로 조성물의 1일 용량으로서 적어도 500 mg, 바람직하게는 적어도 600 mg, 예를 들어, 적어도 700 mg 또는 적어도 800 mg의 메트포르민의 일일 투여를 수반한다. 아울러, 본 발명의 치료 방법은 전형적으로 조성물의 1일 용량으로서 최대 1500 mg, 바람직하게는 최대 1200 mg, 예를 들어, 최대 1000 mg 또는 900 mg의 메트포르민의 일일 투여를 수반한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 조성물의 1일 용량으로서 850 mg의 메트포르민의 일일 투여를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 60 mg 내지 70 mg의 스피로노락톤, 8 mg 내지 9 mg의 피오글리타존 및 800 mg 내지 9000 mg의 메트포르민의 일일 투여를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명은 50 mg의 스피로노락톤, 7.5 mg의 피오글리타존 및 850 mg의 메트포르민의 일일 투여를 포함한다.
더 바람직하게는, 본 발명의 치료 방법은 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 각각 개별 단위의 경구 전달 형태, 예를 들어, 각각 개별 정제 또는 캡슐제로 포함하는 경구 전달 형태인 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 바람직하게는, 개별 단위의 경구 전달 형태는 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 각각 1일 필수 용량으로 포함한다. 전형적으로, 개별 단위의 경구 전달 형태, 예를 들어, 단일한 정제 또는 캡슐제는 쉽게 섭취될 수 있다. 정제 또는 캡슐제는 당해 기술 분야에 공지된 임의 방법에 따라 당업자에 의해 제조되는 막-코팅된 캡슐제 또는 정제일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐제 또는 정제는 즉시 방출 전달되는 형태 (immediate release delivery form)로 제형화된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민은 각각 별개의 전달 형태로 연속적으로 투여된다. 별개의 전달 형태를 가진 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민은 조합물을 형성할 수도 있다.
또 다른 구현예에서, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민 중 2개가 단일 전달 형태 (single delivery form)로 투여되고, 나머지 화합물은 별개의 전달 형태로 투여된다.
단일 전달 형태는 동시에 또는 서로 5분 내지 1시간 이내에, 바람직하게는 15분 내지 30분 이내에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 치료 방법에서, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여는, 피임 요법, 특히 비-경구 피임, 예를 들어, 자궁내 피임의 사용과 병용된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여는 단일 전달 형태의 경구 피임과 병용된다.
다른 구현예에서, 스피로노락톤, 피오글리타존, 메트포르민 및 경구 피임제 중 2 또는 3종은 단일 전달 형태로 투여되고, 나머지 화합물 또는 화합물들은 별개의 전달 형태 또는 형태들로 투여된다.
피임 요법의 사용은, 화합물을 섭취하는 동안에 임신을 피하고, 그래서 배아 및/또는 태아 발생에 대한 화합물의 어떠한 추정의 간섭을 회피하는, 이점을 가진다. 바람직하게는, 이소성 지방의 충분한 감소가 달성되고, 수정을 원할 때, 비-경구 피임제의 사용은 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민의 조합 투여 종료 이후에 중단될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 25 mg 내지 100 mg의 스피로노락톤, 및/또는 5 mg 내지 15 mg의 피오글리타존 및/또는 500 mg 내지 1500 mg의 메트포르민을 포함하는 약학적 조성물이다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 25 mg 내지 100 mg의 스피로노락톤 및 5 mg 내지 15 mg의 피오글리타존을 포함한다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물의 1일 용량은 25 mg 내지 100 mg의 스피로노락톤, 5 mg 내지 15 mg의 피오글리타존 및 500 mg 내지 1500 mg의 메트포르민을 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물의 1일 용량은 50 mg의 스피로노락톤, 7.5 mg의 피오글리타존 및 850 mg의 메트포르민을 포함한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 전달 형태이며, 경구 전달 형태의 개별 단위는 25 mg 내지 100 mg의 스피로노락톤, 5 mg 내지 15 mg의 피오글리타존 및 500 mg 내지 1500 mg의 메트포르민을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 경구 전달 형태의 개별 단위는 정제 또는 캡슐제이다.
실시예 1: 고인슐린혈증성 안드로겐 과다 증상을 나타내는 청소년기 소녀/젊은 여성에 대한 저-용량의 스피로노락톤 피오글리타존 메트포르민 처치.
방법
실험 설계 및 집단
표 1은 24개월 동안의 무작위, 단일-센터, 개방 표지 실험 계획을 요약 개시한다.
실험 모집단은 4가지 포함 기준, 즉 다모증 (패리맨-골웨이 스코어 (Ferriman-Gallwey score) >8), 희소월경 (생리 간격 >45일), 부인과 나이 (gynaecological age) (또는 초경 후 기간 (timespan post-menarche)) >2.0년 및 성생활하지 않음 (피임이 필요하지 않음)을 충족시키는 카탈로니아 소녀들로 구성되었다.
소녀들은 2013년 1월 - 2014년 5월에 스페인 바르셀로나 상트 산 호안 데 데우 대학병원의 청소년 내분비과에서 모집하였다 (CONSORT 흐름도; 도 6). 사실상 과체중/비만 청소년기 소녀들은 주로 청소년 내분비과 보다는 비만 분과로 보내지기 때문에, 모집에는 과체중/비만에 대해 편향성이 있었다.
4가지 포함 기준을 충족시키는 소녀들은, 다음과 같은 기준들 중 한가지 기준으로 배제되지 않아, 모두 등록되었다: 21-하이드록실라제 결핍증 (난포기 또는 무월경 2달 후, 17-OH-프로게스테론혈증 ≥200 ng/dL에 의해 판단됨); 당불내성 (glucose intolerance) 또는 진성 당뇨병; 갑상선, 간 또는 신장의 기능부전의 증거; 고프로락틴혈증; 생식샘 또는 부신 기능 또는 탄수화물 또는 지질 대사에 영향을 미치는 임의 약물의 사용 전력.17
엔드포인트
1차 엔드포인트는 치료 후 배란율이었다. 이차 경과 (secondary outcome)는 다모증 및 여드름 스코어, 체성분 (body composition), 복부 지방 분포 (피하, 내장 및 간 지방), 경동맥내중막두께 (carotid intima-media thickness, cIMT) 및 순환성 인슐린, 테스토스테론, 안드로스텐다이온, C-반응성 단백질 (CRP), 지질 및 고분자량 (HMW) 아디포넥틴이었다.
연구 등록 및 윤리
본 실험은, 상트 호안 데 데우 대학병원의 생명윤리위원회로부터 승인을 받고, 보호자로부터 서면 동의를 받고, 지표 값 (indicative value)을 도출할 수 있는 건강한 대조군을 포함한 실험 대상인 소녀들로부터 승인을 구한 후, ISRCTN29234515로서 등록 및 수행하였다. 오리지날 실험 등록의 업데이트는, 2012년 8월 이후에, 특히 청소년 PCOS6 진단시, 실험 기간 중에 (기금 확대를 지원받은 후 치료 후 기간을 6개월에서 12개월로 연장), 그리고 순환성 안드로겐의 측정시 (액체크로마토그래피 - 탠덤 질량 분광측정기)에 생긴 변화를 반영한다.
무작위 및 실험 약물
지중해식 식이 (Mediterranean diet) 및 규칙적인 운동을 모든 소녀에게 권고하였다. 실험 약물에 대한 무작위화 (1:1)는 연령 (<16.0세 또는 ≥16.0세) 및 체질량 지수 (BMI <24.0 또는 ≥24.0 Kg/m2)로 계층화하여, 무작위 배정 블럭 (random permuted block)을 사용해 웹에 기반하여 실시하였다 (http://www.SealedEnvelope.com). 소녀들을, 저녁 식사시, Loette Diario (스페인 마드리드 화이자; 20 mcg 에티닐오에스트라디올 + 100 mg 레보노르게스트렐, 21/28일, 및 위약, 7/28일) 또는 SPIOMET, 3종의 개별 종들의 저-용량 조합: 50 mg의 스피로노락톤 (스페인 마드리드 화이자의 Aldactone 100 mg 정제의 절반), 7.5 mg의 피오글리타존 (스페인 마드리드 타케다의 Actos 15 mg 정제의 절반) 및 850 mg의 메트포르민 (스페인 바르셀로나 산도즈의 메트포르민 850 mg 정제)을 매일 1회 복용하도록 무작위 배정하였다.
치료 순응도 (adherence to treatment)를 각 임상 평가에서 히스토리에 의해, 그리고 실험 약물을 공급하는 약국에서 환제의 갯수를 통해 스크리닝하였다.
임상 & 내분비-대사 평가
한명의 평가자 (LI, 치료에 대해 비-맹검임)가 체중, 키 (Harpenden stadiometer) 및 허리둘레를 측정하고, 다모증 (Ferriman-Gallwey) 및 여드름 (Leeds grading scale)의 발병 점수를 매기고, 부작용을 스크리닝하였다. 소녀들을 반듯이 누워 5분간 쉬게 한 후 전기 혈압계 (767 series, Welch Allyn, Spain)를 사용해 오른쪽 팔에서 수축기 및 이완기 혈압을 측정하였다.
내분비-대사 측정은 아침 일찍 3-7일 주기 (1명을 제외한 모든 소녀) 또는 무월경 2달 후 (소녀 1명) 수행하였다. 공복 혈당 및 순환성 인슐린 (인슐린 저항성의 항상성 모델 평가 (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), HOMA-IR을 계산할 수 있음), 성 호르몬-결합성 글로불린 (SHBG), 테스토스테론, 안드로스텐다이온, LDL- 및 HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, HMW 아디포넥틴 및 CRP를 안전성 마커 알라닌 트랜스아미나제 (ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST) 및 감마 글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT)와 함께 분석하였다. 추가적인 안전성 마커는 혈액 카운트 및 순환성 우레아 및 크레아티닌이었다 (데이타는 도시 안함). 고 탄수화물 식이를 3일간 수행하고 밤새 금식한 후, 75 g 글루코스를 사용한 경구 당 부하 검사 (oral glucose tolerance test, oGTT)를 수행하였으며, 평균 혈당 및 인슐린혈증 Z-스코어를 구하는 글루코스 및 인슐린을 측정하기 위해 글루코스 섭취 전, 그리고 그 후 30, 60, 90 및 120분에 채혈하였다.17
경동맥 내경 - 내중막 두께 ( cIMT )
고해상도 장치 (Acuson Sequoia 512 SHA, Medisales, Los Alamitos, CA)를 사용하여, 한명의 평가자 (GS, 치료에 대해 맹검임)가 경동맥의 초음파 종단 스캔을 실시하여 입수하였으며; 좌측에 3번의 cIMT 측정값에 대한 평균값과 우측에 3가지를 평균으로 계산하였다.17
체성분 & 복부 지방 분포
체성분은 듀얼 X선 흡광광도분석법 (DXA)에 의해 Lunar Prodigy and Lunar software (version 3.4/3.5, Lunar Corp, WI)17를 사용해 평가하였다.
복부 지방의 피하 및 내장 분포는, 멀티플-슬라이스 MRI 1.5 Tesla scan (Signa LX Echo Speed Plus Excite, General Electric, Milwaukee, WI)을 사용한 자기 공명 영상 (MRI)17에 의해 분석하였다. 또한, MRI를 사용해, 간의 밀도를 피하 지방 및 비장의 밀도와 비교하여 간 지방율 (%)을 평가한 바, 비장에는 지방이 없는 것으로 추정되었다. 스캔은 한명의 조작자에 의해 수행되었으며, 이미지 역시 한명의 방사선사 (LdR)에 의해 분석되었고, 이들 평가자들은 치료에 맹검이었다.
분석
혈청 글루코스를 글루코스 옥시다제 방법으로 측정하였다. 순환성 인슐린 및 SHBG는 면역화학발광법 (IMMULITE 2000, Diagnostic Products, Los Angeles, CA)으로 분석하였다. HOMA-IR은 [공복 인슐린, mU/L] x [공복 글루코스, mg/dL]/405으로 계산하였다. CRP는 고 민감성 방법 (Architect c8000; Abbott, Wiesbaden, Germany)으로 측정하였다. HMW 아디포넥틴은 ELISA (Linco, St. Louis, MO)에 의해 분석하였다. 순환성 테스토스테론 및 안드로스텐다이온은 개시된 방법에 기초한 방식으로 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분광측정에 의해 측정하였다.19 간략하게는, 샘플 50 ㎕를 단백질 석출을 위해 아세토니트릴 150㎕ 및 ISTD 혼합물 (테스토스테론-d3 5 ng/mL) 20 ㎕와 혼합하였다. 샘플을 원심분리하고, 상층액을 증발시킨 후 (질소 흐름 하 40℃), 물 1 mL을 첨가하였다. 혼합물을 테르부틸 메틸에테르 3 mL로 추출하고, 유기층을 분리 및 증발시켜 건조하였다. 추출물을 탈이온수:메탄올 (1:1, v/v) 혼합물 100 ㎕를 첨가하여 재구성하고, 10 ㎕를 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분광측정 시스템 (Acquity UPLC coupled to a Xevo triple quadrupole mass spectrometer, Waters)에 주입하였다. 액체 크로마토그래피 분리는 농도 구배 프로그램을 사용해 수행하였으며; 유기 용매의 %를 다음과 같이 선형적으로 변화시켰다: 0분, 70 %; 0.5분, 70 %; 3분, 95 %; 3.5분, 95 %; 3.6분, 95 %; 5분, 70 %. 각 분석물에 대한 2개의 트랜지션 (transition)을 획득함으로써 선택 반응 모니터링 방법 (Selected Reaction Monitoring method)에 의해 안드로겐을 측정하였다 (테스토스테론의 경우 289 -> 97 및 289 -> 109, 안드로스텐다이온의 경우 287 -> 97 및 287 -> 109, 내부 표준 물질의 경우 292 -> 97 및 292 -> 109). 양쪽 트랜지션으로 정량 데이타를 수득하였다. 5종 농도 수준에서의 용매 표준 물질을 정량 목적으로 사용하였다. MassLynx 소프트웨어를 데이타 관리에 이용하였다. 테스토스테론 및 안드로스텐다이온의 프리 지표 (free index)는 [순환성 안드로겐 농도 (nmol/L) / 성 호르몬 결합성 글로불린 (SHBG, nmol/L)] x 100로 계산하였다. (이 방법을 이용해, 이 연령에서, 이러한 인종 모집단에서) 정상 수치가 아닌 경우, 프리 안드로겐 Z-스코어는 비슷한 연령 및 인종 백그라운드를 가지며 월경이 규칙적인 건강한 소녀들에서 동일한 방법으로 수득한 결과로부터 도출하였다 (표 2). 이러한 지표 모집단의 상대적인 균일성은 상대적으로 낮은 표준 편차로 이어졌으며, 이는 본 실험 모집단에서 상대적으로 증가된 Z-스코어 편차를 해석할 때 고려되어야 한다.
배란
배란은 월경 일지와 타액의 프로게스테론 측정값을 조합하여 추론하였다. 프로게스테론 농도는 1년 치료 후 2차 및 4차 3개월간 수득한 타액에서 측정하였다 (표 1에서 실험 개월 15-18 및 21-24). 타액 샘플은 각 3개월 동안 연속적인 12주간 매주에 1회 (동일한 평일에)로, 환자 당 총 샘플 24개를 채집하였다. 샘플 (각각 약 5 mL)은 입을 깨끗한 물로 헹군 후 음식물을 섭취하기 전에, 플라스틱 채집기에 침을 뱉어, 수집하였다. 타액 분비-자극 디바이스의 사용은 피하였다. 각 채집기는 환자의 가정 냉동장치에서 보관하기 전에 (이름과 일자를) 표시하였다. 12주간의 타액 수집을 각각 종료한 후, 타액 샘플을 항온백에 넣어 각 소녀들이 보유한 14주치 (12주간의 타액 수집 이후의 2주 포함)에 해당되는 월경 일지와 함께 병원에 제출하였다. 제출되면, 샘플을 해동시켜, 폴리프로필렌 튜브로 이동시켜, 15분간 3000 rpm으로 원심분리하여 세포 파편을 제거한 다음 분석할 때까지 최대 2개월간 -20℃에서 보관하였다. ELISA (Novatec, Immundiagnostica, Dietzenbach, Germany)에 의한 프로게스테론 측정 당일, 타액 샘플을 해동시켜 다시 원심분리하였으며; 분석내 및 분석간 분산 계수는 5.5% 및 6.0%였으며, 검출 한계는 3.8 pg/mL이었다. 분석 제조사의 권고에 따라, 프로게스테론의 낮은 컷-오프 99 pg/mL을 이용해 추정의 배란을 동정하였다. 월경 일지에서 흥미로운 (concerned) 타액 샘플을 수득하기 전에 최대 2주간 월경이 시작하지 않았고, 그 후 2주 이내에 시작한 것으로 기록된 경우에는, 추정의 배란으로 검증하였다. 2단계 프로세스에서 검증된 모든 배란은 타액의 프로게스테론 농도 >150 pg/mL인 것으로 확인되었고; 역으로, 농도가 >150 pg/mL인 추정의 배란들은 월경 패턴에 의해 검증되지 않았다.
통계
분석을 SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL)으로 수행하였다. 그룹들 간의 정량적인 변수에 대한 종단적 변화를 반복적인-측정 전체 선형 모델 (repeated-measures general linear model)을 통해 비교하였다. 그룹들 간의 종단적 변화 차이는 개체별 효과 또는 개체내 효과에서 상호작용 항 (interaction term)에 의해 검사하였다. 배란 횟수에 있어 그룹 간 차이는 만-휘트니 U 검정으로 구하였으며, 정상 배란 비율 (normovulatory fraction)에서 그룹 간 차이는 피셔의 정확 검정으로 구하였다. 정량적인 변수 간의 연관성은 상관 분석으로 구하였다. P<0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과
실험 완료, 치료 순응도, 부작용
실험 완료율은 94%였다 (각 그룹에서 치료 후 1명 탈락). 치료 순응도는 히스토리 및 환제 개수로 판단시 >97%로 추산되었다. 주목할 만한 부작용은 첫달에 포착되었고 (OC 소녀들 중 17%), 가끔/가벼운 복부 불편함이 첫달에 나타났다 (SPIOMET 소녀들 중 11%).
일차 경과: 치료 후 배란
SPIOMET 치료 후, OC와 비교해 배란율이 2.5배 높아졌으며, 정상 배란을 나타내는 소녀의 비율이 6배 높아졌다 (표 2). 희소-무배란의 절대 위험도는 OC 보다는 SPIOMET 치료 후 65% 더 낮아졌다 (95% 신뢰 구간, 40-89%). 정상 배란을 나타내는 추가적인 PCOS 소녀 1명을 관찰하기 위한, SPIOMET에 의한 필수 처치 횟수는 2번이었다 (95% 신뢰 구간, 1.1-2.5).
치료 후 배란율은 간 지방의 치료 중 변화, 및 또한 BMI 및 총 지방량 변화에 대해 조정 후, 프리 테스토스테론혈증의 치료 후 대 치료 전 변화와 관련있었다 (도 1).
월경 히스토리 및 타액 프로게스테론의 패턴의 예 (도 2)는, OC 또는 SPIOMET 후 비슷한 월경 히스토리를 가진 소녀들에서 현저하게 다른 배란율이 나타날 수 있다는 것을 보여준다. 낮은 배란 횟수 (12+12주 동안 1 또는 1회)는 OC 후에만 나타나며 [소녀들 중 35%], 높은 횟수 (5 또는 6회)는 SPIOMET 이후에만 나타났다 [소녀들 중 59%] (도 7).
이차 경과
SPIOMET 치료는, 간 지방 (도 3), 내장 지방, 허리 둘레 및 순환성 인슐린, CRO 및 HMW 아디포넥틴 (표 3)에 대한 다양한 정상화 효과를 수반하였다. 간 및 내장의 지방 뿐만 아니라 글루코스-자극된 인슐린혈증이 OC 치료 후 보다 SPIOMET 치료 이후에 더욱 정상 상태로 유지되었다 (표 4). 고안드로겐혈증은 OC 치료에 비해 SPIOMET 치료 중에 보다 천천히 정상화되었지만, SPIOMET 치료 후 더 천천히 되돌아갔다 (도 3). BMI, 제지방 체중 및 복부 피하 지방량은 실험 내내 양쪽 그룹들에서 안정적으로 유지되었다.
결론
PCOS 청소년기 소녀를 대상으로 한 무작위 치료 이후에 현저하게 다양한 배란율이 나타났다. 치료 중의 간 지방 과잉의 더 많은 감소가 보다 정상적인 치료 후 배란율과 연관되어 있었다.
본 실험에서 일련의 발견들은, 간-내장 지방 및/또는 고인슐린혈증이, 신경내분비 수준에서 고나도트로핀 분비의 상향 조절20 및 난소 수준에서 안드로겐 분비의 상향 조절21 등의, 다양한 수준에서 일치된 작용을 나타내는, 주요 PCOS 구동인자라는 컨셉7,8,9을 입증해준다.
SPIOMET-관련 간 및 내장 지방의 정상화는 체중, 제지방 체중 또는 총 지방에서의 검출가능한 수준의 변화 없이 발생하였는데, 이는 지방의 중부/이소성 데포트 (간 및 내장)에서 말초/정상부위 데포트 (피하 지방세포 조직)로의 이동에 의해 유발될 있으며, 이로써 이소성 지방 저장과 연계된 임의의 합병증 저하를 생각할 수 있다.22,23
중부 지방 과잉, 특히 간 지방의 치료 중 더 많은 감소는 치료 후 더 많은 횟수의 배란으로 이어졌다. 즉, PCOS에서 희소배란은 중부-지방 결핍과 오랜기간 연결되어온 우수한 선수에서 희소-무배란의 거울상일 수 있다.24 "배란에 알맞은 체중"이라는 개념을, 간-내장 지방의 양 (X 축)과 희소-무배란 (Y 축)간의 상관성이 U자형 곡선으로 나타나는 "배란에 알맞은 간-내장 지방의 양"이라는 개념으로 갱신할 시기가 온 것일 수 있다.7 LH 증가, 안드로겐 과다 및 무배란을 나타내는 대부분의 PCOS 여성들은, 난소 장애를 가지고 있진 않을 수 있지만, 오히려 간-내장 지방의 개체 역치를 초과하도록 촉발시키고; 중부 비만 (central fatness)을 감소시키는 피드백 기전으로서,26 그리고 고-위험 임신을 예방하는 예방적 기전27으로서 진화적으로 보존된, 내분비 모드에 처한 것일 수 있다. 조기 메트포르민 치료 (8-12세)에 의한 청소년 PCOS의 지연은 또한 간 및 내장의 지방 과잉의 병행 감소와 관련되어 있다.28 ,29 진화적 추측과 개체발생 증거 (ontogenic evidence)는, 따라서, PCOS가 난소 증후군이 아니라 가성-난소 중부 비만 시퀀스 (pseudo-ovarian central obesity sequence, pcos)임을 시사하는 것으로 일치된다.
본 발명의 결과는 체중, 제지방 체중, 총 지방량 및 복부 피하 지방량과는 독립적으로, 간 지방과 배란 기능 간의 연관성을 밝혀냈다 (도 1). 본 발명의 발견 결과는 대부분 비만하지 않고, 체중이 안정적으로 유지되는 PCOS 청소년들에서 수득된 것이지만, 이는, 보다 건강한 생활방식 및/또는 체중 감소가, PCOS를 가진 비만 청소년과 여성에서, 자연적인 배란 기능 (또는 배란 유도에 대한 반응성)을 개선하는데 이렇듯 효과적일 수 있는 이유에 대한 해명을 제공할 수 있다: 보다 건강한 생활방식 및/또는 체중 감소 개시시, 간은 지방이 제거되는 일차 데포트인 것으로 보이며, 내장은 다음인 것으로 보인다.30 ,31 실제, 저-칼로리 식이 중인 비만 개체의 경우, 대체적인 체중 감소율 10%는 간 지방의 약 60% 감소, 내장 지방의 20% 감소를 수반한 것이고, 피하 지방은 불과 10% 감소에 불과하다.31
PCOS의 표현형에서 간-내장 지방이 중요한 역할을 한다는 인식은 PCOS를 가진 비-비만 청소년이 오히려 출생 체중이 더 낮은 경향을 가지는 것인에 대한 설명을 제공해주며:7 ,9 저체중아인 소녀가 간 및 내장 지방을 더 높은 경향성이 있으며 (BMI와 무관함), 이는 어린 시절부터 계속된다.32 ,33
결론적으로, SPIOMET는 PCOS인 청소년기 소녀에서 치료 후 배란율을 OC 투여한 경우에 비해 보다 우수하게 정상화한다. PCOS 치료를 이소성 지방, 특히 간 지방의 조기 감소 쪽으로 다시 초점을 맞추면 후속적인 희소-무배란성 생식력 저하를 일부 예방할 수 있다.
실시예 2: 약제학적 정제
약제 정제를 제조하기 위해, 활성 물질 스피로노락톤, 메트포르민 및 피오글리타존을 폴리니빌피롤리돈과 혼합한다. 저 전단식 습식 조립 (low shear wet granulation)을 수행하고, 과립물을 건조 및 분쇄한다. 나머지 부형제 (소듐 크로스카멜로스, 미세결정 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 폴리비닐 알코올)를 분쇄된 과립물과 혼합하고, 윤활제인 폴리비닐 알코올과 혼합한다. 이 혼합물을 마지막으로 하기 조성을 가진 정제로 압착한다.
제조된 정제 코어는 하기 성분을 함유한다:
일 구현예에서, 정제는 필름 코팅으로 코팅되었다.
표 1. 실험 설계
표 2. 배란 결과
표 3. 치료 중 결과 (0-12개월)
표 3. 계속
값은 평균 ± SEM이다.
SHBG, 성 호르몬-결합성 글로불린; HOMA-IR: 인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가;
oGTT, 경구 당 부하 검사;
GGT, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제; HMW, 고 분자량; IMT, 내경-중막 두께;
DXA, 듀얼 X선 흡광광도분석법;
Abd MRI, 복부 자기 공명 영상; Subc, 피하.
^위약 환제를 7/28일간 섭취한 후 28일 이내에 소녀들 100%에서 가성-월경 (pseudo-menses)이 나타났다.
*건강한 청소년에서의 지표 값 (n=18; 나이 16.9 ± 0.3세; BMI 21.1 ± 0.6 Kg/m2); SHBG 59 ± 5 nmol/L; 테스토스테론 0.7 ± 0.1 nmol/L; 안드로스텐다이온 3.4 ± 0.2 nmol/L; 공복 인슐린 21.0 ± 2.1 pmol/L; HOMA-IR 0.7 ± 0.1; GGT 12 ±1 IU/L; HMW-아디포넥틴 12.7 ± 1.6 mg/L; CRP 0.7 ± 0.2 mg/L.
#나이 및 신장이 비슷한 건강한 청소년에서 지표 DXA 값 (n=41): 제지방 체중 35.1 ± 1.0 Kg; 지방량 17.6 ± 1.4 Kg
건강한 청소년에서 지표 MRI 값 (n=15; 나이 15.7 ± 0.3세; BMI 22.1 ± 0.8 Kg/m2): 피하 지방 97 ± 11 cm2; 내장 지방 32 ± 2 cm2; 간 지방 12 ± 1 %.
a무작위 서브그룹들 간에 시작 시점에는 유의한 차이가 없음
bp ≤0.05, cp≤0.01 및 dp ≤0.001, 시작 시점 대비 서브그룹의 변화 (Δ).
ep ≤0.05, fp ≤0.01, gp ≤0.001, Δ0-12개월에서의 서브그룹간 차이.
표 4. 치료 후 결과 (12-24개월) 및 누적 변화 (0-24개월).
표 4 계속.
값은 평균 ± SEM이다.
SHBG, 성 호르몬-결합성 글로불린; HOMA-IR: 인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 평가;
oGTT, 경구 당 부하 검사;
GGT, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제; HMW, 고 분자량; IMT, 내경-중막 두께;
DXA, 듀얼 X선 흡광광도분석법;
Abd MRI, 복부 자기 공명 영상; Subc, 피하.
^위약 환제를 7/28일간 섭취한 후 28일 이내에 소녀들 100%에서 가성-월경 (pseudo-menses)이 나타났다.
*건강한 청소년에서의 지표 값 (n=18; 나이 16.9 ± 0.3세; BMI 21.1 ± 0.6 Kg/m2); SHBG 59 ± 5 nmol/L; 테스토스테론 0.7 ± 0.1 nmol/L; 안드로스텐다이온 3.4 ± 0.2 nmol/L; 공복 인슐린 21.0 ± 2.1 pmol/L; HOMA-IR 0.7 ± 0.1; GGT 12 ±1 IU/L; HMW-아디포넥틴 12.7 ± 1.6 mg/L; CRP 0.7 ± 0.2 mg/L.
#나이 및 신장이 비슷한 건강한 청소년에서 지표 DXA 값 (n=41): 제지방 체중 35.1 ± 1.0 Kg; 지방량 17.6 ± 1.4 Kg
건강한 청소년에서 지표 MRI 값 (n=15; 나이 15.7 ± 0.3세; BMI 22.1 ± 0.8 Kg/m2): 피하 지방 97 ± 11 cm2; 내장 지방 32 ± 2 cm2; 간 지방 12 ± 1 %.
a무작위 서브그룹들 간에 시작 시점에는 유의한 차이가 없음
bp ≤0.05, cp≤0.01 및 dp ≤0.001, 시작 시점 대비 서브그룹의 변화 (Δ).
ep ≤0.05, fp ≤0.01, gp ≤0.001, Δ0-12개월에서의 서브그룹간 차이.

Claims (41)

  1. 스피로노락톤 (spironolactone), 피오글리타존 (pioglitazone) 및 메트포르민 (metformin)을 포함하는,
    다낭성 난소 증후군을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 다낭성 난소 증후군을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  3. 스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민을 포함하는,
    청소년기 소녀 또는 가임기 여성에서 간 지방증과 관련된 낮은 배란율 (low ovulation rate)을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민이 각각 별개의 단일 전달 형태 (single delivery form)로 연속적으로 투여되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    스피로노락톤, 피오글리타존 및 메트포르민 중 2종이 단일 전달 형태로 투여되고, 나머지 화합물은 별개의 전달 형태로 투여되는, 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 단일 전달 형태들이 동시에 또는 서로 5분 내지 1시간 이내, 또는 서로 15분 내지 30분의 간격으로 투여되는, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 전달 형태들이 동시에 또는 서로 5분 내지 1시간 이내, 또는 서로 15분 내지 30분의 간격으로 투여되는, 약학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 간 지방증이 과체중 또는 비만과 연관되어 있지 않은, 약학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 청소년기 소녀 또는 가임기 여성이 안드로겐 과다를 나타내는, 약학적 조성물.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 청소년기 소녀 또는 가임기 여성이 고인슐린혈증, 낮은 아디포넥틴 수치, 높은 C-반응성 단백질 수치 및/또는 높은 고나도트로핀 수치를 나타내는, 약학적 조성물.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 청소년기 소녀 또는 가임기 여성이 내장 지방 과다 및/또는 이상지질혈증을 나타내는, 약학적 조성물.
  12. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 청소년기 소녀 또는 가임기 여성이 경구 또는 비-경구 피임을 사용하는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 비-경구 피임이 자궁내 피임 (intra-uterine contraceptive)인, 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 1일 용량 (daily dose)이 25 mg 내지 100 mg의 스피로노락톤을 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 1일 용량이 5 mg 내지 15 mg의 피오글리타존을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 1일 용량이 500 mg 내지 1500 mg의 메트포르민을 포함하는, 약학적 조성물.
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