TW201720432A - 與脂肪肝相關的排卵過少之治療 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於用於治療可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀(例如青春期少女或育齡女性之多囊性卵巢症候群)之方法及組合物，其涉及使用螺內酯、吡格列酮(pioglitazone)及二甲雙胍。
Description
本發明係關於用於治療或預防PCOS及PCOS樣病狀之方法及組合物，包括治療或預防青春期少女或育齡女性之由與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力。
導致多囊性卵巢症候群(PCOS)之診斷之症狀高胰島素血性雄激素過量係青春期少女之多毛症、痤瘡、皮脂漏及月經不順之最常見原因1
。可使用術語「高胰島素血性雄激素過量」代替術語「多囊性卵巢症候群」，該術語「多囊性卵巢症候群」已被專注於診斷該症候群之準則之NIH專家小組評論為既非必要亦不充分。 卵巢雄激素過量似乎最常來源於脂肪組織中、尤其肝臟中之絕對或相對脂肪過量，以及隨後血液胰島素及促性腺激素分泌之升高2,3
。此外，女性之低生育力之主要原因之排卵過少性雄激素過量亦與脂肪肝有關，與肥胖症無關。 尚未核准任何療法用於青春期少女之高胰島素血性雄激素過量。首要建議係以生活方式措施降低身體肥胖4,5
。添加口服雌激素-孕激素避孕藥(OC)係廣泛認可之方法5,6
。另一方法係為彼等性不活躍之高雄激素女孩添加胰島素敏化藥物7,8
。迄今為止，在雄激素過量之女孩中比較該兩種方法之研究已揭示，胰島素敏化賦予更多正常化效應，包括對內臟肥胖、低度發炎及心血管健康之標記物以及對白血球端粒長度(細胞老化標記物)之效應9-12
。然而，由於所測試藥物(例如氟他胺(flutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))在許多國家無法獲得，故該等數據之關聯性有限5,9,10
。
本發明報告第一隨機化研究，其在服用或不服用口服避孕藥之患有高胰島素血性雄激素過量之青春期少女中比較廣泛開方之OC之效應與新穎胰島素敏化治療之效應，該新穎胰島素敏化治療涉及使用螺內酯-吡格列酮(pioglitazone)-二甲雙胍(SPIOMET)之低劑量組合。令人驚訝地觀察到，本發明之SPIOMET治療使內臟及肝臟脂肪含量減少之程度高於在研究替代性胰島素敏化治療之效應之先前研究中所報導。此外，在治療後一年，未觀察到本發明之SPIOMET治療對內臟及肝臟脂肪之正面效應發生逆轉。鑒於內臟脂肪且尤其肝臟脂肪在PCOS之表型中之關鍵作用，此發現尤其受關注。本發明之治療對患有與脂肪肝相關之雄激素過量(PCOS)之青春期少女或年輕女性之排卵率始終具有顯著正面效應，且此正面效應在治療結束後亦持續。因此，本發明之主要目標係促進對PCOS及PCOS樣病狀之治療，包括治療或預防青春期少女或育齡女性之由與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力。 本發明之第一態樣係包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於治療PCOS及PCOS樣病狀，包括治療或預防青春期少女或育齡女性之由與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力。本發明之另一態樣係治療PCOS及PCOS樣病狀、包括治療或預防青春期少女或育齡女性之由與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力之方法，該方法包含投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合。本發明之另一態樣係醫藥遞送形式、較佳口服遞送形式，其在該遞送形式之每一個別單元中包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。更佳地，該遞送形式、較佳口服遞送形式之個別單元包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之每一者之所需日劑量。
在本發明之上下文內，螺內酯係指具有如下所示結構之合成類固醇化合物以及其衍生物。在大多數國家，螺內酯係在商標為Aldactone®之藥物配方內銷售。螺內酯之結構式為：系統名稱螺內酯：7α-乙醯基硫基-3-側氧基-17α-孕-4-烯-21,17-羧內酯或17-羥基-7α-巰基-3-側氧基-17α-孕-4-烯-21-甲酸,γ-內酯乙酸酯 在本發明之上下文內，吡格列酮係指具有如下所示結構之噻唑啶二酮類化合物以及其衍生物。在大多數國家，吡格列酮係在商標為Actos®之藥物配方內銷售。吡格列酮之結構式為：系統名稱吡格列酮：(RS)-5-(4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基)噻唑啶-2,4-二酮。 在本發明之上下文內，二甲雙胍係指具有如下所示結構之化合物以及其衍生物。在大多數國家，二甲雙胍係在商標為Metformina®或Glucophage®之藥物配方內銷售。 二甲雙胍之結構式：系統名稱二甲雙胍：N,N-二甲基亞胺基二碳亞胺二醯胺 在本發明之上下文內，排卵率係指在給定時間段(例如三個月)期間自發排卵之發生率。低排卵率係指其中每月排卵低於0.7、例如低於0.6、例如低於0.5或低於0.4之情形。 在本發明之上下文內，脂肪肝係指與脂肪在肝臟中之累積相關之病狀。在本發明之特定上下文內，脂肪肝與酒精消耗無關，此類型之脂肪肝通常稱為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。 在人類中，女性之生育力在20多歲階段(20s)早期及中期達到峰值，之後開始緩慢下降，在35歲左右更急劇下降。絕經或月經期停止通常發生在40多歲階段及50多歲階段，且標誌著生育力之停止。因此，在本發明之上下文內，育齡較佳係指介於20歲與45歲之間之年齡，更佳係指介於20歲與35歲之間之年齡。 青春期少女或女性之排卵過少性雄激素過量(根據NIH可用於指多囊性卵巢症候群[PCOS]之另一術語)係低生育力之主要原因，且與脂肪肝有關，與肥胖症無關。PCOS另外與以下症狀之發生相關：多毛症、痤瘡、皮脂漏及月經不順。尚不清楚早期介入是否影響治療後之自發排卵率。然而，在本發明之上下文中，本發明人觀察到與用由投與口服避孕藥組成之標準治療治療之組相比，在用螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合治療之組內，在針對與脂肪肝相關之雄激素過量進行隨機化介入之後，青春期少女/年輕女性(大多數不肥胖)之治療後排卵率出現急劇增長。 本發明報告第一隨機化研究，其在患有高胰島素血症性雄激素過量(亦稱為PCOS)之青春期少女中比較廣泛開方之OC之效應與胰島素敏化治療之效應，該胰島素敏化治療涉及使用螺內酯-吡格列酮-二甲雙胍(SPIOMET)之低劑量組合。令人驚訝地觀察到，本發明之SPIOMET治療使內臟及肝臟脂肪含量減少之程度高於研究替代性胰島素敏化治療(例如吡格列酮、氟他胺及二甲雙胍之組合投與)之效應之先前研究中所報導17
。另外，本發明之SPIOMET治療使內源性規律月經之發生以及血液雄激素及血液胰島素之標記物逐漸正常化(表3)。此外，在治療後一年，未觀察到SPIOMET治療對於血液胰島素標記物、內臟及肝臟脂肪之正面效應發生逆轉，同時高雄激素血症之治療後復發顯著慢於在標準OC治療終止後所觀察到者。本發明之另一驚人重要發現係，排卵率之治療後正常化與肝臟脂肪之減少顯著相關(圖1)。因此，SPIOMET治療後之肝臟脂肪減少與治療後一年期間排卵率之正常化相關。儘管在螺內酯或吡格列酮攝入期間必須避免受孕，但此發現就預防或治療與PCOS相關之低生育力或不孕而言至關重要。實際上，在SPIOMET攝入終止之後，排卵率之長期治療後正常化為PCOS患者嘗試以安全且較佳自然之方式受孕提供充足時間。此外，觀察到過量肝臟脂肪可造成排卵率下降，此為患有不孕之患有與PCOS無關之脂肪肝之女性(例如超重及/或具有過量異位脂肪沈積之女性)提供治療選擇。實際上，亦建議本發明之SPIOMET治療作為恢復此患者組之生育力之治療之一部分，較佳地與採取促進體重減輕及有利於增加身體活動之生活方式的改變組合。 本發明之第一態樣係包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療青春期少女或育齡女性之PCOS或排卵過少性雄激素過量。通常，本發明之醫藥組合物用於治療亦展現雄激素過量及/或高胰島素血症、低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量之青春期少女或育齡女性。通常，該等女孩及育齡女性亦展現肝臟及內臟脂肪過量及/或異常血脂症。該等PCOS症狀之發生可與超重或肥胖症相關或無關。通常，使用根據本發明之第一態樣之該醫藥組合物緩和該等PCOS相關症狀中之單一症狀、若干症狀或所有症狀。舉例而言，該使用可緩和或減弱任何一種、若干種或所有以下PCOS症狀：高胰島素血症、雄激素過量、過量肝臟脂肪、過量內臟脂肪、不規律內源性月經及低排卵率。此外，觀察到任何一種、若干種或所有該等症狀之此緩和或減弱在終止使用該醫藥組合物之後持續。具體而言，過量肝臟脂肪及內臟脂肪之降低與排卵率之正常化在治療後維持延長之時期，例如終止使用該醫藥組合物之後6或12個月之時期期間維持。 本發明之第二態樣係組合螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率。在所治療群體內，此脂肪肝不一定與超重或肥胖症相關。通常，本發明之醫藥組合物用於治療亦展現雄激素過量及高胰島素血症、低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量之青春期少女或育齡女性。通常，該等女孩及育齡女性亦展現肝臟及內臟脂肪過量及/或異常血脂症。 本發明之第二態樣之具體實施例係組合螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療患有排卵過少性雄激素過量或PCOS之青春期少女或育齡女性之低排卵率。使用此醫藥組合物對排卵率之正面效應與前述肝臟脂肪之減少明顯相關。因此，該醫藥組合物之此用途尤其適於治療具有過量肝臟脂肪或脂肪肝之PCOS患者之低排卵率。 本發明之第二態樣之另一實施例係組合螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療被認為未患排卵過少性雄激素過量或PCOS之青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率。通常，此患者組內之青春期少女或育齡女性超重及/或展現過量之異位脂肪沈積、尤其過量之內臟及肝臟脂肪沈積。 本發明之第三態樣係包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於治療可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀。在具體實施例中，肝臟及/或內臟脂肪之此減少之發生不伴隨總體重、體重、瘦體重及/或總脂肪質量之減少。該病狀可係多囊性卵巢症候群、代謝性肥胖正常體重症候群(De Lorenzo症候群)、代謝症候群、肥胖症或超重。較佳地，此治療與採取涉及均衡飲食及有利於增加身體活動之生活方式組合。 本發明之第三態樣之具體實施例係包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於治療青春期少女或育齡女性之可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀。在具體實施例中，肝臟及/或內臟脂肪之此減少之發生不伴隨總體重、體重、瘦體重及/或總脂肪質量之減少。該病狀可係多囊性卵巢症候群、代謝性肥胖正常體重症候群(De Lorenzo症候群)、代謝症候群、肥胖症或超重。較佳地，此治療與採取涉及均衡飲食及有利於增加身體活動之生活方式組合。 術語「超重」已由美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)及世界衛生組織(World Health Organization，WHO)定義為對於白種人、西班牙裔及黑種人，BMI為25或更多。對於亞洲人而言，「超重」定義為BMI介於23與29.9之間。對於兒童及青少年而言，必須慮及年齡、性別、族群及/或國家特異性參考，使得兒童及青少年之「超重」通常對應於BMI高於第85百分位數。 針對所有群組之「肥胖症」定義為BMI為30或以上。然而，對於兒童及青少年而言，「肥胖症」定義為BMI大於或等於第95百分位。根據美國NIH，「代謝症候群」係一群會增加心臟病及其他健康問題(例如糖尿病及中風)風險之風險因素名稱。術語「代謝」係指涉及身體正常功能之生物化學過程。風險因素係增加發生疾病機率之特質、條件或習慣。必須具有至少三種代謝風險因素才會診斷為患有代謝症候群。該等風險因素包括：大腰圍或腹部肥胖；高三酸甘油酯含量；低HDL膽固醇含量；高血壓；及高空腹血糖。 該等青春期少女或育齡女性較佳係組合使用根據本發明所使用之該醫藥組合物與口服或非口服避孕療法。在具體實施例中，避孕藥係非口服避孕藥，例如子宮內避孕藥，例如子宮內環(intrauterine coil)。 根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至少25 mg、較佳至少30 mg、例如至少40 mg或至少45 mg之螺內酯。另外，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至多100 mg、較佳至多75 mg、例如至多70 mg或60 mg之螺內酯。在具體實施例中，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中包含50 mg之螺內酯。 根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至少2.5 mg、較佳至少5 mg、例如至少6 mg或至少7 mg之吡格列酮。另外，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至多15 mg、較佳至多10 mg、例如至多9 mg或8 mg之吡格列酮。在具體實施例中，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中包含7.5 mg之吡格列酮。 根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至少500 mg、較佳至少600 mg、例如至少700 mg或至少800 mg之二甲雙胍。另外，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中通常包含至多1500 mg、較佳至多1200 mg、例如至多1000 mg或900 mg之二甲雙胍。在具體實施例中，根據本發明使用之醫藥組合物在該組合物之日劑量中包含850 mg之二甲雙胍。 進一步較佳地，由包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍各自所需日劑量之根據本發明之醫藥組合物之日劑量調配於口服遞送形式之單一單元中，例如容易服用之單一錠劑或膠囊。 因此，一旦該等青春期少女達到成年及育齡，使用根據本發明之醫藥組合物可有助於受孕、較佳自然受孕(參見圖4)。在育齡女性、尤其患有與脂肪肝相關之排卵過少性雄激素過量者中，使用根據本發明之醫藥組合物使得在異位脂肪、尤其肝臟脂肪之減少後減弱排卵過少性低生育力(圖5)。較佳地，在青春期少女或育齡女性中維持根據本發明之醫藥組合物之使用直至觀察到異位脂肪充分減少為止。較佳地，異位脂肪之此充分減少對應於與在治療開始時所估計之肝臟脂肪含量相比，所估計之肝臟脂肪含量減少至少10%、更佳至少20%或30%，例如減少40%或50%或更多。通常，異位脂肪之此充分減少相比於治療開始時所估計之內臟脂肪，所估計之內臟脂肪減少至少10%、更佳至少15%、例如減少20%或30%或更多相關。慮及使用根據本發明之醫藥組合物對排卵率之刺激效應在終止攝入該組合物之後持續，當期望受孕時，為避免該等化合物對胚胎或胎兒發育之任何假定干擾，較佳地一旦達成異位脂肪之此充分減少即可考慮終止其攝入。 較佳地，使用根據本發明之醫藥組合物與使用口服或非口服避孕藥、尤其非口服避孕藥(例如子宮內避孕藥)組合。使用該非口服避孕藥之優點在於，其在攝入該組合物中所含藥物化合物期間避免受孕及懷孕，且由此避免該等化合物對胚胎及/或胎兒發育之任何假定干擾。較佳地，一旦達成異位脂肪之充分減少並期望受孕，則可在終止藉助該組合物組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之後放棄使用該口服或非口服避孕藥、較佳非口服避孕藥。 本發明之第四態樣係預防或治療青春期少女或女性之排卵過少性雄激素過量或PCOS之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。通常，本發明之此方法用於治療亦展現高胰島素血症、低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量之青春期少女或育齡女性。通常，該等女孩及育齡女性亦展現肝臟及內臟脂肪過量及/或異常血脂症。該等PCOS症狀之發生可與超重或肥胖症有關或無關。通常，根據本發明之此第三態樣之方法緩和該等PCOS相關症狀中之單一症狀、若干症狀或所有症狀。舉例而言，該方法可緩和或減弱任何一種、若干種或所有以下PCOS症狀：高胰島素血症、雄激素過量、過量肝臟脂肪、過量內臟脂肪、不規律內源性月經及低排卵率。此外，觀察到任何一種、若干種或所有該等症狀之此緩和或減弱在終止使用該醫藥組合物後持續。具體而言，過量肝臟脂肪及內臟脂肪之降低與排卵率之正常化在治療後維持延長之時期，例如在終止投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之後6或12個月之時期期間維持。 本發明之第五態樣提供預防或治療青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率之方法，該方法包含投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合。 本發明之第五態樣之具體實施例係預防或治療患有排卵過少性雄激素過量或PCOS之青春期少女或育齡女性之低排卵率之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。此方法對排卵率之正面效應與前述減少肝臟脂肪之相關治療明顯相關。因此，此方法尤其適於治療患有過量肝臟脂肪或脂肪肝之PCOS患者之低排卵率。 本發明之第五態樣之另一實施例係用於預防或治療被認為未患排卵過少性雄激素過量或PCOS之青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。通常，此患者組內之青春期少女或育齡女性超重及/或展現過量異位脂肪沈積、尤其過量內臟及肝臟脂肪沈積。 本發明之第六態樣係治療可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。在具體實施例中，肝臟及/或內臟脂肪之此減少之發生不伴隨總體重、體重、瘦體重及/或總脂肪質量之減少。該病狀可係代謝性肥胖正常體重症候群(De Lorenzo症候群)、代謝症候群、肥胖症或超重。較佳地，此治療與採取涉及均衡飲食及有利於增加身體活動之生活方式組合。 本發明之第六態樣之具體實施例係治療青春期少女或育齡女性之可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。在具體實施例中，肝臟及/或內臟脂肪之此減少之發生不伴隨總體重、體重、瘦體重及/或總脂肪質量之減少。該病狀可係多囊性卵巢症候群、代謝性肥胖正常體重症候群(De Lorenzo症候群)、代謝症候群、肥胖症或超重。較佳地，此治療與採取涉及均衡飲食及有利於增加身體活動之生活方式組合。 在青春期少女、尤其展現高胰島素血性雄激素過量之症狀之彼等中，根據本發明之治療方法使得異位脂肪、尤其肝臟脂肪減少，並減弱(早期)成年期中與低排卵率相關之低生育力。因此，一旦該等青春期少女達到成年期及育齡，本發明之治療方法可有助於受孕、較佳自然受孕(參見圖4)。在育齡女性、尤其患有與脂肪肝相關之排卵過少性雄激素過量之彼等中，根據本發明之治療方法使得在異位脂肪、尤其肝臟脂肪減少之後減弱排卵過少性低生育力(圖5)。較佳地，根據本發明之治療方法治療青春期少女及/或育齡女性涉及維持投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合直至觀察到異位脂肪之充分減少為止。較佳地，異位脂肪之此充分減少對應於與治療開始時所估計之脂肪含量相比，所估計之肝臟脂肪含量減少至少10%、更佳至少20%或30%，例如減少40%或50%或更多。通常，異位脂肪之此充分減少與相比於治療開始時所估計之內臟脂肪，所估計之內臟脂肪減少至少10%、更佳至少15%、例如減少20%或30%或更多相關。慮及根據本發明之治療對排卵率之刺激效應在終止攝入螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合之後持續，當期望受孕時，為避免該等化合物對胚胎或胎兒發育之任何假定干擾，較佳地一旦達成異位脂肪之此充分減少則可考慮終止該等化合物之攝入。 認為本發明之治療方法在展現脂肪肝之青春期少女及/或育齡女性中有效，無論此脂肪肝是否與肥胖症或超重相關。 本發明之方法可用於治療展現雄激素過量及高胰島素血症、以及低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量之青春期少女或育齡女性。一般而言，該等青春期少女及育齡女性亦展現內臟脂肪過量及/或異常血脂症。 本發明之治療方法通常涉及每日投與至少25 mg、較佳至少30 mg、例如至少40 mg或至少45 mg螺內酯。另外，本發明之治療方法通常涉及每日投與至多100 mg、較佳至多75 mg、例如至多70 mg或60 mg螺內酯。在具體實施例中，本發明之治療方法包含每日投與50 mg螺內酯。 本發明之治療方法通常涉及每日投與至少2.5 mg、較佳至少5 mg、例如至少6 mg或至少7 mg吡格列酮。另外，本發明之治療方法通常涉及每日投與至多15 mg、較佳至多10 mg、例如至多9 mg或8 mg吡格列酮。在具體實施例中，本發明之治療方法包含在該組合物之日劑量中每日投與7.5 mg吡格列酮。 本發明之治療方法通常涉及在該組合物之日劑量中每日投與至少500 mg、較佳至少600 mg、例如至少700 mg或至少800 mg二甲雙胍。另外，本發明之治療方法通常涉及在該組合物之日劑量中每日投與至多1500 mg、較佳至多1200 mg、例如至多1000 mg或900 mg二甲雙胍。在具體實施例中，本發明之治療方法包含在該組合物之日劑量中每日投與850 mg二甲雙胍。 在較佳實施例中，本發明包含每日投與60 mg至70 mg螺內酯、8 mg至9 mg吡格列酮及800 mg至9000 mg二甲雙胍。較佳地，本發明包含每日投與50 mg螺內酯、7.5 mg吡格列酮及850 mg二甲雙胍。 進一步較佳地，本發明之治療方法包含投與為口服遞送形式之醫藥組合物，其在該口服遞送形式之每一個別單元中(例如在每一個別錠劑或膠囊中)包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。更佳地，該口服遞送形式之個別單元包含每一螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之所需日劑量。通常，口服遞送形式之該個別單元(例如單一錠劑或膠囊)可容易地攝取。錠劑或膠囊可係熟習此項技術者根據此項技術中已知之任何方法製備之膜包衣膠囊或錠劑。較佳地，膠囊或錠劑係調配為立即釋放之遞送形式。 在本發明之另一實施例中，螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍各自以單獨遞送形式依序投與。呈單獨遞送形式之螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍可形成組合。 在另一實施例中，螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之兩者係以單一遞送形式投與且其餘化合物係以單獨遞送形式投與。 單一遞送形式可同時或彼此5分鐘至1小時內、較佳彼此15分鐘至30分鐘內投與。較佳地，本發明之治療方法(螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合投與)與使用避孕療法、尤其非口服避孕藥(例如子宮內避孕藥)組合。 在本發明之另一實施例中，螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合投與與呈單一遞送形式之口服避孕藥組合。 在另一實施例中，螺內酯、吡格列酮、二甲雙胍及口服避孕藥之兩者或三者係以單一遞送形式投與，且其餘化合物係以單獨遞送形式投與。 使用避孕療法之優點在於，其避免在攝入該等藥物化合物期間懷孕，且因此避免該等化合物對胚胎及/或胎兒發育任何假定干擾。較佳地，一旦達成異位脂肪之充分減少並期望受孕時，在終止組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之後可放棄使用該非口服避孕藥。 本發明之另一態樣係醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯及/或介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮及/或介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。在一個實施例中，該醫藥組合物包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯及介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮。 在另一實施例中，該醫藥組合物之日劑量包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯、介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮及介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。在尤佳實施例中，醫藥組合物之日劑量包含50 mg螺內酯、7.5 mg吡格列酮及850 mg二甲雙胍。 在一個實施例中，醫藥組合物係呈口服遞送形式且口服遞送形式之個別單元包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯、介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮及介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。在較佳實施例中，口服遞送形式之個別單元係錠劑或膠囊。實例 1 ：用於患有高胰島素血性雄激素過量之青春期少女 / 年輕女性之低劑量螺內酯、吡格列酮、二甲雙胍治療。 方法 研究設計及群體
表1匯總經24個月之此隨機化單一中心開放標籤研究之設計。 研究群體由36名滿足以下之四項納入準則之卡塔蘭(Catalan)女孩組成：多毛症(在Ferriman-Gallwey量表上評分＞8)、月經過少(月經間隔＞45 d)、婦科年齡(或月經初潮後時間跨度) ＞2.0年且無性活動(不需要避孕)。 女孩係於2013年1月與2014年5月之間在西班牙巴塞羅那Sant Joan de Deu大學醫院青少年內分泌科招募(CONSORT流程圖；圖6)。招募抵製超重/肥胖症，此乃因在設定中，超重/肥胖青春期少女主要涉及肥胖科而非青少年內分泌科。 所有滿足該四項納入準則之女孩均入選，此乃因其皆未因以下準則之一而被排除：21-羥化酶缺陷症(如藉由在卵泡期中或在無月經2個月之後血液17-OH-助孕酮≥200 ng/dL來判定)；葡萄糖不耐受或糖尿病；甲狀腺、肝臟或腎臟功能障礙之證據；高泌乳素血症；先前使用任何影響性腺或腎上腺功能或碳水化合物或脂質代謝之藥物17
。終點
主要終點係治療後排卵率。次要結果係多毛症及痤瘡評分、身體組成、腹部脂肪分區(皮下、內臟及肝臟脂肪)、頸動脈內膜中層厚度(cIMT)及循環胰島素、睪固酮、雄固烯二酮、C反應蛋白(CRP)、脂質及高分子量(HMW)脂聯素。研究登記及倫理
研究登記為ISRCTN29234515，並在Sant Joan de Déu大學醫院之機構審查委員會批准後，經父母書面同意之後，且經所研究每一女孩(包括同意獲取指示值之健康對照)同意之後進行。最初研究登記之更新反映自2012年8月以來，尤其在青少年PCOS之診斷6
、研究持續時間(在獲得資金延長後，治療後時間跨度自6個月延長至12個月)，及循環雄激素之量測(切換至液相層析-串聯質譜)中發生之變化。隨機化及研究藥物
向所有女孩推薦地中海式飲食及定期鍛煉。針對研究藥物之隨機化(1:1)係基於網絡(http://www.SealedEnvelope.com
)，使用隨機排列區塊，且針對年齡(＜16.0或≥16.0歲)及身體質量指數(BMI, ＜24.0或≥24.0 Kg/m2
)分層。隨機分配女孩每日一次在正餐時間接受Loette Diario (Pfizer, Madrid, Spain；20 mcg乙炔雌二醇加上100 mg左炔諾孕酮達21/28天，及安慰劑達7/28天)或三種單獨非專利藥物之低劑量組合SPIOMET：50 mg螺內酯(來自Pfizer, Madrid, Spain之100 mg Aldactone錠劑之一半)、7.5 mg吡格列酮(來自Takeda, Madrid, Spain之15 mg Actos錠劑之一半)及850 mg二甲雙胍(來自Sandoz, Barcelona, Spain之850 mg Metformina錠劑)。 依照每次臨床評估之歷史且依照遞送研究藥物之藥房中之丸劑計數篩選對治療之依從性。臨床及內分泌代謝評估
由一位研究者(LI，對治療知情)量測體重、身高(Harpenden身高計)及腰圍，對所出現之多毛症(Ferriman-Gallwey)及痤瘡(Leeds分級量表)進行評分，並篩選副作用。在女孩仰臥休息5分鐘之後，使用電子血壓計(767系列，Welch Allyn, Spain)在右臂上記錄收縮壓及舒張壓。 在週期第3-7天之間(所有女孩，一位除外)或2個月無月經之後(一位女孩)在清晨進行內分泌代謝評估。評估空腹血糖及循環胰島素(用於共同計算胰島素抗性之穩態模型評估，HOMA-IR)、性激素結合球蛋白(SHBG)、睪固酮、雄固烯二酮、LDL-及HDL-膽固醇、三酸甘油酯、HMW脂聯素及CRP，以及安全性標記物丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)及γ麩胺醯基轉移酶(GGT)。其他安全性標記物係血球計數及循環尿素及肌酸酐(數據未示出)。在3天之高碳水化合物飲食(300 g/日)及空腹過夜後，利用75 g葡萄糖進行口服葡萄糖耐量測試(oGTT)，在葡萄糖攝入之前及之後30 min、60 min、90 min及120 min採集血樣，用於量測葡萄糖及胰島素，自其推算平均血糖及血液胰島素Z評分17
。頸 動脈內膜中層厚度 (cIMT)
由一位研究者(GS，對治療不知情)利用高解析度設備(Acuson Sequoia 512 SHA, Medisales, Los Alamitos, CA)獲得頸動脈之縱向超音波掃描；取左側三次cIMT量測及右側三次量測值之平均得到平均值17
。身體組成及腹部脂肪分區
藉由雙重X射線吸光測定法(DXA)利用Lunar Prodigy及Lunar軟體(3.4/3.5版，Lunar Corp, Wl)評估身體組成17
。 腹部脂肪之皮下及內臟分區係藉由磁共振成像(MRI)，使用多截面MRI 1.5 Tesla掃描(Signa LX Echo Speed Plus Excite, General Electric, Milwaukee, WI)進行評估17
。亦採用MRI，藉由比較肝臟之強度與皮下脂肪及脾之強度(假定脾不含脂肪)來評估肝臟脂肪(%)。由一位操作者進行掃描，且由一位放射師(LdR)分析影像，該二位對治療均不知情。分析法
血清葡萄糖係藉由葡萄糖氧化酶方法量測。循環胰島素及SHBG係藉由免疫化學發光(IMMULITE 2000, Diagnostic Products, Los Angeles, CA)來分析。HOMA-IR計算為[空腹胰島素(mU/L)] × [空腹葡萄糖(mg/dL)]/405。CRP係藉由高靈敏度方法(Architect c8000; Abbott, Wiesbaden, Germany)進行量測。HMW脂聯素係藉由ELISA(Linco, St. Louis, MO)進行評估。循環睪固酮及雄固烯二酮係使用基於所述方法之方法藉由液相層析串聯質譜進行量測19
。簡言之，將50 uL樣品與20 uL ISTD混合物(睪固酮-d3 5 ng/mL)及150 uL用於蛋白質沈澱之乙腈混合。使樣品離心，並在上清液蒸發(氮流下40℃)之後，添加1 mL水。用3 mL第三丁基甲基醚萃取混合物，並分離有機層且蒸發至乾燥。用100 uL去離子水:甲醇(1:1, v/v)混合物重構萃取物並將10 uL注射入液相層析-串聯質譜系統(Acquity UPLC耦合至Xevo三重四極桿質譜儀，Waters)中。使用梯度程式進行液相層析分離；有機溶劑之百分比線性變化如下：0 min，70%；0.5 min，70%；3 min，95%；3.5 min，95%；3.6 min，95%；5 min，70%。藉由選擇反應監測方法藉由獲得每一分析物之兩個轉變測定雄激素(對於睪固酮為289 → 97及289 → 109，對於雄固烯二酮為287→
97及287 → 109，且對於內標準品為292 → 97及292 → 109)。利用兩個轉變獲得定量數據。使用五個濃度值之溶劑標準品用於量化目的。使用MassLynx軟體進行數據管理。睪固酮與雄固烯二酮之游離指數係計算為循環雄激素濃度(nmol/L)對性激素結合球蛋白(SHBG，nmol/L)濃度之比率×100。在正常值不存在下(使用該等方法，在此年齡範圍內，且在此族群群體中)，自在具有相似年齡及族群背景且具有規律月經之健康女孩中用相同方法獲得之結果推導出游離雄激素Z評分(表2)。此指示性群體之相對均質性導致相對較小之標凖偏差，且在解釋本發明研究群體中相對升高之Z評分偏差時應慮及該等標凖偏差。排卵
藉由組合來自月經日誌及唾液助孕酮量測之證據推斷排卵。在治療後年度妊娠第二期及第四期(研究月15-18及21-24，表2)期間獲得之唾液中量測助孕酮濃度。在每一妊娠期內連續12週每週一次(在相同工作日)收集唾液樣品，每個患者總共24個樣品。在用清水漱口後且在攝入食物之前，藉由向塑膠收集器中吐唾液遞送樣品(各自約5 mL)。避免使用刺激流涎之裝置。標記每一收集器(姓名及日期)，之後儲存於患者家之冰箱中。在每一12週唾液收集完成之後，將唾液樣品於等溫袋中與由每一女孩保存且跨越14週(包括12週唾液收集之後之2週)之月經日誌一起帶至醫院。收到之後，將樣品解凍並轉移至聚丙烯管中，在3000 rpm下離心15 min以去除細胞碎片，並然後儲存於-20℃下長達3個月直至分析為止。在藉由ELISA (Novatec, Immundiagnostica, Dietzenbach, Germany)量測助孕酮當天將唾液樣品解凍並再次離心；分析內及分析間變異係數為5.5%及6.0%，且檢測限為3.8 pg/mL。候選排卵係藉由使用99 pg/mL之助孕酮下限截斷值來鑑別，如由分析製造商所推薦。當月經日誌指示，月經在獲得所關注唾液樣品之前最多2週時未開始，且在其後2週內開始時，確認候選排卵。以此兩步式方法確認之所有排卵皆證明與唾液助孕酮濃度＞150 pg/mL相關；相反，依照月經模式確認無候選排卵之濃度＞150 pg/mL。統計學
使用SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL)進行分析。組間定量變量之縱向變化係藉由重複量測一般線性模型進行比較。組間縱向變化之差異係藉由受試者間效應及受試者內效應之間之相互作用項進行測試。藉由Mann-Witney U測試尋找排卵數量之組間差異，並藉由Fisher Exact測試尋找正常排卵分率之組間差異。藉由相關分析尋找定量變量之間之關聯。P＜0.05視為統計學上顯著。結果 研究完成率、治療依從性、副作用
研究完成率為94% (每組中有一個治療後退出)。治療依從性估計為＞97%，如藉由歷史及丸劑計數所判定。在第一個月發現值得注意的副作用(17%之OC女孩)，且在第一個月發現偶爾/輕度腹部不適(11%之SPIOMET女孩)。主要結果：治療後排卵
SPIOMET治療後排卵率提高2.5倍，且正常排卵女孩之分率較OC高6倍(表2)。在SPIOMET之後，排卵過少-不排卵之絕對風險較OC低65% (95%信賴區間，40-89%)。為觀察另一個正常排卵之PCOS女孩，需要以SPIOMET治療之人數為2 (95%信賴區間，1.1-2.5)。 治療後排卵率與肝臟脂肪之治療中變化及與游離血液睪固酮之治療後對治療前變化相關(圖1)，在調整BMI及總脂肪質量變化後亦係如此。 月經史及唾液助孕酮之代表模式(圖2)闡釋在OC或SPIOMET之後具有相似月經史之女孩可具有顯著不同之排卵率。低排卵數量(經12+12週，0或1)僅在OC後注意到[35%之該等女孩]，且高數量(5或6)僅在SPIOMET後注意到[59%之彼等女孩] (圖7)。次要結果
SPIOMET治療伴隨一系列正常化效應，包括對肝臟脂肪(圖3)、內臟脂肪、腰圍及對循環胰島素、CRP及HMW脂聯素之效應(表3)。肝臟及內臟脂肪以及葡萄糖刺激之胰島素血症在SPIOMET後較OC後保持更正常(表4)。高雄激素血症在SPIOMET治療期間較OC治療期間正常化更慢，但在SPIOMET後反彈亦更慢(圖3)。BMI、瘦體重及腹部皮下脂肪質量在整個研究中在兩組中均保持穩定。總結
隨機化治療青少年PCOS女孩之後，排卵率顯著不同。肝臟脂肪過量之更多治療中損失與更正常之治療後排卵率相關。 本研究中之依序發現確證一個概念，其中肝臟-內臟脂肪及/或高胰島素血症係在多個層面具有協同作用之關鍵PCOS驅動物7,8,9
，包括在神經內分泌層面上調促性腺激素分泌20
，及在卵巢層面上調雄激素釋放21
。 由於在不存在體重、瘦體重或總脂肪之可檢測變化下發生與SPIOMET相關之肝臟及內臟脂肪正常化，其可藉由脂肪自中心/異位儲庫(肝臟及內臟)向外周/正位儲庫(皮下脂肪組織)移動引發，藉此令人信服地減少與異位脂肪儲存相關之任何共病22,23
。 中心脂肪過量、尤其肝臟脂肪之治療中損失愈多，隨後治療後排卵愈多。PCOS中之排卵過少-不排卵可因此係優秀運動員中排卵過少-不排卵之鏡像，優秀運動員之排卵過少-不排卵長期與中心脂肪缺乏相關24
。可能已應將「對於排卵之合適體重」25
之概念更新為「對於排卵之合適肝臟-內臟脂肪量」之概念，其中U形曲線繪示肝臟-內臟脂肪量(沿X軸)與排卵過少-不排卵之盛行率(沿Y軸)之間之關係7
。大多數患有LH升高、雄激素過量及不排卵之PCOS女性可不患有卵巢病症，但可處於一內分泌模式中，該內分泌模式經觸發超出肝臟-內臟脂肪之個別臨限值，且該內分泌模式進化性地保存為減少中心肥胖之反饋機制26
及預防高風險懷孕之保護性機制27
。早期二甲雙胍治療(年齡8-12歲)對青少年PCOS之延遲亦與肝臟及內臟脂肪過量之合併減少相關28,29
。因此，進化推測及個體發育證據一致表明，PCOS並非卵巢症候群，而係假性卵巢中心肥胖癥結果(pcos)。 本發明結果揭示肝臟脂肪與排卵功能之間之關聯(圖1)，其與體重、瘦體重、總脂肪質量及腹部皮下脂肪質量無關。儘管本發明發現主要係在患有PCOS且具有穩定體重之不肥胖青少年中獲得，然而，其可解釋為何更健康之生活方式及/或體重減輕可在患有PCOS之肥胖青少年及女性中如此有效地改良自發排卵功能(或對排卵誘導之反應性)：在起始更健康之生活方式及/或體重減輕後，肝臟似乎係第一個損失脂肪之儲庫，且內臟似乎係下一個30,31
。實際上，在食用低熱量飲食之肥胖者中，大約10%之體重損失伴隨肝臟脂肪減少大約60%、內臟脂肪減少約20%且皮下脂肪僅減少約10%31
。 肝臟-內臟脂肪在PCOS表型中之關鍵作用之認知解釋為何患有PCOS之不肥胖青少年往往具有相當低之出生體重7,9
：具有較低出生體重之女孩往往具有更多肝臟及內臟脂肪(與BMI無關)，且此自幼年早期即已開始32,33
。 總之，SPIOMET使患有PCOS之青春期少女之治療後排卵率較OC更正常化。使PCOS治療重新集中於異位脂肪、尤其肝臟脂肪之早期減少可部分預防隨後排卵過少-不排卵性低生育力。實例 2 ：醫藥錠劑
為製造醫藥錠劑，將活性物質螺內酯、二甲雙胍及吡格列酮與聚乙烯吡咯啶酮混合。進行低剪切濕法粒化，並將顆粒乾燥並研磨。將其餘賦形劑(交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂及聚乙烯醇)與研磨顆粒摻和並與潤滑劑聚乙烯醇完全混合。最終將摻合物壓製成具有以下組成之錠劑。 所得錠劑核心含有：
在一個實施例中，錠劑以膜包衣包覆。表 1.
研究設計
* OC，口服避孕藥；SPIOMET，低劑量螺內酯-吡格列酮-二甲雙胍； 1:1隨機化且針對年齡及BMI分層∧
在早期卵泡期在空腹狀態下早晨採集血樣&
DXA，雙重X射線吸光測定法；MRI，磁共振成像(肝臟及內臟脂肪)；cIMT，頸動脈內膜中層厚度#
藉由在研究訪視前12週期間每週之唾液助孕酮，與同一12週+ 隨後2週期間之月經日誌組合。表 2.
排卵結果。
結果表示為平均值± SEM。 Mo：月；wk：週。&
正常排卵定義為在12週期間2或3次推斷排卵，或在24週之總時間跨度期間4次或更多次排卵。h
p ≤0.05，對於組內隨時間之變化；i
p ≤0.005及j
p ≤0.001，對於組間差異。表 3.
治療中結果(0-12個月)。 表 3 續
值為平均值± SEM。 SHBG，性激素結合球蛋白；HOMA-IR：胰島素抗性之穩態模型評估； oGTT，口服葡萄糖耐量測試； GGT，γ-麩胺醯基轉肽酶；HMW，高分子量；IMT，內膜中層厚度； DXA，雙重X射線吸光測定法； Abd MRI，腹部磁共振成像；Subc，皮下。∧
在攝入安慰劑丸劑7/28天之後，100%之該等女孩在28天內具有假性月經。 *健康青少年之指示值(n=18；年齡16.9 ± 0.3歲；BMI 21.1 ± 0.6 Kg/m2
)；SHBG 59 ± 5 nmol/L；睪固酮0.7 ± 0.1 nmol/L； 雄固烯二酮3.4 ± 0.2 nmol/L；空腹胰島素21.0 ± 2.1 pmol/L；HOMA-IR 0.7 ± 0.1；GGT 12 ±1IU/L；HMW-脂聯素12.7 ± 1.6 mg/L；CRP 0.7 ± 0.2 mg/L。#
健康青少年之指示性DXA值，針對年齡及身高匹配(n=41)：瘦體重35.1 ± 1.0 Kg；脂肪質量17.6 ± 1.4 Kg¶
健康青少年之指示性MRI值(n=15；年齡15.7 ± 0.3歲；BMI 22.1 ± 0.8 Kg/m2
)：皮下脂肪97 ± 11 cm2
；內臟脂肪32 ± 2 cm2
；肝臟脂肪12 ± 1%。a
在開始時隨機化亞組之間無顯著差異。b
p ≤0.05，c
p≤0.01及d
p ≤0.001，對於自開始起亞組內之變化(Δ)。e
p ≤0.05，f
p ≤0.01，g
p ≤0.001，對於Δ 0-12個月中之亞組間差異。表 4.
治療後結果(12-24個月)及累積變化(0-24個月)。 表 4 續
值為平均值± SEM。 SHBG，性激素結合球蛋白；HOMA-IR：胰島素抗性之穩態模型評估； oGTT，口服葡萄糖耐量測試； GGT，γ-麩胺醯基轉肽酶；HMW，高分子量；IMT，內膜中層厚度； DXA，雙重X射線吸光測定法； Abd MRI，腹部磁共振成像；Subc，皮下。∧
在攝入安慰劑丸劑7/28天之後，100%之該等女孩在28天內具有假性月經。 *健康青少年之指示值(n=18；年齡16.9 ± 0.3歲；BMI 21.1 ± 0.6 Kg/m2
)； SHBG 59 ± 5 nmol/L；睪固酮0.7 ± 0.1 nmol/L； 雄固烯二酮3.4 ± 0.2 nmol/L；空腹胰島素21.0 ± 2.1 pmol/L；HOMA-IR 0.7±
0.1；GGT 12 ±1IU/L； HMW-脂聯素12.7 ± 1.6 mg/L；CRP 0.7 ± 0.2 mg/L。#
健康青少年之指示性DXA值，針對年齡及身高匹配(n=41)：瘦體重35.1 ± 1.0 Kg； 脂肪質量17.6 ± 1.4 Kg¶
健康青少年之指示性MRI值(n=15；年齡15.7 ± 0.3歲；BMI 22.1 ± 0.8 Kg/m2
)： 皮下脂肪97 ± 11 cm2
；內臟脂肪32 ± 2 cm2
；肝臟脂肪12 ± 1 %。a
在開始時隨機化亞組之間無顯著差異。b
p ≤0.05，c
p≤0.01及d
p ≤0.001，對於自開始起亞組內之變化(Δ)。e
p ≤0.05，f
p ≤0.01，g
p ≤0.001，對於Δ 0-12個月中之亞組間差異。 參考文獻 1. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4565-92. 2. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS. Scientific statement on the diagnostic criteria, epidemiology, pathophysiology, and molecular genetics of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev 2015;36:487-525. 3. Kuchenbecker WK, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JH, Zwerver J, Slart RH, Vd Jagt EJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BH, Land JA, Hoek A. In women with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption of ovulation. Hum Reprod 2011;26:2505-12. 4. Jones H, Sprung VS, Pugh CJ, Daousi C, Irwin A, Aziz N, Adams VL, Thomas EL, Bell JD, Kemp GJ, Cuthbertson DJ. 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圖 1 ：
治療後12+12週期間之推斷排卵數，與肝臟脂肪之治療中變化相關，且與游離血液睪固酮之治療後對治療前變化相關。來自OC女孩(N=17)之結果顯示為黑色圓圈，且來自SPIOMET女孩之結果顯示為白色圓圈(N=17)。P值及R值來自皮爾森(Pearson)相關。圖 2 ：
患有PCOS之青春期少女之月經史、唾液助孕酮及推斷排卵之代表性治療後模式，該等女孩接受12個月之OC或SPIOMET治療。在治療後3-6個月之間以及在治療後9-12個月之間之兩個12週(加上另外兩週月經史)之時間窗中收集數據。具有相似月經史之女孩可具有顯著不同之排卵率。圖 3 ：
患有PCOS之青春期少女之肝臟脂肪及游離血液雄激素Z評分之縱向變化，該等女孩接受12個月之OC (黑色圓圈；N=17)或低劑量SPIOMET (白色圓圈；N=17)且隨後12個月保持不治療。OC及SPIOMET對肝臟脂肪具有相反效應；OC降低游離血液雄激素快於SPIOMET，但隨後亦更快地反彈。結果表示為平均值及SEM。p值係指亞組之間之差異(0-24個月)。沿X軸之符號(*p＜0.05，&p＜0.01，#p＜0.001)係指0-6個月之間及12-18個月之間之差異性變化。圖 4 ：
呈現用於預防或治療青春期少女之因與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力之本發明治療方法之示意圖。圖 5 ：
呈現用於預防或治療育齡女性之因與脂肪肝相關之低排卵率所致之低生育力之本發明治療方法之示意圖。圖 6 ：
呈現實例1之研究過程之流程圖。圖 7 ：
患有多囊性卵巢症候群之青春期少女之治療後排卵模式之極端之代表圖。
Claims (41)
- 一種包含螺內酯、吡格列酮(pioglitazone)及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於治療可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀。
- 如請求項1之醫藥組合物，其用於治療青春期少女或育齡女性之可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀。
- 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該病狀選自包含以下之群：多囊性卵巢症候群、代謝性肥胖正常體重症候群、代謝症候群、肥胖症或超重。
- 一種包含螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療青春期少女或育齡女性之多囊性卵巢症候群。
- 一種組合螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之醫藥組合物，其用於預防或治療青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率。
- 如請求項1至5之醫藥組合物，其中螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之每一者係以單獨單一遞送形式依序投與。
- 如請求項1至5之醫藥組合物，其中螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍中有兩者係以單一遞送形式投與且其餘化合物係以單獨遞送形式投與。
- 如請求項6或7之醫藥組合物，其中該等單一遞送形式係同時或彼此在5分鐘至1小時內、較佳彼此在15分鐘至30分鐘內投與。
- 如請求項5之醫藥組合物，其中該脂肪肝與超重或肥胖症無關。
- 如請求項5或9之醫藥組合物，其中該等青春期少女或育齡女性展現雄激素過量。
- 9或10之醫藥組合物，其中該等青春期少女或育齡女性展現高胰島素血症、低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量。
- 9、10或11之醫藥組合物，其中該等青春期少女或育齡女性展現內臟脂肪過量及/或異常血脂症。
- 如請求項2至12中任一項之醫藥組合物，其中該等青春期少女或育齡女性使用口服或非口服避孕藥。
- 如請求項13之醫藥組合物，其中該非口服避孕藥係子宮內避孕藥。
- 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之日劑量包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯。
- 如請求項1至15中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之日劑量包含介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮。
- 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之日劑量包含介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。
- 一種用於治療可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。
- 如請求項18之方法，其用於治療青春期少女或育齡女性之可因肝臟及/或內臟脂肪減少而受益之病狀。
- 如請求項18或19之方法，其中該病狀係選自包含以下之群：多囊性卵巢症候群、代謝性肥胖正常體重症候群、代謝症候群、肥胖症或超重。
- 一種用於預防或治療青春期少女或育齡女性之多囊性卵巢症候群之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。
- 一種用於預防或治療青春期少女或育齡女性之與脂肪肝相關之低排卵率之方法，該方法包含組合投與螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍。
- 如請求項18至22之方法，其中螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之每一者係以單獨單一遞送形式依序投與。
- 如請求項18至22之方法，其中螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍中有兩者係以單一遞送形式投與且其餘化合物係以單獨遞送形式投與。
- 如請求項23或24之方法，其中該等單一遞送形式係同時或在彼此5分鐘至1小時內、較佳在彼此15分鐘至30分鐘內投與。
- 如請求項22之方法，其中該脂肪肝與超重或肥胖症無關。
- 如請求項22或26之方法，其中該等青春期少女或育齡女性展現雄激素過量。
- 如請求項22、26或27之方法，其中該等青春期少女或育齡女性展現高胰島素血症、低脂聯素、高C反應蛋白含量及/或高促性腺激素含量。
- 如請求項22、26、27或28之方法，其中該等青春期少女或育齡女性展現內臟脂肪過量及/或異常血脂症。
- 如請求項18至29中任一項之方法，其中該方法包含每日投與介於25 mg與100 mg之間之螺內酯。
- 如請求項18至30中任一項之方法，其中該方法包含每日投與介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮。
- 如請求項18至31中任一項之方法，其中該方法包含每日投與介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。
- 如請求項19至32中任一項之方法，其中該等青春期少女或育齡女性使用口服或非口服避孕藥。
- 如請求項33之方法，其中該非口服避孕藥係子宮內避孕藥。
- 如請求項33或34之方法，其中該方法進一步包含在終止該螺內酯、吡格列酮及二甲雙胍之組合投與之後停止該非口服避孕藥，以容許受孕。
- 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯及/或介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮及/或介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。
- 如請求項36之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯及介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮。
- 如請求項36之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之日劑量包含介於25 mg與100 mg之間之螺內酯、介於5 mg與15 mg之間之吡格列酮及介於500 mg與1500 mg之間之二甲雙胍。
- 如請求項38之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之日劑量包含50 mg螺內酯、7.5 mg吡格列酮及850 mg二甲雙胍。
- 如請求項36至39之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈口服遞送形式。
- 如請求項40之醫藥組合物，其中該口服遞送形式係錠劑或膠囊。
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