JP6967012B2 - ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン - Google Patents

ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン Download PDF

Info

Publication number
JP6967012B2
JP6967012B2 JP2018555113A JP2018555113A JP6967012B2 JP 6967012 B2 JP6967012 B2 JP 6967012B2 JP 2018555113 A JP2018555113 A JP 2018555113A JP 2018555113 A JP2018555113 A JP 2018555113A JP 6967012 B2 JP6967012 B2 JP 6967012B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
patient
pointe
torsades
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018555113A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019513811A5 (ja
JP2019513811A (ja
Inventor
ジョー−エリー セラム
クリスチャン ファンク−ブレンタノ
アンヌ バシュロ
グザヴィエ ワントローブ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sorbonne Universite
Original Assignee
Sorbonne Universite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sorbonne Universite filed Critical Sorbonne Universite
Publication of JP2019513811A publication Critical patent/JP2019513811A/ja
Publication of JP2019513811A5 publication Critical patent/JP2019513811A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6967012B2 publication Critical patent/JP6967012B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は心臓病学の分野に関し、さらに詳細には、薬物の服用などの内因性または外因性の促進要因または誘因要因が発生した後の、再分極障害を予防するか、またはその程度を小さくし、従って、トルサード・ド・ポワントを予防するためまたはそのリスクを小さくするための新規の方法に関する。
先行技術
「トルサード・ド・ポワント」という用語は、頻拍などの心拍を速める原因となる(が、心室細動とは異なる)過剰な心室不整脈である特定のタイプの心室頻拍を指す。
2つのタイプのトルサード・ド・ポワント: QT間隔延長を伴うトルサード・ド・ポワント、および、発作間期間QTが正常であり外観がねじれている多形性心室性頻拍がある。
QTの調整、またはFridericia法もしくはBazett法などの当技術分野において公知の方法に従って心拍に対して補正したQTであるQTcの調整における性ホルモンの役割は徹底的に研究されており、研究に応じて常に似ているとは限らない結果が得られている。しかしながら、一般的に、エストラジオールはQTcを延長するとみなされているのに対して、テストステロンまたはプロゲステロンはQTcを短くする。低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、先天性心臓チャンネル異常、徐脈、および年齢などの他の内因性因子もQTc間隔の延長を引き起こす。
しかしながら、特に本願において報告された新たな結果は、この調節がより複雑であり、ゴナドトロピン(特にFSH、卵胞刺激ホルモン)またはステロイド性ホルモンなどの他のホルモン、または女性ではステロイド性ホルモンもしくはステロイド性ホルモン比、例えば、プロゲステロン/エストラジオール比、男性ではテストステロンの存在が関与することを示していると考えられる。さらに、構造が似ている他のステロイドホルモン(例えば、QTcを延長するアルドステロン)もまた心室再分極を調整することができる。
妊娠可能年齢の女性のQTc間隔は、黄体期と比較して月経期を含む卵胞期の方が長くなることが示されている。このQTc延長は、現在、これらの期間中にプロゲステロン産生が不足することが原因であるとされている。Rodriguez et al.(JAMA. 2001 Mar 14; 285(10):1322-6)(非特許文献1)は、妊娠可能年齢の女性にQT延長薬物を投与した後のQTc変動がプロゲステロンの血漿中濃度とプロゲステロン/エストラジオール比と負に相関することを示している。Odening et al.(Heart Rhythm, Vol 9, No 5, May 2012(非特許文献2))は、エストラジオールが、QT間隔延長を伴うトランスジェニックウサギにおいて突然死を促すのに対して、プロゲステロンが保護効果を有することを示している。Seth et al.(JACC Vol. 49, No. 10, 2007:1092-8(非特許文献3))は、QT延長症候群に罹患している女性の心臓リスクは妊娠中は小さくなるが、出産後は大きくなることを報告している。結果として、妊娠中にホルモン発現プロファイルは大きく変化し、妊娠終了時のプロゲステロン高発現は、妊娠前に見られる濃度の1000倍まで発現する濃度をもたらす。さらに、妊娠中にFSH産生は消失し、その濃度はほぼ検出できなくなる。出産後、プロゲステロンは急速に低下し、FSHの阻害は徐々に解除され、出産後一ヶ月と早い時期に妊娠前の濃度に戻る。本発明者らは、これらの様々なホルモン変動が、妊娠の3番目の三半期と比べて出産後にQTcの延長を有すると報告した観察を説明できると考えている。
QTcの延長を誘発し、従って、患者が素因となる内因性リスクを有するために患者においてよりいっそうトルサード・ド・ポワントを招くリスクを有する、薬物が多数ある。症例の大多数において、この副作用の作用機構は、IKrと呼ばれる心室再分極に関与するカリウムチャンネルの阻害である。これにより再分極相の延長が誘発され、特に、心電図上では、心拍に対して補正したQT間隔(QTc)の延長が起こる。
従って、Sekarski et al.(Paediatrica, vol. 19, No. 4, 2008(非特許文献4))において述べられたように、現在、QT延長は、薬物の使用制限と市場からの回収の最も多い原因となっている。従って、市場からの回収された薬物のうち、この刊行物では、特に、シサプリド、テルフェナジン、ドロペリドール、またはセルチンドールを引用している。
これらの現象は、特に、優先事項としてカリウムチャンネルを遮断して、従って、再分極を延長する、クラスIII抗不整脈薬を用いて、観察される。現在、市場に出回っているクラスIII抗不整脈薬は全て、メタンスルホアニリン基(またはそのバイオアイソスター)を含む基本構造を有する。従って、アミオダロン(Cordarone(登録商標))、アジミリド、ブレチリウム、クロフィリウム、ドフェチリド、イブチリド(Corvert(登録商標))、セマチリド、ソタロール(Sotalex(登録商標))、およびドロネダロン(Multaq(登録商標))について言及がなされる場合がある。
上記の刊行物は、表1および表2において、QTを延長することが公知である、いくつかの薬物を示している。この刊行物はまた、「University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics」が、これらの薬物のデータベースを創設し、維持していることも思い起こさせる。このデータベースは、「University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics」のウェブサイトwww.torsades.orgまたはhttps://crediblemeds.org/で見つけることができる。
ウェブサイトhttp://www.urgences-serveur.fr/prise-en-charge-des-torsades-de,1543.htmlは、これに関して、トルサード・ド・ポワントの発症に関連する、いくつかの薬物を引用している。
カリウムチャンネルに直接作用する薬物
抗不整脈薬:
クラスIa: キニジン、ジソピラミド。
クラスIII: ソタロール、イブチリド、アミオダロン、ドフェチリド。
抗生物質: マクロライド系抗生物質:エリスロマイシン、クラリスロマイシン。
抗真菌剤: ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール。
向精神剤: ハロペリドール、フェノチアジン、リチウム、メサドン。
三環系抗うつ薬: イミプラミン、アミトリプチリン。
抗ヒスタミン薬: アステミゾール、テルフェナジン。
胃腸運動促進薬: シサプリド。
脂質低下剤: プロブコール。
肝臓代謝を妨害する薬物
基質: テルフェナジン、アステミゾール、カルバマゼピン、シクロスポリン、シサプリド、セルトラリン。
阻害剤: エリスロマイシン、クラリスロマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール。
トルサード・ド・ポワント(多形性心室性頻拍)発作は一般的に数秒続き、自然に消散する。しかしながら、心臓は1分間に200回を超える心拍数で拍動し、もはや血流力学的機能を果たす時間がないので、トルサード・ド・ポワントは心停止と同意義である。従って、患者は、短期間の場合がある突然の倦怠感と意識不明の感覚に苦しむことがあるか、または問題が続いている間、短時間、意識不明になることがある(失神型)。この発作の間、患者は顔色が悪くなる。極端な形では、トルサード・ド・ポワント発作は自然に軽減せず、心室細動に進行し、最終的には死につながることがある。
トルサード・ド・ポワント発作を経験したことがある患者の処置は、本質的に、カリウム(KCl 3〜6g/d)とマグネシウム(硫酸マグネシウムIV:3gのIVD、次いで6〜12g/24H)の再投与を含む。
必要であれば、特に、徐脈が起きた場合には電気ペーシングを所定の位置に置くことも可能であり、心臓集中治療室への搬送が原則である。
QTを延長することができる薬物(上記を参照されたい)の服用も止めるべきである。
長期的には、素因(徐脈、低カリウム血症、低マグネシウム血症、先天性の基礎心疾患)を特定して治すことが求められる。
トルサード・ド・ポワント発作、特に「不整脈急性発症」として知られる再発型または発作頻発急性型のトルサード・ド・ポワント発作を呈したことのある患者の処置法を改善する必要があり、また、長期的には、これらの事象の発生の予防法を用意する必要もある。不整脈急性発症は、24時間未満で、除細動器による処置を必要とする少なくとも2回の心室調律障害エピソードが発生することとして、または48時間未満で、除細動器による処置を必要とする3回の心室調律障害エピソードが発生することとして定義される。
Halimi(Medecine des maladies Metaboliques [Medicine of metabolic diseases] - March 2013-Vol.7-No. (非特許文献5))によれば、「ベッド内死亡」症候群は、非常に若く、かつ高頻度の重篤な低血糖以外は警告となる初期兆候が全くない、1型糖尿病に罹患している希な対象が関与する。これらの原因不明の死は、対となる非糖尿病集団の頻度の10倍まであり、交感神経系の活性化と漿液性調律および/または伝導障害の誘発の素因がある医学的背景とを併せて連続して起こる高インスリン症、低血糖、低カリウム血症によるものだと考えられている。しかしながら、重篤な夜間低血糖が頻繁に起こり、唯一、例外的に、このような劇的な結果を引き起こす。低血糖は全身にQT間隔の延長を引き起こすが、この振幅は個人によって異なり、恐らく、家族性QT延長症候群などでは遺伝的素因のために異なる。従って、QT間隔を短くすることができる予防的処置は、このような患者にとってプラスになる可能性があると考えられる。
Sedlak et al.(Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jul;18(4):389-98(非特許文献6))は、経口避妊薬とQTc間隔との間の関係を評価することを目的とした横断的疫学研究の結果を報告する。特に、様々なタイプのピルに曝露された群が互いに非常に異なり、非常に多くの共存症を示すということから、これは低水準の証拠を用いた研究である。さらに、QTc測定は手作業で確認されることなく自動で行われ、一般的な治療の状況において作成されたトレース上で、事前に決められた研究の目的をもたずに行われる。特に、詳細な情報がないことや、心電図測定時に対象が受けた共処置を考慮しないなどの遡及的性質のために、この研究では考慮されなかった非常に多くのバイアスがある。
従って、この研究において証明された、差次的作用の振幅はほんのわずかしかなく(4ms)、臨床関連性の極限値にあり(結果として、薬物を分析する場合、QTc延長が5ミリ秒未満である限り、該薬物には心臓再分極を誘発するリスクがないと考えられる)、非常に多くの数(約400000個のECG)にもかかわらず、基底QTc測定(すなわち、QTc延長化合物を用いた刺激がない)において発生する。さらに、Sedlakらには、比較として、ゲストデンを用いたピルを服用する患者群がいなかった。
共処置の場合、ピルタイプの関数としてのQTc長の差は証明されていないことにも留意すべきである(表5および考察)。
従って、これらの結果は、ピルタイプの関数として人口統計上の差がなく、患者が、トルサード・ド・ポワントを促すことが公知である標準化された薬理学的刺激にさらされる研究に基づく本願においた報告される結果と異なる。本願は、1群あたりの人数が少ないのにもかかわらず(n=50)、ピルタイプの関数として5msを超える差(約7ms)が観察され、ソタロールを用いて平均20msまで観察されたことを示す。
さらに、QTcはトルサード・ド・ポワントのリスクと関連付けられるが、薬物誘発性TDPに特異的でないと想起される。本願はまた、ピルのタイプが、IKR阻害(薬物誘発性トルサード・ド・ポワントの想定された作用機構)により特異的な他の一連の関連マーカーに影響を及ぼすことも示す。これは、特に、ノッチの出現と、PC1(新規のより関連性のある複合的なIKr阻害マーカー)の変化とに関する差を伴う。
最後に、Sedlakらは、トルサード・ド・ポワントの再発予防または処置におけるピルの治療能力について全く言及していない。
Meriggiola et al.(J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):2005-14(非特許文献7))は、エナント酸ノルエチステロンおよびテストステロンの使用について述べている。エナント酸ノルエチステロンは、下記の一般式(I)に含まれない。
Rodriguez et al., JAMA. 2001 Mar 14; 285(10):1322-6) Odening et al., Heart Rhythm, Vol 9, No 5, May 2012 Seth et al., JACC Vol. 49, No. 10, 2007:1092-8 Sekarski et al., Paediatrica, vol. 19, No. 4, 2008 Halimi, Medecine des maladies Metaboliques [Medicine of metabolic diseases] - March 2013-Vol.7-No. Sedlak et al., Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jul;18(4):389-98 Meriggiola et al., J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):2005-14
本発明は、トルサード・ド・ポワントの処置および予防における使用のための式(I)
Figure 0006967012
の化合物に関し、
式中、
- R1は、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
- R2は、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
- -R3は、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)、≡CH(環の炭素とR3の間との結合が三重結合である)より選択され、
- -R4は、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択される。
好ましい一態様において、
- R1はC≡CHであり、
- R2は、CH3、CH2-CH3より選択され、
- -R3は、-H、=CH2(環の炭素とR3との間の結合が二重結合である)より選択され、
- -R4は、-Hおよび=O(環の炭素とR4との間の結合が二重結合である)より選択される。
好ましい一態様において、式(I)の化合物は、式(II)
Figure 0006967012
のレボノルゲストレルである。
この態様において、R1はC≡CHであり、R2はCH2-CH3であり、-R3は-Hであり、かつ-R4は=Oである。
レボノルゲストレルは純粋または実質的に純粋な形で用いられてもよく、非反応性異性体化合物とのラセミ混合物(ノルゲストレル)の形で用いられてもよいことに留意すべきである。
別の態様において、式(I)の化合物は、式(III)
Figure 0006967012
のノルエチステロンである。
この態様において、R1はC≡CHであり、R2はCH3であり、-R3は-Hであり、かつ-R4は=Oである。
別の態様において、式(I)の化合物は、式(IV)
Figure 0006967012
のデソゲストレルである。
この態様において、R1はC≡CHであり、R2はCH2-CH3であり、-R3は=CH2であり、かつ-R4は-Hである。
別の態様において、式(I)の化合物は、式(V)
Figure 0006967012
のエトノゲストレル(デソゲストレルの活性代謝物)である。
この態様において、R1はC≡CH、R2はCH2-CH3であり、-R3は=CH2であり、かつ-R4は=Oである。
本発明の実施では、プロゲストゲン環境を提供し、非常に優先的にアンドロゲン活性も有するプロゲストゲンが優先的に用いられる。従って、本発明の状況において用いられるプロゲストゲンは優先的には、本発明の状況において潜在的に使用することができる、式(VI)
Figure 0006967012
の19-ノルテストステロン(ナンドロロン)に由来する。
この態様において、R1はHであり、R2はCH3であり、-R3は-Hであり、かつ-R4は=Oである。
しかしながら、本発明の状況では、メドロキシプロゲステロン(17α-ヒドロキシ-6α-メチルプロゲステロン)、特に、式(VII)
Figure 0006967012
の酢酸メドロキシプロゲステロンも使用することができる。
他方で、アンドロゲン活性が弱いか、または抗アンドロゲン活性さえあるジエノゲストまたはノルゲスチメートの使用を避ける。
プロゲストゲンは、実験動物における実験によって以下の作用を示す、プロゲステロンと類似の働きをもつステロイドホルモンであると想起される。
- ルテオミメティック作用(クラウベルク試験):エストロゲンによって正しく準備された子宮粘膜上で分泌分化を行う。
- プロゲストゲン作用:卵巣の黄体を焼灼したにもかかわらず妊娠を維持する。
これらの特性は当業者に周知であり、従って、容易に試験することができる(https://fr.wikipedia.org/wiki/Progestogenを参照されたい)。
アンドロゲン活性は、プロゲストゲンがアンドロゲン受容体(NR3C4)に結合し、これを活性化する能力を研究することによって、当技術分野において公知の方法によって容易に評価することができる。
使用される化合物は、好ましくは、視床下部下垂体軸に対して可能な限り強い抗性腺刺激活性を有する。実際に、QTcとFSHとの間には正の関係がある(Abehsira et al., J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jul;101(7):2776-84)。ピルの作用機構の1つは抗性腺刺激活性(FSHおよびLHの中心的な減少)であるが、これらのピルは全て、この点において同等であるとは限らない。トルサード・ド・ポワントを予防する場合、使用される化合物が、(FSHの減少につながる)重要な抗性腺刺激活性に関連する強力な固有のプロゲストゲンアンドロゲン活性を有することが好ましい。
従って、式(I)の化合物は、トルサード・ド・ポワントの処置および再発予防に用いられる。
「トルサード・ド・ポワントの処置および再発予防」という表現は、トルサード・ド・ポワント発作後に、または不整脈急性発症中に行われる処置を指すことが意図される。従って、式(I)の化合物は、この患者においてトルサード・ド・ポワントのエピソードが発生した後、3日以内に、好ましくは、このエピソードの後、48時間以内または24時間以内に患者に投与される。しかしながら、式(I)の化合物は、好ましくは、前記の他の処置と同様にトルサード・ド・ポワントのエピソードの後、できるだけ速やかに用いられる。
この態様において、式(I)の化合物は、トルサード・ド・ポワント後の急性期、または不整脈急性発症のエピソード中の急性期を処置するのに用いられる。従って、患者は、トルサード・ド・ポワントのエピソードを経験した後、1ヶ月未満または1ヶ月間の間に、一般的には15日未満または15日間の間に処置される。
式(I)の化合物はIKrカリウムチャンネル阻害を低減し、心室再分極を再確立するのを助ける。
この態様において、30μg/日〜3mg/日の用量の式(I)の化合物が用いられる。この用量は1回の投与で投与されてもよく、数回の投与で投与されてもよい。
別の態様において、本発明は、患者においてトルサード・ド・ポワントのエピソードの発生を一次予防および二次予防するための、上記で定義した式(I)の化合物に関する。
本発明のこの局面の本発明の状況において、メドロキシプロゲステロン(17α-ヒドロキシ-6α-メチルプロゲステロン)、特に、式(VII)の酢酸メドロキシプロゲステロンも用いられてもよい。
「一次予防」という用語は、患者が処置開始前にトルサード・ド・ポワント事象を呈したことがないという事実を指すことが意図される。
「二次予防」という用語は、患者が少なくとも1回のトルサード・ド・ポワント事象を既に経験したことがあるが、もはや不整脈急性発症においてはないか、このエピソードが処置開始の少なくとも1ヶ月前に発生したという事実を指すことが意図される。
この態様において、患者は、トルサード・ド・ポワントの発生の素因を有する場合がある。このことは、特に、患者に、以下の症状の少なくとも1つがある場合に該当する:
- QT延長症候群、
- 低カリウム血症、
- 低マグネシウム血症、
- 徐脈、
- 発作性心不整脈、
- 基礎心疾患、特に、虚血性心疾患、
- 男性における性腺機能低下症、
- QT延長薬物を用いた処置、
- 女性における構成的なプロゲステロン欠乏症、
- 糖尿病、優先的にはI型糖尿病。
従って、本発明は、糖尿病患者における突然死を予防するための使用のための一般式(I)の化合物に関する。
本発明はまた、糖尿病患者における突然死を予防するための、同時使用、別々での使用、または長期間にわたる使用のための一般式(I)の化合物とIGF-I(インシュリン様増殖因子-1)とを含有する組成物に関する。IGF-Iは、4つのドメイン(B、C、A、D)からなる70アミノ酸の直鎖ペプチドであり、このうちドメインBおよびAは、1987年に発見および特徴決定されたインシュリンのものと似ている。
本発明はまた、男性である糖尿病患者における突然死を予防するための、同時使用、別々での使用、または長期間にわたる使用のための一般式(I)の化合物とアンドロゲンとを含有する組成物にも関する。
従って、本発明の状況では、特に経口で使用することができる、一般式(I)の化合物とアンドロゲンの両方を含有する組成物を想定することが可能である。アンドロゲンは特に下記で説明される通りである。
この態様において、患者に投与される式(I)の化合物の一日量は長期処置(すなわち、少なくとも2ヶ月の処置)の場合では30μg〜300μgである。式(I)の化合物は、28日の期間あたり数日間、患者に投与できないことに留意すべきである。しかしながら、この量は、式(I)のある特定の化合物、特に、ノルエチステロンについては、より多い量(500μg〜1mg/日)でもよい。
上記で引用された化合物は、女性の経口避妊の状況ではプロゲストゲンとして現在、使用されていることに留意すべきである。
これらの患者の月経期間を維持するために、患者は避妊薬を28日ごとに4〜5日間、服用しない。
しかしながら、トルサード・ド・ポワントを予防するための方法の状況では、連続して、すなわち、長い時間にわたって処置を休むことなく前述の化合物を与えることが好ましい。
しかしながら、患者の要望により必要とされれば、処置を28日ごとに1ヶ月あたり数日(4日または5日)中断することが可能である。これにより患者の月経期間が維持される。
従って、本発明の別の態様は、トルサード・ド・ポワントのエピソードを呈するリスクを有する女性での経口避妊法における使用のための上記で定義した一般式(I)の化合物に関し、また、前記の他の任意の化合物にも関する。
このような患者の場合、実際には、エストロゲン環境がある(特に、ゲストデン、ノルゲスチメート、またはドロスピレノンを含有する)組成物ではなく、上述したようなプロゲストゲンを含有する経口避妊組成物を選択することが好ましい。
しかしながら、避妊の処方箋は患者の特徴を全て考慮に入れなければならず、従事者はこの処方箋をケース・バイ・ケースで調整することが理解される。
好ましい一態様において、一般式(I)の化合物は経口投与に適した形態である。このような組成物は既に当技術分野において存在し(避妊薬ピル)、適切な用量を含有する1個のピルを毎日服用すると、特に、トルサード・ド・ポワントの事象の発生を予防するための長期処置の場合では、必要な用量を送達することが可能になる。市場に存在するピルは、一般的に、一般式(I)の化合物または前記のプロゲストゲンに加えてエストロゲンを含有する。本願に記載の方法および処置の状況では、プロゲストゲンおよび式(I)の化合物の保護効果を高めるために、このエストロゲンをなくすことが好ましい場合もある。
従って、この態様では、患者に投与される組成物は、活性成分として一般式(I)の化合物しか含有しない。このことは、組成物に含まれる他の要素が、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、もしくはエストラジオール受容体に対して既知の、もしくは列挙された作用がないか、または心血管分野における他の既知の、もしくは列挙された作用もない賦形剤であることを意味する。一般的に、これらの賦形剤は、既知の、もしくは列挙された生理学的作用がない。特に、該組成物は、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、またはエストラジオール受容体に対して既知の、または列挙された作用を有する他の天然ホルモンまたは合成ホルモンを含有しない。
別の態様において、前記組成物はエストロゲン(例えば、エチニルエストラジオール、エストラジオール、または吉草酸エストラジオール)を含有してもよい。この態様において、該組成物の単位用量は一般的に約15〜40μgのエストロゲンを含有するのに対して、50〜200μgの式(I)の化合物を含有する。500μg〜1mgのノルエチステロンと約35μgのエストロゲン(エチニルエストラジオール)を含有するピルを想定することさえ可能である。
本発明に記載の処置の状況において、エストロゲン用量が、上述した用量より少ない組成物も用いられてもよい。
事象の処置の状況では、特に不整脈急性発症の場合、Norlevo(登録商標)などの既に存在するピルを与えることが可能であり、ピルの各単位用量は1.5mgのレボノルゲストレルを含有し、1回または2回の摂取で2個のピルを服用することができる。
一般的に、本発明による組成物は、当技術分野において公知の他の任意の形態であることができる。特に、本発明による組成物は、ゲルカプセル、錠剤(フィルムコーティングもしくは非フィルムコーティング)、ピル、またはロゼンジの形態であることができる。別の態様において、本発明による組成物はシロップなどの液体組成物の形態である。
前記組成物が固体の形態である場合、当技術分野において公知の任意の賦形剤、例えば、タルク(E553b)、結晶セルロース、ラクトース、デンプン(特に、トウモロコシデンプン)、ステアリン酸マグネシウム(E572)、ステアリン酸(E570)、または結晶セルロースが用いられてもよい。該組成物がフィルムコーティング錠剤の形態である場合、該フィルムコーティングは、当技術分野において公知の任意の物質、例えば、ヒプロメロース(E464)、エチルセルロース、マクロゴール、タルク(E553b)、二酸化チタン(E171)、または酸化鉄(E172)で形成されてもよい。
前記組成物は任意で徐放することができるが、不整脈急性発症が起きた場合には活性成分を迅速に送達する必要があり、長期処置の場合には(避妊薬)第2の作用があるので、このような組成物は好ましくない。
別の態様において、式(I)の化合物は注射(特に静脈内)投与に適した形態である。この場合は、トルサード・ド・ポワントのエピソードの処置中に、最近の事象が起きた場合に、または不整脈急性発症が起きた場合に特に適している。
他の態様において、前記化合物は皮下移植片によって送達することができる。このような移植片は避妊において用いられ、前述の化合物を含有する。移植片が所定の位置に置かれたら、該化合物は血中に直接拡散する。現在、市場に出回っている移植片(Nexplanon(登録商標))は、一般的に、3年間、有効性を示すのに十分なホルモンを含有する。
前述の化合物はまた、含浸済IUD、特に、子宮内腔に挿入され、レボノルゲストレルを5年間送達するMirena(登録商標)IUDでも送達することができる。
前記化合物はまた含浸済リングでも送達することができ、含浸済リングは3週間ごとに交換される。
前記の化合物は、局所組成物(軟膏またはクリーム、特に、腟用の軟膏またはクリーム)で送達することができる。
これらの化合物が経皮パッチによって送達されることを想定することも可能である。
一般的に、患者が女性であることが極めて好ましい。しかしながら、式(I)の化合物はまた、特に男性でも、好ましくは、アンドロゲンが式(I)の化合物と組み合わせて投与される場合にも使用することができる。
従って、本発明は、トルサード・ド・ポワントを処置または予防するための、同時使用、別々での使用、または長期間にわたる使用のための式(I)の化合物とアンドロゲン(NR3C4受容体を活性化するステロイドホルモン化合物)とを含有する組成物に関する。
好ましい一態様において、前記アンドロゲンは、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、アンドロステロン、およびジヒドロテストステロンより選択される。
このような併用療法は男性および女性において使用することができる。
本発明はまた、トルサード・ド・ポワントの処置を目的とする薬物を調製するための一般式(I)の化合物の使用も含む。
本発明はまた、トルサード・ド・ポワントのエピソードの発生、またはトルサード・ド・ポワントのリスクが高いことを示唆する再分極障害の発生の(一次または二次)予防を目的とする薬物を調製するための一般式(I)の化合物の使用も含む。
本発明はまた、トルサード・ド・ポワントの発生、またはトルサード・ド・ポワントのリスクが高いことを示唆する再分極障害の発生のリスクを有する女性を対象にした経口避妊薬を調製するための一般式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明はまた、患者においてQTを短くすることを目的とする薬物を調製するための一般式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明はまた、トルサード・ド・ポワントまたは不整脈急性発症のエピソードを経験したことがある患者に適切な量の式(I)の化合物を投与する段階を含む、患者を処置するための方法も含む。
本発明はまた、患者に適切な量の式(I)の化合物を投与する段階を含む、患者におけるトルサード・ド・ポワントのエピソードの発生、またはトルサード・ド・ポワントのリスクが高いことを示唆する再分極障害の発生を(一次または二次)予防するための方法も含む。
本発明はまた、適切な量の式(I)の化合物を患者に投与する段階を含む、患者においてQTを短くするための方法も含む。
さらに具体的には、本発明は、トルサード・ド・ポワントの1つもしくは複数のエピソードを処置または予防するのに十分な量および/またはこの患者のQTcを短くするのに十分な量の式(I)の化合物またはさらに具体的には前記の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む。この化合物は単独で投与されてもよく、同時に、連続して、または長期間にわたって用いられる別の化合物(特に、前述したような化合物、IGF-I、またはアンドロゲン特性を有する化合物)と共に投与されてもよい。投与は前記の通りに行われ、特に、経口で、または皮下に行われる。
[本発明1001]
トルサード・ド・ポワントを処置するための使用のための一般式(I)
Figure 0006967012
の化合物:
式中、
- R1が、H、CH 3 、CH 2 -CH 3 、CH=CH 2 、C≡CHより選択され、
- R2が、CH 3 、CH 2 -CH 3 、CH=CH 2 、C≡CHより選択され、
- -R3が、-H、-CH 3 、=CH 2 (環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)、≡CH(環の炭素とR3との間の結合がさらに三重結合である)より選択され、
- -R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択される。
[本発明1002]
トルサード・ド・ポワントのエピソードの発生を予防するための使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1003]
糖尿病患者における突然死を予防するための使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1004]
前記患者が、トルサード・ド・ポワントの発生の素因を有することを特徴とする、本発明1001〜1003のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1005]
前記患者が、QT延長薬物を用いた処置の後の患者であることを特徴とする、本発明1004の使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1006]
前記患者がトルサード・ド・ポワントのエピソードを経験した後に、前記化合物が、該患者に投与されることを特徴とする、本発明1001〜1005のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1007]
前記患者がトルサード・ド・ポワントのエピソードを経験した後に、前記化合物が、15日未満または15日間の期間にわたって該患者に投与されることを特徴とする、本発明1001の使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1008]
前記患者に投与される式(I)の化合物の一日量が30μg〜3mgであることを特徴とする、本発明1001および本発明1001の従属している本発明1004〜1006のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1009]
前記患者に投与される式(I)の化合物の一日量が30μg〜300μgであることを特徴とする、本発明1002〜1005のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1010]
経口投与に適した形態であることを特徴とする、本発明1001〜1007のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1011]
注射投与に適した形態であることを特徴とする、本発明1001および本発明1006〜1010のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1012]
前記患者が女性であることを特徴とする、本発明1001〜1011のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1013]
レボノルゲストレル、ノルエチステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、および19-ノルテストステロンからなる群より選択されることを特徴とする、本発明1001〜1012のいずれかの使用のための一般式(I)の化合物。
[本発明1014]
トルサード・ド・ポワントを処置または予防するための、同時使用、別々での使用、または長期間にわたる使用のための一般式(I)の化合物とアンドロゲンとを含有する組成物。
[本発明1015]
前記アンドロゲンが、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、アンドロステロン、およびジヒドロテストステロンからなる群より選択されることを特徴とする、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
糖尿病患者における突然死を予防するための、同時使用、別々での使用、または長期間にわたる使用のための一般式(I)の化合物とIGF-Iとを含有する組成物。
[本発明1017]
男性である糖尿病患者における突然死を予防するための使用のための、一般式(I)の化合物およびアンドロゲン。
ソタロールを与えた患者と避妊方法の特徴。H3は、ソタロールを投与して3時間後の値を示す。統計値:nsはp>0.1を示す。様々な検定(Chi2検定とトレンド、一方向ANOVAとチューキー、またはクラスカル・ウォリスポストテストとダンポストテストを使用した。定量データを平均±標準誤差または中央値と四分位数間範囲で表した。★(ホルモンなし対ドロスピレノン)、★★(レボノルゲストレル対ドロスピレノン)、#(デソゲストレル対ゲストデン)、§(レボノルゲストレル対ホルモンなし)、‡(ゲストデン対ホルモンなし)。PC1値は、変数ΔQTc(％)、ΔTpTe(％)、およびΔTAmp(％)の主成分による分析によって得られ、ソタロールを服用して3時間後に得られたIKr阻害を量的に反映している。 ピルタイプの関数としての80mgソタロールを投与して3時間後のPC1値。統計値(有意な値)はクラスカル・ウォリス検定とダンポストテストによって得られた。有意性と閾値:p<0.05。 ピルタイプの関数としての80msソタロールを投与して3時間後のQTc(ms)の差の値。統計値(有意な値)はANOVAとチューキーポストテストによって得られた。p<0.01。 避妊タイプの関数としての、ソタロールによって誘発された二重T波ピークを有する患者の数と割合。
実施例1 - IKrカリウムチャンネルの阻害を表すマーカーの開発
IKrカリウムチャンネルの阻害を表すマーカーを開発するために、健康状態が良く、18〜60歳、欧州または北アフリカ出身の995人のボランティアからなるコホートに対して得られた結果を用いた。
結果は、下記のマーカーを同定するのに役立った探索コホートに対して、および、該探索コホートに対して得られた結果を検証するのに役立った再現コホートに対して、得られた。
簡単に述べると、患者が仰向けで10秒間休息した後に、患者の心電図(ECG)(それぞれ1人、10秒間にわたって3回繰り返して行った)を記録した。次いで、80mgソタロールの単回経口用量を患者に与え、ECGモニタリングを続けた。ソタロールを服用して3時間後、対象が仰向けで10分間、横になった後に、ECGを(3回繰り返して)再記録した。
ECGの分析
ソタロールによるQTの延長は先天性の医原型のQT延長症候群LQT2に相当するものである。基底トレースと、ソタロールを服用して3時間後のトレースとの間の従来の差が出現することがECGにおいて確証された。
QTcF(Fridericiaの式を用いて補正したQT)、TpTe(T波の第1ピークと終点との間の間隔)、TAmp(T波の第1ピークの振幅)、およびT波における二重ピーク(ノッチと呼ぶ)の存在を定量した。ICHガイドラインE14に従って、Fridericia補正(QTcF)を用いてQTを心拍に対して補正した。
ECGデータの分析はCARDIABASEソフトウェア(Group Banook, Nancy, France)を用いて行った。
TpTeは、V3、V4、およびV5導出での代表的な拍動に対して接線法を用いて3回繰り返して測定した(10秒のECGの平均表示)。T波の二重ピーク(ノッチ)が起きた場合には、第1ピークのT波の振幅の方が小さくても、考慮されるピークは第1ピークであった。得られた平均値を保存した。TpTe をV3、V4、またはV5において測定することが不可能な場合は、代わりにV2(V3の代わり)またはV6(V4/V5の代わり)において測定を行った。
TAmpを測定するために、位置決めは、DII、V2、およびV3誘導での代表的な拍動においてT波の第1ピークの最大振幅の箇所で行った(10秒のECGの平均表示)。これらの3つの誘導に起因し、3つの異なる10秒のECG(3回繰り返した)において測定したTAmp値の平均を計算および保存した。これらの誘導のうちの1つにおいてTAmpを測定することが(特に、値が低い(<0.1mV)のために)可能でなければ、V4誘導を使用した。
QTcFは、DII誘導において3回の連続した拍動について接線法を用いて測定した。3回繰り返した評価の平均値を保存した。
測定は、評価を行う人の間で首尾一貫しており、再現性があることを確認することができた。
これらのパラメータについて、H3で得られた値と基底値との間の差を測定した。この差を基底値に対するパーセントで表し、計算値が正になるように計算を行った。
従って、以下の計算を行った。
ΔQTcF(％)=(H3でのQTcF-基底でのQTcF)/(基底でのQTcF)×100
ΔTpTe(％)=(H3でのTpTe-基底でのTpTe)/(基底でのTpTe)×100
ΔTAmp(％)=(基底でのTAmp-H3でのTAmp)/(基底でのTAmp)×100
二重ピーク(ノッチ)を評価するために、ECGを全て2人の研究者によって独立して評価した。2人の研究者の間で合意があった場合には、患者をノッチャーまたは非ノッチャーと呼んだ。評価に不一致が生じた場合には、対象を、これらの群に含めなかった(従って、評価コホートでは10人の対象しか分類できず、再現コホートでは8人の対象しか分類できなかった)。
主成分分析
主成分分析を計算値ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpに対して行った。これにより、3つの相関した初期値が伝える情報をよりうまく考慮に入れた、3つの相関しない代替マーカーPC1、PC2、およびPC3を作成することが可能になった。統計解析はRソフトウェア(https://www.r-project.org/)を用いて行った。主成分分析(PCA)は、相関した変数を、互いに相関しない新たな変数に変換することを可能にする方法である。
結果
心電図におけるソタロール誘発性変化
ソタロールを投与して3時間後の心電図において観察された変化からIKrチャンネルの阻害が示唆される。評価した定性パラメータまたは定量パラメータに関係なく、探索コホートおよび再現コホートにおいて結果と観察は似ている。
以前の研究と一致して、同様に、ソタロールはQTcF期間の絶対的変化および相対的変化(それぞれ、21.4±14msおよび5.5±3.5％)を誘発する。
T波の形状の典型的な変化も観察され、探索コホートと再現コホートとの間で、TpTeが増加し(14.2±15.6対15.9±20.5％、p=ns(有意でない))、TAmpが減少した(13.6±15.7対12.8±15.3％、p=ns)。
しかしながら、観察された全ての変化において患者間の大きなばらつきが観察された。H3と基底値との間のTpTe、TAmp、およびQTcFの変動は2つのコホート間で同じ比率で自己相関を示す。
最後に、2つのコホートのそれぞれにおいて40人(8％)または51人(10％)の対象が二重ピーク(ノッチ)を示した。これらの対象はほぼ女性だけであり、これらの患者のΔTpTe、ΔQTcF、およびΔTAmpは非ノッチャー(二重ピークのない患者)について観察されたものよりも大きかった。
主成分分析
主成分分析により、心室再分極のソタロール誘発性変化と関連付けられる3つの新たな定量値を作成することが可能になった。
表現型分散の約65〜67％を説明する第1成分(PC1)は、IKrチャンネル阻害後の典型的な変化、すなわち、TpTeおよびQTcFの増加ならびにTAmpの減少を反映している(表1)。
検討されているPC1変数は、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれと最も良く相関する変数である。このことは、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれを用いてPC1について計算することができる相関係数が、問題になっているΔQTc、ΔTAmp、またはΔTpTeについて他の主成分PC2およびPC3について計算された相関係数よりも(絶対値では)大きいことを意味する。本実施例の表1から、PC1の相関係数の絶対値は、ΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeのそれぞれについて計算されたPC2およびPC3の相関係数の絶対値よりも大きいことがはっきりと分かる。
主成分分析がどのように行われるかに応じて、PC1は前記のΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeと正にまたは負に相関することがある。
PC1値は、IKr阻害を決定するECG徴候の出現と非常に良く関連付けられ、かつ、QT延長を伴うトルサード・ド・ポワントのエピソードのリスク上昇と関連付けられると推定される。
PC1マーカーを証明することを可能にした本研究において行われた計算の状況において、PC1はΔQTc、ΔTAmp、およびΔTpTeと負に相関する。
従って、これらの値の増加はPC1の減少につながる。
二重ピークを示した患者(ノッチャー)では、この二重ピークを示さなかった患者(非ノッチャー)と比較してPC1値の有意な減少(p<10-4)が、探索コホート(-2.5±1.5vs0.3±1.1)または再現コホート(-2.3±1.8vs0.3±1.1)の一方または他方において観察された。
従って、PC1値はIKr阻害の代替定量値である。
他の主成分(PC2およびPC3)は、それぞれ、表現型分散の約19〜21％および14％を説明した。
（表１）探索コホート(n=489、表の上部分)または再現コホート(n=495、表の下部分)におけるΔTAmp、ΔTpTe、ΔQTcF、および主成分の間の相関(r)
Figure 0006967012
PC1は、ΔTAmp、ΔTpTe、およびΔQTcFと同じ意味で相関することがはっきりと観察され(本実施例では負に相関する)、このことはPC2またはPC3の場合では該当しない。
PC1とΔTAmp、ΔTpTe、およびΔQTcFとの相関係数の絶対値は、PC2またはPC3とこれらの値との相関係数の絶対値よりも大きいことも観察された。
結論
予想通り、基底値と、ソタロールを服用して3時間後との間に、TpTeおよびQTcFの増加とTAmpの減少が観察された。
ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpの主成分分析によって得られた新たなPC1値は、「Δ」データ(ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmp)の全分散のほとんどを説明し、従って、QTcFおよびTpTeの増加の共通機構と関連付けられ、TAmpの減少と関連付けられる。
従って、PC1は薬物誘発性IKr阻害の定量的かつ統合的なマーカーである。
実施例2 - レボノルゲストレルおよびデソゲストレルにはIKrカリウムチャンネル阻害に対してかなりの保護作用がある
集団
本研究は、健康状態が良く、欧州型または北アフリカ型、18〜60歳、QTcF<450msであり、既知の疾患も慢性病もなく、避妊以外の慢性処置もなく、先天性QT延長症候群、不整脈、突然死の家族歴が全くない615人の女性に対して行った。
様々なQTcF、TAmp、およびTpTeデータの測定および計算
実施例1と同じプロトコールに従って、80mgの単回経口用量のソタロールを投与する前におよびこれを投与して3時間後に、QTcF、TAmp、およびTpTeを測定した。
ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpも計算した。
主成分分析
3つの新たな無相関の値 PC1、PC2、およびPC3を作成するために、主成分分析をΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpに対して行った(XLStat software, Addinsoft(登録商標))。
結果
このように得られたPC1変数(ΔTAmp、ΔTpTe、およびΔQTcFとの相関係数の絶対値は、PC2またはPC3と、これらの値との相関係数の絶対値より大きい)は、(QTcFおよびTpTeの増加ならびにTAmpの減少を特徴とする)観察された表現型分散の63％を説明する。この態様において、PC1は、ΔQTcF、ΔTpTe、およびΔTAmpと同じ意味で正に相関する。すなわち、これらの値が増加する場合にPC1は増加する(表2)。
（表２）PCA後に得られた変数と因子との間の相関、および全分散へのこれらの各因子の寄与(n=498)
Figure 0006967012
図1は、ソタロールを与えまた避妊ホルモンも与えた患者の様々な特徴を示す。
以下が観察された。
- 避妊タイプの関数としてサブグループの間でQTcF基底値と、投与して3時間後の血漿中ソタロール濃度とは差がなく、またカリウム血症も差がなかった。
- ドロスピレノンを服用した患者のQTcFの延長は、ホルモン避妊がなされていない患者について観察されたQTcFの延長よりも大きく(6.6±2.6ミリ秒)、レボノルゲストレルを服用した患者について観察されたQTcFの延長よりも大きかった(7.0±2.7ミリ秒)(図3)。
- ドロスピレノンを服用した患者およびゲストデンを服用した患者は、ソタロールを投与して3時間後の二重ピーク(ノッチ)の発生率(それぞれ、25.8％および23.5％)が、デソゲストレルを服用した患者(7.3％)、レボノルゲストレルを服用した患者(16.4％)、またはホルモン避妊がなされていない患者(13.4％)よりも高いことを示した(p<0.01)(図4)。
- ドロスピレノン群のPC1値は、経口避妊がなされていない患者群よりも有意に大きかった(それぞれ、0.56[-0.13;1.5]および0.09[-0.58;1.1]、p<0.05)(図2)。
- デソゲストレル群およびレボノルゲストレル群のPC1値は中くらいであった(それぞれ、0.27[-0.47;1.2]および0.22[-0.54;1.2])(図2)。
従って、薬物服用によって誘発されるIKrチャンネル阻害のリスクについて経口避妊法が全て同一とは限らないことが分かる。
ドロスピレノンは薬物誘発性IKr阻害の最大リスクを示すのに対して、レボノルゲストレルおよびデソゲストレルは中間であるように考えられ、その代わりに、レボノルゲストレルはQTの延長について保護的であり、デソゲストレルはT波の二重ピーク(ノッチ)の出現について保護的である。
本発明者らは、これが、アンドロゲン作用がないドロスピレノンと比較して、これらの2種類のホルモンのプロゲストゲン作用とアンドロゲン作用の両方によるものだという仮説を提唱する(表3)。
これらのプロゲストゲンと同時に投与されるエストロゲン(エチニルエストラジオール)の用量が減らされるか、またはなくなったら、これらのプロゲストゲンの保護効果はいっそう顕著になると考えられる。
（表３）ホルモン避妊用の様々な経口ピルの特徴
Figure 0006967012
略語: EE:エチニルエストラジオール、PG:プロゲストゲン、★:プラセボを使用した日またはピルを使用しなかった日を除く、EEを併用した場合。
実施例3 - テストステロンの投与によるトルサード・ド・ポワントの処置
虚血性心疾患およびエルトハイム・チェスター病に罹患しており、医原性により促されるQT延長およびノッチング(T波の二重ピーク(ノッチ)) を伴うトルサード・ド・ポワントによる不整脈急性発症と、1週間未満で7回超のエピソードを伴う徐脈とを有する、男性において、末梢性腺機能低下症が同定された。
テストステロン(Androtardyl(登録商標)、エナント酸テストステロン250mg/ml)を、テストステロンレベルを維持することで性腺機能低下症を治すことを可能にする量で患者に投与した。徐脈は治り、二次予防として植込み型除細動器を移植した。
テストステロンを導入した後に、生体利用可能なテストステロンの循環濃度と患者の再分極とが正常化した。
テストステロンを導入して3ヶ月後に除細動器のモニタリングによって、背景にある健康状態(エルトハイム・チェスター)のために患者が必要としたQTc延長薬物(ベムラフェノブ)を再導入してもトルサード・ド・ポワントは再発しないことが確認された。
この臨床例は、トルサード・ド・ポワントを処置および予防するためのホルモン調整の有効性を支持する。
結論
実施例3は、テストステロンが、QTcに及ぼす議論されたその作用以上に、トルサード・ド・ポワントの不整脈急性発症を呈している患者を処置することができるという初めての証明である。
実施例2は、アンドロゲン作用を有するプロゲストゲンピルが、PC1マーカー値のわずかな増加によって証明されるようにIKrチャンネル阻害を制御するので、トルサード・ド・ポワントのエピソードを予防するのに使用できることを示す。従って、本実施例は、トルサード・ド・ポワントのリスクを高める薬物の関節投与の存在下で、これらのピルに保護効果があることをはっきりと示している。
実施例2に示したアンドロゲン作用を有するプロゲストゲンピルの特性と、実施例3の臨床結果とがあるので、特に、女性において、トルサード・ド・ポワントのエピソードを経験したばかりの患者または不整脈急性発症を経験している患者を処置する間にトルサード・ド・ポワントを処置するために、アンドロゲン作用を有するプロゲストゲンピルを使用することを想定することができる。
しかしながら、これらの分子による作用を増幅するためには、前記の通りに、これらのピルの中にあるエストロゲン量を減らすこと、および純粋なプロゲストゲンに基づくピルを投与することが好ましい。

Claims (17)

  1. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、患者におけるトルサード・ド・ポワントの処置のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、かつ、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有する、薬学的組成物。
  2. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、患者におけるトルサード・ド・ポワントのエピソードの発生の予防のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、かつ、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有する、薬学的組成物。
  3. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、トルサード・ド・ポワントの発生に起因する糖尿病患者における突然死の予防のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、かつ、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有する、薬学的組成物。
  4. 前記患者が、トルサード・ド・ポワントの発生の素因を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  5. 前記患者が、QT延長薬物を用いた処置の後の患者であることを特徴とする、請求項4に記載の薬学的組成物。
  6. 前記患者がトルサード・ド・ポワントのエピソードを経験した後に、該患者に投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. 前記患者がトルサード・ド・ポワントのエピソードを経験した後に、15日未満または15日間の期間にわたって該患者に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組成物。
  8. 前記患者に投与される式(I)の化合物の一日量が30μg〜3mgであることを特徴とする、請求項1および4〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  9. 前記患者に投与される式(I)の化合物の一日量が30μg〜300μgであることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  10. 経口投与に適した形態であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  11. 注射投与に適した形態であることを特徴とする、請求項1および6〜10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  12. 前記患者が女性であることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  13. 前記一般式(I)の化合物がレボノルゲストレル、ノルエチステロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、および19-ノルテストステロンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  14. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、トルサード・ド・ポワントの処置または予防のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有し、かつ、
    アンドロゲンと同時にまたは別々に投与される、またはアンドロゲンと共に長期間にわたって投与されるように用いられる、薬学的組成物。
  15. 前記アンドロゲンが、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、アンドロステロン、およびジヒドロテストステロンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項14に記載の薬学的組成物。
  16. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、トルサード・ド・ポワントの発生に起因する糖尿病患者における突然死の予防のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有し、かつ、
    IGF-Iと同時にまたは別々で投与される、またはIGF-Iと共に長期間にわたって投与されるように用いられる、薬学的組成物。
  17. 一般式(I)
    Figure 0006967012
    の化合物を含む、トルサード・ド・ポワントの発生に起因する男性である糖尿病患者における突然死の予防のための薬学的組成物であって、
    式中、
    R1が、H、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R2が、CH3、CH2-CH3、CH=CH2、C≡CHより選択され、
    R3が、-H、-CH3、=CH2(環の炭素とR3との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    R4が、-H、-OH、および=O(環の炭素とR4との間の結合がさらに二重結合である)より選択され、
    一般式(I)の化合物がアンドロゲン活性を有し、かつ、
    アンドロゲンと組み合わせて投与されるように用いられる、薬学的組成物。
JP2018555113A 2016-04-19 2017-04-18 ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン Active JP6967012B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1653468 2016-04-19
FR1653468A FR3050113B1 (fr) 2016-04-19 2016-04-19 Methode de traitement et de prevention des torsades de pointes
PCT/EP2017/059097 WO2017182421A1 (fr) 2016-04-19 2017-04-18 Hormones steroidiennes pour le traitement et la prevention des torsades de pointes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019513811A JP2019513811A (ja) 2019-05-30
JP2019513811A5 JP2019513811A5 (ja) 2020-05-07
JP6967012B2 true JP6967012B2 (ja) 2021-11-17

Family

ID=56802557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018555113A Active JP6967012B2 (ja) 2016-04-19 2017-04-18 ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11666584B2 (ja)
EP (1) EP3445371B1 (ja)
JP (1) JP6967012B2 (ja)
CN (1) CN109152786B (ja)
CA (1) CA3021250A1 (ja)
DK (1) DK3445371T3 (ja)
FR (1) FR3050113B1 (ja)
WO (1) WO2017182421A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060079492A1 (en) * 1999-10-25 2006-04-13 Ahlem Clarence N Compositions and treatment methods
US20050233970A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
FR3050113A1 (fr) 2017-10-20
CA3021250A1 (fr) 2017-10-26
DK3445371T3 (da) 2020-08-24
CN109152786A (zh) 2019-01-04
CN109152786B (zh) 2021-11-12
FR3050113B1 (fr) 2019-08-02
WO2017182421A1 (fr) 2017-10-26
US20200352960A1 (en) 2020-11-12
EP3445371B1 (fr) 2020-06-03
US11666584B2 (en) 2023-06-06
JP2019513811A (ja) 2019-05-30
EP3445371A1 (fr) 2019-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Santoro et al. The menopause transition: signs, symptoms, and management options
Davis et al. Treating menopause—MHT and beyond
Lobo Menopause and aging
Riecher-Rössler et al. Estrogens and gonadal function in schizophrenia and related psychoses
Smith et al. Opioid-induced androgen deficiency (OPIAD)
US7067557B2 (en) Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
Federici et al. New and consolidated therapeutic options for pubertal induction in hypogonadism: in-depth review of the literature
Williams et al. Hormonal contraceptives and dermatology
JP2023526580A (ja) 有害作用が低減された避妊組成物
Warren et al. Menopause and hormone replacement
US20030191096A1 (en) Method of hormonal therapy
Palomba et al. Efficacy predictors for metformin and clomiphene citrate treatment in anovulatory infertile patients with polycystic ovary syndrome
JP2019501113A (ja) 脂肪肝に伴う希発排卵の治療
Kazerooni et al. Short-term metformin treatment for clomiphene citrate–resistant women with polycystic ovary syndrome
Korenman et al. Reproductive hormone function: the perimenopausal period and beyond
Davis et al. Menopause—Biology, consequences, supportive care, and therapeutic options
Al-Shaikh et al. Use of clomiphene or letrozole for treating women with polycystic ovary syndrome related subfertility in Hilla city
Koysombat et al. New advances in menopause symptom management
JP6967012B2 (ja) ウェーブバースト型不整脈を処置および予防するためのステロイドホルモン
JP2010523512A (ja) 新規ドロスピレノン／１７β−エストラジオール投与計画、組み合わせ医薬、およびこの投与計画を行なうためのキット
Chung et al. Microdose gonadotropin-releasing hormone agonist in the absence of exogenous gonadotropins is not sufficient to induce multiple follicle development
Vigneswaran et al. The pathophysiology and management of menopausal symptoms
Safar et al. Hypertension in postmenopausal women
Vigneswaran et al. The Use of Estrogens and Progestogens in Menopausal Hormone Therapy
Fisher et al. Clinical Manifestations

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20190412

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190517

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200324

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200324

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210125

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210506

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210520

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20210615

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20210521

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210930

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211022

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6967012

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150