TW202416992A

TW202416992A - 雌激素受體降解劑之給藥方案

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Publication number: TW202416992A
Application number: TW112132872A
Authority: TW
Inventors: 羅納德佩克; 伊恩泰勒; 志峰姜; 西比爾安德森; 雪莉高夫; 約翰佛蘭根
Original assignee: 美商亞文納營運公司
Priority date: 2022-08-31
Filing date: 2023-08-30
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本文揭示用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A

Description

雌激素受體降解劑之給藥方案

本發明部分提供用於向個體投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽作為單一藥劑用於治療癌症之給藥方案。 相關申請之交叉引用

本申請案主張2023年2月15日申請之美國申請案第63/445,950號、2022年12月8日申請之美國申請案第63/431,082號及2022年8月31日申請之美國申請案第63/402,671號之優先權及權益，該等申請案中之各者之全部內容均以引用之方式併入本文中。

某些雙官能化合物可靶向特定細胞蛋白以經由泛素-蛋白酶體系統進行降解。此類靶向雌激素受體(ER)以進行泛素化及後續降解之蛋白水解靶向嵌合化合物( 亦即，「PROTAC®蛋白質降解劑」)之實例揭示於國際公開案第WO 2018/102725號中，該公開案以全文引用之方式併入本文中。此類雙官能分子展現一系列符合ER降解之藥理學活性，包括(但不限於)治療或改善疾病病狀，諸如癌症( 例如，乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內膜癌)或子宮內膜異位。

尤其受關注之雙官能分子為韋德格司群(vepdegestrant)( 亦即，( S)-3-(5-(4-((1-(4-((1 R,2 S)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌 -1-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮或(3 S)-3-[1,3-二氫-1-側氧基-5-[4-[[1-[4-[(1 R,2 S)-1,2,3,4-四氫-6-羥基-2-苯基-1-萘基苯基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌基]-2 H-異吲哚-2-基]-2,6-哌啶二酮(在本文中稱為「化合物A」或「Cpd A」))，其具有分子式C ₄₅H ₄₉N ₅O ₄及以下結構：。

化合物A作為靶向雌激素受體(ER)以潛在治療乳癌之PROTAC®蛋白質降解劑處於開發中，且已證明為經由泛素-蛋白酶體路徑進行靶向蛋白質泛素化及降解之適用調節劑。

需要化合物A作為口服藥劑用於治療癌症( 例如，乳癌)之適當給藥方案，以改善其對於患者的益處(包括安全性及功效)以及便利性同時使對於患者之不良事件及風險最小化。

提供此發明內容係為了以簡化形式引入對下文在實施方式中進一步描述之概念之選擇。此發明內容並不意欲鑑別所主張之標的物之關鍵特徵或基本特徵，亦不意欲在判定所主張之標的物之範疇中單獨用作輔助。

本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物A之每日劑量為約100 mg或約200 mg。

本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：，其中化合物A之每日劑量為約100 mg或約200 mg。

在實施例中，每天一次(QD)投與每日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，向該個體經口投與每日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，該個體處於進食狀態。

在實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。

在實施例中，該癌症為乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。

在實施例中，該癌症為乳癌、肺癌或前列腺癌。

在實施例中，該癌症為乳癌。在實施例中，該乳癌為轉移性或局部晚期的。在實施例中，該乳癌為雌激素受體陽性(ER+)乳癌( 例如，人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的)。

在實施例中，該個體為人類。

如所主張，應理解前文一般描述及以下詳細描述兩者皆僅為例示性及解釋性的，且並不限制本發明。

藉由參考以下對本發明之實施例及其中所包括之實例之詳細描述可更容易理解本發明。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲為限制性的。化合物A：作為靶向雌激素受體(ER)以潛在治療乳癌之PROTAC®蛋白質降解劑處於開發中，且已證明為經由泛素-蛋白酶體路徑進行靶向蛋白質泛素化及降解之適用調節劑。

化合物A及其醫藥學上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO 2018/102725號及美國專利第10,647,698號、第10,899,742號及第11,104,666號；國際公開案第WO 2021/041348號；美國序列號17/472,847；美國序列號17/548,842；及美國序列號17/873,748中。前述參考文獻中之各者的內容均以全文引用的方式併入本文中。

定義除非本文中另外定義，否則與本發明結合使用之科學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常理解之含義。

本文所描述之發明可適當地在不存在本文中未特定揭示之任何要素的情況下實踐。

除非另外指示，否則如本文所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。舉例而言，「一(a)」取代基包括一或多個取代基。

如本文所用，術語「約」當用於修飾數值定義之參數( 例如，化合物A之劑量)時，意謂該參數可變化多達低於或高於該參數之規定數值的10%。舉例而言，約5 mg之劑量意謂5 mg ± 10%，亦即，其可在4.5 mg至5.5 mg範圍內變化。

如本文所用，術語包括(但不限於)「藥劑」、「組合物」、「化合物」、「藥物」及「治療劑」可互換使用，以指包括於本發明之方法及用途中的化合物。

如本文所用，術語「個體」、「參與者」及「患者」可互換使用，以指任何動物，包括哺乳動物。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物、人類及類似動物，且涵蓋未出生之哺乳動物。在實施例中，人類為適合的個體。人類個體可為任何性別且處於任何發育階段。

化合物A為生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutics Classification System)IV類化合物(低溶解性/低滲透性)。化合物A可與其差向異構體化合物B相互轉化：。

臨床前資料表明，相較於化合物A，化合物B之暴露受限(＜26%)。化合物B並不降解ER；然而，相較於化合物A，化合物B顯示對ER依賴性轉錄的類似拮抗作用。

其他實施例係關於化合物A之醫藥學上可接受之鹽。化合物A之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。

其他實施例亦關於化合物A之醫藥學上可接受之酸加成鹽。適合的酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。適合的酸加成鹽( 亦即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽)之非限制性實例包括(但不限於)乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。

額外實施例係關於化合物A之鹼加成鹽。適合的鹼加成鹽由形成無毒鹽之鹼形成。適合的鹼鹽之非限制性實例包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。

化合物A可與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種鹽。可用於製備化合物A之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的彼等酸，該等無毒酸加成鹽例如含有藥理學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[ 亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。除上文所提及之酸之外，化合物A亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。

可用作製備化合物A之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑的化學鹼為與化合物A形成無毒鹼鹽的鹼。此類無毒鹼鹽包括(但不限於)衍生自此類藥理學上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子( 例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子( 例如，鈣及鎂))的彼等鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺))及低碳烷醇銨及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。

亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

關於適合的鹽之綜述，參見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。製備化合物A之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者已知的。

給藥方案 本文提供用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，每天一次(QD)投與每日劑量之化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，向個體經口投與每日劑量之化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，該個體處於進食狀態。

在實施例中，化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為約100 mg或約200 mg，或其等效量之醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為約100 mg，或其等效量之醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為約200 mg，或其等效量之醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，化合物A：的每日劑量為約200 mg。

在實施例中，化合物A：的每日劑量為約100 mg。

在實施例中，化合物A：的每日劑量為200 mg。

在實施例中，化合物A：的每日劑量為100 mg。

在實施例中，化合物A：以游離鹼形式投與。

在實施例中，該癌症為乳癌、肺癌或前列腺癌。

在實施例中，該癌症為乳癌。

在實施例中，該乳癌為轉移性或局部晚期的。

在實施例中，該乳癌為雌激素受體陽性(ER+)乳癌。

在實施例中，雌激素受體陽性(ER+)乳癌為人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的。

在實施例中，該個體為人類。

本文亦揭示化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽，其根據前述實施例中之任一者使用。

本文亦揭示化合物A：或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造根據前述實施例中之任一者的藥劑。

本文所述之實施例中之各者可與本文所述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例與其所組合之實施例一致。

投與及給藥 如本文所用，術語「治療(treat)」及「治療(treating)」癌症或癌症相關疾病意謂向患有癌症或經診斷患有癌症之個體、參與者或患者投與根據本發明之單藥療法，以達成至少一種積極治療作用，諸如(例如)，減少癌細胞數目、減小腫瘤大小、降低癌細胞浸潤至周邊器官中之速率或降低腫瘤轉移或腫瘤生長速率，逆轉、緩解、抑制此類術語所適用之病症或病狀或此類病症或病狀之一或多種症狀的進展，或預防此類術語所適用之病症或病狀或此類病症或病狀之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，故除非另外指示，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」及「療法(therapy)」係指治療行為。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減小(或毀壞)贅生性或癌細胞之增殖；抑制癌轉移或贅生性細胞；使腫瘤大小縮小或減小；緩解癌症；減少由癌症引起之症狀；增加罹患癌症之彼等之生活品質；減少治療癌症所需之其他藥品之劑量；延緩癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種耐藥性機制；及/或延長癌症患者之存活期。可以多種方式量測癌症中之積極治療作用(參見例如W. A. Weber, J. Nucl. Med. (2009) 50:1S-10S)。

如用於描述本文中之個體的「進食條件」或「進食狀態」意謂個體已在所關注時間點(諸如投與化合物A的時間)之前少於4小時時食用。在實施例中，處於進食狀態之個體已在投與化合物A之前4、3、2、1或0.5小時中之任一者內食用。

所使用及供用於治療個體之「量」係指單獨以單次或多次劑量提供任何持續時間(短暫、中等或長期)之可偵測反應、任何可量測或可偵測程度或持續任何持續時間( 例如，持續數小時、數天、數月、數年，緩解或治癒)的個體之所需結果或客觀或主觀益處的量。此類量典型地有效在可量測之程度上改善疾病、或疾病之一種、多種或所有不良作用/症狀、後果或併發症，但認為降低或抑制疾病之進展或惡化、或者提供疾病之穩定性( 亦即，不惡化)狀態亦為令人滿意的結果。術語「治療有效量」亦意謂在向個體投與後有效產生所需治療效果例如以遏制癌性腫瘤之生長或引起癌性腫瘤之收縮的單獨藥劑之量。關於癌症治療，治療有效量係指具有如下作用之量：(1)減小腫瘤大小；(2)抑制(亦即，在一定程度上減慢，較佳地停止)腫瘤轉移出現；(3)在一定程度上抑制(亦即，在一定程度上減慢，較佳地停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲；及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳地，消除)一或多種與癌症相關之徵象或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理學有效性亦可以誘導、增強、維持或延長患有此等特定腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活期的能力為特徵，該能力可以疾病進展前時間之延長量測。

如本文所用，「改善」係指特定疾病之症狀或臨床徵象特徵之程度、嚴重度、頻率及/或可能性的任何降低。「症狀」係指疾病或個體病狀之任何主觀跡象。

本發明之實施例提供劑量(dose)、用量(dosage)及給藥方案，其包含向個體投與一量或有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。該量或治療有效量可為約200 mg化合物A之游離鹼或其等效量之醫藥學上可接受之鹽之每日劑量。在實施例中，每日劑量為200 mg化合物A之游離鹼，或其等效量之醫藥學上可接受之鹽。

本發明之實施例提供劑量、用量及給藥方案，其包含向個體投與一量或有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。該量或治療有效量可為約100 mg化合物A之游離鹼或其等效量之醫藥學上可接受之鹽之每日劑量。在實施例中，每日劑量為100 mg化合物A之游離鹼，或其等效量之醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，每天一次(QD)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量。

化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可經口投與。經口投與可涉及吞咽，使得化合物A進入胃腸道，或可採用使得化合物A自口中直接進入血流之頰內或舌下投與。

在實施例中，經口投與每日劑量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可以醫藥組合物形式存在，該醫藥組合物包括醫藥學上可接受之賦形劑。「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可包括在本文所述之組合物中，在生理上適於醫藥用途且不會對個體引起顯著不良作用及治療作用的組分。術語「賦形劑」用於本文中以描述除化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大程度上視諸如投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質之因素而定。

本發明之方法及用途中之化合物A可在投與之前調配。調配物較佳將適合於特定投與模式。化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可與如此項技術中已知之醫藥學上可接受之賦形劑一起調配且以如此項技術中已知之廣泛多種劑型投與。適於經口投與的單位劑型或醫藥組合物包括(但不限於)錠劑；膠囊，諸如明膠膠囊；丸劑；散劑；顆粒劑；水性及非水性口服溶液及懸浮液，其被包裝於適合於再分成個別劑量的容器中。

投與或給藥方案之重複可視需要進行以獲得癌細胞之期望減少或減弱。如本文所用，「連續給藥時程」係無劑量中斷，例如無停止治療日的投與或給藥方案。治療週期之間無劑量中斷的28天治療週期之重複為連續給藥時程之實例。

在實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽每天投與一次以構成28天之完整週期。在根據本發明之方法及用途治療期間，繼續重複28天治療週期。

治療方法 在實施例中，本文提供用於治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之如本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，關於癌症的術語「局部晚期」可或可不以治癒意圖進行治療。舉例而言，局部晚期乳癌(LABC)係由美國國家綜合癌症網(U.S.National Comprehensive Cancer Network)定義為具有以下特徵的一小組乳癌：最晚期乳房腫瘤且無遠端轉移，其中腫瘤超過5 cm大小，伴有局部淋巴結腫大；直接延伸至胸壁或皮膚或兩者的任何大小之腫瘤(包括潰瘍或衛星結節)，不管是否有局部淋巴結腫大；局部淋巴結腫大之存在(臨床上固定或纏結的腋窩淋巴結，或者鎖骨下、鎖骨上或乳房內淋巴結腫大中之任一者)，不管腫瘤分期如何。(Garg等人Curr Oncol. 2015年10月; 22(5): e409-e410; National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Fort Washington, PA: NCCN; 2015. Ver. 2.2015。)

如本文所用，關於癌症的術語「轉移性」無法以治癒意圖進行治療。舉例而言，轉移性乳癌係指擴散越過乳房及鄰近淋巴結到達身體其他部分，例如骨、肝、肺、腦的乳癌。(www.cancer.org/cancer/breast-cancer。)

熟習此項技術者將能夠識別並診斷患者或個體之局部晚期癌症及轉移性癌症。

為方便起見，本文中可以使用某些熟知縮寫，包括：去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)、雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、激素受體(HR)、人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)、非小細胞肺癌(NSCLC)及孕酮受體(PR)。

在實施例中，癌症係選自肺癌、間皮瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、肝癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、血液系統惡性疾病、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、頭頸癌及前述癌症中之兩者或更多者的組合。

本文亦揭示治療個體之癌症的方法。在實施例中，該等方法包含治療個體之癌症，包含向該個體投與有效治療癌症之量的本文所述之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，該癌症為乳癌、肺癌或前列腺癌。

在實施例中，該癌症為乳癌。

在實施例中，該乳癌為轉移性乳癌。

在實施例中，該乳癌為局部晚期乳癌。

在實施例中，該乳癌為HR+乳癌。

在實施例中，該HR+乳癌為PR+及/或ER+乳癌。

在一些實施例中，該乳癌為PR+乳癌。

在實施例中，該乳癌為ER+乳癌。

在實施例中，該乳癌為ER+HER2-乳癌。

在實施例中，該乳癌為ER+HER2+乳癌。

在實施例中，該乳癌為局部晚期或轉移性ER+乳癌。

在實施例中，該乳癌為局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌。

在實施例中，該乳癌為局部晚期或轉移性ER+HER2+乳癌。

在實施例中，該乳癌為轉移性ER+、HER2-乳癌。

在實施例中，該乳癌為轉移性、ER+、HER2-乳癌，其亦為局部晚期的。

在實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌。

在實施例中，該肺癌為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

在實施例中，該前列腺癌為CRPC。

在實施例中，該前列腺癌為局部晚期或轉移性CRPC。

本文亦揭示治療個體之實體腫瘤的方法。在實施例中，本文揭示治療個體之實體腫瘤的方法，其包含向個體投與有效治療實體腫瘤之量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌、肺癌或前列腺癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌。舉例而言，在某些實施例中，該乳癌為HR+乳癌。在其他實施例中，該HR+乳癌為PR+及/或ER+乳癌ER+乳癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌。舉例而言，在某些實施例中，該乳癌為ER+HER2-乳癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌。舉例而言，在某些實施例中，該乳癌為ER+HER2+乳癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌。舉例而言，在某些實施例中，該乳癌為局部晚期或轉移性ER+ HER2-乳癌。

在實施例中，該實體腫瘤為乳癌。舉例而言，在某些實施例中，該乳癌為局部晚期或轉移性ER+ HER2+乳癌。

在實施例中，該實體腫瘤為肺癌。舉例而言，在某些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌。

在實施例中，該實體腫瘤為肺癌。舉例而言，在某些實施例中，該肺癌為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

在實施例中，該實體腫瘤為前列腺癌。舉例而言，在某些實施例中，該前列腺癌為CRPC。

在實施例中，該實體腫瘤為前列腺癌。舉例而言，在某些實施例中，該前列腺癌為局部晚期或轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

本文亦揭示治療個體之血液腫瘤的方法。在某些實施例中，該方法包含治療個體之血液腫瘤，包含向個體投與有效治療血液腫瘤之量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。

在實施例中，該血液腫瘤為白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤。

在實施例中，該血液腫瘤為白血病或淋巴瘤。

本文亦揭示治療疾病在標準療法後進展或不耐受標準療法的患有局部晚期或轉移性ER+HER2-乳癌、CRPC或NSCLC之個體之癌症的方法。

本文亦揭示治療患有局部晚期或轉移性2L+ER+HER2乳癌之個體之癌症的方法，該個體在局部晚期/轉移性情況下已接受先前激素/內分泌療法及化學療法。在實施例中，該方法包含投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽作為單一藥劑。

本文亦揭示治療患有局部晚期或轉移性2L+ER+HER2乳癌之個體之癌症的方法，該個體已接受用CDK4/6抑制劑進行之先前治療。在實施例中，該方法包含投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽作為單一藥劑。

實例為了可以更好地理解本發明，闡述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。

本文所使用之縮寫包括： ● AUC _0-8=自零至8小時的血漿濃度-時間曲線下面積； ● AUC _0-12=自0至12小時的血漿濃度-時間曲線下面積； ● AUC _tau=在給藥間隔內血漿濃度-時間曲線下面積，其中tau對於每日一次給藥為24小時且對於每日兩次給藥為12小時； ● BID=每日兩次； ● BMI=身體質量指數； ● CI=信賴區間； ● CR=完全反應 ● CBR=臨床效益率； ● CL/F=口服清除率 ● C _max=最大血漿濃度； ● T _max=達到最大濃度之時間； ● DDI=藥物-藥物相互作用； ● ER=雌激素受體； ● GCV=幾何變異係數； ● HER2=人類表皮生長因子受體2； ● FIH=首次用於人體； ● IR=立即釋放； ● mBC=轉移性乳癌； ● MTD=最大耐受劑量； ● ORR=整體反應率； ● PPI=質子泵抑制劑； ● PR=部分反應 ● rBA=相對生體可用率； ● RP2D=第2期建議劑量； ● R _AC=藥物累積比率 ● QD=每日一次； ● SA=單一藥劑； ● SD=穩定疾病； ● SAR=嚴重不良反應； ● SUSAR=疑似意外嚴重不良反應； ● AE=不良事件； ● SAE=嚴重不良事件； ● TEAE=治療引發不良事件； ● TRAE=治療相關不良事件；以及 ● V _ss=在穩態下之分佈體積。

化合物 A 臨床試驗 ( 「 FIH 研究」及「臨床藥理學研究」 ) 首次用於人體 ( 「 FIH 」 ) 研究正在一項進行中的1/2期、開放標記、劑量遞增及群組擴展研究中研究化合物A，以評估單獨的化合物A在患有雌激素受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性(ER+/ HER2-)局部晚期或轉移性乳癌之患者中之安全性、耐受性、藥物動力學及抗腫瘤活性，該等患者在局部晚期/轉移性情況下已接受先前激素療法及化學療法。FIH研究(A部分及B部分)之概述提供於下表1中。

FIH研究(A部分及B部分)將評估化合物A作為單一藥劑在局部晚期或mBC患者中的安全性及耐受性，且確定化合物A之MTD及/或RP2D。本研究亦將評估化合物A對於單藥療法在RP2D下的臨床活性。額外評估將包括單劑量及多劑量藥物動力學及生物化學活性。

研究設計：在FIH研究中：A部分為I期單藥療法劑量遞增，且B部分為以2個RP2D劑量(200 mg QD，500 mg QD)之2期單藥療法擴展。

投與方法化合物A在28天週期中以單藥療法(A部分及B部分)形式以表1中所示之劑量經口投與。化合物A以10 mg、50 mg及100 mg強度之立即釋放錠劑形式供應。錠劑賦形劑為通常用於口服調配物中之惰性藥典組分，包括單水合乳糖及硬脂醯反丁烯二酸鈉。

臨床藥理學研究正在一項進行中的1期臨床藥理學研究中研究化合物A，以評估健康絕經後女性志願者(「參與者」)中食物或PPI(埃索美拉唑(esomeprazole))對化合物A之單劑量PK及安全性的影響。臨床藥理學研究之概述提供於下表2中。

研究設計：臨床藥理學研究係由3個獨立群組組成：1)用於確定食物影響的開放標籤、隨機化、2階段的交叉進食/禁食群組；2)用於評估與埃索美拉唑之相互作用的開放標籤、2階段、固定順序之PPI群組；及3)用於評估2種錠劑調配物的開放標籤、隨機化、2階段的交叉rBA群組。

截至2022年6月16日之資料截止日期，有47名參與者已經在3個臨床藥理學研究群組中進行治療。(進食/禁食群組中14名參與者，PPI群組中17名參與者及rBA群組中16名參與者)。各參與者接受2劑200 mg化合物A，2個階段各1劑，且化合物A治療由至少14天之清除期間隔開。

200 mg劑量之化合物A在參與者中係良好耐受的，且未報告2級或更高等級之TRAE。

實例 1 ：乳癌患者之藥物動力學 (PK)(FIH 研究 )來自針對化合物A之FIH研究的A部分單藥療法劑量遞增的初步PK資料可獲自以QD或BID投與之30至700 mg範圍內之劑量水平。初步結果指示在第1週期第1天及第15天二者以250 mg BID或500 mg QD投與之至多500 mg每日總劑量的化合物A、化合物B及化合物A+化合物B之總和的C _max及AUC _tau之劑量依賴性增加(表3-表5)。在整個劑量水平範圍內，中值T _max在4至7小時範圍內。穩態下之平均有效T _1/2在23至33小時範圍內。

幾何平均化合物A AUC _tau在第15天在60 mg QD下為7324 ng･h/mL(N=3)。在200 mg QD給藥(N=8)之後，在第1天與第15天之間觀測到基於1.7之AUC _tau的幾何平均累積比率。在第1週期第15天，基於AUC _tau的化合物B/化合物A之比率為32%。

健康成人 參與者之藥物動力學 前導食物影響研究進行進食/禁食群組以表徵健康參與者中食物對於化合物A 200 mg之單劑量PK的影響。十四名參與者在禁食及進食狀態(800-1000卡路里之高脂肪餐食，其由來自蛋白質之至少150卡路里、來自碳水化合物之250卡路里及來自脂肪之500-600卡路里組成)下用化合物A 200 mg給藥。高脂肪餐食分別使化合物A之C _max增加2.8倍及AUC _inf增加2.2倍。化合物A應與食物一起服用。

比較先前臨床調配物及 3 期調配物之相對生體可用率研究為了評估16名健康參與者中化合物A 3期錠劑調配物(100 mg強度)相較於先前臨床調配物(100 mg強度)在中等脂肪餐食(約700卡路里，脂肪含量為約35%)下之相對生體可用率。化合物A以200 mg單次劑量(2×100 mg錠劑)給藥。Cmax及AUCinf之幾何平均比率(90% CI)分別為94.4%(83.4%，106.9%)及90.7%(84.8%，97.2%)。化合物A之2種錠劑調配物在以中等脂肪餐食進食條件下展現類似的PK概況且滿足通常公認的生物等效性標準(90% CI為80%至125%)。

其他臨床藥理學資料 人類中之藥效學作用來自在各個A部分劑量遞增群組中治療之患者的14個成對活體組織切片中之ER表現的探索性分析指示在所有劑量之所測試的化合物A(至多500 mg QD)下及表現WT或突變型ER蛋白之腫瘤中發生ER降解(中值降低=67% [範圍：21%至89%])(圖1)。迄今尚未觀測到ER降解與劑量或暴露之間的關係。

實例 2 ：健康志願者中之藥物動力學 (PK)( 臨床 藥理學研究 )在臨床藥理學研究中，計算來自所有3個群組之在單次200 mg 化合物A劑量之後的初步PK參數。各群組之中值T _max在6.0至8.0小時範圍內。在單次200 mg劑量之後的幾何平均T _1/2在進食條件下為約40小時。

為了表徵食物對化合物A(200 mg)之單次劑量PK的影響，十四名健康參與者在禁食及進食狀態(800-1000卡路里之高脂肪餐食，其由來自蛋白質之至少150卡路里、來自碳水化合物之250卡路里及來自脂肪之500-600卡路里組成)下以200 mg化合物A投與。高脂肪餐食分別使化合物A之C _max及AUC _inf增加184%及125%。

統計分析顯示，與禁食條件相比，食物攝取分別使化合物A之C _max及AUC _inf顯著增加3至2倍。因此，應指示患者與食物一起服用化合物A。

當與PPI或不與PPI一起投與時，化合物A之AUC值類似，但PPI使化合物A之中值C _max降低約18%，此不被視為有臨床意義的。

評估17名健康參與者中在以中等脂肪餐食之進食條件下，多次劑量之埃索美拉唑(40 mg)對化合物A(200 mg)之單次劑量PK的影響。結果顯示，多次劑量之埃索美拉唑使化合物A暴露之C _max降低17.1%且使AUC _inf降低11%。此等結果指示，在以中等脂肪餐食(約700卡路里，其中脂肪含量為約35%)進食條件下，PPI(埃索美拉唑)之多次每日劑量對化合物A吸收程度具有輕微影響。不希望受理論所束縛，此結果表明當化合物A與中等脂肪餐食一起投與時，PPI對化合物A之暴露不存在影響。

進行相對生體可用率(rBA)群組以評估16名健康參與者中在中等脂肪餐食(約700卡路里，其中脂肪含量為約35%)情況下化合物A 3期錠劑調配物(100 mg強度)相較於先前臨床調配物(100 mg強度)之相對生體可用率。化合物A以200 mg單次劑量(2×100 mg錠劑)給藥。Cmax及AUCinf之幾何平均比率(90% CI)分別為94.4%(83.4%、106.9%)及90.7%(84.8%、97.2%)。化合物A之2種錠劑調配物在以中等脂肪餐食進食條件下展現類似的PK概況且滿足通常公認的生物等效性標準(90% CI為80%至125%)。

實例 3 ：健康志願者中的安全性 ( 臨床藥理學研究 )根據監管活動醫學辭典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)24.1版，針對系統器官類別及首選術語對不良事件(AE)進行編碼。不良事件之嚴重程度係根據國家癌症研究所不良事件常見術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)5.0版進行分級。

治療引發不良事件(TEAE)為在第一劑化合物A之後及最後一次化合物A劑量之30天內發生的AE，不管研究藥物歸因或等級如何。

治療相關不良事件(TRAE)為由研究者評定為與化合物A「可能相關」、「很可能相關」或「相關」之AE。

治療引發不良事件 (TEAE)不管研究藥物歸因及等級如何，在正在進行中的臨床藥理學研究(所有群組)中，在47名用200 mg化合物A治療之參與者中的15名中觀測到TEAE。

禁食 / 進食群組 (n=14) ：在≥10%之參與者中所觀測到之最常見TEAE(不管研究藥物之歸因如何)為韌帶扭傷(2名參與者，14.3%)。所有其他TEAE均報告於＜10%之參與者中。

禁食/進食群組中所有報告TEAE之參與者經歷1級(21.4%)或2級(14.3%)TEAE。無參與者報告3級或更高TEAE。

在禁食及進食條件下用化合物A治療之參與者當中報告的TEAE無臨床上顯著之差異。

PPI 群組 (n=17) ：≥10%之參與者中所觀測到之最常見TEAE(不管研究藥物之歸因如何)為頭痛(5名參與者，29.4%)及COVID-19(2名參與者，11.8%)。

PPI群組中所有報告TEAE之參與者經歷1級(47.1%)或2級(5.9%)TEAE。無參與者報告3級或更高TEAE。

在用具有PPI之化合物A治療之參與者及用不具有PPI之化合物A治療之參與者當中報告的TEAE無臨床上顯著之差異。

rBA 群組 (n=16) ：僅1名參與者(6.3%)報告TEAE(眩暈，1級)。

在用20%藥物負載治療之參與者及用42%藥物負載治療之參與者當中報告的TEAE無臨床上顯著之差異。

治療相關不良事件 (TRAE)總計47名參與者中之總計3名具有至少1次視為可能與化合物A相關之TEAE(不管嚴重程度級別如何)。

禁食 / 進食群組 (n=14) ：1名參與者(7.1%)報告頻尿之TRAE。

PPI 群組 (n=17) ：2名參與者(11.8%)報告至少1次TRAE。所報告之TRAE包括噁心、頭痛及搔癢(各為1名參與者[5.9%])。

rBA 群組 (n=16) ：無參與者報告TRAE。

嚴重不良事件 (SAE) 、嚴重不良藥物反應 (SAR) 及死亡臨床藥理學研究(所有群組)中未報告SAE、SAR或死亡。

導致中止之治療引發不良事件 (TEAE)一名健康參與者報告導致臨床藥理學研究中止之TEAE。此參與者在PPI群組中，用200 mg化合物A且無PPI治療，且歸因於COVID而不能在PPI之情況下以化合物A第二次給藥。

實例 4 ：乳癌患者中之安全性及功效 (FIH 研究 ) I. 乳癌患者中之安全性 (FIH 研究 )使用MedDRA 22.0版針對系統器官類別及首選術語對來自臨床研究資料庫之TEAE及TRAE進行編碼，且使用MedDRA 25.0版對來自集中化安全資料庫之SAE進行編碼。不良事件的嚴重程度係根據NCI CTCAE 5.0版分級。

TEAE為在第一次劑量之化合物A之後及在最後一次化合物A劑量之30天內發生的AE，不管研究藥物歸因或等級如何。

TRAE為由研究者評定為與化合物A「可能相關」、「很可能相關」或「相關」之AE。

化合物 A 單藥療法 -A 部分 - 劑量遞增 (n=78 名患者 ) ： 治療引發不良事件 (TEAE)基於2022年6月06日資料截止點，在A部分(劑量遞增)中78名患者中之總計71名(91.0%)報告至少1次TEAE。

在所有化合物A劑量中，≥10%之患者中觀測到的最常見TEAE(不管研究藥物之歸因如何)(以發生頻率之遞減順序列出)為：疲勞、噁心、便秘、關節痛、嘔吐、背痛、腹瀉、頭痛、食慾降低、天冬胺酸轉胺酶(AST)升高、熱潮紅、高血糖症、四肢疼痛、失眠、丙胺酸轉胺酶(ALT)升高及眩暈(表6)。

大部分經歷TEAE之患者報告1級(34.6%)或2級(39.7%)TEAE。總計13名患者(16.7%)經歷≥3級之TEAE：9名患者(11.5%)具有3級TEAE，3名患者(3.8%)具有4級TEAE，且1名患者(1.3%)具有5級TEAE。

各在1名患者中出現之3級TEAE為噁心、口炎、關節痛、疲勞、天冬胺酸轉胺酶升高、心電圖QT延長、澱粉酶升高、血液鹼性磷酸酶升高、脂肪酶升高、頭痛、暈厥前、栓塞、靜脈栓塞、操作性疼痛、肱骨骨折、急性腎損傷及惡性胸膜積水。2名患者中出現3級高血壓。各在1名患者中出現低血糖症、嗜中性白血球計數減少及嗜中性白血球減少症之4級TEAE。心跳停止之5級TEAE出現在1名患者中且與化合物A無關。

治療相關不良事件 (TRAE)在A部分(劑量遞增)中，78名患者中之總計54名(69.2%)具有至少1次視為可能與化合物A相關之TEAE。

在≥10%患者中觀測到之最常見TRAE包括噁心、疲勞、便秘、關節痛、食慾降低、熱潮紅及嘔吐(表6)。

大部分患者經歷1級(42.3%)或2級(21.8%)之TRAE。四名患者(5.1%)經歷6次3級TRAE：頭痛持續1天、無症狀澱粉酶升高及脂肪酶升高、噁心及無症狀心電圖QT延長以及在小手術(骨骼活檢)之後出現的靜脈栓塞。A部分中未報告4級或5級TRAE。表6. A部分(FIH研究，所有治療之分析集)中整體上按首選術語劃分之≥10%之患者中報告之治療引發的所有因果性AE及≥10%之患者中報告之治療相關AE

化合物 A 單藥療法 - B 部分 - 劑量擴展 (n=71 名患者 ) ： 治療引發不良事件 (TEAE)基於2022年6月06日資料截止點，在B部分(劑量擴展)中71名患者中之總計62名(87.3%)報告至少1次TEAE。≥10%之患者中觀測到的最常報告之TEAE(不管研究藥物之歸因如何)(以發生頻率之遞減順序列出)包括疲勞、噁心、便秘、關節痛、天冬胺酸轉胺酶升高、食慾降低、頭痛及背痛(表7)。

大部分經歷TEAE之患者報告1級(29.6%)或2級(35.2%)TEAE。總計16名患者(22.5%)經歷總計23次嚴重程度≥3級之TEAE：13名患者(18.3%)具有3級TEAE，2名患者(2.8%)具有4級TEAE，且1名患者(1.4%)具有5級TEAE。

各在1名患者中出現之3級TEAE為腸道堵塞、肌無力、天冬胺酸轉胺酶升高、丙胺酸轉胺酶升高、血液鹼性磷酸酶升高、心電圖QT延長、腦水腫、癲癇發作、暈厥、血小板減少症、膽管炎、嗜中性白血球減少症、脊髓壓迫症、上胃腸道出血、疲勞、發熱、背痛及食慾降低。2名患者報告貧血之3級TEAE。各在1名患者報告高膽紅素血症、高鈣血症及肝出血之4級TEAE。1名患者報告急性呼吸衰竭之5級TEAE，之後該患者呈現有進行性惡性胸膜積水。

治療相關不良事件 (TRAE)總計51名患者(71.8%)經歷至少1次視為可能與化合物A相關之TEAE(表7)。

在≥10%之患者中觀測到的最常見TRAE包括疲勞、噁心及關節痛(表7)。

大部分患者經歷1級(33.8%)或2級(31.0%)之TRAE。五名患者(7.0%)經歷嚴重程度≥3級之6次TRAE，包括心電圖QT延長、血小板減少症、嗜中性白血球減少症、食慾降低及疲勞之3級事件。存在1次高膽紅素血症之4級TRAE。未報告5級TRAE。

化合物 A 單藥療法 -A 部分 - 劑量遞增 (n=78 名患者 ) ：基於2022年6月06日資料截止點，78名患者中之8名報告總計11次SAE(表8)。一次靜脈栓塞SAE由研究者評定為可能與化合物A相關且另一栓塞SAE由研究者評定為不大可能與化合物A相關。A部分中報告之所有其他SAE評定為與化合物A無關。3級靜脈栓塞視為可能與化合物A有關且報告為SUSAR。

化合物 A 單藥療法 - B 部分 - 劑量擴展 (n=71 名患者 ) ：基於2022年6月06日資料截止點，71名患者中之9名報告總計14次SAE(表9)。1名患者經歷之兩次SAE，亦即高膽紅素血症及血小板減少症，由研究者評定為可能與化合物A相關且報告為SUSAR。B部分中報告之所有其他SAE評定為與化合物A無關。

II. 乳癌患者中的功效 (FIH 研究 )基於2023年6月06日資料截止點，在FIH研究之單藥療法A部分劑量遞增群組中觀測到如由CBR及ORR評定之初步臨床活性之證據。

根據方案，CBR可評估分析集包括在分析之資料截止點前入組至少24週之所有經治療的患者。CBR定義為根據RECIST v1.1之經確認的CR或PR，或最小持續時間為24週之SD。

在A部分(單藥療法劑量遞增)中，在83名可評估患者中之30名中CBR為36.1%(95% CI：25.9%，47.4%)。

根據方案，反應可評估分析集包括在基線處患有可量測疾病的所有經治療之患者，且ORR係基於根據RECIST v1.1之經確認的反應。

在A部分(單藥療法劑量遞增)中，ORR為11.5%(95% CI：4.7%，22.2%)，其中61名反應可評估患者中之7名具有經確認之PR。

在所有A部分劑量群組中，在經CDK4/6抑制劑預治療之ER+/HER2-BC患者中觀測到按CBR計之臨床益處。

對於B部分，繼續進行功效資料收集。

實例 5 ：主要終點 — 臨床效益率 (CBR) ^a 1/2期研究之2期擴展(VERITAC)在患有ER+/HER2-晚期乳癌之經大量預治療之患者(pts)中測試2種化合物A劑量(200 mg每日一次[QD]及500 mg QD)。基於對比500 mg QD之相當功效及有利耐受性以及穩固ER降解(資料截止點：2022年6月6日)而選擇化合物A 200 mg QD作為3期單藥療法劑量。在額外5個月隨訪之後呈現化合物A 200 mg QD資料。

方法：向患有ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳癌之pts投與化合物A，該等pts已接受≥1種先前內分泌療法≥6個月、≥1種週期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑及≤1種化學療法方案。主要終點為臨床效益率(CBR；經確認之完全或部分反應或穩定疾病≥24週之比率)。

結果：截至2022年11月1日，35名患者(中值年齡：63 y [範圍：42-79]；97%女性)接受化合物A 200 mg QD。Pts具有中值為4的先前方案(範圍：1-9)；100%先前的CDK4/6抑制劑、74%先前的氟維司群及74%先前的化學療法(在轉移性情況下46%)。在化合物A 200 mg QD情況下之CBR在所有可評估pts(n=35)中為37.1%(95% CI：21-55)且在具有突變型 ESR1之彼等者(n=19)中為47.4%(95% CI：24-71)。在具有WT(n=20)及突變型 PIK3CA(n=15)之可評估pts中，CBR分別為40.0%(95% CI：19-64)及33.3%(95% CI：12-62)。所有可評估pts之中值無進展存活期為3.5個月(95% CI：1.8-7.8)。截至資料截止日期，14名pts進行≥24週之治療(4名持續≥48週)，其中4名正在進行中。觀測到突變型 ESR1循環腫瘤DNA含量之顯著的治療中的降低。≥10%之pts中之治療相關不良事件為疲勞(40%)、熱潮紅(17%)、噁心(14%)、關節痛(11%)及升高的天冬胺酸轉胺酶(11%)；所有均為1/2級。

基於2022年6月06日資料截止點，此研究之B部分劑量擴展(VERTIAC)中發現初步功效。總群體中之CBR在200 mg及500 mg下分別為37.1%(95% CI：21.5%，55.1%)及38.9%(95% CI：23.1%，56.5%)。

具有雌激素受體1基因(ESR1)突變之可評估患者之CBR在以下劑量之間類似：在200 mg QD下在患者中CBR為47.4%(95% CI：24.4%，71.1%)且在500 mg QD下為54.5%(95% CI：32.2%，75.6%)。 ● CBR與1期劑量遞增資料一致 ○ 1期：在所有患者中為40%，在具有ESR1突變型腫瘤之患者中為50% ● 具有WT ESR1之患者(n=25)展現20%之CBR比率 ●

針對化合物 A 之 3 期 2L+ 單藥療法試驗 試驗將：包括先前的CDK4/6；及在轉移性情況下排除接受先前的氟維司群或先前的化學療法的患者。

針對化合物A之2期擴展群組中之八名患者未在轉移性情況下接受先前的氟維司群或先前的化學療法(與3期試驗設計一致)。CBR在此等患者中為62.5%(5/8)，相對於在意向治療(ITT)群體中則為38%(27/71)。值得注意地，八名患者中之三名在2022年11月 ^*中斷治療；繼續療法之持續時間為八至十四個月。

總結：在更長隨訪之後，在患有ER+/HER2-晚期乳癌之經大量預治療之pts中，化合物A 200 mg QD持續顯示臨床活性且具有良好耐受性。正在進行中的3期VERITAC-2研究正在評估化合物A 200 mg QD對比氟維司群。

結論不希望受理論束縛，基於前述實例，200 mg每日劑量對於化合物A作為單藥療法可為有益的。

實例 6 ：次要藥效學之概述活體外研究揭示化合物A結合至若干其他核激素受體(AR、GR、孕酮受體及ERβ)及類鴉片κ受體。進一步分析指示ERβ，而非AR或GR，由化合物A降解。ERβ及ERα在其配位體結合域中具有同源性且許多強效ER配位體顯示結合於兩種受體，包括當前獲批之藥物他莫昔芬(tamoxifen)及雷洛昔芬(raloxifene)。

化合物A在與IMiD(諸如沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide))相同之結合位點處接合E3接合酶塞勒布隆(cereblon)。此等藥物結合於塞勒布隆且促進新穎(新生形)受質之降解。活體外研究表明化合物A不會降解已知的塞勒布隆新生形受質Ikaros、Aiolos、GSPT1或CK1α。化合物A在一個細胞株中顯示針對塞勒布隆新生形受質SALL4之一些降解活性，但在不同細胞株中無SALL4降解。儘管沙利度胺類別之致癌性作用與其SALL4降解活性有關，但預期在部分損失SALL4之情況下無顯著不良作用，因為大部分成人組織並不表現SALL4。

實例 7 ：安全性藥理學之概述在活體外研究以及單次劑量及重複劑量活體內研究中評定化合物A及化合物B影響生命功能之可能性。

化合物A及化合物B兩者皆不直接抑制hERG通道，所量測之IC ₅₀分別＞25.1 µM及＞20 µM。基於所推薦的200 mg之3期劑量，化合物A及化合物B之非結合C _max界限分別為約170x及499x。

在遙測研究之前進行之導入單次劑量TK及耐受性研究指示，在犬中，200與400 mg/kg之間的暴露量大致與劑量成比例地增加。在專用GLP心血管評定中，在經修改之拉丁方(Latin-square)設計中以0、90、200及400 mg/kg之劑量向經遙測之有意識的雄性及雌性米格魯犬(beagle dog)經由經口管飼投與單次劑量之化合物A。在心血管階段期間，在給藥前及在給藥後約4小時獲得用於測定化合物A及化合物B濃度之血漿樣品。在完成心血管階段之後，向所有動物投與400 mg/kg之化合物A之單次口服劑量以評定TK參數。在經口投與90及200 mg/kg之化合物A之後未發現與化合物A相關之影響。在投與400 mg/kg之化合物A之後，在給藥後1至3.25小時發現PR間期之統計顯著的7 ms縮短。在400 mg/kg下，在QT間期或QTc間期方面不存在變化且未發現其他與化合物A相關之影響。在400 mg/kg(TK期中所研究之唯一劑量)下，犬(n=8，合併雄性及雌性)之C _max平均值係16,000 ng/mL、T _max平均值係5.1小時且AUC _0-24平均值係272,000 ng･h/mL。

在1個月的GLP毒理學犬研究中，經口投與化合物A在投與至多90 mg/kg/天之最高測試劑量28天之後未引起ECG評估結果之任何變化。未發現PR間期、QRS持續時間、QT或QTc間期或心跳速率之變化，且未觀測到心律不整或異常波形。在3個月的GLP研究中，經口投與90 mg/kg/天之化合物A在第85天產生無害的QT間期、QTc間期及PR間期增加。未觀測到心律不整或異常波形。

與呼吸及CNS安全性藥理學相關，在大鼠中化合物A在至多100 mg/kg/天之最高測試劑量下對呼吸相關之臨床徵象、CNS功能及體溫無影響，如在28天GLP研究中之FOB測試中所示。另外，在3個月時長的毒性大鼠研究中未發現暗示呼吸或CNS功能改變之臨床徵象或微觀變化。另外，關於在CNS中之可能影響，化合物A並不容易穿過血腦障壁且存在有限的CNS暴露。

實例 8 ：動物中藥物動力學及產物代謝之概述在化合物A之單次PO或靜脈內給藥之後，在小鼠、大鼠、犬及猴中表徵化合物A之PK，且在QD PO給藥5天之後，在小鼠、大鼠及犬中表徵化合物A之PK。在化合物A或化合物B之PO給藥之後，在小鼠、大鼠、犬及猴中表徵化合物A與化合物B(具有ER拮抗但無降解活性之差向異構體)之間的相互轉化。在大鼠及犬毒理學研究中評定化合物A及化合物B兩者之TK概況。進行活體外研究以表徵滲透性、血漿及肝臟部分中之代謝穩定性、血漿蛋白結合、血細胞分配及代謝物概況。評定DDI之可能性的活體外研究包括鑑別涉及化合物A代謝、抑制及誘導潛力(針對主要人類CYP同功異型物)的CYP之主要同功異型物，以及作為所選人類藥物轉運體之受質及針對所選人類藥物轉運體的抑制的化合物A參與。因為此適應症之患者群體主要為雌性，所以大部分此等研究係在雌性動物及細胞/亞細胞部分中進行；然而，資料亦支持納入雄性患者。

分析方法非對掌性LC-MS/MS方法用於分析來自多個ADME研究之化合物A。對掌性LC-MS/MS方法用於分析所選動物PK研究中之化合物A及化合物B兩者且在1.00至1000 ng/mL濃度範圍內在大鼠及犬血漿中進行驗證，以分析化合物A及化合物B兩者，從而支持此等物種中之GLP毒性研究。

藥物動力學臨床前物種(小鼠、大鼠、犬及猴)中化合物A之PK概況的特徵在於低至中等清除率(肝臟血流之13.8%至33.8%)、廣泛組織分佈(2.1至6.0 L/kg)、短至中等t _½(2.1至8.2小時)及中等至良好口服生體可用率(27%至65%)。

當化合物A作為口服溶液投與小鼠(10、30及100 mg/kg)、大鼠(30、100及300 mg/kg)、犬(15、45、90、200及400 mg/kg)及猴(1及3 mg/kg)時，觀測到化合物A暴露量之劑量依賴性增加。

在進食及禁食條件下，在2個不同的6隻雌性犬之組中評估FIH研究中所用之化合物A 50 mg錠劑之效能。持續6天，犬在用五肽胃泌素預處理之後接受單次50 mg錠劑QD。在研究過程中觀測到極少累積。另外，投餵食物之犬中之暴露量與所獲得的以類似劑量投與之溶液調配物之暴露量類似。為了減少丸劑負荷，開發100 mg錠劑，且當在犬中測試時，觀測到與當犬用50 mg錠劑給藥時類似的暴露量。

在進食之犬中觀測到AUC增加3倍且動物間變化減少，且因此，資料指示在臨床試驗中錠劑應與食物一起投與。

在用化合物A或化合物B給藥時，差向異構化程度在小鼠、大鼠及犬中有限(＜15%)且在猴中可忽略。另外，在毒理學研究中，在接受化合物A之每日投與的大鼠及犬兩者中證實化合物B相對於化合物A之有限暴露(≤26%)。

吸收在Caco-2細胞中之活體外雙向滲透性研究中，1.125 µM之化合物A在頂端至底外側方向顯示1.33×10 ^-6cm/s之低滲透性且在底外側至頂端方向顯示0.08×10 ^‑6cm/s之低滲透性。類似地，在11.25 µM下獲得低雙向滲透性。

綜合而言，資料表明化合物A不大可能為腸流出轉運體(包括P-gp及BCR)之受質，此在由內而外的囊泡分析格式中得到進一步確認。

儘管化合物A之溶解度較低(pH 7.4下在磷酸鹽緩衝劑中為1.5 μg/mL)且滲透性較低，但當化合物A以溶液形式在臨床前物種中給藥時，通常獲得中等至良好的口服生體可用率。

在化合物A噴霧乾燥分散液調配物開發期間進行之禁食大鼠及犬中之研究顯示，當與法莫替丁(famotidine)一起投與時pH對吸收有影響(在中性pH下PK降低)。然而，此等資料並未表徵臨床配置中所使用之進食條件，因為PPI甚至在進食的情況下亦可能影響化合物A之吸收。

分佈化合物A血漿蛋白結合在各物種中係適度地高，在1 µM下，游離級份在小鼠中平均為6.1%、在大鼠中為8.2%、在犬中為2.6%、在猴中為4.0%且在人類中為12.4%。化合物A在5 µM下在人類血液中的血細胞分配有限，其中血細胞/血漿濃度比率為0.18。

與大鼠中之大V _ss(6 L/kg)一致，化合物A之組織分佈在接受100 mg/kg/天之化合物A之QD口服劑量3天的大鼠中為廣泛的。組織血漿比率在≤0.1(腦)直至5.6至13.9(肺)的範圍內。組織分佈資料顯示，重複劑量後無組織累積跡象。

代謝化合物A在不同物種中之肝微粒體及肝細胞中顯示相對較低的周轉。若干代謝路徑，包括氧化、脫氫、脫烷、硫酸化及葡萄糖醛酸反應，以及氧化及脫烷、還原或甲基化之組合以及血漿中之水解在肝微粒體及肝細胞中為明顯的，表明CYP介導之氧化及非CYP介導之代謝均與化合物A之清除有關。未觀測到人類特有的代謝物。儘管並不認為會經由酶轉化而形成差向異構體化合物B，但其在動物中以有限程度形成。

實例 9 ：毒理學概述用化合物A進行非臨床毒理學研究以評估潛在毒性，且在經口QD投與(藉由管飼法)化合物A時確定化合物A及其差向異構體化合物B之TK概況。毒理學計劃包括在大鼠及犬中至多3個月的符合GLP之重複劑量研究、符合GLP之活體外細菌回復突變(Ames)分析、活體外及活體內微核分析以及符合GLP之活體外3T3光毒性研究。大鼠及犬均具有化合物A之目標(ER)且已展示對抑制ER信號傳導之藥劑(例如氟維司群)的毒理學計劃敏感。兩種物種均展示經口投與化合物A之後的劑量依賴性暴露，且兩者均展示與人類相比活體外代謝路徑之一致性。毒理學研究中所用化合物A之調配物為63%(v/v)PEG 400、27%(v/v)維生素E TPGS及10%(v/v)DMSO之媒劑中之口服溶液。

根據GLP法規按照US 21 CFR第58章在美國進行關鍵非臨床安全性研究。此等研究包括在犬中之心血管安全性藥理學研究、在大鼠及犬中之關鍵的28天及3個月的重複劑量毒理學研究以及試管內光毒性分析。根據英國良好實驗室規範監測機構MHRA，在英國進行細菌回復突變分析、活體外微核分析及2項活體外hERG研究：Good Laboratory Practice Regulations 1999，1999年第3106號法定文書，由Good Laboratory Practice (Codification Amendments Etc.) Regulations, 2004，2004年第994號法定文書修正；以及OECD GLP and OECD Principles on Good Laboratory Practice ENV/MC/CHEM (98) 17(1997年修訂，發行於1998年1月)，根據OECD良好實驗室規範原則且如歐盟、美國(FDA)、日本(MHLW)及其他簽署了OECD相互接受資料協定(OECD Mutual Acceptance of Data Agreement)的國家的監管機構所接受。

單次劑量研究以200 mg/kg或400 mg/kg之劑量藉由單次經口管飼給藥向米格魯犬投與的化合物A為耐受的，其中臨床觀測結果限於在兩種劑量下的糞便變化及在400 mg/kg下的嘔吐。在400 mg/kg(藉由經口投與評估之化合物A之最高劑量)下，平均C _max及AUC ₂₄分別為25,000 ng/mL(性別合併)及349,000 ng･h/mL(性別合併)。

重複劑量研究 大鼠中之 7 天口服劑量範圍發現毒性研究化合物A在以至多300 mg/kg/天之劑量水平每日一次經口(管飼)投與大鼠7天後具有良好耐受性。值得注意的發現為雌性生殖器官的變化，包括卵巢(三級濾泡尺寸之極小至中等程度的增加、保留黃體及最小至中等程度的間質細胞肥大)、子宮(萎縮)及陰道(黏膜萎縮)的變化。在所有經處理之雌性組中觀測到此等發現且與化合物A之藥理學活性一致。

大鼠中之 28 天口服毒性研究在符合GLP之28天毒性研究中，化合物A在以0、3、10、30或100 mg/kg/天向大鼠每日經口(管飼)投與後具有良好耐受性。未發生死亡且無化合物A相關臨床觀測結果或BW或食物消耗量之變化，且無FOB觀測結果或眼科發現。100 mg/kg/天劑量水平下之輕微臨床病理學變化(雄性中之最低限度的較高淋巴球計數、兩種性別中之最低限度的較低鈣濃度、雄性中之最低限度的較低白蛋白濃度及雌性中之輕度較低膽固醇濃度)可能與化合物A相關，但為可逆的且不視為不良的。

化合物A相關之微觀發現包括投與≥3 mg/kg/天之雌性中之卵巢囊腫增加以及投與≥10 mg/kg/天之雌性中之子宮以及子宮頸及陰道黏膜上皮之萎縮。雌性生殖器官中之微觀發現為可逆的且視為歸因於化合物A之藥理學活性。雄性(≥3 mg/kg/天)及雌性(10或30 mg/kg/天)之心臟之AV瓣膜中最小出血之發生率增加(相比於對照)的微觀發現不具有劑量或血漿暴露關係且不與瓣膜組織之變化相關，且未觀測到其他心肌組織變化。在7天研究中，在少數動物中觀測到類似的發現。然而值得注意的是，大鼠中之後續3個月研究顯示心臟瓣膜中無發現，表明此等發現為28天研究中之假性發現。

向大鼠每日經口投與化合物A持續28天之NOAEL確定為100 mg/kg/天。

大鼠中之 3 個月口服毒性研究在大鼠中之符合GLP之3個月毒性研究中，化合物A在每日一次口服(管飼)給藥後具有良好耐受性。向雄性及雌性大鼠(10隻/性別/組)投與0(媒劑)、30、100或300 mg/kg/天。對毒性之評定係基於死亡率、臨床觀測結果、BW、食物消耗量、眼科檢查以及臨床及解剖病理學。用於TK之血液樣品係自動物之衛星組獲得。

無死亡、對食物消耗量或尿分析之治療相關的影響，且無值得注意的眼科觀測結果。

臨床觀測結果限於在1隻對照雄性、在100 mg/kg/天下之1隻雌性及在300 mg/kg/天下之2隻雌性中少數幾次觀測到之異常皮膚顏色(紅色，出現在右眼或兩隻眼睛周圍)之間歇出現；此發現視為無害的。唯一其他臨床觀測結果為在100 mg/kg/天下之2隻動物(1隻雄性、1隻雌性)中僅一次及在300 mg/kg/天下之2隻動物(2隻雌性)中少數幾次發現的短暫及瞬時的全身抽搐。考慮到抽搐相對於給藥程序之時序(除了在100 mg/kg/天下在1隻雄性中之單次發作以外，所有發作均在給藥之前或在給藥之後不久，在任何顯著全身性吸收之前發生)及此大鼠品系中歸因於經口管飼程序之抽搐的公佈報告，該等觀測結果視為無害的且認為與化合物A無關。

化合物A引起經處理之動物的BW變化，其中雄性在300 mg/kg/天下顯示輕微降低，而雌性在100及300 mg/kg/天下顯示輕微增加。

血液學發現包括在300 mg/kg/天下在雌性中之最低限度的較高WBC計數及輕度增加的淋巴球計數，其與肺中之有空泡的巨噬細胞之極小至輕微浸潤相關。無法鑑別在所有經處理之雌性組中所觀測到之最低限度的較高紅細胞質量之機制，且在≥100 mg/kg/天之劑量下在兩種性別中觀測到延長的凝血酶原時間。僅在300 mg/kg/天下觀測到臨床化學變化：最低限度的較低膽固醇(雄性)、鈣(雌性)及葡萄糖(雄性及雌性)。

化合物A引起雌性生殖器官中之劑量相關的發現。此等發現包括投與≥30 mg/kg/天之雌性的卵巢中極小至明顯的濾泡囊腫、極小至輕微的濾泡出血及極小至輕微較小黃體，其與囊腫及較大卵巢之宏觀觀測結果及增加之卵巢重量相關。在投與≥30 mg/kg/天之雌性中觀測到極小至中等的子宮萎縮以及子宮頸及陰道黏膜上皮之極小至輕微萎縮；子宮萎縮與觀測到之子宮/子宮頸重量減小相關。由於對生育力之可能影響，認為卵巢及子宮中之發現係不良的。總體而言，認為雌性生殖器官中之微觀發現係歸因於化合物A之藥理學活性。

在雄性中，前列腺及附睪器官重量之減小係歸因於化合物A之藥理學活性，但此等發現缺乏微觀相關性。

化合物A給藥與腎上腺皮質中之束狀區之極小(雄性)或極小至輕微(雌性)瀰漫性萎縮相關，此與雌性中減小的腎上腺重量相關。認為該等腎上腺發現係無害的且很可能為適應性變化。

視為與化合物A給藥相關之唯一其他微觀發現為在300 mg/kg/天下在動物之肺中有空泡的巨噬細胞之浸潤的發生率及嚴重程度(自極小至輕微)增加；此發現視為無害的。

所觀測到的缺乏微觀相關性之器官重量變化包括雄性(300 mg/kg/天)中之降低的腎臟重量、兩種性別中最低限度增加的絕對肝臟重量或肝臟與身體的重量比以及雄性(300 mg/kg/天)及雌性(所有劑量水平)中之降低的腦垂體重量。

TK分析顯示截至研究結束時，C _max及AUC _0-24之性別差異小於2倍。暴露量在雌性中以一般與劑量成比例的方式隨著30至300 mg/kg/天之劑量水平增加而增加，但在雄性中為超過與劑量成比例的。未觀測到化合物A之累積。

總之，大鼠中至多300 mg/kg/天之每日給藥為耐受的，其中雄性中經口給藥3個月之NOAEL確定為300 mg/kg/天之經測試的最高劑量。在第91天，雄性中之此劑量水平對應於分別為4,330 ng/mL及88,500 ng･hr/mL之C _max及AUC _0-24值。在雌性中，NOAEL並非基於雌性生殖道中之藥理學驅動之不良發現來確定。然而，缺乏嚴重臨床徵象、對動物之健康及福祉無總體影響以及在300 mg/kg/天下雌性之耐受性概況支持對300 mg/kg/天劑量之持續評估。在第91天，雌性中之此劑量水平對應於分別為3,710 ng/mL及75,000 ng･hr/mL之化合物A C _max及AUC _0-24值。

犬中之 7 天口服劑量範圍發現毒性研究化合物A在以至多120 mg/kg/天之劑量水平每日一次經口(管飼)投與犬7天後具有良好耐受性。值得注意的發現為雌性生殖器官之變化，包括卵巢之變化(三級濾泡之尺寸增加、粒層細胞肥大/增生、濾泡膜細胞肥大/增生及/或間質細胞肥大、保留黃體)，以及子宮、陰道黏膜及輸卵管之萎縮。在所有經處理之雌性組中觀測到此等發現且與化合物A之藥理學活性一致。雄性中減小的睪丸及附睪重量亦歸因於化合物A之預期藥理學活性。

犬中之 28 天口服毒性研究在符合GLP之28天毒性研究中，化合物A在以0、15、45或90 mg/kg/天向犬每日經口(管飼)投與後具有良好耐受性。未發生死亡且無化合物A相關臨床觀測結果、BW或食物消耗量之變化或眼科觀測結果。未觀測到ARV‑471相關之ECG異常，包括對PR間期、QRS持續時間、QT或QTc間期或心跳速率無影響且無心律不整或異常波形。視為與化合物A相關之臨床病理學發現限於在投與90 mg/kg/天之動物中最低限度降低的膽固醇濃度，其展現可逆性證據、缺乏微觀相關性且機制不明確，且因此視為無害的。投與90 mg/kg/天之動物中的極小至輕度增加的麩胺醯轉移酶活性與化合物A之關係不明。

主要的化合物A相關之微觀發現係在雌性及雄性生殖組織中且與化合物A之藥理學效應一致。在雌性中，在卵巢中觀測到變化，包括稍微至明顯的囊性濾泡及黃體，其與增加的卵巢重量、全部劑量組中之經處理之雌性當中之大卵巢及在90 mg/kg/天下在2個雌性中之雙側填充流體之囊腫的觀測結果相關。亦在子宮中觀測到發現，包括在所有劑量水平下，在無劑量反應之情況下的極小至中等萎縮。在28天恢復之後，卵巢展現與其他生殖組織之活性之同步(考慮到多個黃體、極小的陰道黏膜肥大變化及子宮萎縮之逆轉)。

在雄性生殖組織中，在睪丸(所有經處理之雄性組中的劑量依賴性的極小至中等間質[萊迪希氏(Leydig)]細胞肥大及極小細精管退化)、附睪(所有經處理之雄性組中的極小至輕微腔內細胞碎片，其可能與增加的附睪重量相關)及前列腺(所有經處理之雄性組中的極小至輕微肥大，與增加的前列腺重量相關)中觀測到變化。在恢復期結束時仍觀測到睪丸之變化，其可反映相較於恢復ER水平且隨後恢復組織反應(包括完成犬之生精過程)所需之時間(約62天)，ER降解之後的停藥期(28天)相對較短。

歸因於化合物A之其他微觀變化係在投與≥45 mg/kg/天之雄性之腎臟(可逆、極小至輕微小管退化/再生，可能與增加的腎臟重量相關；及可逆的極小腎小球囊纖維化)、腎上腺皮質(在90 mg/kg/天下在雌性中之極小肥大)及胸腺(在90 mg/kg/天下在雄性中之最低限度至略微減少的淋巴球，其與小胸腺之宏觀觀測結果及減小的胸腺重量相關)。腎上腺皮質及胸腺變化視為歸因於繼發於化合物A給藥之應激。

總體而言，90 mg/kg/天劑量之影響視為無害的，此係由於發現之嚴重程度係輕微的及不存在對動物之健康及福祉的影響，且證實藥物之藥理學效應，向犬每日經口投與化合物A持續28天之NOAEL確定為90 mg/kg/天。

犬中之 3 個月口服毒性研究在犬中之符合GLP之3個月毒性研究中，化合物A在每日一次口服(管飼)給藥後具有良好耐受性。向雄性及雌性米格魯犬(4隻/性別/組)投與0(媒劑)、10、30或90 mg/kg/天。對毒性之評定係基於臨床觀測結果、BW、食物消耗量、眼科學、ECG評估以及臨床及解剖病理學。

未發生死亡且不存在與化合物A相關之臨床徵象、BW、食物消耗量及眼科學檢查之發現。

當相比於基線時，在第85天，化合物A在90 mg/kg/天劑量水平下引起給藥前及給藥後QT間期及QTc間期以及給藥後PR間期之增加。此等發現基於缺乏與任何其他終點(心律不整、臨床徵象及心臟中之微觀發現)的關聯而視為無害的。

除了化合物A相關之無害的臨床化學變化之外，臨床病理學評估(血液學、凝血、尿分析)顯示無變化，該等無害的臨床化學變化包括投與10或30 mg/kg/天之雄性及投與90 mg/kg/天之雌性中ALT之偶發性增加，以及投與90 mg/kg/天之雌性中之GGT增加及一個投與90 mg/kg/天之雄性中之ALP增加。額外發現包括投與≥30 mg/kg/天之雄性中之膽固醇減少以及投與≥30 mg/kg/天之雄性及投與90 mg/kg/天之雌性中之磷的偶發性增加。

化合物A在雌性及雄性生殖組織中產生變化，與藥物之藥理學效應一致。在雌性中，在≥10 mg/kg/天下在卵巢(增加數目的黃體、萎縮及囊腫；其與宏觀上觀測到之增大及更高的卵巢重量相關)、子宮(萎縮)、子宮頸(萎縮)、陰道(萎縮)及乳腺(萎縮)中，以及在90 mg/kg/天下在輸卵管(萎縮)中存在發現；此等發現視為不良的。在雄性中，在≥10 mg/kg/天下睪丸(肥大)及前列腺(肥大；與較高前列腺重量相關)之間質細胞中之發現視為無害的。

另外，在雄性中在≥30 mg/kg/天下及在雌性中在90 mg/kg/天下發現腦垂腺(嗜鹼性細胞之肥大)中的歸因於化合物A之無害發現。

基於血漿TK之第91天評定，化合物A之平均全身性暴露量在第91天以大致與劑量成比例之方式隨劑量增加而增加。

總之，基於此毒性研究中之發現，90 mg/kg/天鑑別為雄性中每日給藥持續3個月之NOAEL。基於視為不良的在≥10 mg/kg/天下在卵巢、子宮、子宮頸、陰道、輸卵管及乳腺中之微觀發現未鑑別出雌性之NOAEL，但已確認此等效應與化合物A之藥理學效應一致且亦在犬之7天及28天研究中觀測到。在雄性中在90 mg/kg/天下，在第91天C _max為4,880 ng/mL且AUC _0-24為83,500 ng･h/mL。在針對雌性之高劑量(90 mg/kg/天)下，在第91天，相關C _max為4,250 ng/mL，且AUC _0-24為73,100 ng･h/mL。

基因毒性研究在符合GLP之細菌回復突變研究中，分析化合物A是否可能導致突變。當在不存在及存在大鼠肝臟代謝活化系統(Aroclor 1254誘發之大鼠肝臟S9級分)的情況下在以至多5000 µg/盤之濃度進行處理下進行測試時，化合物A在 鼠傷寒沙門桿菌 (Salmonella typhimurium)之4種需要組胺酸之菌株(TA98、TA100、TA1535及TA1537)及 大腸桿菌 (Escherichia coli)之一種需要色胺酸之菌株(WP2 uvrA)中不誘導突變。

在符合GLP之活體外微核分析中測試化合物A。當在不存在及存在大鼠肝臟代謝活化系統(S9)情況下以至多沈澱濃度測試3+21小時測試時以及當在不存在S9的情況下以至多毒性極限測試24+24小時時，化合物A並不誘導經培養之人類周邊血液淋巴球中之微核頻率的生物學上相關的增加。

在耐受性導入評估之後，以0、400、800及1600 mg/kg/天之劑量投與連續兩天之化合物A在大鼠微核測試中並未誘導網狀紅血球中之染色體損傷。

在初步胚胎-胎兒發育研究中，在假定懷孕之雌性史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)中評估化合物A之母體及胚胎-胎兒影響。定時交配及確認懷孕之雌性大鼠(n=8)自妊娠第6天(GD)直至GD 17每日一次經由經口管飼接受對照物或30、100或300 mg/kg/天化合物A。在衛星動物中評定毒物動力學。基於草稿報告，在該研究中無死亡，其中發現化合物A相關之臨床徵象為在劑量≥30 mg/kg/天下之紅色陰道分泌物，指示流產。在妊娠階段(僅懷孕動物)期間所發現之母體體重之降低及母體體重增加視為繼發於在≥30 mg/kg/天下發現到之化合物A相關之更高的植入後損失。100 mg/kg/天下之平均母體體重(4隻懷孕動物)低於GD 15、18及21之對照組平均值(75%至92%之對照)。

在計劃屍檢(GD 21)時，分別在對照、30、100及300 mg/kg組中之7/8、7/8、4/8及0/8雌性中確認懷孕。對於TK動物(在GD 18時屍檢)，分別在對照、30、100及300 mg/kg組中有3/3、5/6、3/6及0/6雌性大鼠確認懷孕。在GD 6(雌激素依賴性時間段)時開始化合物A之給藥的情況下，有可能在開始給藥後不久發生流產。由於可能的早期流產，在微觀評估下，在300 mg/kg/天下在100%雌性大鼠中及在100 mg/kg/天下在50%大鼠中不存在容易鑑別的植入部位。在≥ 30 mg/kg/天下對胚胎-胎兒存活率及生長之化合物A相關的影響包括更高的植入後損失(分別為47.31%及100%)，此係由於早期再吸收增加；在30及100 mg/kg/天下之較低平均數量之活胎兒(分別為7.0個及無活胎兒/仔，與此相比，對照中為11.3個活胎兒/仔)；及在30 mg/kg/天下之較低平均胎兒體重。母體投與化合物A在30 mg/kg/天下不會在存活胎兒中產生任何外部或內臟畸形或變異。基於所評估之胎兒之數量有限，在30 mg/kg/天下骨骼異常之發生率較低。基於在30 mg/kg/天下的較低平均數量的骨化尾椎、後肢蹠骨及後肢趾骨，與此劑量組中存活胎兒中的較低平均胎兒體重一致，骨骼骨化存在延遲。

化合物A之發育NOAEL無法基於在≥30 mg/kg/天下之較低胎兒體重及在≥30 mg/kg/天下之較低胚胎-胎兒存活率來確定。30 mg/kg/天劑量水平在GD 17對應於291 ng/mL之C _max及4,380 ng･h/mL之AUC _last。在此研究中觀測到之效應與化合物A之主要藥理學及雌激素信號傳導在懷孕中之公認生物重要性一致。

光毒性研究因為化合物A之UV-vis吸收光譜顯示高於290 nm之吸光度，所以進行活體外研究以評估化合物A之毒性潛能，如藉由在不存在及存在紫外線輻射情況下暴露於化合物A之BALB/c 3T3小鼠纖維母細胞之存活率的相對降低所量測(20325699)。當以至多在1% DMSO/DPBS中之溶解度極限(10.0 μg/mL)測試時，化合物A在具有或不具有UVR曝露之情況下並未顯示IC ₅₀。因此，來自此活體外研究之結果表明化合物A並無光毒性。

實例 10- 乳癌患者中之更新的安全性及功效發現截至2023年6月06日，在正在進行中的ARV--471-mBC-101研究(A部分及B部分)中，在用化合物A治療之總計154名患者中之143名(92.9%)中觀測到總體TEAE。

治療引發的 AE(TEAE)截至2023年6月06日，A部分(劑量遞增)中83名患者中之總計80名(96.4%)報告至少1次TEAE。

在所有化合物A劑量中，≥10%之患者中觀測到的所有級別之最常見TEAE(不管研究藥物之歸因如何)(以發生頻率之遞減順序列出)為疲勞、便秘、噁心、關節痛及頭痛(表12)。

大部分所報告之TEAE為1級(34.9%)或2級(41.0%)。總計17名患者(20.5%)經歷≥3級之TEAE：14名患者(16.9%)具有3級TEAE，2名患者(2.4%)具有4級TEAE，且1名患者(1.2%)具有5級TEAE。

治療相關 TEAE(TRAE)在A部分(劑量遞增)中，83名患者中之總計60名(72.3%)具有至少1次視為可能與化合物A相關之TEAE。

在≥10%患者中觀測到之最常見TRAE包括疲勞、噁心、關節痛、便秘、熱潮紅及頭痛(表12)。大多數患者經歷1級(41.0%)或2級(24.1%)的TRAE。六名患者(7.2%)經歷3級TRAE：噁心(1名患者)、頭痛(1名患者)、天冬胺酸轉胺酶升高(1名患者)、心電圖QT延長(2名患者)、澱粉酶升高(1名患者)及脂肪酶升高(1名患者)。A部分中未報告4級或5級TRAE。

嚴重不良事件A部分中報告總計11次(13.3%)SAE。

所報告之3級SAE為心包積液、吞咽困難、口炎、肺部感染、肺炎葡萄球菌、肱骨骨折、操作性疼痛、心電圖QT延長、栓塞、靜脈栓塞、惡性胸膜積水、脊髓壓迫症及急性腎損傷(各1次(1.2%))。

報告心電圖QT延長及嗜中性白血球計數減少(各1次(1.2%))之4級SAE。歸因於評定為與研究藥物無關之心跳停止，在500 mg劑量組中，一名(1.2%)參與者報告5級SAE。

死亡在A部分中83名參與者中之總計33名(39.8%)報告死亡。此等死亡中之兩(2)例在最後一次研究治療給藥之30天內發生且與研究中之疾病有關。

導致中止之TEAE A部分-劑量遞增(n=83名患者)：A部分中五名患者(6.0%)經歷導致停用化合物A之TEAE。 ● 以100 mg QD給藥之一名患者經歷視為與化合物A無關之3級心包積液。 ● 以100 mg QD給藥之一名患者經歷視為與化合物A無關之3級肺炎葡萄球菌。 ● 以180 mg QD給藥之一名患者經歷1級ALT升高、1級GERD、3級血液ALP升高及4級嗜中性白血球減少症，所有該等均視為與化合物A無關。 ● 以360 mg QD給藥之一名患者在小手術(骨骼活檢)之後經歷3級靜脈栓塞的TRAE，其被研究者視為可能與化合物A有關。 ● 以500 mg QD給藥之一名患者經歷2級疲勞，其評定為與化合物A無關。

VERITAC 之 B 部分 - 劑量擴展 (n=71 名患者 ) 治療引發的 AE(TEAE)截至2023年6月06日，B部分(劑量擴展)中71名患者中之總計63名(88.7%)報告至少1次TEAE。≥10%之患者中所觀測到之最常報告的TEAE(不管研究藥物之歸因如何)(以發生頻率之遞減順序列出)包括疲勞、噁心(26.8%)、關節痛(21.1%)、便秘(19.7%)、食慾降低(15.5%)、貧血(14.1%)、熱潮紅(14.1%)、天冬胺酸轉胺酶升高(12.7%)、頭痛(11.3%)及背痛(11.3%)。

大部分經歷TEAE之患者報告1級(22.5%)或2級(33.8%)TEAE。存在30次≥3級嚴重程度之TEAE：20名患者(28.2%)具有3級TEAE，2名患者(2.8%)具有4級TEAE，且1名患者(1.4%)具有5級TEAE。

治療相關 TEAE(TRAE)71名患者中之總計54名患者(76.1%)經歷至少1次視為可能與化合物A有關之TEAE(表13)。

在≥10%之患者中觀測到之最常見TRAE包括疲勞(36.6%)、噁心(21.1%)、關節痛(14.1%)及熱潮紅(12.7%)。

大部分患者經歷1級(29.6%)或2級(38.0%)之TRAE。五名患者(7.0%)經歷嚴重程度≥3級之6次TRAE，包括心電圖QT延長(1次(1.4%))、血小板減少症、嗜中性白血球減少症、食慾降低、疲勞及意外過量(未報告AE)之3級事件。存在1次高膽紅素血症之4級TRAE。未報告5級TRAE。

嚴重不良事件B部分中報告總計10次(14.1%)SAE。

3級SAE為下身感覺缺失、癲癇發作、脊髓壓迫症、腸道阻塞、上胃腸道出血、膽管炎、貧血、血小板減少症、發熱及肌無力(各1次(1.4%))。

4級SAE為肝出血、高膽紅素血症及高鈣血症(各1次(1.4%))。歸因於急性呼吸衰竭(不相關-歸因於潛在疾病)，在200 mg劑量組中，一名(1.4%)參與者報告5級SAE。

死亡在B部分中71名參與者中之總計14名(19.7%)報告死亡。此等死亡中之兩(2)例在最後一次研究治療給藥之30天內發生且與研究中之疾病有關。

導致中止之 TEAEB部分-劑量擴展(n=71名患者)：B部分中四名患者(5.6%)經歷導致停用化合物A之TEAE： ● 以200 mg QD給藥之一名患者經歷3級ECG QT延長之TRAE。 ● 以200 mg QD給藥之一名患者經歷視為與化合物A無關之3級貧血。 ● 以500 mg QD給藥之一名患者經歷2級ECG T波異常之TRAE。 ● 一名患者經歷不相關的3級背痛及3級脊髓壓迫症。

組合之 A 部分及 B 部分來自B部分(單藥療法劑量擴展)之初步安全性資料與A部分(單藥療法劑量遞增)中所觀測一致。

治療引發的 AE(TEAE)在用化合物A(單藥療法A部分及B部分)治療之患者中的≥10%中觀測到的最常見TEAE為疲勞(40.3%)、噁心(29.9%)、便秘(26.6%)、關節痛(22.1%)、頭痛(16.2%)、食慾降低(15.6%)、熱潮紅(15.6%)、天冬胺酸轉胺酶升高(13.6%)、背痛(13.6%)、嘔吐(13.0%)、腹瀉(12.3%)、四肢疼痛(11.0%)、貧血(10.4%)及高血糖症(10.4%)(表14)。

治療相關 TEAE(TRAE)用化合物A(單藥療法A部分及B部分)治療之患者中之≥10%中所觀測到的最常見TRAE為疲勞(31.2%)、噁心(23.4%)、關節痛(14.3%)、熱潮紅(13.0%)及便秘(10.4%) (表15)。

3 期單藥療法研究一項關於在患有ER+/HER2-晚期乳癌之參與者中之化合物A相對於氟維司群的正在進行中的3期、隨機化、開放標籤、多中心試驗，該等參與者之疾病在先前針對晚期疾病之基於內分泌之治療後進展(VERITAC-2)。

所有因果性治療引發的 AE截至資料截止日期，6名患者可評估AE。最常見(≥20%)之TEAE為情感疾患、丙胺酸轉胺酶升高、天冬胺酸轉胺酶升高、COVID-19 [各為N=2(33.3%)]。

治療相關 AE6名參與者中之三(3)名具有治療相關AE。最常見的治療相關AE(≥10%)為情感疾患[N=2(33.3%)]；丙胺酸轉胺酶升高、天冬胺酸轉胺酶升高、熱潮紅、注射部位疼痛、失眠及骨盆疼痛[各為N=1(16.7%)]。

SAE未報告SAE。

死亡未報告死亡。

導致中止之 TEAE未報告歸因於TEAE之中止。

1 期單藥療法研究截至2023年6月06日，已在1期開放標籤單一藥劑研究中在患有ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌之日本參與者中治療6名參與者。

已在1期開放標籤單一藥劑研究中在患有ER+/HER2-晚期乳癌之中國參與者中對九(9)名參與者進行了研究治療。

此兩個研究中之參與者均接受化合物A 200 mg作為單一藥劑。

兩個研究中來自參與者之TEAE已組合且描述於下文中。(表16及表17.)

所有因果性治療引發的 AE兩個研究中之參與者均接受化合物A 200 mg作為單一藥劑。總計15名參與者可評估TEAE。十一(11)名參與者(73.3%)經歷TEAE。五(5)名參與者(33.4%)具有3-4級TEAE。

最頻繁的全部因果性TEAE(≥20%)為丙胺酸轉胺酶升高[N=4(26.7%)]；貧血[N=6(40.0%)]；心電圖QT延長[N=5(33.3%)]；便秘、高尿酸血症、低血鉀症及嗜中性白血球計數減少[各為N=3(20.0%)]。(表16.)

治療相關 TEAE15名參與者中之十一(11)名具有TRAE。最常見TRAE (≥10%)為丙胺酸轉胺酶升高及心電圖QT延長[各為N=3(20.0%)]；天冬胺酸轉胺酶升高、便秘、高尿酸血症及嗜中性白血球計數減少[各為N=2(13.3%)]。(表17.)

SAE截至資料截止日期(2023年6月06日)，3名參與者報告3次SAE。結合的膽紅素升高，且腎損傷報告於研究C4891018中。兩者皆與化合物A無關。

死亡未報告死亡。

導致中止之 TEAE未報告歸因於TEAE之中止。

早期乳癌患者中之安全性一項關於在患有適合於確定性手術切除之ER+/HER2-乳癌之參與者中的化合物A或阿那曲唑(anastrozole)的2期、開放標籤、隨機化、非比較性概念驗證研究目前正在進行中。此研究之主要目標為藉由評定在基線與使用化合物A或阿那曲唑(2:1隨機化，n=150)治療後2週之間的Ki-67表現之變化來分別評估化合物A及阿那曲唑之生物活性。研究亦將在治療約5.5個月之後評估安全性、耐受性以及臨床及病理學反應。

截至2023年6月06日，總計36名患者可評估AE(23名服用化合物A 200 mg之參與者及13名服用阿那曲唑1 mg之患者)。36名患者中之十三名(36.1%)具有不良事件。

治療引發的 AE ：最常見(≥5%)之治療引發的AE為熱潮紅(8.3%)、便秘(8.3%)、嗜睡(5.6%)、高膽紅素血症(5.6%)、高血糖症(5.6%)及乏力(5.6%)。(表18.)

治療引發、治療相關 AE ：七名服用化合物A之參與者(19.4%)具有治療相關AE。最常見(≥5%)之治療相關AE為乏力(5.6%)、便秘(5.6%)、嗜睡(5.6%)及熱潮紅(5.6%)。(表19.)

嚴重不良事件未報告SAE。

死亡未報告死亡。

導致中止之 TEAE未報告歸因於TEAE之研究中止。

實例 11. 活體外研究在一組ER+細胞株中，化合物A處理引起ER水平之劑量依賴性降低，類似於在氟維司群情況下所觀測到之彼等。在MCF7細胞中，化合物A達到0.9 nM之DC ₅₀，其中最大ER降解＞90%。在用化合物A及過量塞勒布隆配位體來那度胺或用蛋白酶體抑制劑卡非佐米(carfilzomib)治療之MCF7細胞中未發現ER降解(資料未示出)。在不受理論束縛之情況下，此等觀測結果支持化合物A藉由劫持預期的胞內E3接合酶經由蛋白酶體降解ER之所提出的作用模式。

在表徵化合物A介導之ER降解之作用的功能性研究中，化合物A引起ER+MCF7及T47D細胞之增殖的濃度依賴性降低，其GI ₅₀值分別為4 nM及1.7 nM(圖2A及圖2B)。

實例 12. 活體內研究化合物A在幼年大鼠中並不增加子宮濕重，表明其不具有固有的ER激動劑活性。

MCF7 異種移植小鼠模型中單一藥劑化合物 A 處理後的抗腫瘤活性在MCF7異種移植小鼠模型中，QD經口投與至小鼠持續28天之3至30 mg/kg化合物A顯示劑量依賴性功效(圖3A)，相對於媒劑及30 mg/kg/天，3及10 mg/kg/天之劑量分別抑制腫瘤生長85%及98%，從而引起腫瘤縮小(124% TGI)。30 mg/kg劑量與5,717 ng･h/mL之平均AUC _0-24相關。在研究終止時，與僅投與媒劑之小鼠相比，腫瘤ER水平在所有劑量下降低≥94%，表明最大功效需要比最大ER降解更高的劑量/暴露量(圖3B)。綜合而言，此等資料表明化合物A在良好確立的ER+BC腫瘤模型中顯示強效抗腫瘤活性及穩固的ER降解。

激素非依賴性 ST941/HI PDX 小鼠模型中單一藥劑化合物 A 處理後的抗腫瘤活性為探究化合物A對抗與內分泌療法抗性相關之臨床相關ER突變的活體內活性，在攜帶配位體結合域中之Y537S突變的激素非依賴性ST941/HI PDX模型中進行TGI研究。如圖4中所示。當與氟維司群(62% TGI)相比時，10及30 mg/kg/天兩者下之化合物A在ST941/HI PDX模型中展現優良TGI(分別為99%及106% TGI)。在研究終止時，化合物A (30 mg/kg)降低ER 88%，且氟維司群降低ER水平63%，儘管氟維司群在用此給藥方案及時程處理之小鼠中達到的終末血漿水平(250 nM)比在IM投與500 mg之氟維司群後所報告之臨床Cmax水平高出約5倍。此等資料表明，化合物A在ER+BC模型中比當前標準治療藥劑氟維司群更具活性。

等效物熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中具體描述之具體實施例的許多等效物。此類等效物意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇內。

已在本文中參考某些較佳實施例描述本發明之方法。然而，由於基於本文所闡述之揭示內容，相關之特定變化形式對於熟習此項技術者將變得顯而易見，因此本發明不應視為限於此。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非上下文清楚地另外指示，否則在說明書及申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。

應理解，已簡化本發明之描述中之至少一些以便集中於與明確理解本發明相關的要素，同時出於明確性之目的，排除一般熟習此項技術者應瞭解亦可構成本發明之一部分的其他要素。然而，由於此類要素為此項技術中所熟知，且因為其未必有助於更好理解本發明，本文不提供對此類要素之描述。

此外，在方法不依賴於本文所闡述之步驟之特定次序的程度上，申請專利範圍中所敍述之步驟之特定次序不應解釋為對彼申請專利範圍之限制。

本文中所引用之所有專利、專利申請案、參考文獻及公開案均以引用之方式完整及完全併入，如同以其全文闡述一般。此類文獻並不承認為本發明之先前技術。

併入說明書中且形成說明書之一部分的隨附圖式示出了本發明之若干實施例且與實施方式一起用於解釋本發明之原理。圖式僅出於說明本發明之實施例之目的，且不應被解釋為限制本發明。本發明之其他目標、特徵及優點將結合展示本發明之說明性實施例的隨附圖式自以下實施方式而顯而易見，其中： [ 圖 1]展示來自在各個A部分劑量遞增群組中治療之患者的14個成對活體組織切片中之ER表現的探索性分析結果。結果指示在所有劑量之所測試的化合物A(至多500 mg QD)下及表現WT或突變型ER蛋白之腫瘤中發生ER降解(中值降低=67% [範圍：21%至89%])。 [ 圖 2A]及[ 圖 2B]為用於量測MCF7細胞(圖2A)或T47D細胞(圖2B)在各種濃度之化合物A或氟維司群(fulvestrant) (15 pM-100 nM)下至多6天之增殖的活細胞成像結果。細胞經此時間段之完全生長係以細胞與二甲亞碸(DMSO)匯合之程度顯示。在MCF7細胞中，化合物A及氟維司群分別具有4 nM及0.4 nM之半最大生長抑制(GI ₅₀)值。在T47D細胞中，化合物A及氟維司群分別具有1.7及0.8 nM之GI ₅₀值。 [圖 3A]及[ 圖 3B]展示與相比於媒劑，以3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之劑量每日口服投與一次化合物A持續28天相關之腫瘤生長抑制實驗的結果(平均腫瘤體積(mm ³)相對於時間)。在MCF7/雌二醇異種移植模型中，與對照組相比，在3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg之化合物A之劑量下，分別觀測到85%、98%及124%之腫瘤生長抑制(TGI) (圖3A)。30 mg/kg劑量與5,717 ng･h/mL之平均AUC _0-24相關。與僅投與媒劑之小鼠相比，在所有劑量下，腫瘤ER水平降低≥94%(圖3B)。 [圖 4]展示在攜帶表現ER(Y537S)(ESR1(Y537S))之源自患者之異種移植模型的非肥胖背景小鼠中雌性重度組合免疫缺乏(NOD/scid)小鼠之腫瘤生長抑制(平均腫瘤體積(mm ³)相對於時間)實驗結果。使小鼠以10 mg/kg或30 mg/kg之每日一次口服劑量投與化合物A持續27天，或投與氟維司群(200 mg/kg，皮下兩次/週，持續2週，之後為每週一次，持續2週)持續27天。藉由量測腫瘤體積每週評估腫瘤生長兩次，直至研究終止。在研究終止時，化合物A(10 mg/kg)、化合物A(30 mg/kg)及氟維司群分別抑制腫瘤生長99%、106%及62%。

Claims

一種用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：，或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物A之該每日劑量為約100 mg或約200 mg。
一種用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：，其中化合物A之該每日劑量為約200 mg。
一種用於治療癌症之方法，其包含向個體投與每日劑量之化合物A：，其中化合物A之該每日劑量為約100 mg。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該每日劑量經每天一次(QD)投與。
如請求項1至4中任一項之方法，其中向該個體經口投與該每日劑量。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體處於進食狀態。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、頭頸癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、內分泌癌、子宮癌、睪丸癌或膀胱癌。
如請求項7之方法，其中該癌症為乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌或卵巢癌。
如請求項8之方法，其中該癌症為乳癌、肺癌或前列腺癌。
如請求項9之方法，其中該癌症為乳癌。
如請求項10之方法，其中該乳癌為轉移性或局部晚期的。
如請求項10或11之方法，其中該乳癌為雌激素受體陽性(ER+)乳癌。
如請求項12之方法，其中該雌激素受體陽性(ER+)乳癌為人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體為人類。