KR101741281B1

KR101741281B1 - 건선 치료를 위한 ａ3 아데노신 수용체 작동약 (ｉｂ-ｍｅｃａ/ｃｆ-101)을 포함하는 제약학적 조성물

Info

Publication number: KR101741281B1
Application number: KR1020127004156A
Authority: KR
Inventors: 프니나 피시맨
Original assignee: 캔-파이트 바이오파마 리미티드
Priority date: 2009-09-06
Filing date: 2010-09-06
Publication date: 2017-06-15
Also published as: IN2012DN02729A; ES2616882T3; WO2011027348A1; JP5758896B2; DK2475371T3; KR20120067994A; EP2475371A1; CN104173364A; JP2013503851A; HK1204764A1; US8987228B2; CN102481308A; EP2475371B1; US20120165284A1; IL200753A; IL200753A0

Abstract

본 발명은 중등도 내지 중증도 건선을 앓는 개체에 2 mg의 1-[N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌-9-일]-β-D-리보푸론아미드(IB-MECA)(4 mg의 총 일일 복용량)의 일일 2회 투여가 1 mg 또는 4 mg의 2회 투여 복용량(각각, 2 또는 8 mg의 총 일일 복용량)에서 건선 치료보다 건선성 플라크(psoriatic plaque)의 치료에 훨씬 효과적이라는 임상적 조사 결과에 기초한다. 따라서 본 발명에서는 대략 4 mg의 총 일일 복용량 투여에 적합한 양으로 IB-MECA를 활성 성분으로서 포함하는, 건선 치료를 위한 제약학적 조성물을 제시한다. 한 가지 바람직한 구체예에서, IB-MECA는 건선 치료가 필요한 개체에 일일 2회 투여되고, 제약학적 조성물은 2 mg의 투여 복용량을 포함한다.

Description

건선 치료를 위한 Ａ3 아데노신 수용체 작동약 (ＩＢ-ＭＥＣＡ/ＣＦ-101)을 포함하는 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A3 ADENOSINE RECEPTOR AGONIST (IB-MECA/CF-101) FOR TREATMENT OF PSORIASIS}

본 발명의 기술 분야

본 발명은 건선 치료에 관계한다.

선행 기술

하기는 본 발명의 분야에서 최신 기술을 설명하는데 적절한 것으로 간주되는 선행 기술의 목록이다. 본 명세서에서 이들 참고문헌은 때때로, 하기 목록으로부터 그들의 번호를 괄호 안에 표시함으로써 인정(acknowledgement)된다.

1. Fishman et al., 2002. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells. Oncogene., 21:4060-4064 (2002).

2. Fishman et al., 2003. Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy: inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist. Anticancer Res., 23:2011-2023 (2003).

3. Madi et al., 2003. A3 adenosine receptor activation in melanoma cells: association between receptor fate and tumor growth inhibition. J Bio. Chem., 278:42121-42130 (2003).

4. Ohana et al., 2003. Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. British J. Cancer., 89:1552- 1558 (2003).

5. Fishman et al., 2004. An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3β and NF-κB. Oncogene, 23:2465-2471 (2004).

6. US Patent Application Publication No. 2004016709 Al.

7. Szabo et al., 1998. Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-I production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists. British J. Pharmacology, 125:379-387 (1998).

8. Mabley et al., 2003. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine - 5'-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Eur op. J. Pharmacology, 466:323-329 (2003).

9. Baharav et al., 2002. The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB- MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models. Inter. J. MoI. Med. 10 (supplement 1) page S 104, abstract 499 (2002).

10. PCT Application, publication No. WO2005/0063246, entitled "Method for Treatment of Multiple Sclerosis".

12. PCT patent application, publication No. WO2004/045627, entitled "A3AR agonists for the treatment of inflammatory arthritis".

13. PCT patent application, publication No. WO2008/056361, entitled "A biological marker for psoriasis".

16. Bioventure View, 6 May 2003 "Can-Fite can do phase II".

본 발명의 배경 기술

Gi 단백질-연관된 세포 표면 수용체인 A₃ 아데노신 수용체는 암과 염증에 대항하기 위한 표적으로서 제안되었다. 상기 수용체는 다양한 종양 세포 유형에서 고도로 발현되는 반면, 인접한 정상 조직에서 발현은 상대적으로 낮다. 특정 합성 작동약에 의한 상기 수용체의 활성화는 Wnt 및 NF-κB를 비롯한 하류 신호 전달 경로(downstream signal transduction pathway)의 조절(modulation)을 유도하고 종양 성장 저해(tumor growth inhibition)를 유발한다(1-5).

생체내 연구에서, A₃ 아데노신 수용체(A₃AR) 작동약은 흑색종(melanoma)과 간암(hepatoma)뿐만 아니라 결장(colon), 전립선(prostate)과 췌장(pancreatic) 암종(carcinoma)의 발달을 저해하는 것으로 밝혀졌다. A₃AR 작동약은 또한, 상이한 실험적 자가면역 모형(experimental autoimmune model), 예를 들면, 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)에서 염증 과정(inflammatory process)을 개선함으로써 소염제(anti-inflammatory agent)로서 기능하는 것으로 밝혀졌다(6-10).

A₃AR은 어쥬번트(adjuvant)(AIA) 및 콜라겐(collagen) 유도된 관절염 실험적 모형(arthritis experimental model)으로부터 유래된 염증 조직(활액(synovia) 및 발(paw))에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌다(11). 이러한 과다발현(overexpression)은 이들 동물의 PBMNC에서 반영되었다. A₃AR 작동약으로 ALA 쥐의 치료는 질환 개선 및 수용체 하향-조절을 유발하였다. 류머티스성 관절염(RA)을 앓는 환자에서, 상기 수용체는 말초혈 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMNC)에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌다(11). 게다가, A₃AR 작동약으로 치료된 RA 환자 군에서, 기준선에서 A₃AR 발현 및 상기 약물에 대한 환자의 반응 간에 직접적인 상관관계가 밝혀졌다(12).

또한, 건강한 개체의 말초혈 단핵 세포(PBMNC)와 비교하여 건선을 앓는 개체의 PBMNC에서 A₃ 아데노신 수용체 발현의 수준에서 증가가 밝혀졌다. 이러한 조사 결과는 건선 상태의 진단을 위한 수단으로서 A₃AR 발현 수준의 이용에 대한 상황을 조성하였다(13).

건선은 만성 질환이다. 환자는 종종, 그들의 일생 동안 악화와 완화를 경험한다.

여러 형태의 건선이 존재하고, 그리고 각 형태는 피부과 의사가 건선을 시각적으로 확인하여 어떤 유형 또는 유형들의 건선이 존재하는 지를 결정할 수 있도록 하는 독특한 특징을 갖는다. 때때로, 진단을 확증하기 위하여 피부 생검(skin biopsy)이 수행될 것이다. 주요 유형의 건선에는 하기가 포함된다:

- 판건선(Plaque Psoriasis)(은빛 비늘(scale)로 뒤덮인 수인치 직경의 붉어진 부위)

- 농포성 건선(Pustular Psoriasis)(적색 피부 상에서 비감염성 고름의 수포) - 관절염성 건선(Arthritic Psoriasis) 또는 건선선 관절염(Psoriatic Arthritis)

- 물방울양 건선(Guttate Psoriasis)(피부 상에서 작은 적색 반점)

- 역건선(Inverse Psoriasis) 또는 굴측성 건선(Flexural Psoriasis)(서혜부에서 피부의 접힘, 겨드랑이 또는 가슴 아래에서와 같은 마찰 부위에서 반들반들한 적색의 불규칙한 반점(patch))

- 건선성 홍피증(Erythroderma Psoriasis)(대부분의 피부의 붉어짐과 비늘벗겨짐(scaling)).

치료는 건선의 심각도 및 유형에 좌우된다. 일부 건선은 환자가 이러한 질환을 인식하지 못할 정도로 경미하다. 일부는 병소(lesion)가 신체의 대부분을 뒤덮고 입원이 요구될 정도로 심각한 건선이 발생한다. 이들은 극단을 나타낸다. 대부분의 건선 사례는 그 중간의 어딘가에 위치한다. 건선 치료는 3가지 범주에 속한다:

- 국소(피부에 적용됨); - 경등도 내지 중등도 건선;

- 광선요법(phototherapy)(광선, 통상적으로 자외선, 피부에 적용됨) - 중등도 내지 중증도 건선;

- 전신(경구 투약되거나, 또는 주사 또는 주입에 의해 투약됨) - 중등도, 중증도 또는 불능화 건선.

이들 치료 옵션은 일정한 기간 동안 건선을 제거할 수 있다. 각 치료는 이점 및 단점을 갖고, 그리고 한 환자에게 효과적인 치료가 다른 환자에게는 무효할 수도 있다.

인터넷 상에 공개된 기사(16)에서, CF101(메틸 1-[N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌-9-일]-β-D-리보푸론아미드, IB-MECA, A₃AR 작동약)은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 건선과 같은 징후에 적용될 수 있는 것으로 진술된다.

본 발명의 요약

본 발명은 중등도 내지 중증도 건선을 앓는 개체에 4 mg의 일일 복용량(2 mg의 일일 2회 투여)에서 IB-MECA의 경구 투여가 2 mg 또는 8 mg의 일일 복용량에서 건선 치료보다 건선성 플라크(psoriatic plaque)의 치료에 훨씬 효과적이라는 임상적 조사 결과에 기초한다.

따라서 본 발명에서는 예로써, 대략 4 mg의 총 일일 복용량에 적합한 양으로 1-[N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌-9-일]-β-D-리보푸론아미드(IB-MECA)를 활성 성분으로 포함하는, 건선 치료를 위한 제형으로 제약학적 조성물을 제시한다.

용어 "대략"은 지시된 복용량보다 33% 적은 또는 33% 많은("±33%"), 바람직하게는 ±25%, 특히 ±20%, ±15%, 그리고 심지어 ±10% 범위 내에 있는 복용량을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "일일 복용량"은 필요 개체에 하루에 투여되는 활성 성분, 다시 말하면, IB-MECA의 양을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일일 복용량은 하루에 개체에 의해 섭취되는 IB-MECA의 총량이 대략 4 mg이기만 하면, 일일 1회 투여 또는 하루에 1회 이상 투여를 포함할 수 있다.

이와 관련하여, 제약학적 조성물은 일일 1회 투여를 위해 조제될 수 있고, 이러한 경우에 상기 조성물 내에 IB-MECA의 양은 대략 4 mg이고, 또는 일일 2회 투여를 위해 조제될 수 있고, 이러한 경우에 IB-MECA의 양은 대략 2 mg이다. 유사하게, 조성물은 일일 3- 또는 4-회 투여를 위해 조제될 수 있고, 이러한 경우에 상기 제형은 각각, 대략 1.33과 1 mg의 IB-MECA를 포함할 것이다.

본 발명에서는 또한, 건선 치료에서 이용을 위한 IB-MECA를 제시하고, 상기 IB-MECA는 건선을 앓는 개체에 대략 4 mg의 총 일일 복용량으로 투여된다.

본 발명에서는 또한, 건선 치료 방법을 제시하고, 상기 방법은 건선을 앓는 개체에 IB-MECA를 대략 4 mg의 총 일일 복용량으로 투여하는 단계를 포함한다.

최종적으로, 본 발명에서는 IB-MECA 또는 IB-MECA를 포함하는 제약학적 조성물, 그리고 4 mg 일일 복용량의 IB-MECA로 건선을 앓는 환자의 치료를 위한 IB-MECA 또는 이를 포함하는 조성물의 이용에 관한 사용설명서를 포함하는 패키지를 제시한다.

구체예에 관한 상세한 설명

본 발명은 건선 환자에서 질환 증상의 개선에 대한 IB-MECA의 효과가 조사되는, 건선 환자에서 수행된 임상 시험에 기초한다. 이들 연구 결과는 이들 환자에서 질환 표명(disease manifestation)의 개선에 대한 일일 2회 투여되는 2 mg 복용량의 IB-MECA(즉, 4 mg의 총 일일 복용량)의 현저한 효과를 증명하였다. 게다가, 이들 결과는 4 mg의 일일 복용량이 2 mg의 더욱 적은 일일 복용량 또는 8 mg의 더욱 많은 복용량보다 우수하다는 것을 증명하였다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "건선"은 판건선(Plaque Psoriasis); 농포성 건선(Pustular Psoriasis)(관절염성 건선(Arthritic Psoriasis) 또는 건선선 관절염(Psoriatic Arthritis) 포함); 물방울양 건선(Guttate Psoriasis); 역건선(Inverse Psoriasis) 또는 굴측성 건선(Flexural Psoriasis); 건선성 홍피증(Erythroderma Psoriasis)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 형태의 건선을 포함한다. 게다가, 본 발명의 문맥에서, "건선"을 지칭할 때, 이것은 경등도, 중등도 및 중증도 건선을 비롯한 임의의 정도의 건선을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "치료"는 임상 시험에서 건선 상태(심각도)를 평가하는데 이용되는 하나 또는 그 이상의 객관적 파라미터, 다시 말하면, 건선성 병소(psoriatic lesion)의 적열 상태(redness), 두께(thickness)와 비늘화(scaliness)에서 임의의 향상을 포함한다. 이들 파라미터에 기초하여, 건선 치료의 효능을 평가하는 여러 도구가 개발되었다. 이들 평가 도구에는 전통적인 평가 도구, 예를 들면, 건선 부위 및 심각도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI), 국제 의사 평가 기준(Physician Global Assessment, PGA), 그리고 더욱 최신 평가 도구, 예를 들면, 국립 건선 재단 건선 스코어(National Psoriasis Foundation Psoriasis Score, NPF-PS), 국제 정적 신체 검사 기준(Physical Static Global Assessment, PSGA) 및 전체 병소 평가(Overall Lesion Assessment, OLA)가 포함된다[S.R. Feldman and G.G.Krueger Psoriasis assessment tools in clinical trials, Ann Rheum. Dis. 64 (Suppl. II):ii65-ii68 (2005)].

PASI 및 PGA는 건선 활성의 평가 및 치료에 대한 임상 반응의 추적에서 가장 일반적으로 이용되는 2가지 도구이다. PASI 평가 도구는 건선성 플라크의 홍반(erythema), 두께 및 비늘벗겨짐(scaling)의 정도를 평가하고, 그리고 4곳의 별개 신체 부위(머리, 몸통, 상지 및 하지)에서 이들 구성요소 각각의 관련 정도를 추정한다. PASI 복합 스코어는 0-72 범위에서 변한다. PGA 평가 도구는 전체 홍반, 비늘벗겨짐 및 두께, 그리고 기준 평가에 상대적인 플라크의 확장을 요약하는 6 포인트 스코어인데, 이들 스코어에는 악화, 불량(0-24%), 중간(25-49%), 유효(50-74%), 우수(75-99%) 및 소멸(100%)이 포함된다[Alice B Gottlieb et al. The National Psoriasis Foundation Psoriasis Score System versus the Psoriasis Area Severity Index and Physician's Glogal Assessment: a comparison, Journal of Drugs in Dermatology June 2003].

본 발명에서는 활성 성분으로서 IB-MECA를 포함하는 제약학적 조성물, 치료에서 IB-MECA의 용도 및 건선 치료 방법을 제시하고, 상기 조성물, 용도 및 방법은 활성 성분, 다시 말하면, IB-MECA가 대략 4 mg의 총 일일 복용량을 달성하도록 투여되는 것으로 특징된다.

바람직한 구체예에서, 활성 성분, 다시 말하면, IB-MECA는 경구 투여에 적합한 형태로 조제된다. 하지만, 일부 구체예에서, 조성물은 코 투여를 위해 조제되거나, 흡입 제제(inhaled formulation)의 형태이거나, 좌약(suppository)의 형태이거나, 또는 심지어 비경구 투여를 위해 조제될 수 있다.

본 발명의 문맥에서, 경구 투여는 (a) 액체 용액, 예를 들면, 물, 염수 또는 심지어 오렌지 주스와 같은 희석제에 용해된 효과량의 IB-MECA; (b) 고형과 반고형 형태; (c) 분말; (d) 적절한 액체에서 현탁액; 그리고 (e) 적절한 에멀젼 중에서 한 가지를 포함한다. IB-MECA는 전형적으로, 4 mg의 소요의 일일 복용량을 달성하는데 적합한 제형으로 조제될 것이다

액상 형태에는 제약학적으로 허용되는 계면활성제(surfactant), 현탁제(suspending agent), 또는 유화제(emulsifying agent)의 첨가와 함께 또는 이러한 첨가 없이, 희석제, 예를 들면, 물 및 알코올, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 그리고 폴리에틸렌 알코올이 포함될 수 있다.

본 발명의 문맥에서 바람직한 투여 형태인 고형 형태에는 예로써, 알약; 즉시와 변형(통제) 방출 정제, 코팅되지 않은 정제와 코팅된 정제(장용 코팅(enteric coating) 포함), 저작가능 정제, 이중층 또는 다중층 정제를 비롯한 정제; 펠릿(pellet); 연성 젤라틴 겔 캡슐 및 경성 껍질 젤라틴 캡슐을 비롯한 캡슐; 과립(granule) 및 재구성을 위한 경구 분말을 비롯한 분말, 마름모꼴정제(lozenge), 교갑(cachet)이 포함될 수 있다.

캡슐은 예로써, 계면활성제, 윤활제, 그리고 비활성 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 인산칼슘, 그리고 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 정제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미세결정성 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화실리콘, 크로스카르멜로스 나트륨 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 그리고 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 풍미제, 그리고 약리학적으로 적합한 담체 중에서 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 마름모꼴정제는 풍미제, 예를 들면, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)에서 IB-MECA를 포함할 수 있고, 캔디는 비활성 기부, 예를 들면, 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아에서 IB-MECA를 포함할 수 있고, 그리고 에멀젼, 겔 등은 IB-MECA 이외에 당분야에 널리 공지된 담체를 포함할 수 있다.

제약학적 조성물은 IB-MECA의 경구 전달을 용이하게 하기 위하여 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제를 더욱 포함한다.

한 구체예에서, 제약학적 조성물은 정제의 형태이다. 정제는 선택적으로 상기 부형제 중에서 하나 또는 그 이상과 함께, 압축(compression) 또는 성형(molding)에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서 부형제(들), 예를 들면, 접합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 자유-유동 형태(free-flowing form), 예를 들면, 분말 또는 과립으로 IB-MECA를 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계에서 분말 IB-MECA의 임의의 적절한 담체와의 혼합물을 성형함으로써 만들어질 수 있다.

한 구체예에서, 정제는 하기 무제한적 실례에 관한 설명에서 제공된 표 1에 제시된 성분을 포함한다.

제약학적 성분의 조제와 제제 기술 분야의 당업자는 경구 또는 다른 투여 형태를 위한 다수의 상이한 제제를 고안할 수 있을 것이다.

본 발명에 따라서, IB-MECA는 하루에 1회, 2회 또는 수회 투여될 수 있다. 한 구체예에서, IB-MECA는 하루에 1회 투여되고, 제형은 대략 4 mg의 IB-MECA를 포함한다. 다른 구체예에서, IB-MECA는 일일 2회 투여되고, 각 투여 제형은 대략 2 mg의 IB-MECA를 포함한다(4 mg의 일일 총량을 달성하기 위하여).

본 발명에서는 또한, 건선 치료를 위한 제약학적 조성물의 치료 또는 제조에서 IB-MECA의 용도를 제시하고, 투여 복용량은 대략 4 mg의 IB-MECA의 일일 투여에 적합한 형태로 조제된다.

최종적으로, 본 발명에서는 건선 치료에서 이용을 위한 IB-MECA를 제시하고, 상기 IB-MECA는 대략 4 mg의 일일 복용량으로 건선을 앓는 개체에 투여된다.

도면의 간단한 설명
본 발명을 이해하고 본 발명이 어떻게 실제로 실행되는 지를 파악하기 위하여, 하기 첨부되는 도면을 참고로 하여 단지 무제한적 실례로써 구체예가 설명될 것이다:
도 1은 2 mg IB-MECA 군(CF101) 대(對) 위약의 연구 기간 동안 기준선으로부터 건선 부위 및 심각도 지수(Psoriasis Area and Severity Index)(PASI) 스코어에서 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 연구 기간 동안 기준선으로부터 PASI 스코어에서 변화에서 3가지 복용량의 IB-MECA(1 mg, 2 mg 및 4 mg) 간에 차이를 보여주는 막대그래프이다.

무제한적 실례에 관한 설명

중등도 내지 중증도 만성 판건선의 진단을 받은 18세 내지 70세의 성인 남성과 여성에서 제2상, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 임상 연구가 수행되었다.

포함 기준 및 배제 기준에는 하기가 포함되었다:

포함 기준:

- 18세 내지 70세의 남성 또는 여성, 포괄적;

- 조사자의 판단에서 체표면적 침범(body surface area involvement) ≥10%를 나타내는 중등도 내지 중증도 만성 판건선의 진단;

- 적어도 6개월의 건선 지속;

- PASI 스코어 ≥10;

- 체중 ≤100 kg;

- 건선에 대한 전신 치료 또는 광선요법의 후보;

- 심전도(electrocardiogram, ECG)가 정상이거나, 또는 조사자의 판단에서 임상적으로 유의미하지 않은 이상을 보인다;

- 임신가능성이 있는 여성은 스크리닝에서 혈청 임신 검사(serum pregnancy test)가 음성이어야 한다;

- 임신가능성이 있는 여성은 본 연구에 대한 자격을 부여받고, 그리고 본 연구에 계속 참여하려면 조사자에 의해 적절한 것으로 간주되는 2가지 피임 방법(가령, 경구 피임약 + 차단피임법)을 자발적으로 이용해야 한다;

- 프로토콜에 따라 본 연구를 완결하는 능력; 그리고

- 서명 동의서(written informed consent)를 이해하고 제공하는 능력.

배제 기준:

- 홍피성 건선(erythrodermic psoriasis), 물방울양 건선(guttate psoriasis), 손바닥 건선(palmar psoriasis), 발바닥 건선(plantar psoriasis), 또는 전신성 농포성 건선(generalized pustular psoriasis);

- 기준선 방문(baseline visit)의 6주 이내에 전신 레티노이드(systemic retinoid), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 또는 면역억제제(immunosuppressant)(가령, 메토트렉사트(methotrexate), 시클로스포린(cyclosporine))로 치료;

- 기준선 방문(baseline visit)의 2주 이내에 고효능 국소 코르티코스테로이드(topical corticosteroid)(I-III 군), 각질용해제(keratolytic), 또는 콜타르(coal tar)(머릿가죽(scalp), 손바닥(palm), 서혜부(groin), 및/또는 발바닥(sole) 제외)로 치료;

- 기준선 방문(baseline visit)의 4주 이내에 UV 또는 사해 요법(Dead Sea therapy), 또는 연구 기간 동안 이들 요법 중에서 어느 하나에 대한 예상되는 수요;

- 기준선 방문(baseline visit)에 앞서, 순환 반감기(circulating half-life)의 5배에 상응하는 기간 이내에, 또는 30일 이내에(어느 쪽이든 더 긴 것) 생물학적 작용제(에타네르셉트(etanercept), 아달리무맙(adalimumab), 에팔리주맙(efalizumab), 인플릭시맙(infliximab), 또는 알레파셉트(alefacept) 포함)로 치료;

- 적절한 섭생(regimen) 및 치료 지속 이후에 메토트렉사트(methotrexate)에 불량한 임상 반응의 전력;

- 기준선 방문(baseline visit)의 2주 이내에 전신성 비스테로이드성 소염제(systemic nonsteroidal anti-inflammatory drug), 베타-차단제(beta-blocker), 리튬(lithium), 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 클로로퀸(chloroquine), 또는 전신성 터비나핀(systemic terbinafine)으로 치료, 또는 연구 기간 동안 이런 약물에 대한 예상되는 수요;

- 통제되지 않는 천식(asthma)의 존재 또는 전력;

- 통제되지 않는 동맥 고혈압(arterial hypertension) 또는 증후성 저혈압(symptomatic hypotension)의 존재 또는 전력;

- 유의미한 부정맥(cardiac arrhythmia) 또는 전도 차단(conduction block), 울혈성 심부전(congestive heart failure)(뉴욕 심장 협회(New York Heart Association) 3-4 군), 또는 임상적으로 유의미한 심장 질환의 임의의 다른 증거 또는 ECG 스크리닝에서 임상적으로 유의미한 조사 결과;

- 헤모글로빈 수준 <9.0 gm/L;

- 혈소판 수 <125,000/mm³;

- 백혈구(WBC) 수 <3500/mm³;

- 정상의 실험실 상한선보다 1.5배 큰 혈청 크레아티닌(creatinine) 수준;

- 정상의 실험실 상한선보다 2배 큰 간 아미노기전이효소(aminotransferase) 수준;

- 이미 알고 있거나 의심되는 면역결핍 또는 인간 면역결핍 바이러스 양성;

- 이미 알고 있는 활동성 또는 치료되지 않은 결핵;

- 이미 알고 있는 B형 또는 C형 간염;

- 임신, 계획된 임신, 수유(lactation), 또는 조사자의 판단에서 부적절한 피임;

- 약물 또는 알코올 의존의 전력;

- 심각한 약물 또는 요오드 알레르기 또는 민감성의 전력;

- IB-MECA의 이전 복용;

- 과거 5년 이내에 악성 종양의 전력(피부의 기저 세포암(basal cell carcinoma) 및 ≤3 피부 편평 세포암(cutaneous squamous cell carcinoma) 제외, 이들 모두 완전하게 절제된다);

- 조사자의 판단에서, 환자 안전을 위협하고, 본 연구를 완결하는 환자의 능력을 제한하고, 및/또는 본 연구의 목적을 위협할 수 있는 유의미한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신병적 질환;

- 동시에 또는 30일 이내에; 또는 생물학적 조사 산물의 5 반감기 이내에(어느 쪽이든 더욱 긴 것) 다른 조사 약물 또는 백신 시험에 참여;

- 본 연구의 평가를 혼란스럽게 하거나, 또는 환자의 안전을 위협하는 기타 질환.

유자격 환자는 일일 2회 경구 투약되는 1 mg, 2 mg과 4 mg의 복용량(즉, 각각 2 mg, 4 mg과 8 mg의 총 일일 복용량)에서 위약 또는 임상 등급 1-[N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌-9-일]-β-D-리보푸론아미드, IB-MECA에 무작위로 배정되었다(본 연구의 후원자이며 본 출원의 양수인인 Can-Fite Biopharma에 의해 코드명 "CF101"이 부여됨). IB-MECA는 하기 표 1에서 상술된 바와 같이 정제 제제로 조제되었다. 환자는 상기 제제를 공복에 복용하도록 지시받았다. 본 연구는 12주 동안 지속되었다.

본 연구는 코호트(cohort)에서 수행되었다:

코호트 1: 1 mg IB-MECA 또는 위약.

코호트 2: 2 mg IB-MECA 또는 위약.

코호트 3: 4 mg IB-MECA 또는 위약.

각 코호트 내에서, 환자는 3:1 비율로 IB-MECA 또는 위약에 무작위로 배정되었다.

질환은 건선 부위 및 심각도 지수(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)를 이용하여 평가되었다.

하기 치료 군에 속하는 62명 환자가 평가되었다(일일 2회 투여):

위약: 15명 환자

1 mg IB-MECA: 14명 환자

2 mg IB-MECA: 17명 환자

4 mg IB-MECA: 16명 환자.

획득된 결과는 도 1과 2에서 도시된다.

도 1에서는 총 4 mg IB-MECA 군(일일 2회 3 mg 투여됨) 대(對) 위약의 연구 기간 동안 기준선으로부터 PASI 스코어에서 변화를 보여주고, 위약 군에서 거의 또는 전혀 변화가 없는 반면 4 mg IB-MECA 군에서 연구의 경과 동안 환자의 상태가 지속적으로 향상된다는 것을 증명한다.

도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, IB-MECA의 2 mg 복용량 군(총 4 mg/day)은 2가지 다른 조사된 복용량 군보다 훨씬 큰 반응을 산출하는, 이전에 예상하지 못했던 현저한 이점을 갖는다.

Claims

4 mg의 일일 복용량 투여(daily dose administration)에 적합한 양으로 활성 성분 1-[N⁶-(3-요오드벤질)-아데닌-9-일]-β-D-리보푸론아미드(IB-MECA)를 포함하는, 건선 치료를 위한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여에 적합한 제형(dosage form)인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일일 1회 또는 2회 투여에 적합한 제형이고, 총 일일 복용량(total daily dose)은 4 mg인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 고형 제형(oral solid dosage form)인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제4항에 있어서, 고형 제형은 2 mg IB-MECA를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알약(pill), 정제(tablet) 및 캡슐(capsule)에서 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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제1항에 따른 제약학적 조성물, 그리고 4 mg의 IB-MECA의 일일 복용량에서 건선 치료가 필요한 개체에 제약학적 조성물의 투여에 관한 사용설명서를 포함하는 패키지(package).
제24항에 있어서, 제약학적 조성물은 2mg IB-MECA를 포함하고, 그리고 상기 사용설명서는 개체에 제약학적 조성물의 일일 2회 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 패키지.