KR20230043598A - 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스제를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물 - Google Patents
타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스제를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 타우로데옥시콜린산(taurodeoxycholic acid, TDCA) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스제를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 염증복합체(inflammasome) 억제제로 타우로데옥시콜린산의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 코로나바이러스감염증-19 폐렴 환자에서 임상적 증상이 치료되는 것을 확인하였으므로, 상기 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 염증복합체 억제제 및 항바이러스제를 코로나바이러스감염증-19를 포함한 하기도 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 타우로데옥시콜린산(taurodeoxycholic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스제를 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 염증복합체(inflammasome) 억제제 및 항바이러스제를 유효성분으로 함유하는, 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)를 포함한 하기도 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 2019년 처음 그 존재가 확인된 이후 지금까지 2억명 이상의 확진자가 발생하고 4백만명 이상이 사망한 전세계적으로 심각하게 인류의 보건을 위협하는 유행병이다. COVID-19는 신종코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 의해 전파되는 중증급성호흡기증후군 질환이다. SARS-CoV-2는 코로나바이러스군(Coronaviridae)에 속하며 사스 코로나바이러스(SARS-CoV, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스), 메르스 코로나바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV, 중동호흡기증후군 코로나바이러스)와 유사한 바이러스로 알려져 있다. 아직까지 명확한 감염원인 숙주와 감염경로는 확인되지 않았으나, 박쥐와의 접촉을 통해 감염되었을 가능성이 높고 사람 간 밀접접촉에 의한 전파가 가능하다고 보고되었다.
SARS-CoV-2는 사람과 다양한 동물에 감염될 수 있는 바이러스로서 유전자 크기 27 ~ 32 kb의 RNA 바이러스이다. SARS-CoV-2는 잠복기가 약 2주일 가량이며 발열을 동반한 기침, 호흡곤란, 숨가쁨, 가래 등 호흡기 증상을 주로 보이고, 그 이외에도 두통, 오한, 콧물, 근육통 뿐만 아니라 식욕부진, 메스꺼움, 구토, 복통, 설사 등 소화기 증상도 나타날 수 있다.
또한, SARS-CoV-2는 하기도 감염을 유발한다. 하기도 감염은 기관지염, 폐렴, 폐농증 등의 성대를 중심으로 아래쪽에 위치한 호흡기에 병원체가 침입하여 나타나는 질환으로 폐렴이 대표적인 하기도 감염증이다. 폐렴에 걸리면 폐에 염증이 생겨서 폐의 정상적인 기능에 장애가 생겨 발생하는 폐 증상과 신체 전반에 걸친 전신적인 증상이 나타난다. 폐 증상으로는 호흡기계 자극에 의한 기침, 염증 물질의 배출에 의한 가래, 숨쉬는 기능의 장애에 의한 호흡곤란 등이 나타나며 구역, 구토, 설사와 같은 소화기 증상도 나타날 수 있다. 또한 두통, 피로감, 근육통, 관절통 등의 신체 전반에 걸친 전신 질환이 발생할 수 있다.
SARS-CoV-2는 특징적으로 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release syndrome) 또는 사이토카인 폭풍(Cytokine storm)을 유발하기도 한다. 사이토카인 폭풍은 암, 자가면역질환, 감염성질환 등에 의해 유발될 수 있는 전신 염증 증후군으로 사이토카인의 과다 분비와 면역세포의 과활성화를 특징으로 한다. 이러한 사이토카인 폭풍은 전신적인 면역반응을 유발하여 고열, 림프샘 장애, 간과 비장비대, 혈구감소증, 과페리틴증, 중추신경계 이상등을 초래하며, 치료하지 않을 경우 다발성 기관 장애로 진행될 수 있다. 또한, 전신적인 면역체계의 과민 반응으로 여러 장기의 2차 기능부전을 유발하여 환자를 사망에 이르게 한다(Fajgenbaum et, al. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2255-2273). 현재 COVID-19가 유발하는 사이토카인 폭풍으로 인한 장기부전이 주요 사망 원인으로 밝혀졌으며, 병리학적으로 사이토카인 폭풍을 일으키는 주요 원인은 NLRP3 염증복합체(inflammasome)의 과도 활성화이다. 현재 사이토카인 폭풍을 방지하기 위해서 환자에게 일반적으로 코르티코스테로이드 계열의 스테로이드를 병용 투여하고 있지만 전신적인 면역체계의 과도한 억제 부작용과 대사 부작용으로 인하여 한계가 있는 실정이다.
SARS-CoV-2 감염 후 P2X7 수용체의 활성화에 의한 NLRP3 염증복합체의 과활성화가 COVID-19 환자 폐렴의 주요 원인이다. P2X7 수용체는 면역세포, 폐 상피세포 및 중추신경계 세포등 전신적으로 분포되어 있으며, SARS-CoV-2를 포함한 병원체의 감염이 일어나면 (1) 바이러스 스파이크 단백질과 바이러스 진입 수용체인 ACE2의 상호작용이 일어나고 (2) 안지오텐신 2의 상승으로 인해 (3) ComC 조절자가 활성화 된다. 상기 일련의 반응에 더하여 바이러스의 증식으로 유도된 세포의 괴사와 이로 인하여 방출된 ATP가 P2X7 수용체를 활성화 시켜 NLRP3 염증복합체의 과도한 활성화를 유발하게 되고 이로 인한 전신염증반응이 환자를 사망에 이르게 하거나 폐섬유화와 같은 심한 후유증을 일으킨다.
P2X7 수용체는 P2Xn 퓨린 수용체군에 속하는 복합체로 구성된 이온 통로 수용체이며, P2X7을 자극하면 칼륨이온의 세포밖 방출과, 칼슘이온 및 나트륨이온의 세포안으로의 빠른 이동이 촉진된다. 감염과 같은 질병 상태에서 세포 외 ATP의 농도가 크게 상승하여 P2X7 수용체가 활성화되면 NLRP3 염증조절복합체를 촉진시키는 칼륨이온의 배출과 세포내 이온 불균형을 촉발한다. 이로 인해 pro-IL-1β/18이 NLRP3 염증복합체에 의해 활성화되며 세포의 사멸과 주변조직의 염증 반응을 심화시킨다.
그러나 P2X7에 의한 NLRP3 염증복합체의 활성화 기전에 대한 상세한 이해에도 불구하고 P2X7 길항제가 개발되지 못하고 있다. 한 개체에 있어서 다양한 P2X7의 아형과 사람 간에 다양한 P2X7의 다형성은 P2X7 길항제 개발에 주요한 장벽으로 작용한다. 한편, GPCR19은 P2X7 수용체와 케라틴 세포, 소교세포 그리고 대식세포 등에서 세포막에 상호간에 결합된 복합체로 존재하며, 염증이 유도된 세포에서 GPCR19의 발현은 현격히 줄고 P2X7 수용체의 발현은 현격히 높아져서 염증 반응이 증폭된다.
현재까지 COVID-19 치료를 위한 특이적인 항바이러스제는 개발되지 않았기 때문에 증상에 대한 보전적 요법 위주로 환자를 관리하고 있다. 이러한 보전적 관리 요법을 위한 약제로서는 덱사메타손과 같은 부신피질 스테로이드제, 항바이러스제인 렘데시비르가 사용되고 있으나, 다양한 부작용이 보고되고 있다. 또한, 치료 효과가 기대에 미치지 못하는 것으로 보고되고 있다. 예를 들어 부신피질 스테로이드제인 덱사메타손은 경구투여, 관장, 좌약, 정맥 주사 등으로 사용되지만 위궤양이나 장기 사용에 의한 대퇴 골두 괴사 등 부작용이 강하다. 또한, 최근 연구에 따르면 항바이러스제인 렘데시비르가 '산소보충요법이 필요한 COVID-19 입원 환자군'에서 유용함이 입증되었지만 사망률 개선은 기대에 못 미치는 것으로 나타났다(N Engl J Med 2020;383:1813-26). 이를 대신하여 기존의 항바이러스제인 로피나비르/리토나비르(Lopinavir-Ritonavir) 또는 파비피라비르(Favipiravir) 등을 이용하여 COVID-19 환자를 치료하기 위한 임상시험을 여럿 진행하였지만 효과를 입증한 사례가 없었다(Nature. 2020 May;581(7809):465-469).
이는 바이러스의 증식은 억제하지만 이미 바이러스로 인해 야기된 전신염증을 억제하지 못하는데 인한 약효의 한계로, 이를 해결하기 위해 렘데시비르와 항염증제를 병용투여하는 방안이 임상현장에서 제시되었으며 일정의 임상 효과를 확인했지만(Coronavirus Disease 2019 Treatment Guidelines, US NIH,, https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/) 획기적인 효과를 보인 사례는 아직까지 없는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스에 의한 하기도 감염 질환에서 우수한 치료 효과를 보이며 안전하고 부작용이 적은 병용 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, NLRP3 염증복합체의 활성화를 억제하여 COVID-19에 의해 야기된 전신 염증 반응과 바이러스 증식을 동시에 억제하여 치료하려는 목적으로 타우로데옥시콜린산의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 코로나바이러스감염증-19 폐렴 환자에서 임상적 증상이 치료되는 것을 확인하여, 상기 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 항바이러스제와 함께 코로나바이러스감염증-19를 포함한 하기도 감염 질환의 예방 또는 치료용 병용 제제의 유효성분으로 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 출원에 이르게 되었다.
COVID-19 치료를 위해 사용되는 항바이러스 제제는 단독 치료에 한계를 보여, 이를 보완할 수 있는 병용 요법이 필요하다.
이에, 본 발명의 목적은 COVID-19과 같은 하기도 감염 질환 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 복합, 혼합 또는 병용제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기도 감염 질환 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
염증복합체(inflammasome) 억제제를 포함하는 제 1 성분; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
염증복합체 억제제를 포함하는 제제; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제제를 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트를 제공한다.
본 발명자들은 NLRP3 염증복합체(inflammasome)의 활성화를 억제하여 COVID-19에 의해 야기된 전신 염증 반응과 바이러스 증식을 동시에 억제하여 치료하려는 목적으로 타우로데옥시콜린산의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 코로나바이러스감염증-19 폐렴 환자에서 임상적 증상이 치료되는 것을 확인하였으므로, 상기 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 염증복합체 억제제 및 항바이러스제는 코로나바이러스감염증-19를 포함한 하기도 감염 질환의 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 이용될 수 있다.
도 1은 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 시험 순응 환자군(PP) 중 기저 요소로서 항바이러스 제제(로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르)를 병용 투약한 경우와 NEWS2가 5이상인 중등증 이상의 중증도를 통계적으로 조정한 후 치료비(Recovery rate ratio, RRR)를 Cox-regression 분석하여 치료 효과를 확인한 도이다. 여기서 1은 치료비(Recovery rate ratio, RRR)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 치료비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 전체 PP 환자를 대상으로 항바이러스 제제 투약과 중등도를 모두 기저요소로서 조정한 분석결과를 나타낸다.
도 2는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 2A) 또는 NEWS2가 5이상인 중등증이상의 COVID-19 임상 환자군 중 NuSepin 및 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 2B) NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 3은 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 3A) 또는 NEWS2가 5이상인 중등증이상의 COVID-19 임상 환자군 중 NuSepin 및 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 3B) NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 4는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로 NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 5는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 NuSepin 0.2 mg/kg 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 환자군 및 위약군 간 CRP 변화를 비교한 도이다. 여기서 괄호 안의 %는 4일째 정상 혈액 수준(CRP < 10 mg/ml)을 갖는 환자의 %이고, *의 p-값은 Wilcoxon Rank sum test에 의한 것으로, p-값 < 0.05를 유효값으로 한다.
도 2는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 2A) 또는 NEWS2가 5이상인 중등증이상의 COVID-19 임상 환자군 중 NuSepin 및 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 2B) NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 3은 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 3A) 또는 NEWS2가 5이상인 중등증이상의 COVID-19 임상 환자군 중 NuSepin 및 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로(도 3B) NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 4는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 전체 임상환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로 NEW2=0가 되기까지 걸린 시간으로 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 도이다. 여기서 1은 위험비(Hazard ratio)이고, 2는 p-값으로, p-값은 Cox proportional hazards model에 의해 결정되며, 위험비 > 1은 회복율(recovery rate)에서 NuSepin 투약군에 유리함을 나타내고, 3은 평균 ± 표준 오차[95% C.I.]이며, 4는 중앙값 ± 표준 오차[95% C.I.]이고, 5는 p-값으로, p-값은 Kaplan-Meier survival analysis의 Log-Rank test(Mantel-Cox)에서 도출된 것이다.
도 5는 COVID-19 폐렴 환자 대상 임상시험에서 NuSepin 0.2 mg/kg 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 환자군 및 위약군 간 CRP 변화를 비교한 도이다. 여기서 괄호 안의 %는 4일째 정상 혈액 수준(CRP < 10 mg/ml)을 갖는 환자의 %이고, *의 p-값은 Wilcoxon Rank sum test에 의한 것으로, p-값 < 0.05를 유효값으로 한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물 투여로 하기도 감염 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 용어 "치료"란 본 발명의 조성물 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 하기도 감염 질환 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
염증복합체(inflammasome) 억제제를 포함하는 제 1 성분; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증복합체(inflammasome) 억제제를 포함하는 제제; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제제를 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트를 제공한다.
본 발명에서, 상기 염증복합체 억제제는 NLRP3 염증복합체 억제제를 의미하고, 상기 염증복합체 억제제는 NLRP3 염증복합체의 형성 또는 활성을 억제할 수 있다.
구체적으로, 상기 염증복합체 억제제는 타우로데옥시콜린산(taurodeoxycholic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
상기 타우로데옥시콜린산은 담즙산의 일종으로, 타우린이 접합된 데옥시콜린산(taurine-conjugated deoxycholic acid) 형태이며, 하기 [화학식 1]로 기재되는 화학 구조를 갖고, 보다 구체적으로 하기 [화학식 2]로 기재되는 화학 구조를 갖는다:
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 상기 타우로데옥시콜린산은 동물의 사체, 예컨대 소, 돼지, 양, 개, 염소 또는 토끼와 같은 동물로부터 분리한 것, 시판되는 것, 합성한 것 모두 무방하게 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 염증복합체 억제제는 0.01 내지 1 mg/kg/일(mg/체중 kg/일) 범위, 0.05 내지 0.5 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위, 0.07 내지 0.3 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위 또는 0.1 내지 0.2 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 또는, 0.01, 0.05, 0.07, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 또는 1 mg/kg/일((mg/체중 kg/일)의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 항바이러스제는 RNA 의존 RNA 중합효소 억제제(RdRp inhibitors; RNA-dependent RNA polymerase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 RdRp 억제제 계열 화합물은 렘데시비르(Remdesivir), 파비피라비르(Favipiravir), 클로르헥시딘(Chlorhexidine), 노보비오신(Novobiocin), 세프티부텐(Ceftibuten), 리바비린(Ribavirin), 아토바쿠온(Atovaquone), 발간시클로비르(Valganciclovir), 크로몰린(Cromolyn), 브로모크립틴(Bromocriptine), 실리비닌(Silybin), 세프록심(Cefuroxime), 플루다라빈(Fludarabine), 갈리데시비르(Galidesivir), 소포스부비르(Sofosbuvir), 페노테롤(Fenoterol), 니타조사나이드(Nitazoxanide), 이트라코나졸(Itraconazole), 벤질페니실로일 G(Benzylpenicilloyl G), 판큐로늄 브로마이드(Pancuronium bromide), 펜시클로비르(Penciclovir), 7-데자-2'-C-메틸아데노신(7-Deaza-2'-C-methyladenosine), 이다루비신(Idarubicin), 디페녹실레이트(Diphenoxylate), 간시클로비르(Ganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 티볼론(Tibolone), 케노디옥시콜산(Chenodeoxycholic acid) 및 코르티손(Cortisone)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 PI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 단일제인 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir) 및 복합제인 아타자나비르+코비시스타트(cobicistat), 다루나비르+코비시스타트, 리토나비르+로피나비르로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NNRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 뉴클레오시드 역전사(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 INSTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 돌루테그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 융합 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 융합 억제제는 엔푸버타이드(enfuvirtide)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 CCR 5 억제 화합물 또는 이의 유도체는 단일제인 마라비록(maraviroc) 및 복합제인 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide), 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실(cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil) 및 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘(abacavir/dolutegravir/lamivudine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에 사용되는 독감 치료제일 수 있고, 상기 독감 치료제는 탈피(uncoating) 저해제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 뉴라미니다아제 저해제(NAIs; Neuraminidase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir) 및 라니나미비어(laninamivir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단순 헤르페스바이러스(HSV; herpes simplex virus) 및 수두대상포진바이러스(VZV; varicella zoster virus) 감염의 치료에 사용되는 헤르페스 치료제일 수 있고, 상기 헤르페스 치료제는 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir) 및 포스카넷(foscarnet)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 B형간염 바이러스의 증식을 억제하여 염증 완화, 섬유화 방지 및 간경변증, 감세포암종 발생을 예방하는 B형간염 치료제일 수 있고, 상기 B형간염 치료제는 라미부딘(lamivudine), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 베시포비르(besifovir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 내성 발현시 다른 약제로 전환하거나 두 가지 약물의 병합 치료로 전환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 C형간염 바이러스의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 C형간염 치료제일 수 있고, 상기 C형간염 치료제는 사이토카인인 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a) 및 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 바이러스 단백질에 작용하는 항바이러스제(DAA; Direct-acting antivirals) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 단일제인 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir) 및 복합제인 엘바스비르/그라조프레비르(elbasvir/grazoprevir), 글레카프레비르/피브렌타스비르(glecaprevir/pibrentasvir), 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 상기 항바이러스제는 0.01 내지 5000 mg/kg/일(mg/체중 kg/일) 범위, 0.05 내지 4000 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위, 0.07 내지 3000 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위 또는 0.1 내지 2000 mg/kg/일((mg/체중 kg/일) 범위의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 염증복합체 억제제; 및 1종 이상의 항바이러스제의 본 발명의 의약 중 함량은 제제 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 염증복합체 억제제; 및 1종 이상의 항바이러스제가 하나의 단일 제제로 제형화 되는 경우, 염증복합체 억제제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt% 이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이고, 1종 이상의 항바이러스제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%일 수 있다.
또한, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 염증복합체 억제제; 및 1종 이상의 항바이러스제의 배합비는, 제 1 성분 염증복합체 억제제; 및 제 2 성분 1종 이상의 항바이러스제는 제 1 성분 0.00001 내지 100 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 90 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 80 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 70 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 60 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 50 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 40 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 30 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 20 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 제 1 성분 0.00001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로, 또는 제 1 성분 0.00001 내지 1 중량부 : 제 2 성분 1 중량부로 배합될 수 있다.
한편, 염증복합체 억제제; 및 1종 이상의 항바이러스제가 각각 따로 제제화되어 병용되는 경우, 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 각 함유 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.00 wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명에서, 상기 하기도 감염 질환은 코로나바이러스 감염으로 유발되는 발열, 기침, 가래, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 피부발진, 호흡곤란, 급성기관지염, 폐렴, 폐화농증, 신부전, 신장 기능 장애, 패혈성 쇼크, 패혈증 및 사이토카인 방출 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 갖는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 코로나바이러스는 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 신종코로나바이러스(SARS-CoV-2)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 염증복합체 억제제는 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 항바이러스제는 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 소듐, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하고, 보다 구체적으로 타우로데옥시콜린산의 경우 소듐염을 제조하는 것이 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명에서, 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나 이로 한정되지 않으며, 필요에 따라 적절한 제형으로 제형화가 가능하다.
예를 들어, 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명에서, 염증복합체 억제제를 포함하는 제 1 성분; 및 1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분은 혼합, 복합 또는 병용하여 하기도 감염 질환 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 염증복합체 억제제; 및 항바이러스제의 복합, 혼합 또는 병용 제제의 하기도 감염 질환 치료를 확인하기 위하여, 염증복합체 억제제인 타우로데옥시콜린산 소듐염과 함께 항바이러스제로 단백분해효소 억제제 계열 화합물의 복합제인 로피나비르+리토나비르, 또는 RNA 의존 RNA 중합효소 억제제 계열 화합물인 파비피라비르를 COVID-19 폐렴 환자에 병용 투약한 결과, 우수한 임상적 증상 치료 효과가 나타남을 확인하였다.
따라서, 본 발명자들은 염증복합체 억제제로 타우로데옥시콜린산의 약학적으로 허용가능한 염 및 항바이러스 제제를 병용 투약한 코로나바이러스감염증-19 폐렴 환자에서 임상적 증상이 치료되는 것을 확인하였으므로, 상기 염증복합체 억제제 및 항바이러스제는 코로나바이러스감염증-19를 포함한 하기도 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 또는 하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트의 유효성분으로 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 환자 대상 TDCA 및 항바이러스 제제 병용 투여 효능 확인-임상 2상시험
<1-1> 임상시험 대상자의 선정
임상시험 대상자로는 유럽 루마니아에서 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 감염자 중 [표 1]의 기준을 모두 만족하는 사람을 대상으로 하였다.
| 순서 | 기준 |
| 1 | 18세 이상, 80세 미만의 남성 또는 여성 |
| 2 | 무작위 배정 전, 144시간 이내 SARS-CoV-2 감염이 실험실 PCR검사에 의해 처음으로 확진이 된 경우 |
| 3 | 방사선 투과 이미지(chest x-ray, CT scan) 그리고 다음 중 3가지의 임상적 증상이 발생한 경우(새로 발생한 기침, 열, 피로, 객담(하루종일), 빈호흡, 호흡곤란, 늑막성 흉통) 그리고 CRP>10mg/L 이상인 경우 |
| 4 | 환자의 혈중 백혈구 수>4.0 x 109/L, 림프구 수>0.7 x 109/L 인 경우 |
| 5 | 스크리닝 단계에서 실내 SpO2≤94% 또는 Pa02/FI02 ratio<300mmHg 인 경우 |
| 6 | 임상시험에 참여하는 것이 적합하다고 판단하고, 자유의사에 의해 임상시험에 참여하겠다는 서면동의서를 작성한 사람 |
| 7 | 가임기 여성의 경우, 의학적으로 허용되는 효과적인 피임법을 임상시험 마지막 투약 90일 이후까지 지속할 것에 동의한 사람 |
단, 하기 [표 2]에 나타낸 항목에 해당되는 피험자들은 제외하였다.
| 순서 | 기준 |
| 1 | ALT(Alanine Transaminase) 또는 AST(Aspartate Transaminase)>5xULN 인 경우 |
| 2 | eGFR<30 ml/min, 혈액 투석 또는 혈액 여과를 받아야 하는 신기능 감소를 보이는 경우 |
| 3 | 임부 또는 수유부 |
| 4 | 다발성 장기부전의 징후가 보이는 경우 |
| 5 | 임상시험 참여 72시간 전, 스테로이드 투약을 받은 경우 |
| 6 | COVID-19와 관련된 임상시험에 참여한 경우 |
| 7 | 임상시험에 참여하는 것이 환자에게 최선의 선택이 아니거나, 임상 프로토콜을 안전하게 수행할 수 없는 상황이라고 의사가 판단한 경우 |
또한 임상시험 진행 도중, [표 3]의 기준에 해당하는 피험자는 중도탈락 하였다.
| 순서 | 기준 |
| 1 | Lab abnormalities를 포함하여 임상시험자 판단에 따른 심각한 부작용이 발생한 경우 |
| 2 | 환자가 임상시험을 제대로 준수하지 않는 경우 |
| 3 | 프로토콜에서 심각한 일탈이 발견된 경우 |
| 4 | 금지된 약물의 치료가 필요한 경우(Steroid) |
| 5 | 중간에 임신을 한 경우 |
| 6 | 어떠한 이유에서라도 연구책임자가 환자의 임상시험 진행 중단을 결정한 경우 |
<1-2> 임상시험 진행 및 관리
모집된 임상시험 환자 64명을 대상으로 치료제의 효능을 평가하기 위해 무작위배정, 이중 맹검, 표준치료기반 위약대조군 시험군을 배정하여 임상시험을 진행하였다. 또한 치료제로서는 TDCA가 함유된 주사형 임상제제인 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르(Lopinavir-Ritonavir), 파비피라비르(Favipiravir), 렘데시비르(Remdesivir) 또는 기타 항바이러스 제제(other anti-viral drug)로 우미페노비르 (umifenovir)를 병용으로 사용하였다.
[진행단계]
환자 스크리닝 (Day -5 ~ 0)
임상시험 참가를 원하는 환자는 환자 정보 시트 및 사전 동의양식에 서명을 한 뒤, 선별 검사를 수행하였다. 선별번호는 각 환자에게 부여되며, 인구 통계학적 정보, 환자 병력, 과거 및 현재 약물 복용력, 현재 병력, 활력 징후(혈압, 심박수, 체온, 호흡수, 의식 수준), 신체 검사, 심전도, 실험실 검사, COVID-19 PCR test, 동맥혈 가스 분석 및 폐 침윤 평가를 위한 흉부 x-ray 또는 CT 촬영을 수행하였다. 가임기 여성의 경우, 혈청 임신검사를 수행하였다.
환자 기준 설정 (Day 1)
활력 징후(혈압, 심박수, 체온, 호흡수, 의식 수준)의 모니터링 후 경피적 산소포화도 (SpO2), 신체 검사, 임상시험 포함/제외 기준의 평가를 수행하였다. 환자의 임상적 상태는 6단계 척도로 평가하였다.
환자는 하기 [표 4]와 같이 NuSepin 0.1, 0.2 mg/kg 및 항바이러스 제제(로피나비르/리토나비르 400~800 mg/100~200 mg per oral, 파비피라비르 1200 mg per oral, 렘데시비르 100~200 mg/head, 기타 항바이러스제로서 우미페노비르 200~600 mg per oral)를 이용한 표준치료를 병행하는 위약군 중 하나에 무작위 배정하였다. 이후 약물 투여는 1일 차부터 14일 또는 퇴원일까지 1일 2회 정맥 투약하였다. 투약기간 동안, 약물 이상 반응(AE) 및 환자가 투약받는 약물의 모든 내용을 수집하고 기록하여 관리하였다.
| treatment arm | N, case | N, Event1 | Censored | |
| N | % | |||
| NuSepin만 투약받은 환자 | ||||
| 위약군 | 10 | 9 | 1 | 10.0% |
| NuSepin 0.1 mg/kg 투약군 | 10 | 5 | 5 | 50.0% |
| NuSepin 0.2 mg/kg 투약군 | 6 | 6 | 0 | 0.0% |
| Total | 26 | 20 | 6 | 23.1% |
| NuSepin 및 로피나비르/리토나비르(Lopinavir-Ritonavir)를 병용 투약받은 환자 | ||||
| 위약군 | 4 | 4 | 0 | 23.1% |
| NuSepin 0.1 mg/kg 투약군 | 6 | 5 | 1 | 0.0% |
| NuSepin 0.2 mg/kg 투약군 | 7 | 7 | 0 | 0.0% |
| Total | 17 | 16 | 1 | 5.9% |
| NuSepin 및 파비피라비르(Favipiravir)를 병용 투약받은 환자 | ||||
| 위약군 | 5 | 3 | 2 | 40.0% |
| NuSepin 0.1 mg/kg 투약군 | 4 | 4 | 0 | 0.0% |
| NuSepin 0.2 mg/kg 투약군 | 7 | 7 | 0 | 0.0% |
| Total | 16 | 14 | 2 | 12.5% |
| NuSepin 및 렘데시비르(Remdesivir)를 병용 투약받은 환자 | ||||
| 위약군 | 1 | 1 | 0 | 0% |
| NuSepin 0.1 mg/kg 투약군 | 1 | 1 | 0 | 0% |
| NuSepin 0.2 mg/kg 투약군 | 22 | 0 | 2 | 100% |
| Total | 4 | 2 | 2 | 50% |
| NuSepin 및 기타 항바이러스제(other anti-viral drug)를 병용 투약받은 환자 | ||||
| 위약군 | 0 | 0 | 0 | 0.0% |
| NuSepin 0.1 mg/kg 투약군 | 1 | 1 | 0 | 0.0% |
| NuSepin 0.2 mg/kg 투약군 | 0 | 0 | 0 | 0.0% |
| Total | 1 | 1 | 0 | 0.0% |
| Total | 64 | 53 | 11 | 17.2% |
| 1 NEWS2=0에 의해 정의된 임상 개선 시간 2 2명의 환자는 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르도 투여받음 |
||||
임상평가 진행 (Day 2 ~ Day 14)
시험 기준 일로부터 2 ~ 14일 동안 활력징후(혈압, 심박수, 체온, 호흡 수, 의식 수준), SpO2, 신체검사를 정기적으로 모니터링 하며, 환자의 임상적 상태를 평가하고 실험실 검사(혈청 화학 분석, 혈액 검사, 소변 검사, 간/신장 기능 검사, 염증 파라미터), 12-lead ECG, 약물 이상반응 및 환자 투여 약물의 변화를 수집하고 기록하였다. 연구자 및 임상의사의 판단에 따라 참여자의 조기퇴원 여부를 결정하고, 조기퇴원 대상자는 후속관리와 최종 종료 시험과정을 거쳐 연구 데이터를 수집하였다.
후속관리
투약실험 14일 이후 임상시험용 의약품 투약 종료 후 활력 징후 모니터링(혈압, 심박수, 체온, 호흡 수 , 의식수준), SpO2 측정, 6단계 임상상태 평가, 신체검사, 12-lead ECG, 소변 임신 테스트(가임기 여성), 실험실 분석(혈청 화학, 소변검사, 간/신장 기능 검사, 염증 지표 검사), 그리고 약물 이상반응과 투약기간 중 약물 변화에 대한 수집을 종료하였다.
임상시험 종료
최종적으로 28일차에 임상 추적 방문(Clinical follow-up visit), 신체검사, SpO2 측정, 실험실 분석(혈청 화학, 혈액 검사, 소변 검사, 간/신장 기능 검사, 염증 지표 검사)를 수행하여 약물이상반응, 병용 약물의 변화 및 생존 상태에 대한 정보를 수집하였다.
[임상 평가 지표]
1. TTCI(Time to Clinical Improvement)
1차 임상 평가 지표로서 TTCI를 1 ~ 15일 및 종료일에 평가하여 기록하였다. TTCI 지수는 [표 5]의 기준에 의거해 6단계로 나뉘어 점수화 하는 임상지표이며 점수가 낮아질수록 치료되고 있음을 의미한다. 그리고 2단계 이상 낮아지는 시점을 치료시점으로 판단하여 기록하였다.
| Score | Criteria |
| 1 | Complete Clinical Remission |
| 2 | Hospitalization, not requiring supplemental oxygen |
| 3 | Hospitalization, requiring supplemental oxygen (such as LFNC or facial mask) |
| 4 | ICU/Hospitalization, requiring NIV/HFNC therapy |
| 5 | ICU, requiring ECMO and/or IMV |
| 6 | Death |
2. NEWS2(National Early Warning Score 2)
2차 임상 평가 지표로서 NEWS2를 1 ~ 15일 및 종료일에 평가하여 기록하였다. NEWS2 지수는 산소호흡기 필요 유무, 체온, 혈압, 심박수, 체온, 호흡 수, 의식수준, 산소포화도 측정데이터를 바탕으로 [표 6]의 기준에 의거해 점수화하고 이를 종합하여 환자의 병증 정도를 평가하고 치료 단계를 평가/결정하는데 사용되는 임상 평가지수이다. NEWS2 지수가 7 이상이면 고위험군 환자로 분류되어 본 임상실험에서는 이러한 고위험군 COVID-19 환자를 대상으로 치료제의 약효를 확인하고자 하였다. 그리고 NEWS2=0을 24시간 동안 유지하는 데까지 걸린 날짜를 TTCI=0로 기록하였다. 부가적인 임상 변수로 NEWS2=0을 달성하는데 걸린 날짜도 기록하였다.
| physiological parameter | Score | ||||||
| 3 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 3 | |
| respiration rate (per minute) | ≤8 | 9-11 | 12-20 | 21-24 | ≥25 | ||
| SpO2 Scale 1(%) | ≤91 | 92-93 | 94-95 | ≥96 | |||
| SpO2 Scale 2(%) | ≤83 | 84-85 | 86-87 | 88-92 ≥93 on air |
93-94 on oxygen | 95-96 on oxygen | ≥97 on oxygen |
| Air or oxygen? | oxygen | Air | |||||
| Systolic blood pressure(mmHg) | ≤90 | 91-100 | 101-110 | 111-219 | ≥220 | ||
| Pulse(per minute) | ≤40 | 41-50 | 51-90 | 91-110 | 111-130 | ≥131 | |
| Consciousness | Alert | CVPU | |||||
| Temperature(℃) | ≤35.0 | 35.1-36.0 | 36.1-38.0 | 38.1-39.0 | ≥39.1 | ||
<1-3> TDCA 및 항바이러스 제제 병용 투여의 COVID-19 폐렴 환자 임상 치료효능 확인
임상평가 모니터링을 통해 NEWS2=0을 24시간 동안 유지하는 데까지 걸린 시간 TTCI=0라는 임상지표로서 비교 분석하여 효능을 평가하였다. 특히 COVID-19 감염환자 중 전심염증의 징후가 심해지는 중등증 이상의 환자들에 대한 확실한 치료제가 아직 없기에 바이탈 사인으로 환자의 중증도를 나타내는 NEWS2가 5점 이상의 중등증 이상의 환자를 별도 대상으로 추가 분석을 하였다. 항바이러스 제제는 주로 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 사용했으며 이 두 종류의 항바이러스제와 병용 투약한 환자의 임상 지표를 분석하였다. 렘데시비르 또는 우미페노비르를 사용한 환자는 매우 소수(5명 미만)이기에 그 영향을 확인하기 어려우므로 평가대상에서는 제외하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 시험 순응 환자군(PP) 중 기저 요소로서 항바이러스제 투약 및 중등증 이상의 병증을 반영하여 TTCI=0에 의한 치료비(Recovery rate ratio, RRR) 비교하였다. 항바이러스제 투약 기저요소를 반영하여 Cox-regression 분석을 통해 확인한 치료비(RRR)는 3.7, 'p-값 = 0.01'으로 회복개선과 통계적 유의성을 확인하였다. NEWS2가 5점 이상의 중등증 이상의 환자를 대상으로 한 Cox-regression 분석을 통해 확인한 치료비(RRR)는 2.7, 'p-값 = 0.02'으로 회복개선과 통계적 유의성을 확인하였다. 이를 토대로 전체 환자군에서 항바이러스제 투약과 병의 중증도를 기저 변수로 조정하여 Cox-regression 분석을 하였을 때, 치료비(RRR)는 3.4, 'p-값 = 0.0026'으로 회복개선과 통계적 유의성을 확인하였다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 전체 임상 환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로 TTCI=0에 의한 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 결과 항바이러스 제를 병용 투약한 환자군이 평균적으로 9.4일에 회복되는데 반해 위약군은 3.4일 늦은 12.8 일에 회복되는 양상을 보이며, 이러한 차이는 log-rank test를 통해 'p-값 = 0.013'의 통계적으로 유의한 차이를 지님을 확인하였다. 또한 Cox-regression 분석을 통해 확인한 위험비(HR)는 3.5, 'p-값 = 0.02'으로 병용투약으로 인한 회복개선과 통계적 유의성을 확인하였다(도 2A). NEWS2가 5점 이상의 중등증 이상의 환자를 별도로 분석한 경우에는 항바이러스 제를 병용 투약한 환자군이 평균적으로 9.8일에 회복되는데 반해 위약군은 4.8일 늦은 14.6일에 회복되는 양상을 보이며, 이러한 차이는 log-rank test를 통해 'p-값 = 0.007'의 통계적으로 유의한 차이를 지님을 확인하였다. 또한 Cox-regression 분석을 통해 확인한 위험비 (HR)는 4.2, 'p-값 = 0.01'으로 병용투약으로 인한 회복개선과 통계적 유의성을 확인하였다(도 2B).
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 전체 임상 환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로 TTCI=0에 의한 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 결과 NuSepin 및 로피나비르/리토나비르를 병용 투약한 환자군이 평균적으로 8.6일에 회복되는데 반해 위약군은 1.1일 늦은 9.7일에 회복되는 양상을 보이는 것을 확인하였다. 60세 이상의 고위험 연령군을 기저 변수로 조정하여 Cox-regression 분석을 하였을 때 위험비 (HR)는 7.7, 'p-값 = 0.04'로 병용투약으로 인한 회복개선 효과를 확인하였다 (도 3A). NEWS2가 5점 이상의 중등증 이상의 환자를 대상으로 부가적인 평가 지표로써 NEWS2가 0으로 떨어지는 데까지 걸린 시간을 비교 분석한 경우에는 항바이러스제를 병용 투약한 환자군이 평균적으로 9일에 회복되는데 반해 위약군은 9일 늦은 18일에 회복되는 양상을 보이며 log-rank test를 통해 'p-값 = 0.03'의 통계적으로 유의한 차이를 지님을 확인하였고, 위험비(HR)는 7.7로 병용투약으로 인한 회복개선 효과를 확인하였다(도 3B).
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 전체 임상 환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제로 파비피라비르를 병용 투약한 환자군을 대상으로 TTCI=0에 의한 임상관해 시간을 Kaplan-Meier survival analysis로 비교한 결과 NuSepin과 파비피라비르를 병용 투약한 환자군이 평균적으로 10.3일에 회복되는데 반해 위약군은 5.7일 늦은 16일에 회복되는 양상을 보이며, 위험비(HR)는 3.8로 병용투약으로 인한 회복개선 효과를 확인하였다(도 4).
아울러, 도 5에 나타낸 바와 같이, 전체 임상 환자군(ITT) 중 NuSepin 및 항바이러스 제제(로피나비르/리토나비르 또는 파비피라비르)를 병용 투약한 환자군이 투약 후 4일차에 CRP 10 이하로 수치가 정상으로 돌아오는 환자의 비율이 64.3 %인데 반해 위약군 11.1% 대비 높음을 확인하였고, Wilcoxon Rank sum test를 통해 투약 후 4일차의 CRP 농도가 시작 시점 대비 통계적으로 유의 하게 감소함을 확인하였다(도 5).
상기의 결과를 통해 TDCA 및 항바이러스제의 병용 투여는 COVID-19 폐렴 환자에게 유효한 치료 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
Claims (13)
- 하기도 감염 질환 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
염증복합체(inflammasome) 억제제를 포함하는 제 1 성분; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 염증복합체 억제제는 타우로데옥시콜린산(taurodeoxycholic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 타우로데옥시콜린산은 하기 [화학식 2]로 기재되는 화합물인, 약학적 조성물:
[화학식 2]
.
- 제 2항에 있어서,
상기 염은 소듐염인, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 염증복합체 억제제는 0.01 내지 1 mg/kg/일(mg/체중 kg/일) 범위의 용량으로 투여되는, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 항바이러스제는 RNA 의존 RNA 중합효소 억제제(RdRp inhibitors; RNA-dependent RNA polymerase inhibitors), 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors), 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor), 융합 억제제, CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제, 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형간염 치료제 및 C형간염 치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 항바이러스제는 렘데시비르(Remdesivir), 파비피라비르(Favipiravir), 클로르헥시딘(Chlorhexidine), 노보비오신(Novobiocin), 세프티부텐(Ceftibuten), 리바비린(Ribavirin), 아토바쿠온(Atovaquone), 발간시클로비르(Valganciclovir), 크로몰린(Cromolyn), 브로모크립틴(Bromocriptine), 실리비닌(Silybin), 세프록심(Cefuroxime), 플루다라빈(Fludarabine), 갈리데시비르(Galidesivir), 소포스부비르(Sofosbuvir), 페노테롤(Fenoterol), 니타조사나이드(Nitazoxanide), 이트라코나졸(Itraconazole), 벤질페니실로일 G(Benzylpenicilloyl G), 판큐로늄 브로마이드(Pancuronium bromide), 펜시클로비르(Penciclovir), 7-데자-2'-C-메틸아데노신(7-Deaza-2'-C-methyladenosine), 이다루비신(Idarubicin), 디페녹실레이트(Diphenoxylate), 간시클로비르(Ganciclovir), 테노포비르(Tenofovir), 티볼론(Tibolone), 케노디옥시콜산(Chenodeoxycholic acid), 코르티손(Cortisone), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir), 코비시스타트(cobicistat), 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate), 사퀴나비르(saquinavir), 돌루테그라비르(dolutegravir), 랄테그라비르(raltegravir), 엔푸버타이드(enfuvirtide), 마라비록(maraviroc), 엘비테그라비르(elvitegravir), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir), 라니나미비어(laninamivir), 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir), 포스카넷(foscarnet), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide), 베시포비르(besifovir), 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a), 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 엘바스비르(elbasvir), 그라조프레비르(grazoprevir), 글레카프레비르(glecaprevir), 피브렌타스비르(pibrentasvir), 옴비타스비르(ombitasvir) 및 파리타프레비르(paritaprevir)로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 염증복합체 억제제를 포함하는 제 1 성분; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제 2 성분의 배합비가
제 1 성분 0.00001 내지 100 중량부 : 제 2 성분 1 중량부인, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 하기도 감염 질환은 코로나바이러스 감염으로 유발되는 발열, 기침, 가래, 몸살, 인후통, 설사, 결막염, 두통, 피부발진, 호흡곤란, 급성기관지염, 폐렴, 폐화농증, 신부전, 신장 기능 장애, 패혈성 쇼크, 패혈증 및 사이토카인 방출 증후군으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 갖는 질환인, 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(SARS-CoV-2)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 약학적 조성물.
- 염증복합체(inflammasome) 억제제를 포함하는 제제; 및
1종 이상의 항바이러스제를 포함하는 제제를 함유하는,
하기도 감염 질환 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
- 제 12항에 있어서,
상기 복합, 혼합 또는 병용제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 키트.
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