JP5758896B2 - 乾癬治療のためのａ３アデノシン受容体アゴニスト（ｉｂ−ｍｅｃａ／ｃｆ−１０１）を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は乾癬の治療に関する。

先行技術
以下は、本発明の分野における最先端のことを記載するのに適切であると考えられる先行技術のリストである。本明細書中のこれらの参考文献の引用を、時々、以下のリストの括弧内にそれらの番号を示すことによって行う。
非特許文献１．Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ＩＢ−ＭＥＣＡ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．，２１：４０６０−４０６４（２００２）．
非特許文献２．Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ Ａ_３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２３：２０１１−２０２３（２００３）．
非特許文献３．Ｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｔｅ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７８：４２１２１−４２１３０（２００３）．
非特許文献４．Ｏｈａｎａ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ−ＭＥＣＡ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，８９：１５５２−１５５８（２００３）．
非特許文献５．Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００４．Ａｎ ａｇｏｎｉｓｔ ｔｏ ｔｈｅ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ ｖｉａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＳＫ−３β ａｎｄ ＮＦ−κＢ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：２４６５−２４７１（２００４）．
非特許文献６．ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２００４０１６７０９ Ａｌ．
非特許文献７．Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＩＰ）−Ｉ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂｙ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２５：３７９−３８７（１９９８）．
非特許文献８．Ｍａｂｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ_３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ，Ｎ^６−（３−ｉｏｄｏｂｅｎｚｙｌ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎａｍｉｄｅ，ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｗｏ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｅｕｒ ｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６６：３２３−３２９（２００３）．
非特許文献９．Ｂａｈａｒａｖ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａ_３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ＩＢ− ＭＥＣＡ ｏｎ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎｔｅｒ．Ｊ．ＭｏＩ．Ｍｅｄ．１０（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １）ｐａｇｅ Ｓ １０４，ａｂｓｔｒａｃｔ ４９９（２００２）．
非特許文献１０．ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ２００５／００６３２４６，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”．
非特許文献１２．ＰＣＴ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ２００４／０４５６２７，ｅｎｔｉｔｌｅｄ “Ａ_３ＡＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”．
非特許文献１３．ＰＣＴ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＷＯ２００８／０５６３６１，ｅｎｔｉｔｌｅｄ“Ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ”．
非特許文献１６．Ｂｉｏｖｅｎｔｕｒｅ Ｖｉｅｗ，６ Ｍａｙ ２００３“Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ ｃａｎ ｄｏ ｐｈａｓｅ ＩＩ”．

Ａ_３アデノシン受容体、すなわち、Ｇｉタンパク質結合型細胞表面受容体は、癌および炎症と闘うための標的と提唱された。この受容体は様々な腫瘍細胞型で高発現しているが、隣接した正常組織における発現は比較的低い。特異的な合成アゴニストによるこの受容体の活性化は、ＷｎｔおよびＮＦ−ｋＢを含む下流のシグナル伝達経路の調節を誘導し、腫瘍増殖阻害をもたらす（非特許文献１〜５）。

複数のインビボ研究は、Ａ_３アデノシン受容体（Ａ_３ＡＲ）アゴニストが結腸癌、前立腺癌、膵癌ならびにメラノーマおよび肝細胞腫の発生を阻害することを示している。Ａ_３ＡＲアゴニストも、関節リウマチ、クローン病および多発性硬化症などの異なる実験的自己免疫モデルにおける炎症プロセスを寛解させることによって抗炎症薬として働くことが示された（非特許文献６〜１０）。

Ａ_３ＡＲは、アジュバント（ＡＩＡ）およびコラーゲンで誘発される関節炎実験モデルに由来する炎症組織（滑膜および足）で高発現していることが分かった。この過剰発現は、この動物のＰＢＭＮＣに反映された。ＡＬＡラットのＡ_３ＡＲアゴニストでの処置は、疾患の寛解および受容体の下方制御をもたらした。関節リウマチ（ＲＡ）の患者においては、この受容体は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）で高発現することが分かった（非特許文献１１）。さらに、Ａ_３ＡＲアゴニストで処置したＲＡ患者のグループにおいて、ベースラインのＡ_３ＡＲ発現とこの薬物に対する患者の反応との間に直接相関があることが分かった（非特許文献１２）。

乾癬を患う対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）におけるＡ_３アデノシン受容体発現のレベルは、健常対象のＰＢＭＮＣと比較して増加することも分かった。この発見は、乾癬状態の診断の手段としてＡ_３ＡＲ発現レベルを使用するための道を敷いた（非特許文献１３）。

乾癬は慢性症状である。人々は、彼らが生きている間中、炎症と寛解を経験する場合が多い。

乾癬にはいくつかの形態があり、各々の形態は、乾癬のどの種類（複数可）が存在するのかを決定するために、皮膚科医が乾癬を視覚的に確認することを可能にする独特な特徴を有する。時々、診断を確かめるために、皮膚生検を行う。乾癬の主な種類には以下のものが含まれる：
尋常性乾癬（銀鱗によって覆われた数インチにわたる発赤部位）
膿疱性乾癬（赤色皮膚上の非伝染性の膿の水疱）−乾癬性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）または乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）
滴状乾癬（皮膚上の小さい、赤い点）
逆乾癬または屈側性乾癬（Ｆｌｅｘｕｒａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（鼠径部、腋窩の皮膚または胸部の下の皮膚のひだなどの摩擦部位における光沢のある赤いパッチ）
紅皮症乾癬（皮膚の大部分の発赤および鱗状（ｓｃａｌｉｎｇ））

治療は乾癬の重症度および種類によって決まる。ある乾癬は非常に軽度なので、人はその病状に気付いていない。いくつかは重度の乾癬に発展し、病変は身体の大部分を覆い、入院が必要となる。これらは極端な例である。乾癬のほとんどの症例はこれらの間のどこかに収まる。乾癬治療は、３つのカテゴリーに分類される。
（皮膚に適用する）局所治療−軽度〜中程度の乾癬；
光線療法（皮膚に適用する光、通常は紫外線）−中程度〜重度の乾癬；
（経口投与か、または注射もしくは点滴による）全身治療−中程度、重度または成すすべがない乾癬。

治療選択は、一時期、乾癬を取り除くことができる。それぞれの治療は利点および不利点を有し、一方の患者には効き目のある治療が、別の患者には効果がない可能性がある。

インターネット上で公開されている記事（非特許文献１６）の中で、ＣＦ１０１（メチル１−［Ｎ^６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−リボフロンアミド、ＩＢ−ＭＥＣＡ、Ａ_３ＡＲアゴニスト）が、炎症性腸疾患および乾癬などの徴候に適用できると述べられている。

本発明は、中程度〜重度の乾癬を患う対象に、４ｍｇの１日用量（１日２回、２ｍｇの投与）でＩＢ−ＭＥＣＡを経口投与することが、２ｍｇまたは８ｍｇの１日用量の乾癬治療よりも、乾癬プラークの治療に著しく有効であったという臨床所見に基づいている。

したがって、本開示は、約４ｍｇの１日あたりの合計用量に適する量で、有効成分としてメチル１−［Ｎ^６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−リボフロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）を含む、例えば、乾癬治療のための投薬形態の医薬組成物を提供する。

「約」という用語は、指示用量よりも３３％少ないか、もしくは３３％多い（「±３３％」）、好ましくは、±２５％、特に、±２０％、±１５％、さらに±１０％の範囲内である用量を包含すると理解されるべきである。

「１日用量」という用語は、それを必要としている対象に１日あたり投与される有効成分、すなわち、ＩＢ−ＭＥＣＡの量を包含すると理解されるべきである。この１日用量は、対象に受け取られる１日あたりのＩＢ−ＭＥＣＡの総量が約４ｍｇである限り、１日１回の投与または１日あたり２回以上の投与を包含し得る。

上記と合致して、この医薬組成物は、１日１回投与のために処方されてもよく、その場合には、この組成物中のＩＢ−ＭＥＣＡの量は約４ｍｇであり、または１日２回投与のために処方されてもよく、その場合には、ＩＢ−ＭＥＣＡの量は約２ｍｇである。同様に、この組成物は、１日３回投与または４回投与のために処方されてもよく、その場合には、この投薬形態は、それぞれ、ＩＢ−ＭＥＣＡを約１．３３ｍｇおよび１ｍｇ含む。

本開示は、乾癬の治療に使用するためのＩＢ−ＭＥＣＡも提供し、このＩＢ−ＭＥＣＡは、約４ｍｇの１日あたりの合計用量で、乾癬を患う対象に投与される。

さらに、本開示は乾癬治療の方法を提供し、この方法は、乾癬を患う対象に、約４ｍｇの１日あたりの合計用量でＩＢ−ＭＥＣＡを投与することを含む。

最後に、本開示は、乾癬を患う対象を、１日量４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡで治療するための、ＩＢ−ＭＥＣＡまたはＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬組成物を含むパッケージ、およびＩＢ−ＭＥＣＡまたはＩＢ−ＭＥＣＡを含む組成物の使用説明書を提供する。

本発明を理解するために、かつ、それを実際にどのように実行することできるのかを理解するために、添付の図を参照して、実施形態を限定されない例の目的でのみこれから記載する。

２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡグループ（ＣＦ１０１）対プラセボの研究期間中のベースラインからの乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアの変化を示すグラフである。 研究期間中のベースラインからのＰＡＳＩスコアの変化における、ＩＢ−ＭＥＣＡの３つの用量（１ｍｇ、２ｍｇおよび４ｍｇ）の間の違いを示すヒストグラムである。

本発明は、乾癬患者の疾患症状を寛解させるＩＢ−ＭＥＣＡの効果を試験した乾癬患者における臨床試験に基づいている。これらの研究結果は、これらの患者における疾患徴候を寛解させるために１日２回投与される２ｍｇ用量（すなわち、１日あたりの合計用量４ｍｇ）のＩＢ−ＭＥＣＡの顕著な効果を示した。さらに、これらの結果は、４ｍｇの１日用量が、２ｍｇのより低い１日用量または８ｍｇのより高い用量よりも優れていることを示した。

本開示の文脈において、「乾癬」という用語は、尋常性乾癬、（乾癬性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）または乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）を含む）膿疱性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬または屈側性乾癬、紅皮症乾癬を含むが、これに限定されない乾癬の任意の種類を包含する。さらに、本発明の文脈において、「乾癬」について言及する時、乾癬は、軽度、中程度および重度の乾癬を含む任意の程度の乾癬を含むことを意図される。

本開示の文脈において、「治療」という用語は、臨床試験における乾癬状態（重症度）、すなわち、乾癬病変の発赤、厚さおよび鱗状（ｓｃａｌｌｉｎｅｓｓ）を評価するために使用される１つ以上の目的パラメーターの全ての改善を含む。これらのパラメーターに基づいて、乾癬の治療の有効性を評価するためのいくつかの手段が開発されている。これらの評価手段には、乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）、医師による概括評価（ＰＧＡ）などの従来の評価手段、ならびに米国乾癬協会の乾癬スコア（ＮＰＦ−ＰＳ）、物理静的概括評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｃ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＳＧＡ））および全体的な病変評価（ＯＬＡ）などのより最近の評価手段が含まれる（Ｓ．Ｒ．Ｆｅｌｄｍａｎ ａｎｄ Ｇ．Ｇ．Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）：ｉｉ６５−ｉｉ６８（２００５））。

ＰＡＳＩおよびＰＧＡは、乾癬活性の評価および治療に対する以下の臨床反応で最も一般的に用いられる２つの手段である。ＰＡＳＩ評価手段は、乾癬プラークの紅斑、厚さおよび鱗状の程度ならびに４つの別々の身体部位（頭、体幹、腕および脚）におけるこれらの成分の各々の関与の程度を判断する。このＰＡＳＩは、０〜７２の範囲のスコアで構成される。このＰＧＡ評価手段は、ベースライン評価に対するプラークの全体的な紅斑、鱗状および厚さならびに程度を要約する６点スコアであり、これらのスコアには、より悪い状態、不良状態（０〜２４％）、まずまずの状態（２５〜４９％）、良好な状態（５０〜７４％）、優れた状態（７５〜９９％）および消えてなくなった状態（１００％）が含まれる（Ａｌｉｃｅ Ｂ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｖｅｒｓｕｓ ｔｈｅ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒｅａ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｇａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｕｎｅ ２００３）。

本発明は、有効成分としてＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬組成物、乾癬の治療におけるＩＢ−ＭＥＣＡの使用、および乾癬の治療のための方法を提供し、この組成物、使用および方法は、有効成分、すなわち、ＩＢ−ＭＥＣＡが約４ｍｇの１日あたりの合計用量を達成するように投与されるという点で特徴づけられる。

好ましい実施形態において、この有効成分、すなわち、ＩＢ−ＭＥＣＡは、経口投与に適する形態で処方される。しかし、いくつかの実施形態において、この組成物は、経鼻投与のために処方されてもよく、吸入製剤の形態、座薬の形態であってもよく、またはさらに非経口投与のために処方されてもよい。

本発明の文脈において、経口投与は、（ａ）水、生理食塩水またはさらにオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた有効量のＩＢ−ＭＥＣＡなどの溶液、（ｂ）固体形態または半固体形態、（ｃ）粉末、（ｄ）適切な液体の懸濁液、および（ｅ）適切な乳剤のいずれか１つを含む。ＩＢ−ＭＥＣＡは、通常、望ましい４ｍｇの１日用量を達成するのに適する投与量で処方される。

液体形態は、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加するか、または添加しないかのいずれか一方で、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含んでもよい。

本発明の文脈において、好ましい投与形態である固体形態は、即時放出錠剤および放出調節（制御）錠剤を含む丸剤、錠剤、非コーティング錠剤および（腸溶コーティングを含む）コーティング錠剤、チュアブル錠剤、２層または複数層の錠剤、小丸剤、軟ゼラチンゲルカプセル剤および殻の堅いゼラチンカプセル剤を含むカプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、再構成用の顆粒および経口用粉末剤を含む粉末剤、トローチ錠、カプセル剤（ｃａｃｈｅｔ）を含み得るが、これらに限定されない。

これらのカプセル剤は、例えば、界面活性剤、滑剤、および乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなどの不活性充填剤を含んでもよい。これらの錠剤は、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味料、および薬理学的に適合性のある担体のうちの１つ以上を含み得る。これらのトローチ剤は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントなどの香味料中にＩＢ−ＭＥＣＡを含んでもよく、芳香錠は、ＩＢ−ＭＥＣＡに加えて、当技術分野で公知のかかる担体を含むゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア、乳剤およびゲルなどの不活性基剤中にＩＢ−ＭＥＣＡを含んでもよい。

この医薬組成物は、さらに、ＩＢ−ＭＥＣＡの経口送達を促進するために、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。

一実施形態において、この医薬組成物は錠剤の形態である。錠剤は、任意に、前記賦形剤の１つ以上と共に圧縮または成形することによって作ることができる。圧縮錠は、任意に、賦形剤（複数可）、例えば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した、自由に流れる形態の、例えば、粉末または顆粒のＩＢ−ＭＥＣＡを、適切な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形した錠剤は、粉末のＩＢ−ＭＥＣＡと任意の適切な担体との混合物を、適切な機械の中で成形することによって作ることができる。

一実施形態において、この錠剤は、本明細書の下記の限定されない実施例の説明の中で提供する表１に示す成分を含む。

医薬品成分の調剤技術および製剤技術の分野に熟知している人は、経口投与または他の投与形態のための無数の異なる製剤を考案することができる。

本開示にしたがって、ＩＢ−ＭＥＣＡを、１日に１回、２回または数回投与してもよい。一実施形態において、ＩＢ−ＭＥＣＡを１日に１回投与し、この投薬形態は約４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含む。別の実施形態において、ＩＢ−ＭＥＣＡを１日に２回投与し、各投与の投薬形態は、（４ｍｇの１日あたりの合計用量を達成するために）約２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含む。

本開示は、乾癬の治療におけるまたは乾癬の治療のための医薬組成物の調製におけるＩＢ−ＭＥＣＡの使用も提供し、この投与用量は、約４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡの１日投与に適する形態で処方される。

最後に、本開示は、乾癬の治療に使用するためのＩＢ−ＭＥＣＡを提供し、前記ＩＢ−ＭＥＣＡは、約４ｍｇの１日投与量で、乾癬を患う対象に投与される。

限定されない実施例の説明
フェーズ２の多角的な、ランダム化した、二重盲検法の、プラセボを対照とした臨床研究を、中程度〜重度の慢性プラーク乾癬と診断された１８〜７０歳の成人男性および成人女性で行った。

組み入れ基準および除外基準は以下のものを含む。

組み入れ基準：
１８〜７０歳の男性または女性、包括的；
治験責任医師が体表面積の１０％以上に関与していると判断した中程度〜重度の慢性プラーク型乾癬の診断；
少なくとも６カ月の乾癬期間；
ＰＡＳＩスコア≧１０；
体重≦１００ｋｇ；
乾癬の全身治療または光線療法の候補；
心電図（ＥＣＧ）が正常か、または治験責任医師の判断において、臨床的に有意ではない異常を示す；
将来的に出産予定の女性は、スクリーニングで血清妊娠テストが陰性でなければならない；
将来的に出産予定の女性は、本試験にふさわしく、本試験の参加を継続するために、治験責任医師が適切に判断した２つの避妊法（例えば、経口避妊薬ピル＋バリア法）を使用する意思がないといけない；
プロトコルに従って、本試験を完了する能力；ならびに
書面によるインフォームド・コンセントを理解し、提供する能力。

除外基準：
紅皮症乾癬、滴状乾癬、手のひらの乾癬、足底の乾癬または全身の膿疱性乾癬；
ベースライン訪問（Ｂａｓｅｌｉｎｅ ｖｉｓｉｔ）の６週間以内の、全身的なレチノイド、副腎皮質ステロイド、または免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）での治療；
ベースライン訪問の２週間以内の、（頭皮、手のひら、鼠径部、および／または足底以外の）高力価の局所的な副腎皮質ステロイド（クラスＩ〜ＩＩＩ）、角質溶解薬、またはコールタールでの治療；
ベースライン訪問の４週間以内のＵＶ治療もしくは死海療法、または本研究期間中のこれらの治療のいずれかの必要性が予測されるヒト；
ベースライン訪問に先立って、生物剤の循環半減期の５倍の期間、または３０日のいずれか長い方の期間内の（エタネルセプト、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、もしくはアレファセプトを含む）生物剤での治療；
適切な投与計画および治療期間後のメトトレキサートに対する臨床反応が悪い病歴；
ベースライン訪問の２週間以内の、全身的な非ステロイド系抗炎症薬、β遮断薬、リチウム、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、もしくは全身的なテルビナフィンでの治療、または本研究期間中のこのような薬物の必要性が予測されるヒト；
非管理のぜんそくの存在または病歴；
非管理の動脈性高血圧または症候性低血圧の存在または病歴；
有意な心不整脈または伝導ブロック、鬱血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス３〜４）、または臨床的に有意な心臓疾患もしくはＥＣＧスクリーニングにおける臨床的に有意な所見の任意の他の徴候；
ヘモグロビンレベル＜９．０ｇｍ／Ｌ；
血小板数＜１２５，０００／ｍｍ^３；
白血球（ＷＢＣ）数＜３５００／ｍｍ^３；
検査室の上限の正常値を１．５倍上回る血清クレアチニンレベル；
検査室の上限の正常値を２倍上回る肝臓のアミノ基転移酵素レベル；
免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス陽性が分かっているか、または疑いのある人；
活動性結核または未治療の結核が分かっている人；
Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の感染が分かっている人；
治験責任医師によって判断される妊娠、妊娠の計画、授乳、または不十分な避妊；
薬物またはアルコール依存症の病歴；
深刻な薬物もしくはヨウ素のアレルギーまたは深刻な薬物もしくはヨウ素の過敏症の病歴；
ＩＢ−ＭＥＣＡを以前に受け取ったことのある人；
過去５年以内の（皮膚の基底細胞癌および≦３の皮膚扁平上皮癌を除く、これらの全ては完全に切除された）悪性腫瘍の病歴；
治験責任医師の判断において、患者の安全を危険にさらし、本研究を完了する患者の能力を制限し、かつ／または本研究の目的を損なうことがあり得る有意な急性もしくは慢性の内科的疾患または有意な急性もしくは慢性の精神病；
同時、または３０日以内、または治験用生物学的生成物の半減期の５倍以内、いずれか長い方の期間内における別の治験薬物またはワクチン治験の参加；
本研究評価を混乱させるか、または患者の安全を危険にさらす他の病状。

適格患者を、１ｍｇ、２ｍｇおよび４ｍｇの用量で、１日に２回経口投与される（すなわち、１日あたりの合計用量がそれぞれ２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇの）プラセボまたは臨床グレードのメチル１−［Ｎ^６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−リボフロンアミド、すなわち、（本研究のスポンサーであり、本出願の受託者であるＣａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社によって「ＣＦ１０１」とコードネームをつけられた）ＩＢ−ＭＥＣＡのいずれかを受け取るようにランダムに割り当てた。ＩＢ−ＭＥＣＡを、以下の表１に詳細に記載したとおりに錠剤処方で処方した。患者に、胃が空っぽの状態でこの製剤を取り込むように指示した。本研究の期間は１２週間であった。

本研究を以下のコホートで行った：
コホート１：１ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡまたはプラセボ
コホート２：２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡまたはプラセボ
コホート３：４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡまたはプラセボ

各コホート内の患者を、３：１の比でＩＢ−ＭＥＣＡまたはプラセボのいずれか一方をランダムに割り当てた。

疾患を、乾癬面積・重症度指数（ＰＡＳＩ）を用いて評価した。

以下の治療グループ（１日２回投与）に属する６２人の患者を調べた。
プラセボ：１５人の患者
１ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡ：１４人の患者
２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡ：１７人の患者
４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡ：１６人の患者

これらの結果を図１および２に示す。

図１は、合計４ｍｇの（１日２回、３ｍｇが投与される）ＩＢ−ＭＥＣＡグループ対プラセボにおける、本研究期間中のＰＡＳＩスコアのベースラインからの変化を示し、プラセボグループには変化がないか、もしくは変化が非常に小さく、４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡグループにおいては、本研究期間の間中、患者の病状に継続的は改善が示される。

図２に見ることができるとおり、ＩＢ−ＭＥＣＡの２ｍｇ用量グループ（合計４ｍｇ／日）は、試験した他の２つの用量グループを超える非常に大きな反応を起こすことで、広範なこれまで予期できなかった利点を有していた。

Claims (14)

1. ４ｍｇの１日用量投与に適する量で、有効成分としてメチル１−［Ｎ^６−（３−ヨードベンジル）−アデニン−９−イル］−β−Ｄ−リボフロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）を含む、乾癬治療のための医薬組成物。
2. 経口投与に適する投薬形態の、請求項１に記載の医薬組成物。
3. １日の合計用量が４ｍｇであり、１日に１回または２回の投与に適する投薬形態の、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 経口用固体投薬形態の、請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 投薬形態が２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含む、請求項１、２および４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 丸剤、錠剤およびカプセル剤から選択される投薬形態の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 前記ＩＢ−ＭＥＣＡの１日あたりの合計用量４ｍｇを、治療を必要としている対象に提供するのに適する形態で処方される、前記乾癬治療のための医薬組成物の調製におけるＩＢ−ＭＥＣＡの使用。
8. 前記医薬組成物が、１日に１回または２回の１日あたりの合計用量で投与するために処方される、請求項７に記載の使用。
9. 前記医薬組成物が経口投与のために処方される、請求項７または８に記載の使用。
10. 前記医薬組成物が固体投薬形態である、請求項９に記載の使用。
11. 前記医薬組成物が丸剤、錠剤およびカプセル剤から選択される形態である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
12. ２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含む医薬組成物の調製のための、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の使用。
13. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物、および４ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡの１日用量で、乾癬治療を必要としている対象へ前記医薬組成物を投与するための使用説明書を含むパッケージ。
14. 前記医薬組成物が、２ｍｇのＩＢ−ＭＥＣＡを含み、前記使用説明書が、１日に２回の、前記対象への前記医薬組成物の投与を含む、請求項１３に記載のパッケージ。

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