JP2020522560A - 過活動膀胱を治療するためのビベグロンの使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、１日あたり約６０ｍｇから約９０ｍｇ（例えば約７５ｍｇ）の量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法を対象とする。本開示はまた、経口投与のための約６０ｍｇから約９０ｍｇ（例えば約７５ｍｇ）のビベグロンを含む単位投薬量医薬組成物も対象とする。

Description

過活動膀胱（ＯＡＢ）は、下部尿路の慢性及び時として消耗性の状態である。下部尿路の機能は、尿を蓄積し、周期的に放出することである。これは、中枢及び末梢の神経効果器機構の調節、並びに、結果として生じる、自律神経系並びに体性運動経路の交感神経及び副交感神経成分の協調的な制御をもたらす、様々な求心性及び遠心性神経路を含む、蓄積と排尿反射との調和のとれた統合を必要とする。これらは、収縮状態の膀胱（排尿筋）及び尿道の平滑筋、並びに尿道の括約筋の横紋筋を近位で制御する。

過活動膀胱は、病態生理学的観点から、排尿筋過活動と関連付けられている。ＯＡＢは、頻数及び夜間頻尿を通常伴う、切迫失禁を伴う又は伴わない、尿意切迫の症状を特徴とする。米国及び欧州におけるＯＡＢの有病率は、１８歳を超えている女性と男性のどちらにおいても、１６から１７％と推定されている。過活動膀胱は、最も多くの場合、突発性と分類されるが、神経学的状態、膀胱出口閉塞、及び他の原因に続発する可能性もある。

現在、ＯＡＢを治療するために使用される主流クラスの薬物は、抗ムスカリン薬である。口腔乾燥、便秘、及びＣＮＳ有害作用（例えば、認知機能障害）の可能性を含めた、機構に基づく副作用に起因する、控えめな有効性及び不十分な忍容性によって、抗ムスカリン薬の臨床使用は限られている。臨床試験と実生活の場の両方において一般に処方される２種の抗ムスカリン薬であるトルテロジンとオキシブチニンの両方については、高い中止率が見られている。

β３アドレナリン受容体（β_３−ＡＲ）活性化は、正常及び病原性状態の排尿筋を弛緩させる有効な方式である。尿蓄積におけるβ_３−ＡＲについての重要な役割の裏付けとしての機能的証拠は、インビボでの研究から生じる。β_３−ＡＲアゴニストは、ＯＡＢの症状の緩和における有効性を示している。今までに、β_３−ＡＲアゴニスト、ミラベグロン（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ）１種のみが、ＯＡＢの治療のために、米国及び日本ンにおいて販売承認を受けている。ミラベグロンは、膀胱における排尿筋内のβ_３−ＡＲを活性化し、これは、筋弛緩及び膀胱容量の増大をもたらす。ミラベグロンを用いて、排尿頻度、尿失禁、及び切迫エピソードの低下、並びに１回排尿量の平均の増大が観察された。

ビベグロン、（６Ｓ）−Ｎ−［４−［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドは、細胞に基づくインビトロアッセイにおけるβ_３−ＡＲの活性化について、β_２−ＡＲ及びβ_１−ＡＲと比較して＞９，０００倍の選択性を示す、強力且つ高度に選択的なβ３アドレナリン受容体（β_３−ＡＲ）アゴニストである。Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９：６０９−６２３（２０１６）を参照のこと。

ビベグロンは、米国特許第８，３９９，４８０号明細書及び同第８，２４７，４１５号明細書に、β_３−ＡＲアゴニストとして開示されている。ビベグロンを調製するための合成方法は、米国特許出願公開第２０１７／０１４５０１４号明細書、同第２０１５／００８７８３２号明細書、同第２０１６／０１７６８８４号明細書、及び同第２０１４／０２４２６４５号明細書に開示されている。引用した刊行物はすべて、その全体を参照によって本明細書に組み込む。

特別な集団において推定される、ビベグロン１００ｍｇ及び７５ｍｇでの曝露の密度プロットのオーバーレイを示す。 ビベグロンの代謝産物の化学構造を示す。

本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、１日あたり６０ｍｇから９０ｍｇの量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法を提供する。

本開示は、６０ｍｇから９０ｍｇのビベグロンを含む単位投薬量医薬組成物であって、経口投与に適した単位投薬量組成物をさらに提供する。

本開示を、より容易に理解することができるように、ある種の用語を最初に定義する。本出願で使用する場合、本明細書で別様に明示的に規定される場合を除いて、次の用語のそれぞれは、下に記述した意味を有するものとする。この出願全体を通して、追加の定義を記述する。

本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈によって別様に明確に指示しない限り、複数の指示内容が含まれる。用語「ａ」（又は「ａｎ」）、並びに用語「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つの」は、本明細書では互換的に使用することができる。ある種の態様では、用語「ａ」又は「ａｎ」は、「単一の」を意味する。他の態様では、用語「ａ」又は「ａｎ」には、「２つ以上の」又は「複数の」が含まれる。

さらに、本明細書で使用される場合の「及び／又は」は、他のものを含む又は含まない、２つの特定された特徴又は構成成分のそれぞれの個別の開示とみなされるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／又はＢ」などの表現で使用される用語「及び／又は」には、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）が含まれることが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの表現で使用される用語「及び／又は」は、次の態様のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）。

別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、この開示が関連する分野の技術者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書及び特許請求の範囲全体を通して数値に関して使用される用語「約」は、当業者に熟知され且つ許容し得る、正確性の幅を表す。こうした正確性の幅は、±１０％である。

用語「過活動膀胱」は一般に、場合によっては頻数及び夜間頻尿を伴う、切迫失禁を伴う又は伴わない、尿意切迫を特徴とする臨床症候群を指す。

本明細書で使用される用語「切迫性尿失禁」（ＵＵＩ）は、突然の強い排尿の必要性を伴う尿失禁を意味し、「切迫尿失禁」又は「切迫失禁」と互換的に使用することができる。ＵＵＩは、労作若しくは身体活動（例えば、スポーツ活動）時の又はくしゃみ若しくは咳嗽時の尿失禁である腹圧性尿失禁とは区別される。

本明細書で使用される用語「障害」は、急性又は慢性の機能低下を意味する。例えば、腎機能障害は、腎臓がその正常な機能を維持できず、その結果血液中に老廃物及び代謝産物が蓄積する医学的状態を指す。

本明細書で使用される用語「尿意切迫」は、先延ばしすることが困難である突然の抑えきれない尿意を意味する。

本明細書で使用される用語「尿意頻数」は、膀胱の頻繁な排出の必要性を指す。

本明細書で使用される用語「遊離塩基」は、塩の形態ではない塩基性化合物それ自体を指す。例えば、ビベグロン遊離塩基は、（６Ｓ）−Ｎ−［４−［［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチル］フェニル］−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドを指す。

本明細書で使用される用語「ＯＡＢ ｗｅｔ」は、失禁を伴う、尿意頻数及び尿意切迫によって定義される過活動膀胱を意味する。

本明細書で使用される用語「ＯＡＢ ｄｒｙ」は、失禁を伴わない、尿意頻数及び尿意切迫によって定義される過活動膀胱を意味する。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、対象に使用するのに安全且つ有効であり、且つ、所望される生物活性を有する、化合物の塩を意味する。

塩基性化合物の薬学的に許容し得る塩は、有機又は無機酸の塩であり得る。いくつかの実施形態では、有機及び無機酸には、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、コハク酸、及びメタンスルホン酸が含まれる。一般に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）を参照のこと。

本明細書で使用される用語「Ｃ_ｍａｘ」は、投与された後の薬物の最大血漿中濃度を指す。

本明細書で使用される用語「Ｔ_ｍａｘ」は、最大血漿中濃度に到達する時の薬物の投与後の時間を指す。

本明細書で使用される用語「ＡＵＣ」は、薬物の投与後の時間に対する血漿中濃度のプロットの曲線下面積を指す。

用語「定常状態」は、全身に到達する薬物の量が、全身から離れる薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、患者の体は、薬物が血流への吸収を通して患者の全身に利用可能になるのとほぼ同じ速度で、薬物を排出する。

用語「治療期間」は、薬物が対象に投与される期間を意味する。例えば、治療期間は、約２週から約２年であり得る。いくつかの実施形態では、治療期間は、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２４、約５２、約７６、又は約１０４週であり得る。薬物の有効性は、ある種のパラメータを測定し、治療期間を通したベースラインからの変化を算出することによって評価することができる。有効性パラメータには、限定はされないが、排尿、切迫尿失禁エピソード、全尿失禁エピソード、及び切迫エピソードが含まれる。

治療の方法
本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、望ましくない副作用を最小限にしつつ、所望される有効性が維持されるような投薬量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法に関する。予想外にも、ビベグロンの投薬量の選択によって、Ｃ_ｍａｘ上昇に伴う副作用を非比例的に（ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｌｙ）低下させることができる。

本開示は、過活動膀胱を治療する方法であって、１日あたり５０ｍｇから１００ｍｇの量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法を提供する。

本開示はまた、膀胱平滑筋弛緩を増大させる方法であって、１日あたり５０ｍｇから１００ｍｇの量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約５５ｍｇから約１００ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約６５ｍｇから約１００ｍｇ、約７０ｍｇから約１００ｍｇ、約７５ｍｇから約１００ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約８５ｍｇから約１００ｍｇ、約９０ｍｇから約１００ｍｇ、又は約９５ｍｇから約１００ｍｇである。

いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約５０ｍｇから約９５ｍｇ、約５０ｍｇから約９０ｍｇ、約５０ｍｇから約８５ｍｇ、約５０ｍｇから約８０ｍｇ、約５０ｍｇから約７５ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約５０ｍｇから約６５ｍｇ、約５０ｍｇから約６０ｍｇ、又は約５０ｍｇから約５５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約６０ｍｇから約９０ｍｇ、約６５ｍｇから約８５ｍｇ、又は約７０ｍｇから約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、６０ｍｇから９０ｍｇ、６５ｍｇから８５ｍｇ、又は７０ｍｇから８０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、７５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約５０ｍｇではない。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、約１００ｍｇではない。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、５０ｍｇではない。いくつかの実施形態では、１日あたりの投与されるビベグロンの量は、１００ｍｇではない。

いくつかの実施形態では、対象は、切迫性尿失禁、尿意切迫、及び尿意頻数の症状を有する。

いくつかの実施形態では、対象は、切迫性尿失禁（又は切迫尿失禁）、尿意切迫、尿意頻数、及び夜間頻尿のうちの１つ又は複数の症状を有する。

いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト又は動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。

いくつかの実施形態では、対象は、１８歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、約１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、約６から約１８歳、約６から約１２歳、又は約１２から約１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、約２０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、約２５歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、約３０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、約３５歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、４０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、５０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、５５歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、６０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、７０歳を超えている。いくつかの実施形態では、対象は、７５歳を超えている。

いくつかの実施形態では、この方法は、対象への投与の前に、ビベグロンを含む単位用量医薬組成物を粉砕することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ビベグロンを含む粉砕された医薬単位用量を経口的に投与される。

いくつかの実施形態では、対象は、腎機能障害を患う、又は腎機能障害を患うリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、軽症腎機能障害、中等度腎機能障害、又は重度腎機能障害を患う。

いくつかの実施形態では、対象は、事前のＯＡＢ療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、事前のＯＡＢ療法を受けていない。

いくつかの実施形態では、対象は、腎機能障害を患い、且つ１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与される。

いくつかの実施形態では、ビベグロンは、例えば、本出願に列挙したあらゆるものを含めた、第２の医薬品と共に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、第２の医薬品と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、第２の医薬品と連続して投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、第２の医薬品の前及び／又は後に投与される。下に記載した実施形態には、こうした連続的投与が含まれる。

いくつかの実施形態では、対象は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤などのシトクロムＰ４５０阻害剤を、次のＣＹＰ：ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び３Ａ４の基質である薬物と同時に受けている、摂取している、又は別の方法でこれに曝露されている。

いくつかの実施形態では、対象は、Ｐ糖タンパク質阻害剤を、同時に受けている、摂取している、又は別の方法でＰ糖タンパク質阻害剤に曝露されている。

ＣＹＰ３Ａ／Ｐ糖タンパク質阻害剤としては、限定はされないが、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビルとリトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビルとリトナビル、テラプレビル、チプラナビルとリトナビル、ベラパミル、クルクミン、シクロスポリンＡ、エルトロンボパグ、アタザナビルとリトナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、ロピナビルとリトナビル、リファンピン（例えば、単回投与）、シメプレビル、ｐ−アミノ馬尿酸（ＰＡＨ）（ｂ）、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、イサブコナゾール、ラノラジン、トリメトプリム、及びバンデタニブが挙げられる。

いくつかの実施形態では、対象は、ムスカリン受容体拮抗薬を、同時に受けている、摂取している、又は別の方法でムスカリン受容体拮抗薬に曝露されている。

ムスカリン受容体拮抗薬としては、限定はされないが、スコポラミン、アトロピン、ヒドロキシジン、イプラトロピウム、トロピカミド、ピレンゼピン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメンヒドリナート、ジサイクロミン、フラボキサート、オキシブチニン、チオトロピウム、シクロペントラート、硝酸メチルアトロピン、トリヘキシフェニジル／ベンズヘキソール、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、ベンズトロピン、メベベリン、プロシクリジン、及びアクリジニウム臭化物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つムスカリン受容体拮抗薬を、同時に受けている、摂取している、又は別の方法でムスカリン受容体拮抗薬に曝露されている。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つＣＹＰ３Ａ阻害剤を、同時に受けている、摂取している、又は別の方法でＣＹＰ３Ａ阻害剤に曝露されている。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つＰ糖タンパク質阻害剤を、同時に受けている、摂取している、又は別の方法でＰ糖タンパク質阻害剤に曝露されている。

いくつかの実施形態では、対象は、β遮断薬を、同時には受けていないし、摂取していないし、別の方法でβ遮断薬に曝露されることもない。

いくつかの実施形態では、対象は、アムロジピンを、同時には受けていないし、摂取していないし、別の方法でアムロジピンに曝露されることもない。

いくつかの実施形態では、ビベグロンは、食事と共に、食事後６０分以内に、又は食事後２時間以内に投与される。

いくつかの実施形態では、ビベグロンは、食事を伴わずに又は食事の前に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、食事の２時間前よりも前に投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、対象が食事を取っているか取っていないかに関係なく投与される。

いくつかの実施形態では、ビベグロンは、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回投与される。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、１日に１回投与される。

ビベグロンを摂取している対象についての血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）の、ベースラインからの変化は、プラセボを摂取している対象と実質的に異ならない。いくつかの実施形態では、対象は、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからの収縮期血圧（ＳＢＰ）の平均最大変化を受け、プラセボを摂取している対象からの平均最大変化が、２．０ｍｍ／Ｈｇ未満、１．９ｍｍ／Ｈｇ未満、１．８ｍｍ／Ｈｇ未満、１．７ｍｍ／Ｈｇ未満、１．６ｍｍ／Ｈｇ未満、１．５ｍｍ／Ｈｇ未満、１．４ｍｍ／Ｈｇ未満、１．３ｍｍ／Ｈｇ未満、１．２ｍｍ／Ｈｇ未満、１．１ｍｍ／Ｈｇ未満、１．０ｍｍ／Ｈｇ未満、０．９ｍｍ／Ｈｇ未満、０．８ｍｍ／Ｈｇ未満、０．７ｍｍ／Ｈｇ未満、０．６ｍｍ／Ｈｇ未満、又は０．５ｍｍ／Ｈｇ未満である。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、２ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、２ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからのＳＢＰの２ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからのＳＢＰの１ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからの拡張期血圧（ＤＢＰ）の平均最大変化を受け、プラセボを摂取している対象からの平均最大変化が、２．０ｍｍ／Ｈｇ未満、１．９ｍｍ／Ｈｇ未満、１．８ｍｍ／Ｈｇ未満、１．７ｍｍ／Ｈｇ未満、１．６ｍｍ／Ｈｇ未満、１．５ｍｍ／Ｈｇ未満、１．４ｍｍ／Ｈｇ未満、１．３ｍｍ／Ｈｇ未満、１．２ｍｍ／Ｈｇ未満、１．１ｍｍ／Ｈｇ未満、１．０ｍｍ／Ｈｇ未満、０．９ｍｍ／Ｈｇ未満、０．８ｍｍ／Ｈｇ未満、０．７ｍｍ／Ｈｇ未満、０．６ｍｍ／Ｈｇ未満、又は０．５ｍｍ／Ｈｇ未満である。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、２ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからのＤＢＰの１ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからのＤＢＰの２ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、プラセボを摂取している対象からの、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからのＤＢＰの１ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、約７５ｍｇのビベグロンを１日に１回投与され、プラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化、且つプラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、約７５ｍｇのビベグロンを１日に１回投与され、プラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化、且つプラセボを摂取している対象からの、１ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の、１０ｍｍ／Ｈｇ未満、９．５ｍｍ／Ｈｇ未満、９ｍｍ／Ｈｇ未満、８．５ｍｍ／Ｈｇ未満、８ｍｍ／Ｈｇ未満、７．５ｍｍ／Ｈｇ未満、７ｍｍ／Ｈｇ未満、６．５ｍｍ／Ｈｇ未満、６ｍｍ／Ｈｇ未満、５．５ｍｍ／Ｈｇ未満、又は５ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、１０ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、１０ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの１０ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の、７ｍｍ／Ｈｇ未満、６．５ｍｍ／Ｈｇ未満、６ｍｍ／Ｈｇ未満、５．５ｍｍ／Ｈｇ未満、５ｍｍ／Ｈｇ未満、４．５ｍｍ／Ｈｇ未満、４ｍｍ／Ｈｇ未満、３．５ｍｍ／Ｈｇ未満、３ｍｍ／Ｈｇ未満、２．５ｍｍ／Ｈｇ未満、又は２ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの７ｍｍ／Ｈｇ未満の平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、２４時間あたりの平均排尿回数の、ベースラインからの変化を受け、ここでは、この変化は、プラセボを摂取している対象についての変化よりも大きい。プラセボとの差は、約−０．４から約−１．５、例えば、約−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１．０、−１．１、−１．２、−１．３、−１．４、若しくは−１．５、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲である。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、２４時間あたりの平均排尿回数の、約−１．５から約−２．５、例えば、約−１．５、−１．６、−１．７、−１．８、−１．９、−２．０、−２．１、−２．２、−２．３、−２．４、若しくは−２．５、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲の、ベースラインからの変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、治療前の１日あたり≧１回の切迫尿失禁（ＵＵＩ）エピソードの平均を有し、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つ、ＵＵＩエピソードの平均数の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、ベースラインからの変化を受け、ここでは、この変化は、プラセボを摂取している対象についての変化よりも大きい。プラセボとの差は、約−０．２から約−１．５、例えば、約−０．２、−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１．０、−１．１、−１．２、−１．３、−１．４、若しくは−１．５、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲である。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つ、ＵＵＩエピソードの平均数の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、約−１．３から約−２．５、例えば、約−１．３、−１．４、−１．５、−１．６、−１．７、−１．８、−１．９、−２．０、−２．１、−２．２、−２．３、−２．４、若しくは−２．５、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲の、ベースラインからの変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つ１回排尿量（ｖｏｌｕｍｅ ｖｏｉｄｅｄ ｐｅｒ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）（ｍＬ）の変化を受け、ここでは、この変化は、プラセボを摂取している対象についての変化よりも大きい。プラセボとの差は、約２０ｍＬから約３５ｍＬ、例えば、約２０ｍＬ、２１ｍＬ、２２ｍＬ、２３ｍＬ、２４ｍＬ、２５ｍＬ、２６ｍＬ、２７ｍＬ、２８ｍＬ、２９ｍＬ、３０ｍＬ、３１ｍＬ、３２ｍＬ、３３ｍＬ、３４ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲である。

いくつかの実施形態では、対象は、治療前の１日あたり≧１回の切迫尿失禁（ＵＵＩ）エピソードの平均を有し、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つ治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、１日あたりのＵＵＩエピソードの平均数の、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の減少を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、治療前の１日あたり≧１回の切迫エピソードの平均を有し、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、且つ治療期間（例えば、８週又は１２週）を通した、１日あたりの切迫エピソードの平均数の、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％の減少を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、６５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、７ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、対象は、４５歳を超えており、１日あたり約７５ｍｇのビベグロンを投与され、７ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、４５歳を超えている対象が、約７５ｍｇのビベグロンを１日に１回投与され、７ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化、且つ１０ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、６５歳を超えている対象が、約７５ｍｇのビベグロンを１日に１回投与され、７ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＤＢＰの平均最大変化、且つ１０ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間（例えば、８週又は１２週）を通したベースラインからのＳＢＰの平均最大変化を受ける。

いくつかの実施形態では、ビベグロンは、約４週で作用発現が得られる。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、約３週で作用発現が得られる。いくつかの実施形態では、ビベグロンは、約２週で作用発現が得られる。「作用発現」は、本明細書で使用する場合、投与後に薬物の効果が目立つようになるまでにかかる時間を指す。

単位用量医薬組成物
本開示は、本明細書に開示した、ある投薬量のビベグロンを含む単位用量医薬組成物であって、経口投与に適した単位投薬量組成物を提供する。経口用剤形には、例えば、液体製剤、錠剤、カプセル、及びジェルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）などの剤形が含まれることが、当業者によって認識されている。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は、錠剤及びカプセルなどの固体剤形である。いくつかの実施形態では、単位用量組成物は、錠剤である。

薬学的に許容し得る賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、安全であると一般に認識される賦形剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した単位用量医薬組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤を含む。一般に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（２０００）を参照のこと。

一実施形態では、本明細書に開示した単位用量医薬組成物は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。

経口用剤形は、標準の医薬製造技術によって調製することができる。こうした技術には、例えば、湿式造粒、湿式粉砕、流動床乾燥、乾式粉砕、潤滑化、錠剤化、及び水性フィルムコーティングが含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約５０ｍｇから約１００ｍｇのビベグロンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約５５ｍｇから約１００ｍｇ、約６０ｍｇから約１００ｍｇ、約６５ｍｇから約１００ｍｇ、約７０ｍｇから約１００ｍｇ、約７５ｍｇから約１００ｍｇ、約８０ｍｇから約１００ｍｇ、約８５ｍｇから約１００ｍｇ、約９０ｍｇから約１００ｍｇ、又は約９５ｍｇから約１００ｍｇのビベグロンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約５０ｍｇから約９５ｍｇ、約５０ｍｇから約９０ｍｇ、約５０ｍｇから約８５ｍｇ、約５０ｍｇから約８０ｍｇ、約５０ｍｇから約７５ｍｇ、約５０ｍｇから約７０ｍｇ、約５０ｍｇから約６５ｍｇ、約５０ｍｇから約６０ｍｇ、又は約５０ｍｇから約５５ｍｇのビベグロンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約６０ｍｇから約９０ｍｇ、約６５ｍｇから約８５ｍｇ、又は約７０ｍｇから約８０ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、６０ｍｇから９０ｍｇ、６５ｍｇから８５ｍｇ、又は７０ｍｇから８０ｍｇのビベグロンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約９５ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、約７５ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、７５ｍｇのビベグロンを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、粉砕することができる。いくつかの実施形態では、本開示の単位用量医薬組成物は、経口投与の前に粉砕することができる。

インビトロアッセイ
ビベグロンを、いくつかのインビトロアッセイにおいて試験して、ヒトβ_３−ＡＲでのそのアゴニスト効力、他のヒトβ−ＡＲサブタイプに対するその選択性、及び他の種由来のβ_３−ＡＲでのその効力を決定した。

ヒトβ_３−ＡＲを安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における細胞アデニリルシクラーゼ活性の増大を測定する機能アッセイにおいて、ビベグロン活性を測定した。証明済みの完全アゴニスト（イソプロテレノール）に対する活性化の程度を、化合物ＥＣ_５０と共に測定した。

ビベグロンは、１．１ｎＭのＥＣ_５０と、イソプロテレノールに対する８４％の活性化を有する、β_３−ＡＲの強力且つ選択的なアゴニストである。４０％ヒト血清の存在下では、この化合物の低い血漿タンパク質結合（ヒトでは４９％の非結合）と一致して、小さい血清変化が観察される（ＥＣ_５０＝１．７ｎＭ、１０２％の活性化）。

さらに、β_１−及びβ_２−ＡＲサブタイプと比較した、β_３−ＡＲに対するビベグロンの選択性を、β_１−ＡＲ又はβ_２−ＡＲを発現するＣＨＯ細胞において試験することによって決定した。ビベグロンは、β_３−ＡＲに対して、β_１−ＡＲ及びβ_２−ＡＲよりも高度に選択的であり、細胞に基づくインビトロ機能アッセイにおけるβ_３−ＡＲの活性化について、β_１−ＡＲ又はβ_２−ＡＲと比較して＞９０００倍の選択性を示す。

ビベグロンのＩＣ_５０を、組換え型β_１、β_２、又はβ_３−ＡＲを発現する細胞から調製した膜を使用する標準の競合結合アッセイにおいて決定した。ビベグロンは、フィルター結合アッセイにおける非特異的なβ−ＡＲの放射標識されたアンタゴニスト^１２５Ｉ−ＣＹＰの競合について、β_３−ＡＲ ＩＣ_５０＝１９３ｎＭ（８６ｎｇ／ｍＬ）を有する。ヒトβ_３−ＡＲでのビベグロンの強力なインビトロでのアゴニスト活性に対する結合親和性の相対的欠如は、化合物が、結合されていない受容体−対−結合されている受容体について競合する相対的能力（これらは、どちらもアンタゴニスト結合アッセイによって測定されるであろう）に関連している。さらに、この化合物は、結合競合アッセイにおいて示される通り、β_１−ＡＲとβ_２−ＡＲのいずれとも結合せず、この化合物が、これらの受容体のアゴニストでもアンタゴニストでもないことを裏付けている。

吸収、分布、代謝、及び排泄
ビベグロンは、健康な協力者における経口投与後、およそ１から３時間で最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達する。平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣは、４００ｍｇまで、用量に比例するよりも大きく増大する。定常状態濃度は、ビベグロンの１日１回投薬の７日以内に得られた。定常状態ＡＵＣの幾何平均蓄積比は、若い男性対象では約２、高齢の対象（男性及び女性）では約２．８であった。若い日本人男性対象におけるビベグロン曝露は、非日本人の若い男性対象における曝露よりも、単一用量投与後に、中程度に（＜２倍）増大した。

健康な中年及び高齢の女性における、食物を伴う反復経口用量の１５０ｍｇビベグロンの投与は、絶食状態での同じ用量と比較して、第１日に約４２％及び５９％、第１４日に約２０％及び４３％の平均ＡＵＣ_０−２４及びＣ_ｍａｘ値をもたらした。

肝不全を有する患者におけるビベグロンの薬物動態を調べるための、２パートの非盲検の単一用量研究では、ビベグロンの見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は、およそ９１２０Ｌであった。ビベグロンは（およそ４９％）、ヒト血漿タンパク質に結合される。

ビベグロンは、尿中排泄、胆汁中排泄、及び肝代謝を含めた様々な経路によって排出される。ＣＹＰ３Ａ４は、インビトロ代謝を担う主たるＣＹＰであるが、代謝は、ビベグロンの排出において些細な役割しか果たさないように思われる。健康な対象における物質収支研究では、回収される用量の大部分は、変化していないビベグロンとして排出された。排泄物中の放射能の平均合計回収率は、７９％であり、この用量のおよそ５９％及び２０％は、それぞれ大便及び尿中で回収された。

ビベグロン用量の大部分は、変化していない親薬物として排出されることが判明した。７種の微量の代謝産物が、尿及び大便中に検出され、そのうちの６種（Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ６、Ｍ１１、及びＭ１７）は、酸化的代謝産物であった（図２参照）。代謝産物Ｍ７は、ビベグロンのＯ−グルクロニド抱合体である。血漿中の［^１４Ｃ］ビベグロン由来の放射能の濃度は、０．３μＭの平均Ｃ_ｍａｘと２．５時間のＴ_ｍａｘを有していた。２及び４時間での血漿試料の放射能プロフィールは、血漿放射能のそれぞれ約７８％及び約７３％が、変化していないビベグロンによって占められ、また、Ｏ−グルクロニド（Ｍ７）が、主たる循環代謝産物（循環する薬物関連物質全体の約１２〜１４％）であることを示した。２種のさらなる微量の酸化的代謝産物Ｍ４（４〜６％）及びＭ１７（６〜７％）も、ヒト血漿において検出された。投薬後４時間を超える他の時点での、血漿試料における放射能は、低すぎてプロファイルできなかった。半減期の推定を可能にするその後の時点からの十分なデータのおかげで、血漿における循環代謝産物の蓄積の可能性は想定されなかった。

ビベグロンは、若い対象及び高齢対象において、５９〜９４時間の終末相半減期ｔ_１／２を有する。定常状態では、若い男性における平均腎クリアランス（ＣＬＲ）は、すべての用量レベルにわたって１５０から１８７ｍＬ／分の範囲であったのに対して、高齢対象（男性及び女性）におけるＣＬＲは、１２７ｍＬ／分で、やや少なかった。用量の増大と共に、定常状態（ｆｅ_{０−２４ｈｒ}，ｓｓ）で排泄される用量の割合が増大する傾向が存在しており、これは、用量が増大するにつれてバイオアベイラビリティが増大することを反映している。ｆｅ_{０−２４ｈｒ}，ｓｓは、若い男性と高齢者で同様であり、若い男性において１００及び１５０ｍｇで約１４％、高齢対象において１００ｍｇで約１７％であった。若い日本人対象における平均ｆｅ_{０−２４ｈｒ}及びＣＬ_Ｒは、非日本人対象において観察されるものと同様であった。

実施例１
ビベグロン錠剤処方
ビベグロン錠剤（５０ｍｇ、７５ｍｇ、及び１００ｍｇ）の組成を、表１に示す。

実施例２
薬物動態学的データ
２．１ 単回投与薬物動態
ビベグロンの単回投与薬物動態を、二本の二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の、単回の用量漸増経口投与第１相研究で調べた。すべての対象は、健康な成人であった。結果の概要を、表２に示す。２から６００ｍｇまでの範囲のビベグロンの単回経口投与後、投薬後０．８から３時間で平均ｔ_ｍａｘが生じた。終末相消失半減期ｔ_１／２は、健康な若い男性対象における１０から６００ｍｇまでのすべての用量について、４３から７５時間を平均した。全身曝露は、６００ｍｇまで、用量に比例するよりも大きかった。

日本人の若い男性におけるビベグロン曝露は、非日本人の若い男性における曝露よりも、中程度に増大した。ビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}についての幾何平均比（ＧＭＲ；日本人／非日本人）及び対応する９０％ ＣＩは、用量の増大と共に、１０ｍｇでの１．７５（１．３８、２．２３）から３００ｍｇでの１．１７（０．９９、１．４０）まで低下した。ビベグロンＣ_ｍａｘについてのＧＭＲ（日本人／非日本人）及び９０％ ＣＩは、用量によって影響を受けないように見え、すべての用量にわたって１．７５（１．３５、２．２６）（プールされた）であった。日本人対象におけるＴ_ｍａｘ値の中央値（１から３時間）及び調和平均の見かけの終末相半減期ｔ_１／２推定値（５８から７１時間）は、非日本人対象におけるものと同様であった。非日本人対象と同様に、日本人対象におけるＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘは、３００ｍｇまで、用量に比例するよりも大きく増大するように見えた。

非日本人の高齢の男性及び女性対象における５０ｍｇビベグロンの単回投与薬物動態も、表２に示す。高齢の男性及び女性対象では、５０ｍｇビベグロンの投与後の平均ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘは、若い男性における５０ｍｇの後の対応する値よりも、それぞれ約７０％及び６０％高かった。Ｔ_ｍａｘは、若い男性において観察されたものと同様であった（Ｔ_ｍａｘ中央値＝１．０時間）が、見かけの終末相半減期ｔ_１／２は、高齢者では、若者よりもやや長かった（調和平均ｔ_１／２＝５２時間に対して９２時間）。高齢の女性におけるビベグロン曝露は、高齢の男性よりもいくらか高かった。

２．２ 反復投与薬物動態
ビベグロンの反復投与薬物動態を、二本の無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与第１相研究で、健康な非日本人の若い男性対象、中年の男性及び女性対象、並びに高齢の男性及び女性対象において、また、健康な日本人の若い男性対象、並びに高齢の男性及び女性対象において調べた。非日本人対象が、７から２８日間、２５から４００ｍｇまでの範囲の反復投与を受けたのに対して、日本人対象は、１４日間、５０から２００ｍｇの反復投与を受けた。投薬の１４日後の薬物動態学的結果を、表３にまとめて示す。

平均すると、女性は、年齢に関係なく、男性と比較して５０％高い曝露（ＡＵＣ）を受ける傾向がある。高齢対象における１００ｍｇビベグロンのＱＤ投与後の定常状態ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘ値は、若い男性と比較して、それぞれ約１．７倍及び１．３倍高かった。

ＧＭ Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ蓄積比は、２００ｍｇ用量レベルで、日本人対象について１．７８及び１．８４であった。平均すると、日本人の若い男性対象における定常状態曝露は、若い男性の非日本人対象よりも約３０％高かった；曝露の差は、統計的に有意であった。ビベグロンＡＵＣ及びＣ_ｍａｘ（用量にわたってプールされた）のＧＭＲ（日本人／非日本人）及び対応する９０％ ＣＩは、それぞれ、１．２７（１．０９、１．４８）及び１．３３（１．０６、１．６７）であった。

平均すると、高齢の男性及び女性の日本人対象における第１４日での定常状態曝露は、高齢の男性及び女性の非日本人対象よりも３５％高かった；曝露の差は、統計的に有意であった。高齢のパネルについてのビベグロンＡＵＣ_０−２４及びＣ_ｍａｘの第１４日のＧＭＲ（日本人／非日本人）及び対応する９０％ ＣＩは、それぞれ、１．３５（１．０９、１．６８）及び１．８２（１．３２、２．５１）であった。

２．３ バイオアベイラビリティ及び生物学的同等性
５本の第１相研究を、ビベグロンのカプセル製剤を使用して実施したのに対して、７本の第１相研究及び１本の第２ｂ相研究は、錠剤処方を使用した。１８から４５歳の健康な男性対象における、非盲検の、無作為化された、２期の、クロスオーバーＰＫ研究により、ビベグロンのカプセル（１×１５０ｍｇカプセル）と錠剤（３×５０ｍｇ錠剤）製剤の単回投与薬物動態を比較した。

錠剤処方は、表４に示す通り、カプセル製剤に匹敵する曝露を提供した。Ｔ_ｍａｘ及び見かけの終末相半減期ｔ_１／２も、２つの製剤の間で同様であった。

非盲検の、単回投与の、無作為化された、２期の、２治療の、２順序の、クロスオーバー第１相研究により、わずかに異なる組成を有する２種類の錠剤：水性錠剤（被験）及び非水性錠剤（参照基準）の相対的な生物学的同等性を評価した。

２．４ 経口吸収に対する食物の影響
ビベグロン５０ｍｇの単回投与の薬物動態に対する食物の影響を、二本の無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増単回投与第１相研究で、健康な非日本人及び日本人の若い男性において評価したのに対して、中年の女性におけるビベグロン１５０ｍｇの反復投与薬物動態に対する食物の影響を、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与第１相研究で評価した。薬物動態学的結果の概要を、表６に列挙する。

非日本人の若い男性における高脂肪の食事を伴う５０ｍｇビベグロンの投与は、絶食状態における投与と比較して、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘのそれぞれ４６％及び６７％低下と、約１時間のＴ_ｍａｘの遅延をもたらした。日本人の若い男性への、標準の日本人の朝食を伴う５０ｍｇビベグロンの投与は、高脂肪の食事と共に同じ用量を投与された非日本人男性対象における結果とほぼ同様の、ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘのそれぞれ３７％及び５２％低下をもたらした。

健康な中年の女性における食物を伴う１５０ｍｇビベグロンの反復経口投与の施与は、絶食状態における同じ用量と比較して、第１４日での平均ＡＵＣ_{０−２４ｈｒ}及びＣ_ｍａｘのそれぞれ２０％及び４７％低下をもたらした。定常状態でのＴ_ｍａｘは、絶食状態と比較して、摂食状態では遅くなった（２．０時間に対して６．０時間）。

２．５ 標的疾患集団における薬物動態
ＯＡＢを有する患者における、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照及び実対照の、並行群の２パートの第２ｂ相研究により、希薄なビベグロンのトラフ濃度（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）のみを測定した；ビベグロン５０ｍｇ及び１００ｍｇ ＱＤの平均（±ＳＤ）Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、それぞれ２７．４（±１８．３）ｎｇ／ｍＬ及び７３．６（±６５．５）ｎｇ／ｍＬであった。健康な若い男性におけるビベグロン５０ｍｇの平均（±ＳＤ）Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、１５．２（±５．０７）ｎｇ／ｍＬであった。ビベグロン１００ｍｇの平均（±ＳＤ）Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、健康な若い男性における３１．９（±１１．５）から、健康な高齢者における５４．２（±１５．３）までの範囲であった。

実施例３
特別な集団における薬物動態
３．１ 年齢の影響
ビベグロン曝露を、若い（１８から４５歳）、中年の（４６から６４歳）、及び高齢の（６５から８５歳）男性及び女性において評価した。曝露は、中年の男性では、若い男性と比較した場合に同様であったが、血漿中濃度は、高齢者では、中年及び若い対象と比較して高かった。単回の５０ｍｇ投与後、ビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘは、高齢対象では、若い対象と比較してそれぞれ７０％及び６０％高かった。消失半減期ｔ_１／２は、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増単回投与研究において、９２時間時点での高齢者では、若い対象における５２時間と比較して長かった。定常状態ビベグロンＡＵＣ_{０−２４ｈ}及びＣ_ｍａｘ値は、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与研究において、高齢者では、若い男性と比較してそれぞれ約１．７倍及び約１．３倍大きかった。さらに、定常状態ＡＵＣの幾何平均蓄積比は、若い男性では約２、高齢者では約２．８であった。高齢の日本人では、ＡＵＣ_０−２４及びＣ_ｍａｘは、高齢の非日本人と比較してそれぞれ約３５％及び８２％増大した。

３．２ 性別の影響
１００又は１５０ｍｇ投与後の定常状態ビベグロン曝露に対する性別の影響を、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、用量漸増反復投与研究において評価した。ビベグロン血漿中濃度は、中年の男性では、若い男性と比較した場合に同様であった；しかし、曝露は、中年の女性では、中年の男性と比較して、やや高く（中年の女性では約１．５倍高い定常状態ＡＵＣ）、これは、高齢の女性における曝露を高齢の男性における曝露と比較した場合にも認められた。

３．３ 腎機能障害の影響
腎機能障害を有する２４人の患者（重度８人、中等度８人、及び軽症８人）における単回投与ビベグロン１００ｍｇの薬物動態を、非盲検の、単回投与ＰＫ研究において、８人の健康な対照の対象と比較した。薬物動態パラメータ、及び様々な程度の腎機能障害を有する患者とその健康な対応対象との間の統計学的比較の概要を、表７に示す。

軽症（ｅＧＦＲ≧６０から＜９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）、中等度（ｅＧＦＲ≧３０から＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）、及び重度（ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２だが透析を受けていない）腎機能障害を有する患者におけるビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}は、健康な対応対照の対象と比較して、それぞれ４９％、１０６％、及び８３％高かった。軽症、中等度、及び重度腎機能障害患者におけるビベグロンＣ_ｍａｘは、健康な対応対照の対象と比較して、それぞれ９６％、６８％、及び４２％高かった。まとめると、腎機能障害の程度の増大は、ビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}の増大と関連していたが、Ｃ_ｍａｘでは、はっきりした傾向は認められなかった。腎機能の低下は、より低いクリアランスと関連していた。クリアランスと腎機能との関係を、線形回帰を使用してモデル化した。回帰からの傾きに基づくと、ＣＬ／Ｆは、ｅＧＦＲの１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の増大につき約０．８％増大することが判明した。この線形関係に基づくと、健康な対象に対する軽症、中等度、及び重度集団についてのＣＬ／Ｆ比は、それぞれ０．８１、０．６４、及び０．５０であると予測された。ＡＵＣについての対応する予測比は、１．２４、１．５７、及び２．００であった。ＣＬ／Ｆとクレアチニンクリアランスとの関係をモデル化することにより、同様の結果がもたらされた。腎クリアランス（ＣＬＲ）、及び４８時間の採取区間を通して尿中に排泄される用量の割合（ｆｅ［尿］４８ｈｒ）は、腎機能障害の程度の増大と共に低下した。軽症、中等度、及び重度腎機能障害を有する患者は、健康な対応対照の対象と比較して、ＣＬＲをそれぞれ３９％、６５％、及び８２％低下させていた。ｆｅ［尿］４８ｈｒは、軽症腎機能障害患者（８．５％）と健康な対応対照の対象（７．９％）とで同等であり、また、中等度及び重度腎機能障害患者では、それぞれ５．５％及び２．１％であった。

３．４ 肝障害の影響
ビベグロン１００ｍｇの単回投与の薬物動態を、２パートの、非盲検の、単回投与第１相研究で、中等度肝障害（７から９のチャイルド・ピュー分類（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ Ｓｃｏｒｅ））を有する８人の患者と、年齢、性別、及びＢＭＩを対応させた８人の健康な対象において評価した。ビベグロン薬物動態パラメータの統計学的比較を、表８に示す。中等度肝障害患者及び健康な対照の対象についてのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘ ＧＭＲ（９０％ ＣＩ）は、それぞれ１．２７（０．９６、１．６７）及び１．３５（０．８８、２．０６）であり、これは、中等度肝障害が、ビベグロンの曝露に対する臨床的に重要な影響を受けなかったことを示唆していた。

３．５ 薬物相互作用研究
６種の化合物と組み合わせたビベグロンを評価する、４本の薬物相互作用研究を実施した。表９は、ビベグロンの薬物動態に対する、ケトコナゾール、ジルチアゼム、又はトルテロジンの効果をまとめて示す。表１０は、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、又はトルテロジンの薬物動態に対する、ビベグロンの効果をまとめて示す。

強力なＣＹＰ３Ａ４／Ｐ−ｇｐ阻害剤、ケトコナゾール２００ｍｇ、及び中程度のＣＹＰ３Ａ４／Ｐ−ｇｐ阻害剤、ジルチアゼム２４０ｍｇの反復投与を、ビベグロン１００ｍｇの単回投与と組み合わせて評価した。ＧＭビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘは、２００ｍｇケトコナゾールの反復投与の存在下で、それぞれ２．０８倍及び２．２２倍増大した。ＧＭビベグロンＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}及びＣ_ｍａｘは、２４０ｍｇ又は１８０ｍｇジルチアゼムの反復投与の存在下で、それぞれ６３％及び６８％増大した。ＧＭ ｔ_１／２は、ビベグロンが単独で、ジルチアゼムと共に、又はケトコナゾールと共に投与された場合に、それぞれ７５、７５．４、及び８０．２時間であった。この、ケトコナゾール又はジルチアゼムの存在下でビベグロンｔ_１／２が増大しなかったことは、吸収段階において第一に相互作用が生じたことを示唆する。しかし、これらの相互作用は、臨床的に有意であるとは考えられない。トルテロジンＥＲ ４ｍｇは、ビベグロンの薬物動態に対する効果を有しなかった。

ビベグロンの反復投与を、ｐ−ｇｐ基質、ジゴキシンと組み合わせて評価した。ビベグロンと同時投与された場合のジゴキシンのＡＵＣ_{０−ｉｎｆ} ＧＭＲについての９０％ ＣＩは、８０〜１２５％の生物学的同等性の範囲内に含まれており、これは、ビベグロンが、臨床的に有意な程度までジゴキシン薬物動態に影響を与えないことを示唆していた。エチニルエストラジオール（ＥＥ）及びレボノルゲストレル（ＬＮＧ）、すなわち経口避妊薬の２つの一般的な構成成分の薬物動態は、ビベグロンの反復投与によって変化しなかった。ＥＥのＡＵＣ及びＣ_ｍａｘについてのＧＭＲ（ＥＥ／ＬＮＧ単独に対するＥＥ／ＬＮＧ＋ビベグロン）についての９０％ ＣＩは、０．８及び１．２５以内に含まれていた。ＬＮＧのＡＵＣ及びＣ_ｍａｘは、ビベグロンの反復投与の存在下で、１８から２１％増大したが、これらの増大は、臨床的に有意であるとは考えられなかった。ビベグロン１００ｍｇ又は１５０ｍｇが、トルテロジンＥＲ ４ｍｇと同時投与される場合、臨床的に意味のある薬物動態学的相互作用は生じない。

３．６ ＱＴ間隔延長に対する影響
ＱＴｃ間隔に対するビベグロンの影響を、単回経口投与研究において評価した。５２人の健康な対象が、４００ｍｇビベグロンの単回投与、ビベグロン２００ｍｇの単回投与、モキシフロキサシン４００ｍｇの単回投与、及びビベグロンと対応するプラセボの単回投与を受けた。

４００ｍｇ用量のビベグロンは、投与後１時間で、４．６０（２．７１、６．４８）ミリ秒という、ＱＴｃＦの、プラセボとの最大ＬＳ平均差（９０％ ＣＩ）をもたらした。２００ｍｇ単回投与後のＱＴｃＦにおいて、同様の結果が記録され、ここでは、プラセボとの最大ＬＳ平均差（９０％ ＣＩ）は、投与後１時間で、４．９８（３．０７、６．８８）ミリ秒であった。すべての平均差の９０％ ＣＩの上端は、１０ミリ秒の目標を下回った（表１１）。ＱＴｃＦに対するモキシフロキサシンの統計的に有意な影響が認められた。

単回の２００ｍｇ投与後に得られたＧＭ（ＣＶ％）Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０−２３．５ｈｒ}は、それぞれ３６６（５０．４）ｎｇ／ｍＬ及び２２７０（３７．３）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。ビベグロンＣ_ｍａｘは、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の、交代の（パネルＡ及びＢ）、複数期間の、単回の用量漸増経口投与第１相研究において、１００ｍｇの反復投与を受けている高齢対象において得られた値の１．６３倍であったが、ＡＵＣは、ほぼ同じであった。４００ｍｇの単回投与後に得られたＧＭ（ＣＶ％）Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０−２３．５ｈｒ}は、それぞれ１０２０（３９．９）ｎｇ／ｍＬ及び６４５０（３４．０）ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。これらのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０−２３．５ｈｒ}値は、ビベグロン１００ｍｇの反復投与を受けている高齢対象において得られた値の４．５５倍及び２．８９倍である。

２００ｍｇ用量レベルと４００ｍｇ用量レベルとの両方で、目標ＰＫ曝露が達成された。１００ｍｇの最大臨床用量で高齢の女性対象において得られた定常状態Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０−２４ｈｒ}値は、それぞれ２７８ｎｇ／ｍＬ及び２６２０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。

実施例４
臨床的有効性データ
ＯＡＢ（ＯＡＢ ｗｅｔ及びＯＡＢ ｄｒｙとして層別化されている）を有する男性及び女性における、ビベグロンの、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照及び実対照の、並行群の２パートの第２ｂ相研究を完了した。パート１は、ビベグロンの安全性、忍容性、及び有効性を評価するための用量範囲探索研究、並びにビベグロンのトルテロジンＥＲ ４ｍｇとの同時投薬についての概念研究の立証であった。パート１におけるおよそ９８０人の対象を、二重盲検の様式で、７つの治療アームのうちの１つに均等に無作為化した：ビベグロン３ｍｇ、１５ｍｇ、５０ｍｇ、若しくは１００ｍｇ（１日１回、８週間）；トルテロジンＥＲ ４ｍｇ（１日１回、８週間）；プラセボ（１日１回、８週間）；又はビベグロン５０ｍｇをトルテロジンＥＲ ４ｍｇと共に４週間、それに続いてビベグロン５０ｍｇを４週間。パート２は、同時投薬の安全性及び有効性を継続して評価するために設計された。パート２では、４０８人の対象を、二重盲検の様式で、４つの治療アームのうちの１つに、２：２：２：１の比で無作為化した：ビベグロン１００ｍｇ、トルテロジンＥＲ ４ｍｇ、トルテロジンＥＲ ４ｍｇと共にビベグロン１００ｍｇ、又はプラセボ（１日１回、４週間）。パート１とパート２のどちらにおける対象も、１年の延長に登録する選択肢を有していた。参加者は、それぞれの強い切迫、全尿失禁、及び切迫失禁エピソードの発生を記録する排尿日記をつけるように求められた。パート１及びパート２についての有効性データを、ここにまとめて示す。

ベースラインでは、対象は、排尿日記において、日記の１日あたり≧８の平均排尿回数を有していなければならない。さらに、ＯＡＢ ｗｅｔ層における対象は、日記の１日あたり≧１の切迫性失禁エピソードの平均数を有していなければならない。ＯＡＢ ｄｒｙ層における対象は、日記の１日あたり≧３の切迫エピソードの平均数、且つ日記の１日あたり＜１の切迫性失禁エピソードの平均を有していなければならない。すべての対象について、切迫性失禁エピソードの総数は、腹圧性失禁エピソードの総数を超えていなければならない。

この研究の主目的は、選択されたビベグロン用量（単独又はトルテロジンと組み合わせた）での治療の安全性及び忍容性を評価することと、第８週での、プラセボと比較した１日あたりの排尿の平均数の用量関連の減少を調べることであった。

パート１では、第８週での、ビベグロン１００ｍｇ及び５０ｍｇ治療群における、プラセボ群と比較した場合の１日あたりの排尿の平均数の統計的に有意な減少が認められた。切迫性失禁及び全尿失禁（ＯＡＢ ｗｅｔを有する対象における）、並びにすべての対象における切迫エピソードが含まれる副次的評価項目について、ビベグロン１００ｍｇ及び５０ｍｇ治療群における、プラセボと比較した場合のベースラインからの統計的に有意な減少も認められた。ビベグロン１５、５０、及び１００ｍｇ治療群における副次的評価項目：１回排尿量について、プラセボと比較した場合のベースラインからの統計的に有意な増大も認められた。（表１２及び１３）。

ＯＡＢを有する男性及び女性におけるビベグロンの安全性及び有効性を評価するために設計された、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の、多施設の、第３相研究を完了した。プラセボ慣らし期間の完了時に、１，２３２人の患者を、ビベグロン５０ｍｇ（Ｎ＝３７０）、ビベグロン１００ｍｇ（Ｎ＝３６９）、プラセボ（Ｎ＝３６９）、又はイミダフェナシン０．２ｍｇ（対照群（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）；Ｎ＝１１７）を含めた１２週間の盲検化された研究治療を受けるように無作為化した。これらの結果は、１日１回のビベグロンが、排尿、ＵＵＩエピソード、全尿失禁エピソード、及び切迫エピソードを含めた有効性パラメータの、統計的に有意な減少をもたらしたことを示す（表１４）。

実施例５
安全性データ
５．１ 第Ｉ相安全性データ
１５本の完了した第１相研究と、早期に終了した１本の研究（この研究は、有効性又は安全性とは無関係の理由で終了した）が含まれる、１６本の第１相研究からの安全性データを収集した。第１相計画では、合計４６６人の対象が、ビベグロンの少なくとも１回の投与を受け；２３８人の対象が、２から６００ｍｇまでの範囲の単回投与を受け、２３８人の対象が、最大２８日間、２５から４００ｍｇまでの範囲の反復投与を受けた。第１相計画にわたって、ビベグロンは、概して良好な耐容性を示していた。治療により発現した重篤有害事象（ＳＡＥ）又は死亡は報告されず、有害事象（ＡＥ）の大部分は、一過性で、強度が軽い又は中程度であった。

第１相研究では、症状（例えば、頭のふらつき、めまい、前失神）を伴う又は伴わない、起立性低血圧（収縮期血圧＞２０ｍｍＨｇの低下及び／又は拡張期血圧＞１０ｍｍＨｇの低下）の単独の発生が見られた。ビベグロン１００ｍｇ又は１５０ｍｇとトルテロジンＥＲ ４ｍｇとの同時投与後の起立性のＡＥの発生率は、ビベグロン又はトルテロジン単独の投与後のこれらのＡＥの発生率と同様であった。第１相反復投与研究における１００ｍｇまでの用量では、体位性めまい、めまい、前失神、又は失神などのＡＥは、明白な用量反応関係を呈していない。しかし、体位性めまいは、１００ｍｇ以上の用量で増大するように見え、ＡＥ「症状を伴う起立性低血圧」の発生率は、ビベグロン用量＞２００ｍｇでは、より高い傾向がある。ビベグロン１００ｍｇが、メトプロロール（典型的なβ遮断薬）又はアムロジピン（典型的な血管拡張薬）のいずれかという安定したレジメンで、本態性高血圧を有する対象に同時投与された場合には、起立性のＡＥは発生しなかった。

予備的な第１相安全性データの評価は、実験室安全性パラメータ（化学、血液学、及び尿分析）又はＥＣＧパラメータ（ＰＲ、ＱＲＳ、及びＱＴｃ間隔が含まれる）の、臨床的に意味のある変化を示さなかった。綿密な（ｔｈｏｒｏｕｇｈ）ＱＴ研究が完了し、ＱＴｃ又は血圧に対する臨床的に意味のある影響は見られなかった。

５．２ 第ＩＩ相安全性データ
９３３人の対象がビベグロンの少なくとも１回の投与を受けた、完了している単一の第２Ｂ相研究からの第２相安全性データを収集した。対象は、主研究中に、最大８週間、３から１００ｍｇまでの範囲のビベグロン投与（単独又はトルテロジンと組み合わせた）を受けた。親（ｐａｒｅｎｔ）研究を完了する者のうち、６０５人の対象は、延長研究中に、最大５２週間、ビベグロン５０ｍｇ（単独）又はビベグロン１００ｍｇ（単独又はトルテロジン４ｍｇと組み合わせた）の投与を受けた。主研究には、プラセボ群が含まれ、主研究と延長には、トルテロジン単剤療法を受ける群が含まれた。研究中に、死亡は報告されなかった。ビベグロンは、概して良好な耐容性を示した。プラセボと比較して、治療群の間に、ＡＥ又は薬物関連ＡＥの全発生率又は重症度の、意味のある差は認められなかった。

有害事象は、主研究における１３９３人の割り当てられた対象のうちの６０７人（４３．６％）において報告された。ビベグロン５０ｍｇ及びビベグロン１００ｍｇ治療群における、１つ又は複数のＡＥを有する対象の割合は、プラセボと同様であった（表１４参照）。ビベグロン１５ｍｇ及びビベグロン５０ｍｇ＋トルテロジン４ｍｇ治療群では、プラセボと比較して、より高い割合の対象が、１つ又は複数のＡＥを報告した。最も頻繁に報告されたＡＥは、口腔乾燥、頭痛、尿路感染症（ＵＴＩ）、及び鼻咽頭炎であった。口腔乾燥の発生率は、トルテロジン（単独又はビベグロンと共に）を受けた群では、プラセボ又はビベグロン単剤療法群と比較して高かった。

薬物関連ＡＥを有する２２１人の対象が存在し、ビベグロン１００ｍｇ治療群において、薬物関連ＡＥの最も低い発生率が報告された。薬物関連ＡＥを有する対象の割合は、ビベグロン単剤療法群では、プラセボと比較してほぼ同じであり、同時治療群では、プラセボ又はいずれかの単剤療法と比較して少しだけ高かった。薬物関連ＡＥが原因で中止した対象の割合は、低く、すべての治療群にわたってほぼ同じであった。

８人の対象において、治療群にわたって発生した、合計９件のＳＡＥが報告された（プラセボ２人；ビベグロン３ｍｇ １人；ビベグロン５０ｍｇ １人；トルテロジン４ｍｇ ３人；ビベグロン５０ｍｇ＋トルテロジン４ｍｇ １人）。報告されたＳＡＥは、心房細動、アナフィラキシー反応、肺腺癌（ステージＩＶ）、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、過剰摂取、足骨折であり、１人の対象では、膵臓内視鏡処置後に、胃食道逆流症とめまいの両方が発生し、入院を延長させた。１人を超える対象における特定のＡＥ用語は報告されなかった。研究者によって、すべてのＳＡＥは、研究薬物とは無関係であると考えられた。

５２週の延長中に、治療群の間に、有害事象又は重篤有害事象の全発生率の、意味のある差は認められなかった。

有害事象は、８４５人の対象のうちの５３１人（６２．８％）に報告された。１つ又は複数のＡＥを有する対象の割合は、すべての治療群にわたってほぼ同じであった。最も頻繁に報告された有害事象は、ＵＴＩ、鼻咽頭炎、上気道感染症、及び口腔乾燥であった。口腔乾燥の発生率は、トルテロジンＥＲ ４ｍｇ治療群では、他の治療群と比較して高かった。便秘の発生率は、同時治療群では、単剤療法治療群と比較して高かった。

薬物関連ＡＥを有する対象の割合は、トルテロジンＥＲ ４ｍｇ及び同時投薬アームについては、ビベグロン５０ｍｇ及び１００ｍｇ治療アームと比較してやや高かった。ＡＥ又は薬物関連ＡＥが原因で中止した対象の割合は、トルテロジンＥＲ ４ｍｇについては、他の治療群と比較してやや高かった。延長中の４１人の対象において、合計４６件のＳＡＥが報告された。トルテロジンＥＲ ４ｍｇ及びビベグロン５０ｍｇ治療群では、ビベグロン１００ｍｇ治療群と比較して、より高い全発生率が報告された。トルテロジンＥＲ ４ｍｇ治療群では、麻痺性イレウスという１件の薬物関連ＳＡＥが報告された；対象は、このＡＥが原因で中止した。

下の表１５は、過活動膀胱を有する患者においてビベグロン第２相計画において一般に見られる有害事象をまとめて示す。

ビベグロン単剤療法での治療の最初の１２週の間に観察された重篤有害事象には、肺腺癌（ステージＩＶ）（ｎ＝１）及び慢性閉塞性肺疾患（ｎ＝１）が含まれており；ビベグロン−トルテロジン組み合わせアームでは、過剰摂取というＳＡＥが報告された。第２相延長研究中には、単剤療法を受けている２人以上の対象によって報告されたＳＡＥには、脳血管発作（ｎ＝２）及び変形性関節症（ｎ＝２）が含まれていた。ビベグロン−トルテロジン組み合わせアームにおいて報告された唯一のＳＡＥは、ボレリア感染であった。（治療中のあらゆる時点の）心拍数又は血圧の変化と潜在的に関連するＳＡＥには、ビベグロンの８週後の意識消失（これは、再投薬時には再発しなかった）（ｎ＝１）、並びにトルテロジン単剤療法アームにおける心房細動（ｎ＝１）及びめまい（ｎ＝１）が含まれていた。傷害の頻度は、トルテロジンアームでは、ビベグロンを伴うよりも数値的に高かった（０．９％、ｎ＝４に対して２．１％、ｎ＝５）。ＳＡＥについての低い発生率及びパターンの欠如を考慮すると、ビベグロンについては、重篤な事象が予測されるとは考えられない。

ビベグロン治療と関連する可能性があるリスクの可能性には、非臨床データ、及び類似の化合物についての入手可能なデータに基づくと、起立性低血圧、及び同時に強力なＰ−ｇｐ誘導因子を摂取している患者における曝露増大（約２倍）が含まれる。

５．３ 心血管安全性
ビベグロンの心血管安全性を、ＯＡＢを有する患者、及び健康な協力者において評価した。５２週の延長を伴う、無作為化された、プラセボ対照及び対照薬（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）（トルテロジン）実対照の、２パートの有効性及び安全性研究では、６人（０．４％）の対象において、７件の起立性関連のＡＥ（これには、体位性めまい、前失神、及び起立性低血圧という有害事象用語が含まれていた）が発生した。これらの事象は、それぞれ、プラセボ群（０．５％）、ビベグロン１５ｍｇ群（０．３％）、及びビベグロン５０ｍｇ＋トルテロジンＥＲ／ビベグロン５０ｍｇ治療群（０．８％）における１人の対象において、また、ビベグロン１００ｍｇ群（１．１％）における３人の対象において発生した。これらの事象は、研究全体を通して不定期に発生し、研究者によって重症度が軽度であると判断された。中止を引き起こすものはなかった。起立性の症状の全発生率は、低かった。

治療群にわたる、ＢＰ及びＨＲのベースラインからの変化を、表１６に示す。収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）については、５０ｍｇ及び１００ｍｇについての第１週での平均変化及び８週を通した平均最大変化は、プラセボとビベグロンとで同等であり、差は＜１ｍｍＨｇであった。ＳＢＰ及びＤＢＰの絶対的な変化も、プラセボとビベグロンとの間で同様であり、ビベグロン対象のパーセントは１００ｍｇでわずかに増大し、ベースラインからの変化はＤＢＰ＞１５ｍｍＨｇであった（プラセボの０．５％に対して１００ｍｇの１．３％）。ＨＲについては、８週を通した平均最大変化がプラセボに匹敵していた（＜２ｂｐｍ）ように、用量依存性のパターンは検出できなかった。ビベグロンについての、絶対的な心拍数及び血圧閾値を超える対象のパーセントのわずかな差は、トルテロジンアームと同様であった。

心拍数及び血圧のより徹底的な評価を、数本の第１相研究で、健康な協力者において実施した。健康な対象におけるビベグロンの安全性、忍容性、及び反復投与ＰＫを評価するための、６パートの、二重盲検化された、無作為化された、プラセボ対照の研究は、心拍数についての具体的な分析を含んでいた。用量は、コホートに応じて、２５から４００ｍｇまで（１日１回、７から２８日間）の範囲であった。投与後４時間を通した心拍数の移動平均（ＭＡ４ ＨＲ）の、ベースラインからの最大変化の最小二乗平均及び９０％信頼区間を、表１７に示す。心拍数に対する影響は、用量依存性であり、１００ｍｇ用量は、プラセボとの＜１ｂｐｍの差を示した。

心血管安全性はまた、それぞれ１００ｍｇ及び２００ｍｇでのビベグロン定常状態曝露を近似する２００及び４００ｍｇの単回投与後の綿密なＱＴ研究で、健康な協力者において評価した。血圧及びＲＲ間隔に対する最大の影響の平均は、表１８に示す通り、より低い用量で低下した。（３本の第１相研究からの）反復投与ビベグロン曝露からのｌｏｇ−ｌｏｇ回帰分析を使用すると、７５ｍｇ用量からの算出された平均±標準偏差Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣは、それぞれ１２０±７４．７ｎｇ／ｍＬ及び１１４０±４７６ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。これらの推計は、２００ｍｇ単回投与よりもそれぞれおよそ３．３倍及び２倍低い、また、４００ｍｇ単回投与よりもそれぞれ９．２倍及び６倍低いＣ_ｍａｘ及びＡＵＣとなる。

実施例６
用量選択
６．１ 用量比較有効性
実施例４で論じた第２相研究は、表１９で分かる通り、排尿に対する用量依存性の効果を実証した。逆に、切迫失禁又は全尿失禁に対する用量依存性の効果は認められなかった。これらのデータは、５０ｍｇと１００ｍｇ（１日１回）との間の比較的に浅い用量反応関係を明らかにする。ビベグロン有効性は、５０から１００ｍｇでプラトーに到達し始めるので、７５ｍｇで、１００ｍｇで得られる有効性の大部分が獲得される。

６．２ 副作用の軽減
ビベグロンは、用量に比例するよりも大きい曝露の増大を示す。驚いたことに、５０から１００ｍｇまでの用量の増大は、Ｃ_ｍａｘ、すなわち心血管の影響と最も密接に関連すると考えられるＰＫパラメータの、およそ３倍の増大をもたらす。７５ｍｇ用量のＰＫパラメータを説明するために、第１相研究からのデータを使用して、用量−Ｃ_ｍａｘ及び用量−ＡＵＣモデルを作成した。シミュレーションに基づくと、７５ｍｇのビベグロン投与は、１００ｍｇ用量で認められる曝露のおよそ２９％を防ぎ、続いて、１００ｍｇ用量で得られ得る曝露の範囲の上限を低下させることが判明した。この外れたＣ_ｍａｘ値の低下は、臨床的に関連する心血管の影響の可能性を低下させる。

最大１００ｍｇまでの用量での第１相反復投与研究では、体位性めまい、めまい、前失神、失神などの有害事象は、明白な用量反応関係を呈さなかった。しかし、体位性めまいは、≧１００ｍｇの用量で増大するように見え、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発生率は、１５０ｍｇを超えるビベグロン用量では、より高かった。これらの用量関連有害事象のリスクは、用量を１００ｍｇから７５ｍｇに低下させることによって、非比例的に低下させることができる。なぜなら、用量の２５％低下は、Ｃ_ｍａｘのおよそ４０％低下（１００ｍｇでの２０６ｎｇ／ｍＬに対して７５ｍｇでの１２０ｎｇ／ｍＬ）をもたらすからである。理論に拘泥されることは望まないが、用量の増大に伴う、用量に比例するよりも大きいバイオアベイラビリティの増大は、腸内の飽和可能なＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）が媒介する排出に起因する可能性がある。

１００ｍｇ用量と比較して、７５ｍｇ用量での、より低い曝露は、特別な集団における有害事象のリスクも同様に非比例的に低下させる。中等度腎機能障害を有する対象は、正常な腎機能を有する対象と比較して、１．６倍のＡＵＣの平均増大を有していたのに対して、強力なＣＹＰ３Ａ／Ｐ−ｇｐ阻害剤を受けている対象は、およそ２倍高い曝露を有していた。７５ｍｇ用量のＣ_ｍａｘの２倍の増大と仮定すれば、これらの特別な集団が、１００ｍｇで認められるものを超えるビベグロンＣ_ｍａｘを達成する確率は、１５％である（図１参照）。対象の曝露を最小限にして極限まで下げることは、健康な若い男性よりもおよそ５０〜７０％高いＣ_ｍａｘを示す高齢者及び女性にとって重要である。

実施例７
７５ｍｇ用量についての薬物動態学的データ
ビベグロンとリファンピンの薬物相互作用を評価する薬物動態学的研究を完了した。すべての対象は、健康な成人であった。予備的な結果の概要を、表２０に示す。対象は、第１日にビベグロン７５ｍｇの単回投与、第１０〜２３日にリファンピン６００ｍｇ ＱＤ、及びリファンピン投与と同時に第１７日にビベグロン７５ｍｇの単回投与を受けた。ビベグロン及びリファンピンの投与は、健康な男性及び女性対象において良好な耐容性を示した。研究中に、重度ＴＥＡＥ、ＳＡＥ、又は死亡は報告されなかった。２０人の対象のうちの３人（１５％）は、研究薬物に関連するＡＥ、すなわち頭痛２人及び便秘１人、すべて軽症を経験した。バイタルサイン、ＥＣＧ、又は臨床検査による評価において、臨床的に有意な変化又は結果は認められなかった。

今や、本発明を十分に説明してきており、本発明の範囲又はそのあらゆる実施形態に影響を与えずに、条件、製剤、及び他のパラメータの広く等価な範囲内で、同じことを実施できることが、当業者に理解されるであろう。

本発明の他の実施形態は、本明細書の考察、及び本明細書に開示した本発明の実施から、当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示的であるに過ぎないとみなされ、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。

本明細書に引用したすべての特許、特許出願、及び他の刊行物の全体を、参照によって本明細書に完全に組み込む。

Claims (31)

1. 過活動膀胱を治療する方法であって、１日あたり約６０ｍｇから約９０ｍｇの量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法。
2. 前記ビベグロンの量が、約６５ｍｇから約８５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
3. 前記ビベグロンの量が、約７０ｍｇから約８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
4. 前記ビベグロンの量が、約７５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
5. 前記対象が、切迫性尿失禁、尿意切迫、尿意頻数、又はその組み合わせからなる群から選択される症状を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記対象が、切迫性尿失禁、尿意切迫、及び尿意頻数の症状を有する、請求項５に記載の方法。
7. 前記対象が、ヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ヒトが、女性である、請求項７に記載の方法。
9. 前記ヒトが、男性である、請求項７に記載の方法。
10. 前記ヒトが、６５歳を超えている、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記対象が、重度腎機能障害を患っている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記対象が、中等度腎機能障害を患っている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記対象が、ＣＹＰ３Ａ／Ｐ糖タンパク質阻害剤を同時に受けている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. ビベグロンが、１日に１回投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. ビベグロンが、食事と共に投与される、請求項１４に記載の方法。
16. ビベグロンが、食事を伴わずに投与される、請求項１４に記載の方法。
17. ビベグロンが、遊離塩基として投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ビベグロンが、その薬学的に許容し得る塩として投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記対象が、治療期間を通したベースラインからの収縮期血圧の平均最大変化を受け、プラセボを摂取している対象からの前記平均最大変化が、１ｍｍ／Ｈｇ未満である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記対象が、８ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間を通したベースラインからの収縮期血圧の平均最大変化を受ける、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記対象が、治療期間を通したベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を受け、プラセボを摂取している対象からの前記平均最大変化が、１ｍｍ／Ｈｇ未満である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記対象が、５ｍｍ／Ｈｇ未満の、治療期間を通したベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を受ける、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記対象が、約−１．５から約−２．５の、２４時間あたりの平均排尿回数の、治療期間を通したベースラインからの変化を受ける、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記対象が、治療前の１日あたり≧１回の切迫尿失禁（ＵＵＩ）エピソードの平均を有し、且つ、約−１．３から約−２．５の、ＵＵＩエピソードの平均数の、治療期間を通したベースラインからの変化を受ける、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記治療期間が、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、及び２０週からなる群から選択される、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. ビベグロンが、約４週、約３週、又は約２週の作用の開始を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 膀胱平滑筋弛緩を増大させる方法であって、１日あたり約６０ｍｇから約９０ｍｇの量のビベグロンを、それを必要とする対象に経口的に投与することを含む方法。
28. 経口投与に適している、約６０ｍｇから約９０ｍｇのビベグロンを含む単位投薬量医薬組成物。
29. 約６５ｍｇから約８５ｍｇのビベグロンを含む請求項２８に記載の単位投薬量医薬組成物。
30. 約７０ｍｇから約８０ｍｇのビベグロンを含む請求項２８に記載の単位投薬量医薬組成物。
31. 約７５ｍｇのビベグロンを含む請求項２８に記載の単位投薬量医薬組成物。