TW202239412A - 使用維貝格隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）並監測地高辛（ｄｉｇｏｘｉｎ）以治療膀胱過動症的方法 - Google Patents

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Abstract

本揭示係有關治療膀胱過動症的方法，其包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆(vibegron)，其中該患者同時接受地高辛(digoxin)，其中使該患者的地高辛血清濃度維持在可得到所欲的地高辛臨床功效之量。這可藉由在維貝格隆治療之前、期間及/或之後監測該患者的地高辛血清濃度，且基於該血清濃度維持或滴定地高辛劑量來達成，以達成所欲的臨床功效。

Description

使用維貝格隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）並監測地高辛（ｄｉｇｏｘｉｎ）以治療膀胱過動症的方法
本發明係有關使用維貝格隆(vibegron)並監測地高辛(digoxin)以治療膀胱過動症的方法。
膀胱過動症(OAB)為慢性且有時使人虛弱的下尿路病症。下尿路的功能為儲存且定期釋放尿液。這需要儲存與排尿反射的調和，其涉及多種傳入及傳出神經路徑，導致中樞及周圍神經效應子機制的調節及自主神經系統之交感神經與副交感神經組分以及肌體運動路徑的合力協調管控。該等近端管控膀胱(逼尿肌)及尿道平滑肌和尿道括約橫紋肌之收縮狀態。
維貝格隆(vibegron)，(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺，為有效力及高選擇性β-3腎上腺素受體促效劑，基於試管內檢定法證明對細胞中的β 3-AR活化比β 2-AR和β 1-AR活化有＞9,000倍的選擇性。參見Edmondson等人之J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)。
Figure 02_image001
維貝格隆於美國專利案號8,399,480、8,653,260和8,247,415中揭示為β 3-AR促效劑。用於製備維貝格隆之合成方法揭示於美國公開案號US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884和US 2014/0242645中。將所有引用之公開案以彼之全文併入本文以供參考。
因為維貝格隆不是由細胞色素P450基因產生的任何主要酵素之抑制劑，所以其與由該等酵素代謝之藥物的組合使用不導致臨床上顯著的藥物-藥物相互作用(參見例如Rechberger, T.等人之(2020): Evaluating vibegron for the treatment of overactive bladder, Expert Opinion on Pharmacotherapy, DOI: 10. 1080/14656566.2020. 1809652)。WO2018/224989揭示多重劑量的維貝格隆與p-gp受質地高辛(digoxin)之組合的評估，且暗示維貝格隆不以臨床上顯著的程度影響地高辛的藥物動力學。WO2018/224989既未揭示，亦未暗示監測患者的血清地高辛濃度及/或滴定地高辛劑量可能為必要的或希望的。
然而，儘管相信維貝格隆不引起該等類型的相互作用，但是令人擔心的是服用具有敏感的藥物動力學輪廓之藥物的患者使用維貝格隆可能改變那些藥物的治療功效。因此，有需要確保 維貝格隆與特定藥物之共同投予不影響那些藥物的治療功效。此需要可藉由確保與維貝格隆同時投予之藥物的血清濃度為可得到所欲的臨床功效的該濃度來達成。這可藉由在與維貝格隆共同投予之前、期間及/或之後監測共同投予之特定藥物的血清濃度，且基於該等血清濃度維持或滴定共同投予之藥物的劑量來達成，以獲得所欲的臨床功效。
本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，其中使患者的地高辛血清濃度維持在可達成所欲的臨床功效的濃度。這可藉由在維貝格隆治療之前、期間及/或之後監測患者的血清地高辛濃度，且基於該血清濃度維持或滴定患者的地高辛劑量來達成，以達成所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測患者的血清地高辛濃度； b. 回應步驟(a)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 在該停止之後，監測患者的血清地高辛濃度；且 e. 回應步驟(d)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中患者的地高辛劑量係基於患者的血清地高辛濃度滴定。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時以地高辛治療，且其中患者的地高辛血清濃度為可得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。
在一些態樣中，治療有效量的維貝格隆係介於約50 mg/天與約150 mg/天之間。
在一些態樣中，治療有效量的維貝格隆為約50 mg/天、約75 mg/天、約100 mg/天或約150 mg/天。在一些態樣中，治療有效量的維貝格隆為75 mg/天。
在一些態樣中，患者具有選自由急迫性尿失禁、急尿、頻尿及其組合所組成之群組的症狀。在一些態樣中，患者具有急迫性尿失禁、急尿及頻尿的症狀。
在一些態樣中，患者為人類。在一些態樣中，該人類為女性。在一些態樣中，該人類為男性。在一些態樣中，該人類的年齡超過65歲。
在一些態樣中，維貝格隆係每天投予一次。在一些態樣中，維貝格隆係隨餐投予。在一些態樣中，維貝格隆不隨餐投予。
在一些態樣中，維貝格隆係以游離鹼形式投予。在一些態樣中，維貝格隆係以其醫藥上可接受的鹽形式投予。
在一些態樣中，維貝格隆的起效時間為約4週、約3週或約2週。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測患者的血清地高辛濃度；且 b. 回應該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測患者的血清地高辛濃度； b. 回應步驟(a)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 在該停止之後，監測患者的血清地高辛濃度；且 e. 回應步驟(d)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中患者的地高辛劑量係基於患者的血清地高辛濃度滴定。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時以地高辛治療，且其中患者的地高辛血清濃度為可得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。
在一些態樣中，本揭示提供治療患者之膀胱過動症的方法，該方法包含： a. 測量患者的血清地高辛濃度； b. 對患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時接受地高辛； c. 監測患者的血清地高辛濃度；且 d. 回應步驟(c)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療患者之膀胱過動症的方法，該方法包含： a. 測量患者的血清地高辛濃度； b. 對患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中患者同時接受地高辛； c. 監測患者的血清地高辛濃度； d. 回應步驟(c)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； e. 停止維貝格隆的投予； f. 在該停止之後，監測患者的血清地高辛濃度；且 g. 回應步驟(f)的該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 詳細說明
為了可以更輕易地理解本揭示，先定義特定的術語。如本申請案所使用之以下術語中之各者應具有下文闡述之涵義，除了本文另有明確的規定以外。附加的定義係於整篇申請書中闡述。
在此申請書及所附之申請專利範圍中，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物，除非在上下文另有清楚的規定。術語「一(a)」(或「一(an)」)以及術語「一或多」及「至少一」可於本文互換使用。在特定的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」意指「單一」。在其他的態樣中，術語「一(a)」或「一(an)」包括「二或更多」或「更多數(multiple)」。
此外，在本文使用「及/或」時，其被視為兩個指定的特徵或組分中之各者具有或不具有另一者的具體揭示。因此，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A及/或B」，本文意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)和「B」(單獨)。同樣地，如詞組中所使用之術語「及/或」，諸如「A、B及/或C」，意欲包含以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明有關的本技術領域之普通技術人員通常理解的相同涵義。
與整篇說明書及申請專利範圍中的數值結合使用之術語「約」表示由熟習本技術領域者通曉且可接受的精度間隔。在特定的態樣中，此精度間隔為±10%。在其他的態樣中，此精度間隔為±5%。
術語「膀胱過動症」通常係指在沒有尿路感染或其他明顯的病理存在下經常伴隨頻尿和夜尿症，伴有或不伴有急迫性尿失禁的急尿。術語「膀胱過動症」係由國際尿控協會(International Continence Society)(ICS)定義如下：膀胱過動症(OAB)為複合症狀，其係由在沒有局部病理或激素因子存在下伴有或不伴有急迫性失禁，經常伴有頻尿和夜尿症的急尿所組成(Abrams P等人之Urology 2003, 61(1): 37-49；Abrams P等人之Urology 2003, 62(補充資料5B): 28-37和40-42)。膀胱過動症(OAB)的同義包括「急尿症候群」及「頻尿症候群」。
術語「急迫性失禁」係指非自主性漏尿之主訴。
術語「急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)」(UUI)係指與急尿相關聯的非自主性漏尿之主訴，且可與「急迫性尿失禁(urge urinary incontinence)」或「急迫性失禁」互換使用。UUI係與壓力性尿失禁有區別，該壓力性尿失禁為用力或體力消耗(例如體育活動)或打噴嚏或咳嗽時的非自主性漏尿。
如本文所使用之術語「急尿」意指難以忍受之突然的強迫性排尿慾望。
如本文所使用之術語「頻尿」係指需要頻繁排空膀胱。
如本文所使用之術語「游離鹼」係指不呈鹽形式的鹼性化學化合物本身。例如，維貝格隆游離鹼係指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯啶-2-基]甲基]苯基]-4-側氧基-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。
術語「醫藥上可接受的鹽」意指那些使用於患者為安全及有效且具有所欲的生物活性之化合物的鹽。
鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽可為有機酸或無機酸之鹽。在一些態樣中，有機酸及無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、順丁烯二酸、扁桃酸、琥珀酸和甲烷磺酸。一般參見 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，將其內容併入本文以供參考。
如本文所使用之術語「C max」係指藥物在投予之後的最大血漿濃度。
如本文所使用之術語「T max」係指在藥物投予之後到達最大血漿濃度時的時間。
如本文所使用之術語「AUC」係指在藥物投予之後的血漿濃度相對於時間之標繪圖曲線下的面積。
術語「所欲的臨床功效」意指在投予治療劑之後的反應，其結果有用或有利於臨床功效。在特定的態樣中，術語「所欲的臨床功效」係指在投予地高辛之後的反應。在一些態樣中，以地高辛治療之患者所獲得的所欲的臨床功效包括但不限於減少或消除不規則的心跳(包括心房微顫)及/或減少或改善心衰竭的症狀。
如本文所使用之術語「測量(measure)或(measuring)」係指測定治療劑之血清濃度的過程。在特定的態樣中，該術語係指測定地高辛之血清濃度的過程。
如本文所使用之術語「監測(monitor)或(monitoring)」係指在特定的時間間隔測定治療劑之血清濃度的過程。在一些態樣中，該過程係於每天進行。在一些態樣中，該過程係於每週進行。在一些態樣中，該過程係於每兩週進行。在一些態樣中，該過程係於每月進行。在特定的態樣中，該術語係指測定地高辛之血清濃度的過程。
如本文所使用之術語「治療(treated)、(treating)或(treatment)」或「治療(therapy)」係指部分或完全減輕、改善、改進、緩解、延遲疾病的一或多種症狀或特徵的發作、抑制該等的進展、降低該等的嚴重性、減少該等的發生率或其任何組合。
如本文所使用之術語「患者(patient)」及「患者(patients)」為同義的且可與「個體(subject)」及「個體(subjects)」互換使用。
如本文所使用之術語「同時(concomitantly)」係與「同時(simultaneously)」為同義的且可互換使用。
如本文所使用之術語「血清地高辛濃度(serum digoxin concentration)」、「血清地高辛濃度(serum digoxin level)」及「地高辛血清濃度(digoxin serum level)」為同義的且可互換使用。
術語「治療」通常係指抵抗由於患者之所關注的疾病或病理學病症而引起的效應，包括(i)抑制疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀的進展，換言之，減慢或停止其發展或進展；(ii)緩解疾病或病理學病症或其症狀，換言之，引起該等疾病或病理學病症或其症狀消退；(iii)穩定疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀；(iv)逆轉疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀至正常狀態，(v)預防疾病或病理學病症或此等疾患或病症中之一或多種症狀，及(vi)其任何組合。 治療方法
在特定的態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含：監測患者的血清地高辛濃度；且回應該監測，維持或滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者亦接受地高辛，且其中該方法進一步包含監測患者的血清地高辛濃度；且滴定患者的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
在一些態樣中，本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者同時以地高辛治療，且其中患者的地高辛血清濃度為可得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。
在一些態樣中，地高辛係在維貝格隆之前投予患者。在一些態樣中，地高辛係在維貝格隆之後投予患者。在一些態樣中，地高辛係與維貝格隆同時投予患者。
在一些態樣中，在維貝格隆與地高辛共同投予之前，監測患者的地高辛血清濃度。在一些態樣中，在維貝格隆與地高辛共同投予之期間，監測患者的地高辛血清濃度。在一些態樣中，在患者停止服用維貝格隆之後，監測患者的地高辛血清濃度。在一些態樣中，在維貝格隆與地高辛共同投予之前、之期間及/或之後，監測患者的地高辛血清濃度。
在一些態樣中，在開始共同投予維貝格隆與地高辛之前，測量患者的地高辛血清濃度，且在維貝格隆與地高辛共同投予之期間，監測患者的地高辛血清濃度，以滴定地高辛劑量至所欲的臨床功效。
在一些態樣中，在開始之前及以維貝格隆治療期間，監測患者的血清地高辛濃度，且將其用於地高辛劑量之滴定以獲得所欲的臨床功效。在一些態樣中，在停止維貝格隆之後，仍繼續監測地高辛濃度，且按需要調整地高辛劑量。
在一些態樣中，每天投予之維貝格隆的量為約50 mg至約150 mg。在一些態樣中，每天投予之維貝格隆的量為約70 mg至約80 mg。在一些態樣中，每天投予之維貝格隆的量為約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg或約150 mg、或在任何兩個前述值之間的範圍。在一些態樣中，每天投予之維貝格隆的量為約70 mg至約80 mg。在一些態樣中，每天投予之維貝格隆的量為約70 mg、約71 mg、約72 mg、約73 mg、約74 mg、約75 mg、約76 mg、約77 mg、約78 mg、約79 mg或約80 mg、或在任何兩個前述值之間的範圍。
在一些態樣中，維貝格隆係每天投予一次、每天投予兩次或每天投予三次。在一些態樣中，維貝格隆係每天投予一次。
本揭示提供治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中患者亦接受毛地黃配糖體，且其中該方法進一步包含監測患者的血清毛地黃配糖體濃度；且滴定患者的毛地黃配糖體劑量以獲得所欲的臨床功效。在一些態樣中，患者被投予維貝格隆且同時接受、服用或以其他方式暴露於毛地黃配糖體。在一些態樣中，毛地黃配糖體為地高辛。
在一些態樣中，患者每天被投予約75 mg維貝格隆且同時接受、服用或以其他方式暴露於毛地黃配糖體。在一些態樣中，毛地黃配糖體為地高辛。在特定的態樣中，患者經歷地高辛C max增加。在特定的態樣中，患者經歷地高辛AUC增加。在一些態樣中，患者經歷地高辛C max及AUC均增加。
地高辛可能難以使用，因為其在治療濃度與毒性濃度之間可能具有非常窄的窗口，且亦可能具有複雜的藥物動力學輪廓。在特定的患者中，地高辛輕易地被吸收，但在投予之後的最初幾個小時有高的血液濃度，因為自血液分布至組織需要時間。在一些態樣中，地高辛係於睡前投予。在特定的態樣中，地高辛係於睡前投予且於早晨測量。在一些態樣中，血液濃度係於早晨測量，以聯結血清與地高辛組織濃度。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在開始或改變地高辛劑量之後至少5天於早晨測量。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在開始或改變地高辛劑量之後至少6天於早晨測量。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在開始或改變地高辛劑量之後至少一週於早晨測量。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在患者已服用穩定的地高辛劑量之後約2週測量。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在患者已服用穩定的地高辛劑量之後約3週測量。在一些態樣中，血清地高辛濃度係在患者已服用穩定的地高辛劑量之後約4週測量。
在一些態樣中，地高辛之血清濃度少於1.2 ng/mL。在一些態樣中，地高辛之血清濃度為約0.3 ng/mL至約1.2 ng/mL。在一些態樣中，地高辛之血清濃度為約0.4 ng/mL至約1.1 ng/mL。在一些態樣中，地高辛之血清濃度為約0.5 ng/mL至約1.0 ng/mL。在一些態樣中，地高辛之血清濃度為約0.5 ng/mL至約0.9 ng/mL。
在特定的態樣中，基於地高辛血清濃度而滴定地高辛的劑量。在一些態樣中，基於地高辛血清濃度而減少地高辛的劑量。在一些態樣中，基於地高辛血清濃度而增加地高辛的劑量。在一些態樣中，基於地高辛血清濃度而維持地高辛的劑量。
在一些態樣中，停止維貝格隆，且在停止以後監測地高辛血清濃度一段額外的時間。在一些態樣中，自停止起監測地高辛血清濃度額外一週。在一些態樣中，自停止起監測地高辛血清濃度額外兩週。在一些態樣中，自停止起監測地高辛血清濃度額外三週。
在一些態樣中，患者具有急迫性尿失禁、急尿和頻尿的症狀。
在一些態樣中，患者具有急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)(或急迫性尿失禁(urge urinary incontinence))、急尿、頻尿和夜尿症中之一或多種症狀。
在一些態樣中，患者為哺乳動物。在一些態樣中，患者為人類或動物。在一些態樣中，患者為人類。
在一些態樣中，該方法包含在投予患者之前壓碎包含維貝格隆之醫藥單位劑量組成物。在一些態樣中，患者係經口投予包含維貝格隆的壓碎之醫藥單位劑量。
在一些態樣中，患者已接受過先前的OAB療法。在一些態樣中，患者未接受過先前的OAB療法。
本揭示亦提供： (1) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 監測個體的血清地高辛濃度；且 b. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 (2) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 監測個體的血清地高辛濃度； b. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 監測個體的血清地高辛濃度；且 e. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 (3) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中個體的地高辛劑量係基於個體的血清地高辛濃度滴定。 (4) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時以地高辛治療，且其中個體的地高辛血清濃度為可得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。 (5) 根據(1)至(4)中任一者使用之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆係介於約50 mg/天與約150 mg/天之間。 (6) 根據(1)至(5)中任一者使用之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆為約50 mg/天、約75 mg/天、約100 mg/天或約150 mg/天。 (7) 根據(1)至(6)中任一者使用之維貝格隆，其中治療有效量的維貝格隆為75 mg/天。 (8) 根據(1)至(7)中任一者使用之維貝格隆，其中個體具有選自由急迫性尿失禁、急尿、頻尿及其組合所組成之群組的症狀。 (9) 根據(8)使用之維貝格隆，其中個體具有急迫性尿失禁、急尿及頻尿的症狀。 (10) 根據(1)至(9)中任一者使用之維貝格隆，其中個體為人類。 (11) 根據(10)使用之維貝格隆，其中該人類為女性。 (12) 根據(10)使用之維貝格隆，其中該人類為男性。 (13) 根據(10)至(12)中任一者使用之維貝格隆，其中該人類的年齡超過65歲。 (14) 根據(1)至(13)中任一者使用之維貝格隆，其中維貝格隆係每天投予一次。 (15) 根據(14)使用之維貝格隆，其中維貝格隆係隨餐投予。 (16) 根據(14)使用之維貝格隆，其中維貝格隆不隨餐投予。 (17) 根據(1)至(16)中任一者使用之維貝格隆，其中維貝格隆係以游離鹼形式投予。 (18) 根據(1)至(16)中任一者使用之維貝格隆，其中維貝格隆係以其醫藥上可接受的鹽形式投予。 (19) 根據(1)至(18)中任一者使用之維貝格隆，其中維貝格隆的起效時間為約4週、約3週或約2週。 (20) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 監測個體的血清地高辛濃度；且 b. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 (21) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 監測個體的血清地高辛濃度； b. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 監測個體的血清地高辛濃度；且 e. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 (22) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中個體的地高辛劑量係基於個體的血清地高辛濃度滴定。 (23) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時以地高辛治療，且其中個體的地高辛血清濃度為可得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。 (24) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 在投予維貝格隆之前，監測個體的血清地高辛濃度； b. 在同時投予維貝格隆期間，監測個體的血清地高辛濃度；且 c. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。 (25) 用於治療膀胱過動症之維貝格隆，其中每天75 mg維貝格隆係經口投予有需要的個體，其中個體同時接受地高辛，且其中另外： a. 在投予維貝格隆之前，監測個體的血清地高辛濃度； b. 在同時投予維貝格隆期間，監測個體的血清地高辛濃度；且 c. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； d. 停止維貝格隆的投予； e. 監測個體的血清地高辛濃度；且 f. 回應該監測，維持或滴定個體的地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
實施例 實施例1：在健康個體中評定維貝格隆對地高辛之單一劑量藥物動力學的效應之研究
進行開放標籤、單一劑量和多劑量、兩期、兩次治療的單一順序藥物-藥物相互作用研究。所有的個體在第1期期間接受治療A及在第2期期間接受治療B。
治療A(第1期)： 第1天：在隔夜禁食至少8小時之後，經口投予0.25 mg單一劑量Toloxin®(地高辛)。
治療B(第2期)： 第1天：在隔夜禁食至少8小時之後，經口投予150 mg單一劑量維貝格隆。 第2天：在隔夜禁食至少8小時之後，經口投予0.25 mg單一劑量Toloxin®(地高辛)與100 mg維貝格隆。 第3至6天：在隔夜禁食至少8小時之後，每天經口投予一次100 mg單一劑量維貝格隆。 實施例2：用於藥物-藥物相互作用研究中評定地高辛濃度之分析的LC-MS/MS方法
這方法適用於0.0100至10.0 ng/mL之標稱範圍內定量地高辛且需要含有EDTA二鉀的150 μL之人類血漿等分試樣。
將樣品儲存在聚丙烯試管中且在分析之前冷凍保存在約-20℃下。將150 μL之基質等分試樣以20 μL之40.0 ng/mL內標準工作溶液強化。將分析物使用受載Isolute SLE+(200-mg)之液體萃取96孔板分離且以800 μL之二氯甲烷溶析。將溶析物在約45℃下於氮氣流下蒸發且將剩餘殘留物以250 μL之90：10：40：0.7的水/甲醇/乙腈/1.0 M乙酸銨(v/v/v/v)重組。將最終萃取物經由具有管柱切換之HPLC及使用正離子電噴霧之MS/MS檢測進行分析。將萃取物以使用正離子電噴霧之HPLC MS/MS分析。其他的參數顯示於表1和2中。
各治療之個體血清地高辛濃度相對於收集時間點的結果係使用PPD’s Assist LIMS數據庫產生。血清地高辛濃度數據呈示於圖1和圖2中。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
a地高辛：應注意以地高辛的一次運作之準確度及精確度值係由於不可接受的質量控制而自檢定之間的準確度及精確度評估排除。運作的不可接受性被認為是因為準備運作之校正曲線有未識別的問題。 b地高辛：根據檢定驗證之預定義規範，重複的LLQ QC測定之檢定內%CV不應超過20%，且平均準確度應在理論濃度的20%之內。在用於評估地高辛之檢定內準確度及精確度而進行的9次運作之中，一次運作之LLQ QC樣品與理論值的差異百分比＞20%及另一次運作之LLQ QC樣品的百分比%CV為＞20%。因為在9次運作中有7次的LLQ QC運作之%CV及%偏差是可接受的且低濃度QC樣品的值亦是可接受的，所以接受運作的數據。
Figure 02_image007
實施例3：在健康個體中評定維貝格隆對地高辛之單一劑量藥物動力學的效應之研究的臨床結果
表3和4顯示研究之藥物動力學結果。如各表中所示，當與維貝格隆共同投予時，地高辛之AUC 0-inf及C max幾何平均比及算術平均比分別為111%及121%。由於該等數字包含在80至125%之生體相等性範圍內時，該等數據暗示維貝格隆不以臨床上顯著的程度影響地高辛藥物動力學。然而，鑑於地高辛之窄的治療窗及與接受單獨的地高辛之組相比而以接受地高辛+維貝格隆之組觀察到增加的地高辛半生期(T 1/2)(參見表4)，因此應監測地高辛血清濃度，且若需要時滴定地高辛的劑量，以獲得所欲的臨床功效。
Figure 02_image009
Figure 02_image011
現已完整說明本發明，那些本技術領域之普通技術人員應理解本發明可在寬廣及等效的條件、調配物及其他參數範圍內執行而不影響本發明之範圍或其任何態樣。
本發明之其他態樣係自思考本文所揭示的本發明之說明書及實施而為那些熟練本技術領域者顯而易知。意圖使說明書及實施例被認為是範例而已，其中本發明之真實範圍及精神係由下列的申請專利範圍表明。
將本文所引用之所有專利、專利申請案及其他公開案以彼之全文完整地併入本文以供參考。
[圖1]描述治療A之相對於收集時間點的患者血清地高辛濃度。
[圖2]描述治療B之相對於收集時間點的患者血清地高辛濃度。

Claims (25)

  1. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆(vibegron)，其中該患者同時接受地高辛(digoxin)，且其中該方法進一步包含： a. 監測該患者的血清地高辛濃度；且 b. 回應該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
  2. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測該患者的血清地高辛濃度； b. 回應步驟(a)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 在該停止之後，監測該患者的血清地高辛濃度；且 e. 回應步驟(d)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
  3. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛，且其中該患者的地高辛劑量係基於該患者的血清地高辛濃度滴定。
  4. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者經口投予治療有效量的維貝格隆，其中該患者同時以地高辛治療，且其中該患者的地高辛血清濃度為得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。
  5. 如請求項1至4中任一項的方法，其中該治療有效量的維貝格隆係介於約50 mg/天與約150 mg/天之間。
  6. 如請求項1至5中任一項的方法，其中該治療有效量的維貝格隆為約50 mg/天、約75 mg/天、約100 mg/天或約150 mg/天。
  7. 如請求項1至6中任一項的方法，其中該治療有效量的維貝格隆為75 mg/天。
  8. 如請求項1至7中任一項的方法，其中該患者具有選自由急迫性尿失禁、急尿、頻尿及其組合所組成之群組的症狀。
  9. 如請求項8的方法，其中該患者具有急迫性尿失禁、急尿及頻尿的該症狀。
  10. 如請求項1至9中任一項的方法，其中該患者為人類。
  11. 如請求項10的方法，其中該人類為女性。
  12. 如請求項10的方法，其中該人類為男性。
  13. 如請求項10至12中任一項的方法，其中該人類的年齡超過65歲。
  14. 如請求項1至13中任一項的方法，其中維貝格隆係每天投予一次。
  15. 如請求項14的方法，其中維貝格隆係隨餐投予。
  16. 如請求項14的方法，其中維貝格隆不隨餐投予。
  17. 如請求項1至16中任一項的方法，其中維貝格隆係以游離鹼形式投予。
  18. 如請求項1至16中任一項的方法，其中維貝格隆係以其醫藥上可接受的鹽投予。
  19. 如請求項1至18中任一項的方法，其中維貝格隆的起效時間為約4週、約3週或約2週。
  20. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測該患者的血清地高辛濃度；且 b. 回應該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
  21. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛，且其中該方法進一步包含： a. 監測該患者的血清地高辛濃度； b. 回應步驟(a)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； c. 停止維貝格隆的投予； d. 在該停止之後，監測該患者的血清地高辛濃度；且 e. 回應步驟(d)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
  22. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛，且其中該患者的地高辛劑量係基於該患者的血清地高辛濃度滴定。
  23. 一種治療膀胱過動症的方法，該方法包含對有需要的患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時以地高辛治療，且其中該患者的地高辛血清濃度為得到所欲的地高辛臨床功效之濃度。
  24. 一種治療患者之膀胱過動症的方法，該方法包含： a. 測量該患者的血清地高辛濃度； b. 對該患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛； c. 監測該患者的血清地高辛濃度；且 d. 回應步驟(c)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
  25. 一種治療患者之膀胱過動症的方法，該方法包含： a. 測量該患者的血清地高辛濃度； b. 對該患者每天經口投予75 mg維貝格隆，其中該患者同時接受地高辛； c. 監測該患者的血清地高辛濃度； d. 回應步驟(c)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效； e. 停止維貝格隆的投予； f. 在該停止之後，監測該患者的血清地高辛濃度；且 g. 回應步驟(f)的該監測，維持或滴定該患者的該地高辛劑量以獲得所欲的臨床功效。
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