KR20240110911A - 과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론을 사용하여 디곡신을 모니터링하는 방법 - Google Patents

과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론을 사용하여 디곡신을 모니터링하는 방법 Download PDF

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KR20240110911A
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digoxin
overactive bladder
vibegron
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제이알. 폴 엔. 머드
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유로반트 사이언시즈 게엠베하
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Abstract

본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 환자의 디곡신 혈청 수준은 원하는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 양으로 유지되는, 방법에 관한 것이다. 이는 비베그론 처리 전, 처리 중 및/또는 처리 후에 환자의 디곡신 혈청 수준을 모니터링하고, 원하는 임상 효과를 달성하기 위해 해당 수준에 기반하여 디곡신 용량을 유지하거나 적정함으로써 달성될 수 있다.

Description

과민성 방광을 치료하기 위한 비베그론을 사용하여 디곡신을 모니터링하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 2020년 12월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 63/129,474의 우선권 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
배경
[0002] 과민성 방광(OAB)은 하부 요로의 만성의 때때로 쇠약하게 하는 질환이다. 하부 요로의 기능은 소변을 저장하고 주기적으로 방출하는 것이다. 이것은 다양한 구심성 및 원심성 신경 경로를 포함하는 저장 및 배뇨 반사의 조정을 필요로 하며, 이는 중추 및 말초 신경 효과기 기전의 조절, 및 결과적으로 체성 운동 경로 뿐만 아니라 자율 신경계의 교감 및 부교감 구성요소의 조정된 조절을 초래한다. 이들은 근위에서 방광(배뇨근) 및 요도 평활근, 및 요도 괄약근 줄무늬 근육의 수축 상태를 조절한다.
[0003] 비베그론, (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일]메틸]페닐]-4-옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미드는 세포 기반 시험관내 검정에서 β2-AR 및 β1-AR에 비해 β3-AR의 활성화에 대해 >9,000배 선택성을 입증하는 강력하고 매우 선택적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제이다. 문헌 [Edmondson et al., J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)] 참조.
.
[0004] 비베그론은 미국 특허 번호 8,399,480, 8,653,260 및 8,247,415에서 β3-AR 작용제로서 개시되어 있다. 비베그론을 제조하기 위한 합성 방법은 미국 공개 번호 US 2017/0145014, US 2015/0087832, US 2016/0176884 및 US 2014/0242645에 개시되어 있다. 인용된 모든 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[0005] 비베그론은 시토크롬 P450 유전자로부터 생산된 임의의 주요 효소의 억제제가 아니기 때문에, 이들 효소에 의해 대사되는 약물과의 조합 사용은 임상적으로 유의한 약물-약물 상호작용을 야기하지 않았다(예를 들어, 문헌[Rechberger, T. et al. (2020): Evaluating vibegron for the treatment of overactive bladder, Expert Opinion on Pharmacotherapy, DOI: 10. 1080/14656566.2020. 1809652] 참조). WO2018/224989는 p-gp 기질 디곡신과 조합된 다회 용량의 비베그론의 평가를 개시하고, 비베그론이 디곡신 약동학에 임상적으로 유의한 정도로 영향을 미치지 않음을 시사한다. WO2018/224989는 환자에서 혈청 디곡신 농도의 모니터링 및/또는 디곡신 용량의 적정이 필요하거나 바람직할 수 있음을 개시하거나 암시하지 않는다.
[0006] 그러나, 비베그론이 이러한 유형의 상호작용을 일으키지 않는다는 믿음에도 불구하고, 민감한 약동학적 프로파일을 갖는 약물을 복용하는 환자에서 비베그론의 사용이 이러한 약물의 치료 효과를 변경할 수 있다는 우려가 있다. 따라서, 특정 약물과 비베그론의 공동-투여가 이러한 약물의 임상 효과에 영향을 미치지 않도록 할 필요가 있다. 이러한 요구는 비베그론과 동시에 투여되는 약물의 혈청 수준이 요망되는 임상 효과를 초래하는 수준임을 보장함으로써 달성될 수 있다. 이는 비베그론과의 공동-투여 전, 동안 및/또는 후에 특정 공동-투여된 약물의 혈청 수준을 모니터링하고, 이러한 혈청 수준에 기초하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 공동-투여된 약물의 투여량을 유지 또는 적정하여 달성될 수 있다.
도면의 간단한 설명
[0007] 도 1은 치료 A에 대한 환자 혈청 디곡신 농도 대 수집 시점을 도시한다.
[0008] 도 2는 치료 B에 대한 환자 혈청 디곡신 농도 대 수집 시점을 도시한다.
개요
[0009] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있고, 여기서 환자의 디곡신 혈청 수준은 원하는 임상 효과를 달성할 수 있는 수준으로 유지된다. 이는 비베그론 처리 전, 처리 중 및/또는 처리 후에 환자의 혈청 디곡신 수준을 모니터링하고, 혈청 수준에 기반하여, 요망되는 임상 효과를 달성하기 위해 환자의 디곡신 용량을 유지하거나 적정함으로써 달성될 수 있다.
[0010] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 상기 방법은
a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
b. 단계 (a)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
c. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
d. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
e. 단계 (d)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함한다.
[0011] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 환자의 디곡신 용량은 환자의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정된다.
[0012] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신으로 동시에 처리되고, 환자의 디곡신 혈청 수준은 요망되는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 수준이다.
[0013] 일부 양태에서, 치료학적 유효량의 비베그론은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일이다.
[0014] 일부 양태에서, 치료학적 유효량의 비베그론은 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 150 mg/일이다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량의 비베그론은 75 mg/일이다.
[0015] 일부 양태에서, 환자는 절박성 요실금, 요절박, 빈뇨 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된 증상을 갖는다. 일부 양태에서, 환자는 절박성 요실금, 요절박 및 빈뇨의 증상을 갖는다.
[0016] 일부 양태에서, 환자는 인간이다. 일부 양태에서, 인간은 여성이다. 일부 양태에서, 인간은 남성이다. 일부 양태에서, 인간은 65세 초과이다.
[0017] 일부 양태에서, 비베그론은 1일 1회 투여된다. 일부 양태에서, 비베그론은 식사와 함께 투여된다. 일부 양태에서, 비베그론은 식사의 부재하에 투여된다.
[0018] 일부 양태에서, 비베그론은 유리 염기로서 투여된다. 일부 양태에서, 비베그론은 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여된다.
[0019] 일부 양태에서, 비베그론은 약 4주, 약 3주 또는 약 2주의 작용 개시를 갖는다.
[0020] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은 추가로
a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
b. 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함한다.
[0021] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 상기 방법은 추가로
a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
b. 단계 (a)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
c. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
d. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
e. 단계 (d)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함한다.
[0022] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 하루에 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 환자의 디곡신 용량은 환자의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정된다.
[0023] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신으로 동시에 처리되고, 환자의 디곡신 혈청 수준은 요망되는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 수준이다.
[0024] 일부 양태에서, 본 개시는 환자에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은
a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 측정하는 단계;
b. 환자에게 1일당 75 mg의 비베그론을 경구 투여하는 단계로서, 환자가 디곡신을 동시에 투여받고 있는 단계;
c. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
d. 단계 (c)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함한다.
[0025] 일부 양태에서, 본 개시는 환자에서 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은
a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 측정하는 단계;
b. 환자에게 1일당 75 mg의 비베그론을 경구 투여하는 단계로서, 환자가 디곡신을 동시에 투여받고 있는 단계;
c. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
d. 단계 (c)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
e. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
f. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
g. 단계 (f)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함한다.
상세한 설명
[0026] 본 개시가 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 이 출원에 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 하기 용어 각각은 하기에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
[0027] 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 용어 단수 형태("a"(또는 "an")) 뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 단수 형태("a" 또는 "an")는 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 단수 형태("a" 또는 "an")는 "둘 이상" 또는 "다수"를 포함한다.
[0028] 또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 특정 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 하기 양태들 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
[0029] 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 관련된 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
[0030] 명세서 및 청구 범위 전체에 걸쳐 수치 값과 관련하여 사용되는 용어 "약"은 당업자에게 친숙하고 허용되는 정확도의 간격을 나타낸다. 특정 양태에서, 이러한 정확도의 간격은 ±10%이다. 다른 양태에서, 이러한 정확도의 간격은 ±5%이다.
[0031] 용어 "과민성 방광"은 일반적으로 요로 감염 또는 다른 명백한 병리가 없는 긴박 요실금을 동반하거나 동반하지 않고, 일반적으로 빈뇨 및 야간뇨를 동반하는 요절박을 지칭한다. 용어 "과민성 방광"은 국제 요실금 학회(ICS)에 의해 다음과 같이 정의된다: 과민성 방광(OAB)은 국소 병리학적 또는 호르몬 인자 없이, 일반적으로 빈뇨 및 야간뇨를 동반하고, 절박성 요실금을 동반하거나 동반하지 않는 절박뇨로 구성된 증상 복합체이다(Abrams P et al., Urology 2003, 61(1): 37-49; Abrams P et al., Urology 2003, 62(Supplement 5B): 28-37 and 40-42). 과민성 방광(OAB)의 동의어는 "절박 증후군" 및 "절박 빈뇨 증후군"을 포함한다.
[0032] 용어 "절박성 요실금"은 비자발적인 소변 손실의 불만을 지칭한다.
[0033] 용어 "긴박 요실금"(UUI)은 절박과 관련된 불수의적 소변 손실의 불만을 지칭하며, "절박 요실금" 또는 "절박 실금"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. UUI는 활동 또는 신체 작업(예를 들어, 스포츠 활동), 또는 재채기 또는 기침 시 비자발적인 소변 손실인 복압성 요실금과 구별된다.
[0034] 본원에서 사용되는 용어 "요절박"은 미루기 어려운 갑작스럽고 강제적인 배뇨 욕구를 의미한다.
[0035] 본원에서 사용되는 용어 "빈뇨"는 방광을 자주 비울 필요를 지칭한다.
[0036] 본원에서 사용되는 용어 "유리 염기"는 염의 형태가 아닌 염기성 화학적 화합물 자체를 지칭한다. 예를 들어, 비베그론 유리 염기는 (6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-2-일]메틸]페닐]-4-옥소-7,8-디하이드로-6H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복사미드를 지칭한다.
[0037] 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 환자에게 사용하기에 안전하고 효과적인 화합물의 염을 의미하며, 요망되는 생물학적 활성을 갖는다.
[0038] 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유기 또는 무기 산의 염일 수 있다. 일부 양태에서, 유기 및 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 말레산, 만델산, 석신산 및 메탄설폰산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]을 참조하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
[0039] 본원에서 사용되는 용어 "Cmax"는 약물이 투여된 후 약물의 최대 혈장 농도를 지칭한다.
[0040] 본원에서 사용되는 용어 "Tmax"는 최대 혈장 농도에 도달할 때 약물 투여 후 시간을 지칭한다.
[0041] 본원에서 사용되는 용어 "AUC"는 약물 투여 후 시간에 대한 혈장 농도의 플롯의 곡선하 면적을 지칭한다.
[0042] 용어 "요망되는 임상 효과"는 치료제의 투여 후의 반응을 의미하며, 그 결과는 임상 효과에 유용하거나 유리하다. 특정 양태에서, 용어 "요망되는 임상 효과"는 디곡신 투여 후의 반응을 지칭한다. 일부 양태에서, 디곡신으로 처리된 환자에서 수득된 요망되는 임상 효과는 불규칙한 심장박동(심장 세동 포함)의 감소 또는 제거, 및/또는 심부전의 증상의 감소 또는 개선을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
[0043] 본원에서 사용되는 용어 "측정하다" 또는 "측정하는"은 치료제의 혈청 수준을 결정하는 과정을 지칭한다. 특정 양태에서, 용어는 디곡신의 혈청 수준을 결정하는 과정을 지칭한다.
[0044] 본원에서 사용되는 용어 "모니터링하다" 또는 "모니터링하는"은 특정 간격을 두고 치료제의 혈청 수준을 결정하는 과정을 지칭한다. 일부 양태에서, 공정은 매일 수행된다. 일부 양태에서, 공정은 매주 수행된다. 일부 양태에서, 공정은 2주마다 수행된다. 일부 양태에서, 공정은 매달 수행된다. 특정 양태에서, 용어는 디곡신의 혈청 수준을 결정하는 과정을 지칭한다.
[0045] 본원에서 사용되는 용어 "치료된", "치료하는" 또는 "치료" 또는 "요법"은 질병의 하나 이상의 증상 또는 특징의 부분적 또는 완전한 경감, 개선, 향상, 경감, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소, 발병률 감소, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
[0046] 본원에서 사용되는 용어 "환자" 및 "환자들"은 "대상체" 및 "대상체들"과 동의어이며 상호교환적으로 사용될 수 있다.
[0047] 본원에서 사용되는 용어 "수반하여"는 "동시에"와 동의어이며 상호교환적으로 사용될 수 있다.
[0048] 본원에서 사용되는 용어 "혈청 디곡신 농도", "혈청 디곡신 수준" 및 "디곡신 혈청 수준"은 동의어이며 상호교환적으로 사용될 수 있다.
[0049] 일반적으로, 용어 "치료"는 (i) 질병 또는 병리학적 상태의 진행을 억제하는 것, 즉, 이의 발달 또는 진행, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감속시키거나 중단시키는 것; (ii) 질병 또는 병리학적 상태를 경감시키는 것, 즉, 상기 질병 또는 병리학적 상태, 또는 이의 증상을 퇴행시키는 것; (iii) 질병 또는 병리학적 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 안정화시키는 것; (iv) 질병 또는 병리학적 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 정상 상태로 역전시키는 것, (v) 질병 또는 병리학적 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 예방하는 것, 및 (vi) 이들의 임의의 조합을 포함하는, 환자에서 관심 질병 또는 병리학적 상태의 결과로서 유도된 효과에 대응하는 것을 나타낸다.
치료 방법
[0050] 특정 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함한다.
[0051] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 또한 투여받으며, 방법은 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함한다.
[0052] 일부 양태에서, 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신으로 동시에 처리되고, 환자의 디곡신 혈청 수준은 요망되는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 수준이다.
[0053] 일부 양태에서, 디곡신은 비베그론 전에 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 디곡신은 비베그론 후에 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 디곡신은 비베그론과 동시에 환자에게 투여된다.
[0054] 일부 양태에서, 환자의 디곡신 혈청 수준은 비베그론이 디곡신과 공동 투여되기 전에 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 디곡신 혈청 수준은 비베그론이 디곡신과 공동 투여되는 기간 동안 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 디곡신 혈청 수준은 환자가 비베그론 복용을 중단한 후 모니터링된다. 일부 양태에서, 환자의 디곡신 혈청 수준은 비베그론이 디곡신과 공동 투여되기 전, 동안 및/또는 후에 모니터링된다.
[0055] 일부 양태에서, 환자의 디곡신 혈청 수준은 디곡신과 비베그론의 공동-투여를 개시하기 전에 측정되고, 디곡신 용량을 요망되는 임상 효과로 적정하기 위해 비베그론이 디곡신과 공동-투여되는 기간 동안 모니터링된다.
[0056] 일부 양태에서, 환자의 혈청 디곡신 농도는 비베그론으로의 요법을 개시하기 전 및 동안 모니터링되고, 요망되는 임상 효과를 얻기 위해 디곡신 용량의 적정에 사용된다. 일부 양태에서, 디곡신 농도 모니터링은 비베그론의 중단시 계속되고 디곡신 용량은 필요에 따라 조정된다.
[0057] 일부 양태에서, 1일당 투여되는 비베그론의 양은 약 50 mg 내지 약 150 mg이다. 일부 양태에서, 1일당 투여되는 비베그론의 양은 약 70 mg 내지 약 80 mg이다. 일부 양태에서, 1일당 투여되는 비베그론의 양은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 임의의 2개의 선행 값 사이의 범위이다. 일부 양태에서, 1일당 투여되는 비베그론의 양은 약 70 mg 내지 약 80 mg이다. 일부 양태에서, 1일당 투여되는 비베그론의 양은 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 또는 약 80 mg, 또는 임의의 2개의 선행 값 사이의 범위일 수 있다.
[0058] 일부 양태에서, 비베그론은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 일부 양태에서, 비베그론은 1일 1회 투여된다.
[0059] 본 개시는 과민성 방광을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디기탈리스 글리코시드를 또한 투여받고 있으며, 방법은 환자에서 혈청 디기탈리스 글리코시드 농도를 모니터링하는 단계; 및 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디기탈리스 글리코시드 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 비베그론을 투여받고, 동시에 디기탈리스 글리코시드를 투여받고 있거나, 복용하거나, 그렇지 않으면 노출된다. 일부 양태에서, 디기탈리스 글리코시드는 디곡신이다.
[0060] 일부 양태에서, 환자는 하루에 약 75 mg의 비베그론을 투여받고, 동시에 디기탈리스 글리코시드를 투여받고 있거나, 복용하거나, 그렇지 않으면 노출된다. 일부 양태에서, 디기탈리스 글리코시드는 디곡신이다. 특정 양태에서, 환자는 디곡신의 Cmax의 증가를 경험한다. 특정 양태에서, 환자는 디곡신의 AUC의 증가를 경험한다. 일부 양태에서, 환자는 디곡신의 Cmax 및 AUC 둘 모두의 증가를 경험한다.
[0061] 디곡신은 치료 농도와 독성 농도 사이에 매우 좁은 창을 가질 수 있고 또한 복잡한 약동학적 프로파일을 가질 수 있기 때문에 사용하기 어려울 수 있다. 특정 환자에서, 디곡신은 쉽게 흡수되지만 혈액에서 조직으로 분포하는 데 걸리는 시간으로 인해 투여 후 처음 몇 시간 동안 혈액 수준이 높다. 일부 양태에서, 디곡신은 취침 시간에 투여된다. 특정 양태에서, 디곡신은 취침 시간에 투여되고 혈액 수준은 아침에 측정된다. 일부 양태에서, 혈액 수준은 혈청 및 디곡신 조직 수준을 관련시키기 위해 아침에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 디곡신의 용량을 시작하거나 변경한지 적어도 5일 후에 아침에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 디곡신의 용량을 시작하거나 변경한지 적어도 6일 후에 아침에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 디곡신의 용량을 시작하거나 변경한지 적어도 1주 후에 아침에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 환자가 일정한 디곡신 용량을 복용한지 약 2주 후에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 환자가 일정한 디곡신 용량을 복용한지 약 3주 후에 측정된다. 일부 양태에서, 혈청 디곡신 수준은 환자가 일정한 디곡신 용량을 복용한지 약 4주 후에 측정된다.
[0062] 일부 양태에서, 디곡신의 혈청 수준은 1.2 ng/mL 미만이다. 일부 양태에서, 디곡신의 혈청 수준은 약 0.3 ng/mL 내지 약 1.2 ng/mL이다. 일부 양태에서, 디곡신의 혈청 수준은 약 0.4 ng/mL 내지 약 1.1 ng/mL이다. 일부 양태에서, 디곡신의 혈청 수준은 약 0.5 ng/mL 내지 약 1.0 ng/mL이다. 일부 양태에서, 디곡신의 혈청 수준은 약 0.5 ng/mL 내지 약 0.9 ng/mL이다.
[0063] 특정 양태에서, 디곡신의 투여량은 디곡신 혈청 수준에 기초하여 적정된다. 일부 양태에서, 디곡신의 투여량은 디곡신 혈청 수준에 기초하여 감소된다. 일부 양태에서, 디곡신의 투여량은 디곡신 혈청 수준에 기초하여 증가된다. 일부 양태에서, 디곡신의 투여량은 디곡신 혈청 수준에 기초하여 유지된다.
[0064] 일부 양태에서, 비베그론은 중단되고 디곡신 혈청 수준은 중단 이후 추가 기간 동안 모니터링된다. 일부 양태에서, 디곡신 혈청 수준은 중단으로부터 추가 주 동안 모니터링된다. 일부 양태에서, 디곡신 혈청 수준은 중단으로부터 추가 2주 동안 모니터링된다. 일부 양태에서, 디곡신 혈청 수준은 중단으로부터 추가 3주 동안 모니터링된다.
[0065] 일부 양태에서, 환자는 절박성 요실금, 요절박 및 빈뇨의 증상을 갖는다.
[0066] 일부 양태에서, 환자는 절박 요실금(또는 절박 요실금), 요절박, 빈뇨 및 야간뇨의 하나 이상의 증상을 갖는다.
[0067] 일부 양태에서, 환자는 포유동물이다. 일부 양태에서, 환자는 인간 또는 동물이다. 일부 양태에서, 환자는 인간이다.
[0068] 일부 양태에서, 방법은 환자에게 투여하기 전에 비베그론을 포함하는 약학적 단위 용량 조성물을 파쇄하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 환자에는 비베그론을 포함하는 파쇄된 약학적 단위 용량이 경구 투여된다.
[0069] 일부 양태에서, 환자는 이전에 OAB 요법을 받은 적이 있다.
일부 양태에서, 환자는 이전에 OAB 요법을 받은 적이 없다.
[0070] 본 개시는 또한 하기를 제공한다:
(1) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 치료학적 유효량의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로:
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
b. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
(2) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 치료학적 유효량의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
b. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되고;
c. 비베그론의 투여가 중단되고;
d. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
e. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
(3) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 치료학적 유효량의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체가 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 대상체의 디곡신 용량이 대상체의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정되는, 비베그론.
(4) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 치료학적 유효량의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체가 디곡신으로 동시에 처리되고, 대상체의 디곡신 혈청 수준이 요망되는 디곡신 임상 효과을 발생시키는 수준인, 비베그론.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일인, 비베그론.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 또는 약 150 mg/일인, 비베그론.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 75 mg/일인, 비베그론.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 절박성 요실금, 요절박, 빈뇨 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 증상을 갖는, 비베그론.
(9) (8)에 있어서, 대상체가 긴급 요실금, 요절박, 및 빈뇨 증상을 갖는, 비베그론.
(10) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인, 비베그론.
(11) (10)에 있어서, 인간이 여성인, 비베그론.
(12) (10)에 있어서, 인간이 남성인, 비베그론.
(13) (10) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 인간이 65세 초과인, 비베그론.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는, 비베그론.
(15) (14)에 있어서, 비베그론이 식사와 함께 투여되는, 비베그론.
(16) (14)에 있어서, 비베그론이 식사 없이 투여되는, 비베그론.
(17) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 자유 염기로서 투여되는, 비베그론.
(18) (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는, 비베그론.
(19) (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 비베그론이 약 4주, 약 3주, 또는 약 2주의 작용 개시를 갖는, 비베그론.
(20) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
b. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
(21) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로:
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
b. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되고;
c. 비베그론의 투여가 중단되고;
d. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
e. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
(22) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체가 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 대상체의 디곡신 용량이 대상체의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정되는, 비베그론.
(23) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체가 디곡신으로 동시에 처리되고 있으며, 대상체의 디곡신 혈청 수준이 요망되는 디곡신 임상 효과로 발생시키는 수준인, 비베그론.
(24) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 비베그론의 투여 전에 모니터링되고;
b. 대상체에서 혈청 디곡신 농도는 비베그론의 동시 투여 동안 모니터링되며;
c. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
(25) 과민성 방광을 치료하는데 사용하기 위한 비베그론으로서, 1일당 75 mg의 비베그론이 과민성 방광 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여되고, 대상체는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 추가로:
a. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 비베그론의 투여 전에 모니터링되고;
b. 대상체에서 혈청 디곡신 농도는 비베그론의 동시 투여 동안 모니터링되며;
c. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되고;
d. 비베그론의 투여가 중단되고;
e. 대상체에서 혈청 디곡신 농도가 모니터링되고;
f. 상기 모니터링에 대한 반응으로, 대상체에서 디곡신 용량은 원하는 임상 효과를 얻기 위해 유지되거나 적정되는, 비베그론.
실시예
실시예 1: 건강한 대상체에서 디곡신의 단일-용량 약동학에 대한 비베그론의 효과를 평가하기 위한 연구
[0071] 공개-라벨, 단일-용량 및 다중-용량, 2-기간, 2-처리 단일-순서 약물-약물 상호작용 연구를 수행하였다. 모든 대상체는 기간 1 동안 처리 A 및 기간 2 동안 처리 B를 받았다.
[0072] 처리 A(기간 1):
1일: 적어도 8시간의 밤새 금식 후 경구, 0.25 mg의 단일 용량의 Toloxin®디곡신).
[0073] 처리 B(기간 2):
1일: 적어도 8시간의 밤새 금식 후 경구 투여된 150 mg의 단일 용량의 비베그론.
2일: 적어도 8시간의 밤새 금식 후, 100 mg의 비베그론과 함께 경구 투여된 0.25 mg의 단일 용량의 Toloxin®(디곡신).
3일 내지 6일: 적어도 8시간의 밤새 금식 후 1일 1회 경구 투여되는 100 mg의 단일 용량의 비베그론.
실시예 2: 약물-약물 상호작용 연구에서 평가된 디곡신의 수준의 분석을 위한 LC-MS/MS 방법
[0074] 이 방법은 0.0100 내지 10.0 ng/mL의 공칭 범위 내에서 디곡신의 정량에 적용 가능하고, 디포타슘 EDTA를 함유하는 150-μL 인간 혈장 분취액을 필요로 한다.
[0075] 샘플을 폴리프로필렌 튜브에 저장하고 분석 전에 대략 -20℃에서 동결시켰다. 150-μL 매트릭스 분취량을 20 μL의 40.0 ng/mL 내부 표준 작업 용액으로 강화하였다. Isolute SLE+(200-mg) 지지된 액체 추출 96-웰 플레이트를 사용하여 분석물을 분리하고 800 μL의 메틸렌 클로라이드로 용리시켰다. 용리액을 질소 스트림 하에 대략 45℃에서 증발시키고, 나머지 잔류물을 90:10:40:0.7 물/메탄올/아세토니트릴/1.0 M 암모늄 아세테이트(v/v/v/v)의 250 μL로 재구성하였다. 최종 추출물을 컬럼-스위칭(column-switching)에 의한 HPLC 및 양이온 전기분무를 이용한 MS/MS 검출을 통해 분석하였다. 추출물을 양이온 전기분무를 사용하여 HPLC MS/MS에 의해 분석하였다. 추가 파라미터는 표 1 및 2에 제시되어 있다.
[0076] 각 치료에 대한 대상체 혈청 디곡신 농도 대 수집 시점의 결과는 PPD의 Assist LIMS 데이터베이스를 사용하여 생성되었다. 혈청 디곡신 농도 데이터는 도 1 및 도 2에 제시되어 있다.
표 1: 혈장에서 디곡신을 측정하기 위한 LC-MS/MS의 검증 방법 요약
a 디곡신: 디곡신에 대한 한 번의 진행에 대한 정확도 및 정밀도 값은 허용되지 않는 품질 관리로 인해 검정 사이 정확도 및 정밀도의 평가에서 거부되었음을 유의한다. 진행의 불허용은 진행을 위한 검정 곡선의 준비와 관련된 확인되지 않은 문제로 인한 것으로 생각되었다.
b 디곡신: 검정 검증을 위해 미리 정의된 사양에 따르면, 반복 LLQ QC 결정에 대한 검정내 %CV는 20%를 초과하지 않아야 하고, 평균 정확도는 이론 농도의 20% 이내여야 한다. 디곡신에 대한 검정내 정확도 및 정밀도의 평가를 위해 수행된 9개 진행 중에서, 이론치와의 퍼센트 차이는 한 진행에 대한 LLQ QC 샘플에 있어서 >20%였고, 백분율 %CV는 또 다른 진행에 대한 LLQ QC 샘플에 있어서 >20%였다. LLQ QC 진행에 대한 %CV 및 %편향은 9개 진행 중 7개에 대해 허용가능하고, 저농도 QC 샘플에 대한 값도 허용가능하기 때문에, 진행으로부터의 데이터가 허용되었다.
표 2: 임상 연구에서 LC-MS/MS 검증된 분석 방법의 성능: 혈장 중 디곡신
실시예 3: 건강한 대상체에서 디곡신의 단일-용량 약동학에 대한 비베그론의 효과를 평가하기 위한 연구의 임상 결과
[0077] 표 3 및 4는 연구의 약동학적 결과를 보여준다. 각 표에 제시된 바와 같이, 비베그론과 공동 투여될 때 디곡신의 AUC0-inf 및 Cmax 기하 평균 비율 및 산술 평균 비율은 각각 111% 및 121%였다. 이러한 수치는 80-125% 생물학적동등성 범위 내에 함유되기 때문에, 이들은 비베그론이 임상적으로 유의한 정도로 디곡신 약동학에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 그러나, 디곡신의 좁은 치료 범위 및 디곡신 단독을 투여받은 그룹과 비교하여 디곡신 + 비베그론을 투여받은 군에서 관찰된 디곡신의 반감기(T1/2) 증가를 고려할 때(표 4 참조), 디곡신 혈청 수준은 모니터링되어야 하고, 필요한 경우, 요망되는 임상 효과를 얻기 위해 디곡신의 용량이 적정되었다.
표 3: 비베그론의 존재에서 공동-투여된 약물(Conmed)의 약동학적 파라미터의 요약
GMR = 기하 평균 비; CI = 신뢰 구간; 몰에서 ng/mL로 변환된 농도 데이터(비베그론의 분자량 = 444.5)
a. N=17
표 4: 비베그론의 존재 하에 공동-투여된 약물의 약동학적 파라미터의 요약(산술 평균)
a 중앙값(범위)으로 제시된 Tmax
g N=17
[0078] 본 발명을 이제 충분히 설명하였지만, 당업자는 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 양태에 영향을 미치지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 다른 파라미터 내에서 동일하게 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
[0079] 본 발명의 다른 양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 하기 청구범위에 의해 지시되는 것으로 의도된다.
[0080] 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 다른 간행물은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (25)

  1. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    b. 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  2. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
    b. 단계 (a)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
    c. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
    d. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    e. 단계 (d)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 환자의 디곡신 용량은 환자의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정되는, 방법.
  4. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 치료학적 유효량의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신으로 동시에 처리되고 있으며, 환자의 디곡신 혈청 수준은 요망되는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 수준인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 약 50 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일 또는 약 150 mg/일인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론의 치료학적 유효량이 75 mg/일인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 절박성 요실금, 요절박, 빈뇨 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 증상을 갖는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환자가 절박성 요실금, 요절박 및 빈뇨의 증상을 갖는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 인간이 여성인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 인간이 남성인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간이 65세 초과인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 1일 1회 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비베그론이 식사와 함께 투여되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 비베그론이 식사의 부재하에 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 유리 염기로서 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비베그론이 약 4주, 약 3주 또는 약 2주의 작용 개시를 갖는, 방법.
  20. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    b. 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
    b. 단계 (a)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
    c. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
    d. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    e. 단계 (d)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신을 동시에 투여받고 있으며, 환자의 디곡신 용량은 환자의 혈청 디곡신 농도에 기초하여 적정되는, 방법.
  23. 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은 1일당 75 mg의 비베그론을 과민성 방광 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 환자는 디곡신으로 동시에 처리되고 있으며, 환자의 디곡신 혈청 수준은 요망되는 디곡신 임상 효과를 발생시키는 수준인, 방법.
  24. 환자에서 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 측정하는 단계;
    b. 환자에게 1일당 75 mg의 비베그론을 경구 투여하는 단계로서, 환자가 디곡신을 동시에 투여받고 있는 단계;
    c. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    d. 단계 (c)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 환자에서 과민성 방광을 치료하는 방법으로서, 방법은
    a. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 측정하는 단계;
    b. 환자에게 1일당 75 mg의 비베그론을 경구 투여하는 단계로서, 환자가 디곡신을 동시에 투여받고 있는 단계;
    c. 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계;
    d. 단계 (c)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계;
    e. 비베그론의 투여를 중단하는 단계;
    f. 상기 중단 후 환자에서 혈청 디곡신 농도를 모니터링하는 단계; 및
    g. 단계 (f)의 상기 모니터링에 응하여, 요망되는 임상 효과를 수득하기 위해 환자에서 디곡신 용량을 유지하거나 적정하는 단계를 포함하는, 방법.
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