TW202015692A - 維貝格龍（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）於治療與腸躁症候群相關之疼痛之用途 - Google Patents

Abstract

本揭露是關於一種用於治療或預防與腸躁症候群相關之疼痛的方法，該方法包括對於有需要的個體口服投予維貝格龍(vibegron)。

Description

維貝格龍（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）於治療與腸躁症候群相關之疼痛之用途

本案係關於用於治療或預防與腸躁症候群相關之疼痛的方法。

腸躁症候群(Irritable bowel syndrome，IBS)的特徵在於與以下二種或多種相關的復發性腹痛：排便、糞便頻率改變、或糞便形式或外觀改變。大約80%的患者認為疼痛是導致其IBS嚴重程度的症狀。從病理生理學的角度來看，與IBS相關的疼痛與分泌運動神經活動( secretomotor nerve activity)有關。

雖然目前已核准用於便秘的IBS和腹瀉的IBS的療法，但這些藥物不能充分或專用地解決與IBS相關的疼痛，且沒有專用於IBS相關疼痛的核准藥物。基於大約3000萬至4000萬患有IBS症狀的美國人之患病率，80%認為疼痛為症狀的病患會導致其IBS的嚴重程度，而30%具有IBS症狀的病患向他們的醫師諮詢，據估計僅在美國就有約720至960萬人具有與IBS相關的疼痛。β-3腎上腺素受體(Beta-3 adrenergic receptor，β₃ -AR)活化是在正常和致病狀態下放鬆逼尿肌(detrusor)的有效方法。體內研究表明支持β₃ -AR在與IBS相關的疼痛中起重要作用的功能證據。β₃ -AR促效劑顯示出緩解與IBS相關之疼痛症狀的功效。但是迄今為止，還沒有β₃ -AR促效劑藥物獲得用於治療與IBS相關的疼痛的上市核准，至少部分原因是在不同患者人群中功效差異和例如腹瀉、便秘或兩者兼有的IBS症狀惡化。

β-3腎上腺素受體表現在在人類結腸的神經元和平滑肌中。體外研究顯示結腸中β-3腎上腺素受體的活化會導致生長抑素從脂肪細胞或脂肪細胞中釋放出來，從而引起內臟鎮痛且抑制分泌運動神經活性。在臨床前研究中，大鼠選擇性β-3促效劑的投予導致芥菜油引起內臟痛的大鼠腹部弓形(疼痛的象徵)明顯劑量依賴性減少。藉由用生長抑素受體拮抗劑進行預處理逆轉這種疼痛減輕，證實生長抑素在作用機制中的角色，而僅用生長抑素受體拮抗劑進行治療並未改變疼痛行為。

儘管在體外和動物研究中顯示出一些成功，但研究β-3促效劑對IBS症狀之影響的臨床試驗卻有混合的結果。在健康志願者中，β-3促效劑索拉培隆(solabegron)未顯著改變胃腸道或結腸的轉運，這些測量結果可預測IIB或III期試驗效果。它亦對腸功能或血漿生長抑素濃度沒有影響。

索拉培隆(solabegron)在具有IBS的個體中進行的IIa期研究顯示在功效方面結果不一。與安慰劑相比，雖然女性的無痛無不舒服的日數在統計學上有顯著增加，但在男性個體未見臨床益處。此外，與安慰劑相比，雖然IBS混合亞型(IBS mixed subtype，IBS-M)患者在糞便頻率和糞便稠度方面均取有正向的結果，但對於這些腹瀉的IBS亞型(IBS subtype of diarrhea，IBS)，在這些終點中，索拉培隆治療和安慰劑之間沒有差異。對於IBS便秘亞型(IBS constipation subtype，IBS-C)，無法得出有意義的結論。與安慰劑相比，從基線的變化評估腸症狀時，尿急、頻率、稠度、腹脹、不完全排空或勞損沒有顯示出益處。與用給予安慰劑的個體相比，用索拉培隆治療之個體的不良事件亦有增加，例如鼻咽炎、頭痛、噁心和腸胃炎。

維貝格龍(Vibegron)((6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺)是一種高效且高度選擇性的β-3腎上腺素受體促效劑，在基於細胞的體外分析中，與β₂ -AR和β₁ -AR相比，β₃ -AR的活化選擇性高出＞9,000倍。請見Edmondsonet al. , J. Med. Chem. 59:609-623(2016)。亦對維貝格龍在3期臨床試驗進行研究，用於治療膀胱過度活動症(overactive bladder，OAB)的患者。請見Yoshidaet al. , European Urology 73:783-790(2018)。

美國專利號8,399,480和8,247,415揭露維貝格龍(Vibegron)作為β3-AR促效劑。美國專利公開案案號US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884和US 2014/0242645揭露用於製備維貝格龍(Vibegron)的合成方法。所有引用的公開內容均藉由引用而全文併入本案。

本揭露提供治療或預防與IBS相關之疼痛的方法，該方法包括對於有需要的個體口服投予維貝格龍(vibegron)。

本揭露進一步提供包括維貝格龍(vibegron)的醫藥單位劑量組成物，用於治療或預防與IBS相關之疼痛的方法，其中該單位劑量組成物適合用於口服投予。

為了可以更容易地理解本揭露，首先定義一些術語。如本申請案中所使用的，除非本文另有明確說明，否則以下每個術語應具有以下意義。在整個申請案中闡述附加的定義。

在本說明書和所附的申請專利範圍中，除非上下文另外明確指出，否則單數形式的「一個」、「一種」和「該」包含複數個對象。 術語「一個」(或「一種」)以及術語「一個或多個」和「至少一個」在本文中可互換使用。在一些方面，術語「一個」表示「單個」。在其他方面，術語「一個」或「一種」包含「二個或多個」或「複數個」。

再者，在本文中使用的「和/或」應被視為兩個指定的特徵或組件中的每個具有或不具有另一個的具體公開。因此，在本文中在諸如「A和/或B」之類的片語中使用的術語「和/或」旨在包含「A和B」、「A或B」、「A(單獨)」以及「B(單獨)」。同樣地，在諸如「A、B和/或C」的片語中使用的術語「和/或」旨在涵蓋以下各個方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(單獨)；B(單獨)；以及C(單獨)。

除非另外定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本揭露相關之本技藝普通技術人士通常理解的相同意義。

在整個說明書和申請專利範圍中與數值結合使用的術語「約」表示本技藝技術人士熟悉並可接受的精度區間。此精度區間為±10%。

如本文所用，術語「腸躁症候群」或「IBS」是指通常以持續性和/或復發性腹痛和不規則的腸習性如腹瀉和/或便秘的組合為特徵之腸病。IBS通常是復發性和/或慢性的，其特徵亦在於小腸和大腸的蠕動異常增加、產生腹痛、便秘或腹瀉。定性IBS的一種方法是功能性腸病的羅馬標準(Rome criteria)，包括Rome III或IV標準。該術語涵蓋腸躁症候群的所有分類，包含但不限於以腹瀉為主(IBS-D)、便秘為主(IBS-C)、混合型(IBS-M也稱為交替型或IBS-A)、以及未知亞型的IBS(IBS-U)中的每一個。IBS可包含暫時性或條件性腸疾病，例如與子宮內膜異位和/或妊娠有關的疾病。本文揭露的治療方法亦可用於治療胃腸道適應症，例如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉和/或顯微鏡下的結腸炎。

相較於Rome III，Rome IV是為IBS診斷所發展的最新標準，它增加了對腹痛的敏感性和特異性標準。參閱Lacyet al. “Rome Criteria and a Diagnostic Approach to Irritable Bowel Syndrome,”J. Clin. Med. 6, 99(2017)。在Rome IV之下，IBS被診斷為：最近3個月內平均至少1天/週復發性腹痛，與以下標準中的二個或多個有關：(1)與排便有關；(2)與糞便頻率變化有關；以及(3)與糞便形式(外觀)的變化有關。在先前使用的Rome III之下，IBS被診斷為：最近3個月內至少3天/月反復出現腹痛或不適(定義為不適感，未描述為疼痛)，與以二個或多個有關：(1)排便改善；(2)發作與糞便頻率的變化有關；(3)發作與糞便形式(外觀)的變化有關。關於Rome III和IV，應至少在診斷前至少六個月出現症狀，並滿足最近三個月的標準。

Rome標準根據主要的糞便稠度而將IBS分為4種不同的亞型：IBS-C、IBS-D、IBS-M和IBS-U。腹瀉和便秘的定義與Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)相關，其中1型和2型定義為便秘，6型和7型定義為腹瀉。

如本文所用的術語「糞便稠度」是指如Bristol糞便形式量表中所描述的糞便形式。該術語涵蓋所有類型：Bristol糞便圖表的類型1-類型7。參閱例如 Guidance for Industry: Irritable Bowel Syndrome-Clinical Evaluation of Drugs for Treatment(May 2012)。

如本文所用的術語「損害」是指功能的急性或慢性降低。 例如，腎功能損害是指腎臟無法維持其正常功能，因而血液中積聚廢物和代謝物的醫學狀況。

如本文所用的術語「游離鹼(free base)」是指鹼性化合物本身，而不是鹽的形式。例如，維貝格龍游離鹼是指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氫-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺。

術語「醫藥上可接受的鹽」是指可安全有效地用於個體並具有所需之生物活性的化合物的那些鹽。

鹼性化合物(basic compound)之醫藥上可接受的鹽可為有機或無機酸的鹽。在一些實施態樣中，有機和無機酸包含但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、馬來酸、扁桃酸(mandelic acid)、琥珀酸和甲磺酸。一般參閱Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2(1977)，其藉由引用而全文併入本文。

如所用的術語「C_max 」是指在投予之後，藥物的最大血漿濃度。

如本文所用的術語「T_max 」是指當達到最大的血漿濃度時之投予藥物後的時間。

如本文所用的術語「AUC」是指投予藥後血漿濃度對時間作圖的曲線下之面積。

術語「穩定狀態」是指到達系統的藥物量與離開系統的藥物量大致相同。因此，在「穩定狀態」，患者的身體以與吸收通過吸收到血流中的方式對患者系統可用的速率大致相同的速率來消除藥物。

如本文所用的術語「治療」是指減緩、減少、管理或減輕與腸躁症候群相關的疼痛。

如本文所用的術語「預防」是指延遲與腸躁症候群相關的疼痛的發作和/或降低其發展為疼痛的風險。

如本文所用的術語「管理」是指向患者提供有益的效果，其並不導致治癒。

如本文所用的術語「疼痛」是指任何不愉快的感覺體驗，包含內臟疼痛和功能性疼痛。

如本文所用的術語「與IBS相關的疼痛」是指與IBS相關的上腹部、中腹部和/或下腹部的任何疼痛。與IBS相關的疼痛可能是由多種因素引起的，這些因素可能包含結腸痙攣、腹脹(便秘或鼓脹)以及/或周圍和/或中樞敏化(central sensitization)。

如本文所用的術語「個體」或「患者」是指罹患IBS，或目前正處於疼痛中或在過去任何時候遭受過疼痛的人。例如，當個體出現與疼痛無關的IBS症狀時，或者當個體先前已經減緩、降低、管理或減輕與IBS相關的疼痛時，個體遭受與IBS相關之疼痛的風險增加。

在一些實施態樣中，治療或預防與IBS相關疼痛的方法包括在治療期間對於有需要的個體口服投予維貝格龍。術語「治療期間」是指藥物投予至受試者的期間。例如，治療期間可為約2週至約2年。在一些實施態樣中，治療期間可為約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76或約104週。在一些實施態樣中，治療期間可為大於約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76或約104週。可藉由測量一些參數並且計算整個治療期間相對於基線的變化來評估藥物的功效。

與腸躁症候群和慢性特發性便秘有關的其他定義可參見，例如Ford et al.(2014) “American College of Gastroenterology Monograph on the Management of Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation” Am J Gastroenterol 109:S2-S26。所有這些文件均藉由引用而全文併入本文。 治療方法

本揭露是關於一種治療或預防與IBS相關之疼痛的方法，其包括對於有需要的個體口服投予維貝格龍的劑量，使得維持所需之功效，同時將不想要的副作用最小化。不希望受理論的束縛，維貝格龍被認為可改善男性和女性患者因IBS引起的腹痛。β3促效劑對男性IBS相關性腹痛的影響各不相同。

同樣地，不希望受到理論的束縛，據推測維貝格龍可藉由介導對平滑肌的直接作用以及間接地藉由促進生長抑素(somatostatin，SST)的釋放來減少結腸平滑肌收縮、腸神經元活性過高(hyperactivity)和內臟疼痛。因此，藉由對結腸痙攣的直接作用和經由SST的間接作用，維貝格龍可減輕IBS患者(包括IBS-D、IBS-M、IBS-C和IBS-U亞型)的腹痛。因此，與索拉培隆(solabegron)不同，索拉培隆在不同的IBS亞型族群中顯示出不同的功效、惡化IBS症狀惡化、對β-3受體的醫藥活性作用更弱、作用時間更短，維貝格龍可治療與IBS-D、IBS-M、IBS-C和/或IBS-U亞型相關的疼痛。

此外，不希望受理論束縛，維貝格龍被認為提供胃腸道或結腸運輸的改變。發現對轉輸時間(transit time)的影響在β-3促效劑之間有不同。

本揭露提供一種治療與IBS相關之疼痛的方法，該方法包括每天對有需要的個體口服投予約1 mg至約1000 mg維貝格龍的量。在另一方面，本揭露提供一種預防與IBS相關之疼痛的方法，該方法包括每天對於有需要的個體投予約1 mg至約1000 mg維貝格龍的量。

在一些實施態樣中，每天所投予的維貝格龍的量係約2 mg至約1000 mg、約3 mg至約1000 mg、約4 mg至約1000 mg、約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約15 mg至約1000 mg、約20 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約30 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約60 mg至約1000 mg、約70 mg至約1000 mg、約80 mg至約1000 mg、約90 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg或約950 mg至約1000 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約1 mg至約950 mg、約1 mg至約900 mg、約1 mg至約850 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約750 mg、約1 mg至約700 mg、約1 mg至約650 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約550 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約450 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約350 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約250 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約150 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約40 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約15 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg、約1 mg至約4 mg、約1 mg至約3 mg、或約1 mg至約2 mg。

在一些實施態樣中，本揭露提供一種治療或預防予IBS相關之疼痛的方法，該方法包括每天對於有需要的個體口服投予25 mg至150 mg維貝格龍的量。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg、或約85 mg至約90 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約25 mg至約145 mg、約25 mg至約140 mg、約25 mg至約135 mg、約25 mg至約130 mg、約25 mg至約125 mg、約25 mg至約120 mg、約25 mg至約115 mg、約25 mg至約110 mg、約25 mg至約105 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約95 mg、約25 mg至約90 mg、約25 mg至約85 mg、約25 mg至約80 mg、約25 mg至約75 mg、約25 mg至約70 mg、約25 mg至約65 mg、約25 mg至約60 mg、約25 mg至約55 mg、約25 mg至約50 mg、約25 mg至約45 mg、約25 mg至約40 mg、約25 mg至約35 mg、或約25 mg至約30 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約30 mg至約150 mg、約35 mg至約150 mg、約40 mg至約150 mg、約45 mg至約150 mg、約50 mg至約150 mg、約55 mg至約150 mg、約60 mg至約150 mg、約65 mg至約150 mg、約70 mg至約150 mg、約75 mg至約150 mg、約80 mg至約150 mg、約85 mg至約150 mg、約90 mg至約150 mg、約95 mg至約150 mg、約100 mg至約150 mg、約105 mg至約150 mg、約110 mg至約150 mg、約115 mg至約150 mg、約120 mg至約150 mg、約125 mg至約150 mg、約130 mg至約150 mg、約135 mg至約150 mg、約140 mg至約150 mg、或約145 mg至約150 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約55 mg至約100 mg、約60 mg至約100 mg、約65 mg至約100 mg、約70 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約100 mg、約85 mg至約100 mg、約90 mg至約100 mg、約95 mg至約100 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係 約50 mg至約95 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約85 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約70 mg、約50 mg至約65 mg、約50 mg至約60 mg、或約50 mg至約55 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約60 mg至約90 mg、約65 mg至約85 mg、或約70 mg至約80 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係60 mg至90 mg、65 mg至85 mg、或70 mg至80 mg。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約50 mg。I在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係50 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約75 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係75 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係約100 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量係100 mg。

在一些實施態樣中，本揭露提供一種治療予IBS相關之疼痛的方法，該方法包括每天對於有需要的個體口服投予約75 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是約50 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是約75 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是約100 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是50 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是75 mg。在一些實施態樣中，每天投予的維貝格龍的量不是100 mg。

在一些實施態樣中，個體具有選自由以下所組成的群組之症狀：異常糞便頻率、每天超過3次腸運動(bowel movement)、每週少於3次腸運動、異常糞便形式或稠度(大塊/硬或稀/水狀糞便)，異常的糞便暢通(abnormal stool passage)(勞累、急迫感或排便不完全的感覺)、異常尿急、排出黏液(passage of mucus)、腫脹(bloating)或腹脹感(feeling of abdominal distension)、腹部不適、排便不全的腸運動、及其組合。在這些實施態樣中，在每天約75 mg的維貝格龍治療後，個體會經歷這些症狀中的一種或多種症狀的改善。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷異常糞便頻率的改善。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷異常糞便頻率的降低。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體每天具有少於3次的腸運動。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷異常糞便頻率的增加。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體每週具有超過3次的腸運動。由於IBS-M的特徵在於腹瀉和便秘的事件，在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-M的個體可經歷相對於便秘時期而言糞便頻率增加和/或可經歷相對於腹瀉時期而言糞便頻率降低。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-U的個體可經歷糞便頻率增加或是糞便頻率降低。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷異常糞便形式或稠度改善。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷稀/水狀糞便減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷在Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數為約2分至約5分、約2分至約4分、約2至約3分、約1分至約3分、或約1分至約2分。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷塊狀/硬的糞便減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數增加。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷在Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數為約1分至4分、約1至約3分、約1至約2分、約2至約3分、或約2至約4分。由於IBS-M的特徵在於腹瀉和便秘的事件，在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-M的個體可經歷相對於便秘時期而言Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數增加和/或可經歷相對於腹瀉時期而言Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數降低。在一些實施態樣中，Bristol糞便形式量表分數增加或降低分別如上文針對IBS-C或IBS-D所述。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-U的個體可經歷Bristol糞便形式量表分數增加或降低。在一些實施態樣中，Bristol糞便形式量表分數增加或降低分別如上文針對IBS-C或IBS-D所述。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷對於異常糞便暢通(abnormal stool passage)的改善。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷對於腸運動時緊張(straining)的減輕。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-C的個體經歷排便不完全的腸運動減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷急迫感的減少。由於IBS-M的特徵在於腹瀉和便秘的事件，在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-M的個體可經歷在腸運動過程中緊張減少和/或不完全排便的腸運動減少、和/或急迫感減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-U的個體可經歷在腸運動過程中緊張減少，和/或急迫感減少。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷排出黏液、腫脹、和/或腹脹感的減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷排出黏液、腫脹、和/或腹脹感的減少。由於IBS-M的特徵是腹瀉和便秘的事件，在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-M的個體可經歷排出黏液、腫脹、和/或腹脹感的減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-U的個體可經歷排出黏液、腫脹、和/或腹脹感的減少。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷腹部不適的改善。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D、IBS-C、IBS-M或IBS-U的個體經歷腹部不適的改善。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，個體經歷上述改善中任一者之組合。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D、IBS-C、IBS-M或IBS-U的個體經歷上述改善中任一者之組合。

在一些實施態樣中，個體具有腹部不適的症狀，其具有以下特徵中的一種或多種：排便緩解；和/或與糞便頻率變化有關的發作；和/或與糞便形式(外觀)變化有關的發作。在一些實施態樣中，個體具有腹部不適的症狀改善，其具有以下特徵中的一種或多種：排便緩解；和/或與糞便頻率變化有關的發作；和/或與糞便形式(外觀)變化有關的發作。在一些實施態樣中，具有IBS-D、IBS-C、IBS-M或IBS-U的個體具有以下特徵中的一種或多種：排便緩解；和/或與糞便頻率變化有關的發作；和/或與糞便形式(外觀)變化有關的發作。

在一些實施態樣中，個體患有IBS-C、IBS-D、IBS-M、和/或IBS-U。在一些實施態樣中，個體患有IBS-D。在一些實施態樣中，個體患有IBS-C。在一些實施態樣中，個體患有IBS-M。在一些實施態樣中，個體患有IBS-U。在一些實施態樣中，個體患有IBS-D和/或IBS-M。

在一些實施態樣中，個體經歷與IBS相關之疼痛的風險更高。在一些實施態樣中，個體未經歷與IBS相關之疼痛。

在一些實施態樣中，該個體是哺乳動物。在一些實施態樣中，該個體是人類或動物。在一些實施態樣中，該個體是人類。在一些實施態樣中，該個體是女性。在一些實施態樣中，該個體是男性。在一些實施態樣中，該個體是青少年。

在一些實施態樣中，該個體年齡超過約18歲。在一些實施態樣，該個體年齡在約18歲之下。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約20歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約25歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約30歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約35歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約40歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約45歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約50歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約55歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約60歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約65歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約70歲。在一些實施態樣中，該個體年齡超過約75歲。

在一些實施態樣中，該個體年齡是在約18歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約20歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約25歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約30歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約35歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約40歲至約50歲之間。在一些實施態樣中，該個體是年齡在約18歲至約50歲之間的女性。

在一些實施態樣中，該個體年齡是在約6歲至約18歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約6歲至約12歲之間。在一些實施態樣中，該個體年齡是在約12歲至約18歲之間。

在一些實施態樣中，個體已經接受先前的IBS治療，以治療IBS和/或一種或多種症狀、特徵或表現。在一些實施態樣中，個體尚未接受先前的IBS治療，以治療IBS和/或一種或多種症狀、特徵或表現。

在一些實施態樣中，個體患有腎臟損害，並且每天投予個體約50、75或100 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於至少一種另外的治療劑，其中該治療劑係選自腸躁症候群治療劑、腹瀉治療劑、便秘治療劑，腹痛緩解劑、消化道運動調節劑、消化道運動活化劑、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、及其組合。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於至少一種另外的治療劑，其中該治療劑係選自IBS-C、IBS-D、IBS-M、和/或IBS-U的治療劑。

在一些實施態樣中，個體未伴隨接受、服用或以其他方式暴露於至少一種另外的治療劑，其中該治療劑係選自腸躁症候群治療劑、腹瀉治療劑、便秘治療劑，腹痛緩解劑、消化道運動調節劑、消化道運動活化劑、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、及其組合。

在一些實施態樣中，個體飲食限制於可發酵的寡糖、二糖、單醣和多元醇(fermentable oligo-, di-, monosaccharides and polyol，FODMAP)。在一些實施態樣中，個體接受、服用或以其他方式暴露於可溶性纖維補充品。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於鳥苷酸環化酶2C促效劑(guanylate cyclase 2C agonist)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於利那洛肽(linaclotide)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於普卡那肽(plecanatide)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於μ-和/或κ-鴉片受體促效劑。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於δ-鴉片受體促效劑。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於伊盧多啉(eluxadoline)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於ClC-2氯化物通道活化劑。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於魯比前列素(lubiprostone)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於抗生素。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於利福昔明(rifaximin)。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於細胞色素P450抑制劑(例如CYP3A抑制劑)，以及以下CYP受質的藥物：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。

在一些實施態樣中，個體伴隨接受、服用或以其他方式暴露於P-醣蛋白質抑制劑。

CYP3A/P-醣蛋白質抑制劑包含但不限於胺碘酮(amiodarone)、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素(clarithromycin)、決奈達隆(dronedarone)、伊曲康唑(itraconazole)、拉帕替尼(lapatinib)、洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁(quinidine)、雷諾嗪(ranolazine)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)和利托那韋(ritonavir)、特拉普拉韋(telaprevir)、替普那韋(tipranavir)和利托那韋(ritonavir)、維拉帕米(verapamil)、薑黃素(curcumin)、環孢菌素A (cyclosporine A)、艾曲波帕(Eltrombopag)、阿扎那韋( atazanavir)和利托那韋(ritonavir)、克拉黴素( clarithromycin)、環孢菌素、紅黴素、吉非貝齊( gemfibrozil)、利福平(rifampin)(單劑量)、西美派韋( simeprevir)，對胺基馬尿酸(p-aminohippuric acid (PAH) (b))、丙磺舒(probenecid)、特立氟胺(teriflunomide)、西咪替丁(cimetidine)、多柔他布韋(dolutegravir)、伊沙康康唑(isavuconazole)、雷諾嗪(ranolazine)、甲氧苄啶( trimethoprim)和凡德他尼(vandetanib)。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約50、75或100 mg的維貝格龍，並且伴隨接受、服用或以其他方式暴露於CYP3A抑制劑。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約50、75或100 mg的維貝格龍，並且伴隨接受、服用或以其他方式暴露於P-醣蛋白質抑制劑。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約50、75或100 mg的維貝格龍，並且伴隨接受、服用或以其他方式暴露於鳥苷酸環化酶2C促效劑(guanylate cyclase 2C agonist)。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約50、75或100 mg的維貝格龍，並且伴隨接受、服用或以其他方式暴露於μ-和/或κ-鴉片受體促效劑。

在一些實施態樣中，個體未伴隨接受、服用或以其他方式暴露於β阻滯劑(beta blocker)。

在一些實施態樣中，個體未伴隨接受、服用或以其他方式暴露於氨氯地平(amlodipine)。

在一些實施態樣中，維貝格龍係隨餐投予。在一些實施態樣中，維貝格龍係在餐後投予。在一些實施態樣中，維貝格龍係在餐後60分鐘內、餐後2小時內、或餐後3小時內投予。

在一些實施態樣中，維貝格龍不需隨餐投予。在一些實施態樣中，維貝格龍係在餐前投予。在一些實施態樣中，維貝格龍係在餐前超過3小時、餐前超過2小時、或餐前超過60分鐘投予。

在一些實施態樣中，維貝格龍係每天投予一次、二次、或三次。在一些實施態樣中，維貝格龍係每天投予一次。在一些實施態樣中，維貝格龍係每天投予二次。

在一些實施態樣中，個體在治療期間經歷糞便頻率增加。在一些實施態樣中，個體在治療期間經歷糞便頻率降低。

在一些實施態樣中，個體在治療期間經歷糞便稠度變化。在一些實施態樣中，個體在治療期間未經歷糞便稠度變化。在一些實施態樣中，該變化係根據Bristol形式量表測量。

在一些實施態樣中，個體經歷胃腸道或結腸運輸的變化。這些運輸測量的重大變化已被證明可預測IIB或III期臨床試驗的功效。在一些實施態樣中，可用閃爍造影(scintigraphy)測量胃腸道運輸。在此技術中，攝取甲基丙烯酸酯包覆的緩釋膠囊，該膠囊含有0.1 mCi的¹¹¹ InCl₃ 吸附在活性炭顆粒上。攝入二個小時後，將二個標有^99m Tc-硫膠體的炒蛋與一片全麥麵包和一杯脫脂牛奶一起攝取。而後在攝取放射性餐後的0、1、2、4、6、24和48小時獲得前後伽瑪相機圖像(anterior and posterior gamma camera image)。主要結果變數包含在1、2和4小時從胃排空的放射性同位素的百分比、從胃殘餘物線性內插得到的胃半空時間、在6小時的結腸填充百分比、以及在4、8、24和48小時的結腸幾何中心(geometric center，GC)。

在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-D的個體經歷胃腸和/或結腸運輸的減少。在一些實施態樣中，具有IBS-C的個體經歷胃腸和/或結腸運輸的增加。由於IBS-M的特徵是腹瀉和便秘的期間，在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，相對於腹瀉期間，具有IBS-M的個體經歷胃腸和/或結腸運輸的減少，以及/或相對於便秘期間經歷腸結腸運輸的增加。在一些實施態樣中，在以維貝格龍治療後，具有IBS-U的個體經歷胃腸和/或結腸運輸的增加或減少。在這些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，個體經歷生長抑素血漿濃度的變化。在一些實施態樣中，個體經歷生長抑素的增加。

在一些實施態樣中，個體未經歷選自鼻咽炎、頭痛、噁心、腸胃炎、IBS(例如腹瀉、便秘或二者)及其組合的不良事件之增加。

在一些實施態樣中，在治療期間，個體經歷平均每日急迫感事件次數減少。在一些實施態樣中，在治療期間，個體經歷平均每日急迫感事件次數增加。

在一些實施態樣中，個體經歷反復腸運動的每週天數減少。在一些實施態樣中，個體經歷反復腸運動的每週天數增加。

本文揭露之治療方法的有效性可基於個體對每日問題的回答來確定，例如，「關於您的腹痛的特定IBS症狀，分為0-10級，您在過去的24小時內，與IBS相關之腹痛最嚴重的級別?「零」表示您完全沒有疼痛；「十」表示您可以想像的最嚴重的疼痛。」在一些實施態樣中，根據個體對每日問題的回答，將IBS相關疼痛的每週治療成功率定義為每週平均腹痛評分比基線改善30%或更多。例如，以0至10分數字評分量表(numeric rating scale，NRS)，每週平均腹痛評分可為每週平均「過去24小時內最嚴重的腹痛」評分。

可藉由在治療期間結束時每週的腹痛強度(abdominal pain intensity，API)每週回應者率來測量治療效果。API每週回應者係定義為與每週基線平均相比，經歷「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均值降低至少30%的個體。

在一些實施態樣中，在治療之前，個體的「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分小於或等於2。

在一些實施態樣中，在治療之前，個體的「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分小於或等於4。

在一些實施態樣中，在治療之前，個體的「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分小於或等於6。

在一些實施態樣中，在治療之前，個體的「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分大於或等於6。

在一些實施態樣中，在治療之前，個體的「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分大於或等於8。

在一些實施態樣中，個體未經歷與基線相比之每週平均腹痛評分增加。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之10。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之20。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之30。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之40。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之50。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之60。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之70。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之80。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之增加少於約百分之90。

在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之每週平均腹痛評分減少。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之30。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之40。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之50。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之60。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之70。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之80。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少至少約百分之90。在一些實施態樣中，個體經歷與基線相比之減少約百分之100。

可藉由IBS生活品質-(Quality of Life，QoL)評分來測量治療效果。IBS-QoL回應者係定義為IBS-QoL總分改善至少14分的個體。IBS-QoL問卷由34個項目組成，每個項目有5分的回答量表。

在一些實施態樣中，個體的IBS-QoL達到改善至少15分、至少16分、至少17分、至少18分、至少19分、或至少20分的總分。

亦可藉由在治療期間結束時的平均患者總體印象量表(Global Impression Scale，GIS)得分來測量治療效果。

「總體印象量表(Global Impression Scale)」亦稱為「總體改善量表(Global Improvement Scale)」。總體改善評估要求個體藉由以下問題來評估其當前的IBS狀態：您如何評價過去7天中的整體IBS體徵(sign)或症狀? 1) 顯著緩解， 2) 中度緩解， 3) 輕度緩解， 4) 未改變， 5) 輕度惡化， 6) 中度惡化， 7) 顯著惡化。

GIS回應者係定義為回答其症狀中度緩解或顯著緩解的個體。

在一些實施態樣中，本文討論的治療功效的測量可基於治療期間相對於基線的變化。在一些實施態樣中，本文討論的治療功效的測量可基於與服用安慰劑的個體相比在治療期間相對於基線的變化。

在一些實施態樣中，治療期間開始於個體經歷與IBS相關之疼痛前。

服用維貝格龍的個體的血壓(blood pressure，BP)和心率(heart rate，HR)相對於基線的變化與服用安慰劑的個體無顯著差異。在一些實施態樣中，在治療期間(例如8週或12週)，個體經歷相對於基線之收縮壓(systolic blood pressure，SBP)的平均最大變化，且與服用安慰劑的個體相比，該平均最大變化係小於2.0 mm/Hg、小於1.9 mm/Hg、小於1.8 mm/Hg、小於1.7 mm/Hg、小於1.6 mm/Hg、小於1.5 mm/Hg、小於1.4 mm/Hg、小於1.3 mm/Hg、小於1.2 mm/Hg、小於1.1 mm/Hg、小於1.0 mm/Hg、小於0.9 mm/Hg、小於0.8 mm/Hg、小於0.7 mm/Hg、小於0.6 mm/Hg、或小於0.5 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP相對於基線的平均最大變化係小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP與相對於基線的平均最大變化係小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP相對於基線的平均最大變化係小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP與相對於基線的平均最大變化係小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP相對於基線的平均最大變化係小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)，經歷SBP與相對於基線的平均最大變化係小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體在治療期間(例如8週或12週)經歷舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)相對於基線的平均最大變化，且與服用安慰劑的個體相比，該平均最大變化係小於2.0 mm/Hg、小於1.9 mm/Hg、小於1.8 mm/Hg、小於1.7 mm/Hg、小於1.6 mm/Hg、小於1.5 mm/Hg、小於1.4 mm/Hg、小於1.3 mm/Hg、小於1.2 mm/Hg、小於1.1 mm/Hg、小於1.0 mm/Hg、小於0.9 mm/Hg、小於0.8 mm/Hg、小於0.7 mm/Hg、小於0.6 mm/Hg,、或小於0.5 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於2 mm/Hg。在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg，以及與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，且與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg，以及與服用安慰劑的個體相比，在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於1 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體在治療期間(例如8週或12週)經歷收縮壓(SBP)相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg、小於9.5 mm/Hg、小於9 mm/Hg、小於8.5 mm/Hg、小於8 mm/Hg、小於7.5 mm/Hg、小於7 mm/Hg、小於6.5 mm/Hg、小於6 mm/Hg、小於5.5 mm/Hg、或小於5 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體在治療期間(例如8週或12週)經歷舒張壓(DBP)相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg、小於6.5 mm/Hg、小於6 mm/Hg、小於5.5 mm/Hg、小於5 mm/Hg、小於4.5 mm/Hg、小於4 mm/Hg、小於3.5 mm/Hg、小於3 mm/Hg、小於2.5 mm/Hg、或小於2 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體為男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體男性且每天被投予約75 mg的維貝格龍一次，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg。

在一些實施態樣中，個體女性且每天被投予約75 mg的維貝格龍一次，在治療期間(例如8週或12週)經歷DBP相對於基線的平均最大變化為小於7 mm/Hg，並且在治療期間(例如8週或12週)經歷SBP相對於基線的平均最大變化為小於10 mm/Hg。 醫藥單位劑量組成物

本揭露提供醫藥單元劑量組成物，其包括本文所揭露之維貝格龍的劑量，其中該單位劑量組成物是合用於口服投予。口服劑量形式是該技藝之技術人士公知的，此形式例如液體製劑、片劑、膠囊、和凝膠囊(gelcap)。在一些實施態樣中，單位劑量組成物為固體劑量形式，例如片劑和膠囊。在一些實施態樣中，單位劑量組成物是片劑。

醫藥上可接受的賦形劑為通常公認安全的賦形劑，例如乳糖、微晶纖維素、澱粉、碳酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膠體二氧化矽、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基丙基纖維素。在一些實施態樣中，本文所揭露之醫藥單位劑量組成物包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。通常參閱 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)，藉由引用將其全文併入本文。

在一些實施態樣中，本文所揭露之醫藥單位劑量組成物包括甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素和硬脂酸鎂。

可藉由標準的醫藥製造技術製備口服劑量形式。此技術包含例如濕製粒、濕磨、流體床乾燥、乾磨、潤滑、壓片和水膜包覆。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約1 mg至約1000 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約2 mg至約1000 mg、約3 mg至約1000 mg、約4 mg至約1000 mg、約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約15 mg至約1000 mg、約20 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約30 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約60 mg至約1000 mg、約70 mg至約1000 mg、約80 mg至約1000 mg、約90 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約550 mg至約1000 mg、約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約1000 mg、約700 mg至約1000 mg、約750 mg至約1000 mg、約800 mg至約1000 mg、約850 mg至約1000 mg、約900 mg至約1000 mg、或約950 mg至約1000 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約1 mg至約950 mg、約1 mg至約900 mg、約1 mg至約850 mg、約1 mg至約800 mg、約1 mg至約750 mg、約1 mg至約700 mg、約1 mg至約650 mg、約1 mg至約600 mg、約1 mg至約550 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約450 mg、約1 mg至約400 mg、約1 mg至約350 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約250 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約150 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約90 mg、約1 mg至約80 mg、約1 mg至約70 mg、約1 mg至約60 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約40 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約25 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約15 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg、約1 mg至約4 mg、約1 mg至約3 mg、或約1 mg至約2 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括25 mg至150 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約30 mg至約145 mg、約35 mg至約140 mg、約40 mg至約135 mg、約45 mg至約130 mg、約50 mg至約125 mg、約55 mg至約120 mg、約60 mg至約115 mg、約65 mg至約110 mg、約70 mg至約105 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約95 mg、或約85 mg至約90 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約25 mg至約145 mg、約25 mg至約140 mg、約25 mg至約135 mg、約25 mg至約130 mg、約25 mg至約125 mg、約25 mg至約120 mg、約25 mg至約115 mg、約25 mg至約110 mg、約25 mg至約105 mg、約25 mg至約100 mg、約25 mg至約95 mg、約25 mg至約90 mg、約25 mg至約85 mg、約25 mg至約80 mg、約25 mg至約75 mg、約25 mg至約70 mg、約25 mg至約65 mg、約25 mg至約60 mg、約25 mg至約55 mg、約25 mg至約50 mg、約25 mg至約45 mg、約25 mg至約40 mg、約25 mg至約35 mg、或約25 mg至約30 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約30 mg至約150 mg、約35 mg至約150 mg、約40 mg至約150 mg、約45 mg至約150 mg、約50 mg至約150 mg、約55 mg至約150 mg、約60 mg至約150 mg、約65 mg至約150 mg、約70 mg至約150 mg、約75 mg至約150 mg、約80 mg至約150 mg、或約85 mg至約150 mg、約90 mg 至約150 mg、約95 mg至約150 mg、約100 mg至約150 mg、約105 mg至約150 mg、約110 mg至約150 mg、約115 mg 至約150 mg、約120 mg至約150 mg、約125 mg至約150 mg、約130 mg至約150 mg、約135 mg至約150 mg、約140 mg至約150 mg、或約145 mg至約150 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約55 mg至約100 mg、約60 mg至約100 mg、約65 mg至約100 mg、約70 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約80 mg至約100 mg、約85 mg至約100 mg、約90 mg至約100 mg、或約95 mg至約100 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約50 mg至約95 mg、約50 mg至約90 mg、約50 mg至約85 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約70 mg、約50 mg至約65 mg、約50 mg至約60 mg、或者從約 50 mg至約55 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約60 mg至約90 mg、約65 mg至約85 mg、或約70 mg至約80 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括50 mg至100 mg、60 mg至90 mg、65 mg至85 mg、或70 mg至80 mg的維貝格龍。

在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約50 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括50 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約75 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括75 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括約100 mg的維貝格龍。在一些實施態樣中，本揭露之醫藥單位劑量組成物包括100 mg的維貝格龍。 體外測定(In-vitro Assays)

在幾種體外測定中測試維貝格龍，以確定其對人類β3-AR的促效劑效能、對其他人類β-AR亞型的選擇性、以及對其他物種之β3-AR的效能。

在功能測定中測量維貝格龍活性，該測定測量穩定表達人類β3-AR的中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞中細胞腺苷酸環化酶活性增加。一起測量相對於已證明的完全促效劑(異丙基腎上腺素)的活化程度與化合物EC50。

維貝格龍是一種有效的β3-AR選擇性促效劑，EC50為1.1 nM且相對於異丙基腎上腺素為84%活化。在有40%人類血清(EC50=1.7 nM，102%活化)存在的情況下觀察到小的血清偏移，這與此化合物的血漿蛋白結合率低(在人類為49%未結合)一致。

此外，藉由在表現β1-AR或β2-AR的CHO細胞中進行測試，確定維貝格龍對β3-AR相對於β1-和β2-AR亞型的選擇性。維貝格龍對β1-AR和β2-AR的選擇性比β3-AR高，在基於體外功能測定中，顯示在細胞中對於β3-AR的活化相對於β1-AR或β2-AR的選擇性高9000倍以上。

使用從表現重組β1、β2或β3-AR的細胞製備的膜，在標準競爭結合測定中確定維貝格龍的IC50。維貝格龍具有β3-AR IC50=193 nM(86 ng/mL)，用於非特異性β-AR放射性標記的拮抗劑125I-CYP在濾紙結合測定中的競爭。與維貝格龍對人類β3-AR的體外促效劑活性效能相比，結合親和力的相對缺乏與該化合物競爭未耦合受體與耦合受體的相對能力有關，二者皆可藉由拮抗劑結合測定法進行測量。此外，如結合競爭測定所示，該化合物不與β1-AR或β2-AR結合，從而證實該化合物對於這些受體既不是促效劑也不是拮抗劑。 吸收、分佈、代謝和排泄

在健康志願者中，維貝格龍在口服投予後約1至3小時達到最大血漿濃度(Cmax)。平均Cmax和AUC以大於劑量比例的方式增加直至400 mg。每天一次服用維貝格龍，7天內達到穩定狀態濃度。年輕男性個體的穩定狀態AUC幾何平均積累比率為~2，老年個體(男性和女性)為~2.8。與暴露於非日本年輕男性個體相比，單一劑量投予後日本年輕男性個體的維貝格龍暴露(exposure)適度增加(＜2倍)。

在健康的中年和老年女性中，與空腹狀態下相同劑量相比，多次口服150 mg維貝格龍與食物，導致第1天的平均AUC0-24和Cmax值為〜42%和59%，以及第14天的〜20%和43%。

在一項由兩部分組成、開放標示、單一劑量的研究中，研究維貝格龍在肝功能不全患者中的藥物動力學，維貝格龍的表觀分佈體積(Vd/F)為約9120 L。維貝格龍結合(約49%)至人類血漿蛋白質。

維貝格龍可藉由多種途徑排除，包括尿排泄、膽汁排泄和肝代謝。雖然CYP3A4是負責體外代謝的主要CYP，但代謝似乎在排除維貝格龍僅為次要作用。在一項針對健康個體的質量平衡研究中，大部分回收劑量經排除為未改變的維貝格龍。糞便中放射性的平均總回收率為79%，分別在糞便和尿液中回收的劑量分別為約59%和20%。

維貝格龍不會抑制CYP2D6，這是藥物代謝的常見途徑(Rutman,et al .,J. of Urology , 2019, v201, No. 4S, e231)。在一些實施態樣中，個體同時服用或已服用經CYP2D6代謝的藥物。

已發現大部分的維貝格龍劑量經排除為未改變的母體藥物(parent drug)。在尿液和糞便中檢測到七種次要代謝物，其中六種(M1、M3、M4、M6、M11和M17)是氧化性代謝物(見圖2)。代謝物M7是維貝格龍的O-葡萄醣醛酸化物(O-glucuronide)共軛物。血漿中[14C]維貝格龍衍生的放射性濃度的平均Cmax為0.3 µM，Tmax為2.5小時。血漿樣品在2小時和4小時的放射性概況(radioactive profile)表明，血漿放射性分別為~78%和~73%說明未改變的維貝格龍，O-葡萄醣醛酸化物(M7)是主要的循環代謝產物(總循環藥物相關物質的~12-14%)。在人類血漿中亦檢測到另外二種次要氧化性代謝產物M4(4-6%)和M17(6-7%)。在給藥後4小時以外的其他時間點，血漿樣品中的放射性太低而無法被概述。由於無法從以後的時間點獲得足夠的數據來估計半衰期，因此無法估計血漿中循環代謝產物的累積潛力。

維貝格龍在年輕人和老年人中的t1/2終值為59-94小時。在穩定狀態下，所有劑量水平的年輕男性的平均腎臟清除率(average renal clearance，CLR)在150至187 mL/min範圍內，而老年個體(男性和女性)的CLR略低為127 mL/min。劑量增加時，穩定狀態(fe0-24hr，ss)排出的劑量分數呈增加趨勢，反映出生物可利用性隨劑量增加而增加。fe0-24hr，ss在年輕男性和老年人中相似，在年輕男性中100和150 mg為~14%，在老年個體中100 mg為~17%。日本年輕個體的平均fe0-24hr和CLR與在非日本個體中觀察到的相似。 實施例 實施例1 維貝格龍片劑配方(Tablet Formulation)

表1中顯示維貝格龍片劑(50 mg、75 mg和100 mg)的組成。

實施例2 藥物動力學數據 2.1　單一劑量藥物動力學

在兩項雙盲、隨機、安慰劑對照、單次口服劑量遞增的1期臨床試驗中，檢查維貝格龍之單一劑量藥物動力學。所有個體皆為健康成年人。結果的總結如表2中所示。在單次口服維貝格龍劑量為2至600mg之後，平均t_max 在給藥後0.8至3小時之間發生。在健康年輕男性個體中，從10到600 mg的所有劑量的終末排除(terminal elimination)t_1/2 平均為43至75小時。全身暴露量(systemic exposure)大於劑量，成比例直至600 mg。

相對於非日本年輕男性的暴露，維貝格龍在日本年輕男性中的暴露增加。維貝格龍AUC_0-inf 和相應90%CI的幾何平均比率(Geometric mean ratio，GMR；日本人/非日本人)隨著劑量的增加而降低，從10 mg的1.75(1.38、2.23)降至300 mg的1.17(0.99、1.40)。維貝格龍C_max 的GMR(日本人/非日本人)和90%CI似乎不受劑量影響，在所有劑量下的總和為1.75(1.35、2.26)。日本個體的中位T_max 值(1至3小時)和諧波平均視在終末(harmonic mean apparent terminal)t_1/2 估計值(58至71小時)與非日本個體相似。與非日本個體相似，日本個體中的AUC_0-inf 和C_max 似乎以大於劑量的比例增加至300 mg。

表2亦顯示50 mg維貝格龍在非日本老年男性和女性個體中的單一劑量藥物動力學。在老年男性和女性個體中，投予50 mg維貝格龍後的平均AUC_0-inf 和C_max 分別比50 mg在年輕男性中的相應值高~70%和60%。T_max 與年輕男性(中位數T_max =1.0 hr)相似，而老年人的表觀終末t_1/2 相對於年輕男性略長(諧和平均t_1/2 =92 vs. 52 hr)。老年女性的維貝格龍暴露略高於老年男性。

2.2　多次劑量藥物動力學

在二個隨機化、雙盲、安慰劑對照的多次上升劑量1期研究中，在健康非日本年輕男性個體、中年男性和女性個體、老年男性和女性個體以及健康日本年輕男性個體以及老年男性和女性個體中檢測維貝格龍的多次劑量藥物動力學。非日本個體在7至28天接受25至400 mg的多次劑量，而日本個體14天接受50到200 mg的多次劑量。表3概述給藥後14天的藥物動力學結果。

平均而言，無論年齡，女性的暴露量(AUC)比男性高50%。與青年男性相比，老年個體接受100 mg維貝格龍QD劑量後的穩定狀態AUC和Cmax值分別高約1.7倍和1.3倍。

在200 mg劑量水平，日本個體的GM Cmax和AUC累積比率為1.78和1.84。平均而言，日本年輕男性個體的穩定狀態暴露(steady state exposure)比非日本年輕男性個體高~30%；暴露差異具有統計學意義。不同劑量收集的維貝格龍AUC和Cmax的GMR(日本人/非日本人)和相應的90% CI分別為1.27(1.09、1.48)和1.33(1.06、1.67)。

平均而言，日本男性和女性老人個體在第14天的穩定狀態暴露比非日本男性和女性老人個體高35%；暴露差異具有統計學意義。第14天，老年人組的維貝格龍AUC0-24和Cmax的GMR(日本人/非日本人)和相應的90% CI分別為1.35(1.09、1.68)和1.82(1.32、2.51)。

2.3　生物可利用性和生物等效性

使用維貝格龍的膠囊配方進行五項1期研究，而七項1期研究和一項2b期研究使用片劑配方。對於18至45歲健康男性個體的開放標示隨機化、2週期、交叉的PK研究比較維貝格龍的膠囊(1×150 mg膠囊)和片劑(3× 50 mg片劑)配方的單一劑量藥物動力學。

如表4所示，片劑配方與膠囊配方的暴露(exposure)相當。二種配方的T_max 和表觀終末t_1/2 亦相似。

開放標示、單一劑量、隨機化、兩週期、兩次治療、兩序列(two-sequence)、交叉的1期研究評估組成稍有不同的兩種類型片劑的相對生物等效性：水性片劑(aqueous tablet)(測試)和非水片劑(non-aqueous tablet)(參考)。

2.4　食物對口服吸收的影響

在兩項隨機化、雙盲、安慰劑對照、單一劑量上升的1期研究中，在健康的非日本和日本年輕男性中評估食物對維貝格龍50 mg單一劑量藥物動力學的影響，而在隨機化、雙盲、安慰劑對照、多次上升劑量的1期研究中，在中年女性中評估食物對150 mg維貝格龍之多次劑量藥物動力學的影響。表6列示藥物動力學結果的概述。

與禁食狀態下的投予相比，在非日本年輕男性中投予50 mg維貝格龍與高脂餐分別導致AUC_0-inf 和C_max 降低46%和67%，T_max 延遲~1小時。向日本年輕男性投予50 mg維貝格龍和標準日式早餐分別導致AUC_0-inf 和C_max 降低37%和52%，這與非日本男性個體被投予相同劑量與高脂餐的發現大致相似。

與禁食狀態下的相同劑量相比，向健康中年女性在投予多次口服劑量的150 mg維貝格龍與食物後，第14天的平均AUC_0-24hr 和C_max 分別降低了20%和47%。與禁食狀態相比，穩定狀態的T_max 在進食狀態下有所延遲(6.0 vs.2.0小時)。

2.5　目標疾病族群中的藥物動力學

對於OAB患者的隨機化、雙盲、安慰劑和活性劑對照、平行組兩部分2b期研究測量稀疏的維貝格龍谷濃度(trough concentration)(C_trough )；維貝格龍50 mg和100 mg QD的平均值(±SD)C_trough 分別為27.4(±18.3)ng/mL和73.6(±65.5) ng/mL。在健康的年輕男性中的維貝格龍50 mg的平均值(±SD)C_trough 為15.2(±5.07)ng/mL。維貝格龍100 mg的的平均值(±SD)C_trough 值範圍從健康年輕男性中的31.9(±11.5)至健康老年人中的54.2(±15.3)。 實施例3 在特殊族群中的藥物動力學 3.1　年齡的影響

在年輕(18至45歲)、中年(46至64歲)和老年(65至85歲)男性和女性中評估維貝格龍暴露(exposure)。儘管與年輕男性相比，中年男性的暴露(exposure)相似，但與中年和年輕個體相比，老年人的血漿濃度更高。單次50 mg劑量後，老年個體中維貝格龍AUC_0-inf 和C_max 分別比年輕受試者高70%和60%。在隨機化、雙盲、安慰劑對照、上升的單一劑量研究中，老年人在92小時時排除t_1/2 (Elimination t_1/2 )長於年輕個體中的52小時。在隨機化、雙盲、安慰劑對照、多次上升的劑量研究中，老年人的穩定狀態維貝格龍AUC_0-24h 和C_max 值分別比年輕男性高~1.7倍和~1.3倍。再者，年輕男性的穩定狀態AUC幾何平均積累比率為~2，老年人為~2.8。與老年非日本人相比，日本老年人中的AUC_0-24 和C_max 分別增加~35%和82%。 3.2　性別的影響

在隨機化、雙盲、安慰劑對照、多次上升的劑量研究中評估100或150 mg劑量後性別對穩定狀態維貝格龍暴露的影響。與年輕男性相比，中年男性中維貝格龍血漿濃度相似；然而，與中年男性相比，中年女性的暴露略高(中年女性穩定狀態AUC高~1.5倍)，這在比較老年女性和老年男性的暴露時也觀察到。 3.3　腎損害的影響

在開放標示、單一劑量PK研究中，將單一劑量維貝格龍100 mg在24名腎功能受損的患者(8名嚴重、8名中度和8名輕度)中的藥物動力學與8名健康對照個體進行比較。表7顯示不同程度的腎損害患者與其健康匹配個體之間的藥物動力學參數及統計學比較。

與健康匹配對照個體相比，輕度(eGFR≥60 至＜90 mL/min/1.73m2)、中度(eGFR≥30至＜60 mL/min/1.73 m2)和重度(eGFR＜30 mL/min/1.73m2但未洗腎)腎損害患者中的維貝格龍AUC_0-inf 分別為49%、106%和83%。與健康匹配對照個體相比，輕度、中度和重度腎損害病患中的維貝格龍C_max 分別為96%、68%和42%。綜上所述，腎損害的程度增加與維貝格龍AUC_0-inf 的增加有關，而C_max 沒有明顯的趨勢。腎功能下降與較低清除率(lower clearance)有關。清除率與腎功能之間的關係使用線性回歸建立模式。基於回歸的斜率，發現eGFR每增加1 mL/min/1.73 m2，CL/F會增加~0.8%。基於此線性關係，相對於健康個體，輕度、中度和重度族群的CL/F比率預測分別為0.81、0.64和0.50。相應的AUC預測比率為1.24、1.57和2.00。對CL/F和肌酐清除率(creatinine Clearance)之間的關係建立模式獲得相似的結果。隨著腎損害程度的增加，在48小時的採集間隔(fe[urine] 48hr)中，腎清除率(clearance，CLR)和尿液中排出的劑量分數降低。與健康匹配對照個體相比，輕度、中度和重度腎損害患者的CLR分別降低39%、65%和82%。輕度腎損害患者(8.5%)和健康匹配對照個體(7.9%)的fe[urine]48hr可相比，並且在中度和重度腎損害患者中分別為5.5%和2.1%。

3.4　肝損害的影響

在兩部分、開放標示、單一劑量的1期研究中，在8名中度肝損害(Child-Pugh評分為7至9)患者和8位年齡、性別和BMI匹配的健康個體中，評估單一劑量維貝格龍100 mg的藥物動力學。表8顯示維貝格龍藥物動力學參數的統計比較。中度肝損害患者和健康對照個體的AUC_0-inf 和C_max GMRs(90% CI)分別為1.27(0.96、1.67)和1.35(0.88、2.06)，表示中度肝損害對維貝格龍的暴露沒有臨床重要影響。

3.5　藥物交互作用研究

進行四項藥物交互作用研究評估維貝格龍與六種化合物的組合。表9概述酮康唑(ketoconazole)、地爾硫草(diltiazem)或托特羅定(tolterodine)對維貝格龍藥物動力學的影響。表10概述維貝格龍對地高辛(digoxin)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)或托特羅定之藥物動力學的影響。

評估強效CYP3A4/P-gp抑制劑(酮康唑200 mg)和中度CYP3A4/P-gp抑制劑(地爾硫草240 mg)的多次劑量組合單一劑量維貝格龍100 mg。在多次服用200 mg酮康唑的情況下，GM維貝格龍AUC_0-inf 和C_max 分別增加2.08倍和2.22倍。在多次服用240 mg或180 mg地爾硫草的情況下，維貝格龍AUC_0-inf 和C_max 分別增加63%和68%。當單獨服用維貝格龍、組合地爾硫草、或組合酮康唑時，GM t_½ 分別為75、75.4和80.2小時。在酮康唑或地爾硫草的存在下，維貝格龍t_1/2 缺乏這種增加，表示交互作用主要發生在吸收階段。然而，預期這些交互作用在臨床上不重要。托特羅定ER 4 mg對維貝格龍的藥物動力學沒有影響。

評估與p-gp受質(地高辛)組合的多次劑量之維貝格龍。當與維貝格龍一起投予時，地高辛的AUC_0-inf GMR的90% CI包含在80-125%的生物等效性範圍內，這表示維貝格龍在臨床上不會顯著影響地高辛的藥物動力學。多次劑量的維貝格龍不會改變口服避孕劑的二種一般成分(乙炔雌二醇(ethinyl estradiol，EE)和左炔諾孕酮( levonorgestrel，LNG)的藥物動力學。AUC的GMR(EE/LNG +維貝格龍與單獨EE/LNG的比率)的90%CI和EE的C_max 係在0.8和1.25之內。儘管在多次服用維貝格龍的情況下，LNG AUC和C_max 增加18%至21%，但這些增加被認為沒有臨床意義。當100 mg或150 mg維貝格龍與4 mg托特羅定ER一起投予時，沒有臨床上有意義的藥物動力學交互作用。

3.6　對QT間隔延長的影響

在單一口服劑量研究中評估維貝格龍對QTc間隔的影響。52名健康個體接受單一劑量的400 mg維貝格龍、單一劑量的維貝格龍200 mg、單一劑量的莫西沙星(moxifloxacin)400 mg和單一劑量的安慰劑以匹配(match)維貝格龍。

在給藥後1小時，400 mg劑量的維貝格龍造成與安慰劑的最大LS平均差(90% CI)是QTcF為4.60 (2.71、6.48)毫秒。在200 mg單一劑量後，注意到QTcF有類似的結果，其中在給藥後1小時，與安慰劑的最大LS平均差(90% CI)為4.98(3.07、6.88)毫秒。所有平均差的90% CI的上限低於10毫秒的目標。(表11)。觀察到莫西沙星對QTcF有統計學意義的影響。

單一200 mg劑量後達成的GM(CV%)C_max 和AUC_0-23.5hr 分別為366(50.4)ng/mL and 和2270(37.3) ng·h/mL。Vibegron C_max 是接受雙盲、隨機化、安慰劑對照、交替(小組A和B)、多次期、單次遞增口服劑量1期研究的多次100 mg劑量老年個體獲得之值的1.63倍，而AUC相似。單一劑量400 mg後達成的GM(CV%) C_max 和 AUC_0-23.5hr 分別為1020(39.9)ng/mL和6450(34.0) ng·h/mL。這些C_max 和AUC_0-23.5hr 值是接受多次100 mg維貝格龍劑量的老年個體獲得之值的4.55倍和2.89倍。

在200 mg和400 mg劑量水平下均達到目標PK暴露(taget PK exposure)。在最高臨床劑量100 mg的老年女性個體中，穩定狀態C_max 和AUC_0-24hr 值分別為278 ng/mL和2620 ng·h/mL。

實施例4 安全性數據 4.1　I期安全性數據(Phase I Safety Data)

收集16個1期研究的安全性數據，其中包含15個已完成的1期研究和1個提前終止的研究(此研究由於與功效或安全性無關的原因而終止)。在1期計劃中，共有466名個體接受至少一劑量的維貝格龍；238位個體接受2至600 mg的單一劑量，238位個體接受25至400 mg的多次劑量，長達28天。在1期計劃中，維貝格龍的耐受性普遍良好。沒有治療緊急的嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)或死亡報告，並且大多數不良事件(adverse event，AE)都是短暫且輕度的或中度程度。

在1期研究中，有單獨出現體位性低血壓(收縮壓降低＞20 mmHg和/或舒張壓降低＞10 mmHg)，有或沒有症狀(例如頭昏、頭暈、暈厥)。維貝格龍100 mg或150 mg與托特羅定ER 4 mg共同投予後體位性AE的發生率和維貝格龍或托特羅定單獨投予後的這些AE的發生率相似。在1期多次劑量研究中的劑量高達100 mg時，諸如姿勢性頭暈、頭暈、預暈厥或暈厥等AE並未表現出明確的劑量反應關係。然而，劑量大於或等於100 mg時，姿勢性頭暈似乎會增加，並且在維貝格龍劑量＞200 mg，AE「有症狀的體位性低血壓」的發生率傾向較高。當維貝格龍100 mg共同投予至與用美托洛爾(metoprolol)(代表性β-受體阻滯劑)或氨氯地平(代表性血管擴張劑)穩定治療之具有原發性高血壓的個體時，沒有發生體位性AE。

對初步1期安全性數據的審查表明審閱，表示實驗室安全性參數(化學、血液學和尿液分析)或ECG參數(包含PR、QRS和QTc間隔)沒有臨床意義的變化。全面的QT研究已經完成，未發現對QTc或血壓有臨床意義的影響 4.2　II期安全性數據

收集來自已完成的單一2B期研究的2期安全性數據，其中933位個體接受至少一種劑量的維貝格龍。在主要研究期間(單獨或與托特羅定組合使用)，個體接受3至100 mg的維貝格龍劑量長達8週。在完成親代(parent)研究中，605位個體在延伸研究期間接受長達52週之維貝格龍50 mg(單獨)的劑量或維貝格龍100 mg(單獨或與托特羅定4 mg組合)的劑量。安慰劑組包含在主要研究中，接受托特羅定的組包含在主要研究和延伸中。研究期間沒有死亡報告。維貝格龍通常耐受良好。與安慰劑相比，在治療組之間未觀察到AE或藥物相關的AE總體發生率或嚴重程度之有意義的差異。

在主要研究中，在1393位分配的個體中，有607位(43.6%)被報告不良事件。維貝格龍50 mg和維貝格龍100 mg治療組中具有一種或多種AE的個體之比例與安慰劑相似(參閱表14)。與安慰劑相比，在維貝格龍15 mg和維貝格龍50 mg +托特羅定4 mg治療組中，較高比例的個體被報告有一種或多種AE。報告最頻繁的AE是口乾、頭痛、尿道感染(urinary tract infection，UTI)和鼻咽炎。與安慰劑或維貝格龍單獨治療(monotherapy)組相比，接受托特羅定(單獨或與維貝格龍組合)組的口乾發生率更高。

有221位具有藥物相關AE的個體，經報告在維貝格龍100 mg治療組中，藥物相關AE的發生率最低。在維貝格龍單獨治療組中，具有藥物相關AE的個體比例與安慰劑相近，並且在相伴治療組中與安慰劑或單獨治療相比僅略高。在所有治療組中，由於藥物相關AE而中止的個體比例低且相似。

在8位個體中總共報告9種SAE，並且發生在各治療組中(2位安慰劑；1位維貝格龍3 mg；1位維貝格龍50 mg；3位托特羅定4 mg；1位維貝格龍50 mg+托特羅定4 mg)。報告的SAE是心房震顫、過敏反應、IV期肺腺癌、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、用藥過量、足部骨折，以及在一位個體中，胃鏡內視鏡檢查程序後出現胃食道反流疾病和頭暈，延長了住院時間。超過1位個體未被報告有特定的AE術語。研究人員認為所有的SAE皆與研究藥物無關。

在52週的延伸期間，治療組之間未觀察到不良事件或嚴重不良事件的總體發生率之有意義的差異。

845位個體中有531名(62.8%)被報告有不良事件。在所有治療組中，具有一種或多種AE的個體比例相似。最常見的不良事件是UTI、鼻咽炎、上呼吸道感染和口乾。與其他治療組相比，托特羅定ER 4 mg治療組的口乾發生率更高。與單獨治療組相比，伴隨治療( concomitant treatment)組的便秘發生率更高。

與維貝格龍50 mg和100 mg治療組相比，托特羅定ER 4 mg和伴隨劑量組之具有藥物相關AE的個體比例略高。與其他治療組相比，托特羅定ER 4 mg因AE或與藥物相關的AE而中斷的個體比例更高。延伸期間有41位個體被報告共有46種SAE。相較於維貝格龍100 mg治療，托特羅定ER 4 mg和維貝格龍50 mg治療組的總體發生率經報告為更高。托特羅定ER 4 mg治療組經報告有1例麻痺性腸梗阻之與藥物相關的SAE；該個體因這種AE而中斷。

以下表12概述膀胱過度活動症患者在維貝格龍2期計劃中常見的不良事件。

在維貝格龍單獨治療的前12週觀察到的嚴重不良事件包含IV期肺腺癌(n=1)和慢性阻塞性肺疾病(n=　1)；在維貝格龍-托特羅定組合組被報告有過量的SAE。在2期延伸研究中，由2位或更多接受單獨治療的個體報告的SAE包含腦血管意外(n=2)和骨關節炎(n=2)。維貝格龍-托特羅定組合組中報告的唯一SAE是疏螺旋體(borrelia)感染。可能與心律或血壓變化(在治療期間的任何時間)相關的SAE包含：維貝格龍治療8週後意識喪失，這種情況於再挑戰中未再發生(n=1)，以及托特羅定單獨治療組心房震顫(n=1)和頭暈(n=1)。托特羅定組的受傷頻率在數值上高於維貝格龍組(2.1%, n=5, vs. 0.9%, n=4)。 由於SAE的發病率低且缺乏模式(lack of pattern)，因此認為維貝格隆沒有嚴重事件。

根據非臨床數據和類似化合物的可得數據，與維貝格龍治療相關的潛在風險包含體位性低血壓和伴隨服用強力P-gp誘導劑的患者暴露增加(~2倍)。 4.3　心血管安全性

已在OAB患者和健康志願者中評估維貝格龍的心血管安全性。在隨機化、安慰劑和活性比較劑(托特羅定)對照的、52週延伸的2部分功效和安全性研究中，在6位(0.4%)個體中發生七種與體位相關的AE(其包含姿勢性頭暈、暈厥和體位性低血壓的不良事件)。在安慰劑(0.5%)、維貝格龍15 mg組(0.3%)、和維貝格龍50 mg+托特羅定ER/維貝格龍50 mg治療組(0.8%)中各有一位個體發生事件，以及在維貝格龍100 mg組(1.1%)有3位個體發生事件。這些事件在整個研究過程中都是隨機發生的，並由研究人員判斷嚴重性為輕度。沒有一個事件導致中斷。體位症狀的總體發生率低。

表13.對於收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，安慰劑和維貝格龍在第1週的平均變化和在8週內平均最大變化在50 mg和100 mg之間相當，差異＜1 mm Hg。類別變化顯示各治療組的BP和HR基線變化，安慰劑和維貝格龍的SBP和DBP也相似，在100 mg的維貝格龍個體中的百分比略有增加，與DBP基線相比變化＞15 mmHg(1.3%100 mg vs 0.5%安慰劑)。未偵測到HR有劑量依賴性模式，因為8週內的平均最大變化與安慰劑相當(＜2 bpm)。維貝格龍之超過分類心率和血壓閾值的個體所佔百分比的小差異與托特羅定組相似。

在幾個1期研究中，對健康志願者進行心率和血壓之更深入的評估。6部分、雙盲、隨機化、安慰劑對照的研究評估維貝格龍在健康個體中的安全性、耐受性和多劑量PK，其包含對心率的具體分析。劑量範圍從25到400 mg，每天一次，持續7至28天，具體取決於人群(cohort)。表14顯示投予劑量4小時後的心率移動平均值(moving average of heart rate over 4 hours postdose，MA4 HR)相較於於基線之最大變化的最小平方平均值和90%信賴區間。對心率的影響取決於劑量，並且100 mg劑量與安慰劑之間的差異＜1 bpm。

在單一劑量200和400 mg(分別近似於100 mg和200 mg維貝格龍穩定狀態暴露)之後，亦對於整個QT研究中的健康志願者評估心血管安全性。如表15所示，較低劑量降低對血壓和RR間隔之平均最大影響。使用多次劑量維貝格龍暴露量的對數-對數回歸分析(來自三個1期研究)，從75 mg劑量計算出的平均值±標準偏差C_max 和AUC分別為120±74.7 ng/mL和1140±476 ng·h/mL。這些估計值表示Cmax和AUC分別比200 mg單一劑量低約3.3倍和2倍，且分別比400 mg單一劑量低9.2倍和6倍。

實施例5 劑量選擇 5.1　減輕副作用

維貝格龍顯示暴露(exposure)大於劑量成比例增加。出人意料的是，劑量從50 mg增加到100 mg會導致C_max 大約增加3倍，而PK參數被認為與心血管作用最密切相關。為了考量75 mg劑量的PK參數，使用來自1期研究的數據產生劑量-C_max 和劑量-AUC模型。根據模擬，發現75 mg的維貝格龍劑量避免在100 mg劑量觀察到的暴露之約29%，從而減少100 mg劑量可達到的暴露上限。離群值C_max 值的此降低減少臨床相關心血管效應的可能性。

在1期多次劑量研究中，在最高100 mg的劑量，不良事件(如姿勢性頭暈、頭暈、預暈厥、暈厥)未展現出明確的劑量反應關係。然而，劑量≥100 mg時，姿勢性頭暈似乎增加，並且當維貝格龍劑量大於150 mg時，「有症狀的體位性低血壓」的不良事件發生率更高。藉由將劑量從100 mg降低至75 mg，可不成比例地降低這些與劑量相關的不良事件的風險，因為劑量降低25%使得C_max 降低約40%(用75 mg為120 ng/mLvs.用100 mg為206 ng/mL)。不希望受到理論的束縛，生物可利用性隨劑量增加而增加大於劑量比例性增加可能是由於腸道中可飽和的P-醣蛋白(P-gp)所媒介的流出(efflux)。

與100 mg劑量相比，75 mg劑量的較低暴露亦不成比例地降低特殊群體發生不良事件的風險。與具有正常腎功能的個體相比，具有中度腎損害的個體之AUC平均增加1.6倍，而接受有效CYP3A/P-gp抑制劑的個體之暴露升高約2倍。假設75 mg劑量的C_max 增加2倍，則這些特殊群體達到維貝格龍C_max 大於100 mg所觀察到的機率為15%(參閱圖1)。對於那些表現出比健康的年輕男性高出大約50-70%的C_max 的老年人和女性而言，將極端情況下的個體之暴露最小化是重要的。 實施例6 2期、隨機化、雙盲、安慰劑對照的研究以評估對具有腸躁症候群(IBS)患者口服投予維貝格龍達12週的功效、安全性和耐受性

2a期研究將評估維貝格龍對比安慰劑治療主要與腹瀉(IBS-D)相關的或腹瀉和便秘混合發作(IBS-M)的腸躁症候群相關之疼痛的功效、安全性和耐受性。至少一種維貝格龍劑量在改善主要終點(亦即腹痛強度( Abdominal Pain Intensity，API)回應者)方面比安慰劑更有效，定義為過去24小時每週最嚴重腹痛的平均水平與基線每週平均值相比降低至少30% 分數。根據先前使用維貝格龍進行的研究，預期IBS患者的治療是安全且耐受性良好的。其他結果的測量將包含患者對於整體印象分數(Global Impression Scale)的治療評分和IBS生活質量回應者評分。

研究設計依照2週的雙盲安慰劑磨合期，此後女性個體將隨機以1：1的方式接受75 mg維貝格龍或安慰劑進行12週的雙盲治療 期間，在雙盲治療結束後接著追蹤探訪3週。研究探訪行程是探訪1(篩選)、探訪2(磨合2週)、探訪3(基線)、探訪4(第2週)、探訪5(第4週)、探訪6(第8週)、探訪7(第12週)(治療結束)、以及探訪8(追蹤3週)。在基線和第12週探訪之間，患者將在第2、4和8週參加探訪。根據基線腹痛評分(0至10分制，＜6 vs≥6)和IBS亞型(IBS-D vs IBS-M)而將隨機化分層。研究由篩選期(1至5週)、雙盲磨合期(2週)、隨機化雙盲治療期(12週)、以及安全性追蹤期(3週)組成。在患者最後一次研究治療劑量後約21天(亦即，對於完成第12週探訪的患者是在第15週，或是對於提前中斷研究的患者是在停藥後約3週)進行追蹤探訪。此外，如有需要，可為有研究相關安全性問題的患者安排不定期的探訪。

此研究包含的劑量為給予使用Rome IV標準診斷IBS-D或IBS-M之標準的個體每天一次75mg(QD)或安慰劑每天一次(QD)，治療期為12週。個體將以1:1的比例隨機分配以接受兩種治療中的一種。

患者入選標準為： 1.   能夠提供書面知情同意書，其包含遵守同意書中列出的要求和限制。 2.   篩選時包含年齡在18至70歲的女性個體。 3.   體重≥ 50 kg(含)；身體質量指數＜45。 4.   患者願意並且能夠完成患者日記和生活品質調查表。 5.   患者同意在研究期間不參與其他介入性藥物或裝置的臨床試驗。 6.   有生育能力的女性個體必須同意使用避孕措施。 7.   患者已經按照美國胃腸病學協會(AGA)的標準完成了結腸鏡檢查，在過去5年中沒有臨床上的重大發現。 8.   研究人員認為，患者在身體檢查和臨床實驗室測試中均未有可能會干擾研究的參與或混淆研究評估之臨床上有意義的發現。糞鈣衛蛋白(Fecal calprotectin)和血清組織轉谷胺醯胺酶抗體(serum tissue transglutaminase antibody)(IgA)必須為陰性。(Rome IV需要正常的全血細胞計數和C-反應蛋白(C-reactive protein))。 9.   根據Rome IV標準診斷IBS-D或IBS-M： ●    復發性腹痛，在最近3個月中每週平均至少有1天，並有以下標準中的2個或更多個： ­     與排便相關 ­     與糞便頻率改變有關 ­     與糞便形式(外觀)改變有關 ●    必須在最近3個月內達到診斷標準，並且症狀發作必須至少在診斷前6個月。 ●    藉由個體中主要的大便模式進行分型： ­     IBS-D：鬆散、糊狀、或水狀糞便(Bristol類型6或7)對於＞ 25%的腸運動和硬的或糞便塊(Bristol類型1或2)對於＜ 25%的排便； ­     IBS-M：硬的或糞便塊(Bristol類型1或2)對於＞ 25%的腸運動且鬆散、糊狀、或水狀糞便(Bristol類型6或7)對於＞ 25%的排便； ●    必須在最近3個月內達到Rome IV診斷標準，並且症狀發作至少要在診斷前6個月內。 10.  如果接受伊盧多啉治療IBS-D或IBS-M，則該劑量在過去3個月中必須保持穩定，並在研究期間以相同的劑量和時間表繼續服用。 11.  在研究期間，患者必須願意並且能夠保持規律飲食。 12.  在探訪2(基線)，除了繼續滿足上述探訪1(篩選)所有的納入標準之外， ●    IBS-D患者必須根據7天的日記同時具備另二項資格：a)在過去的24小時內，最嚴重腹痛的每週平均值在0到10分制上得分為≥3.0；(b)每週至少2天至少有一糞便，根據Bristol糞便形式量表，該糞便具有類型6或類型7的稠度。 ●    IBS-M個體必具有「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均值必須在0到10分的數字評分量表(numeric rating scale，NRS)為≥3.0。

某些患者排除標準將用於排除患者： 1.   根據Rome IV標準的IBS-C或IBS-U。 2.   慢性特發性便秘(Chronic idiopathic constipation)或功能性便秘。 3.   物質或酒精濫用、酒精中毒、酒精成癮或飲料的當前或病史(過去一年)＞每天三種酒精飲料(一種飲料定義為12盎司啤酒、5盎司葡萄酒或1.5盎司蒸餾酒)。 4.   臨床相關肝病或嚴重肝損害的病史(Child-Pugh C級)。 5.   已改變正常的胃腸道解剖結構(例如，先前的減肥手術或胃束帶)之預存在的狀況。 6.   懷疑有機械性胃腸道阻塞史或指示有胃腸道阻塞或感染的當前症狀之病史。 7.   過去3個月內的憩室炎(Diverticulitis)。 8.   胃腸道的結構異常或可影響胃腸運動的疾病(例如，已知的小腸細菌過度生長)或狀態。 9.   除IBS以外的胃腸道運動病症史(例如，胃輕癱、腸假性梗阻、門失弛緩症、帕金森氏症、多發性硬化症、脊髓損傷)。 10.  嚴重便秘或便秘後遺症。 11.  活動性十二指腸或胃潰瘍。 12.  孤立性直腸潰瘍症候群病史。 13.  有胃腸道惡性腫瘤、炎症性腸病、腹腔疾病的既往史。 14.  可能會干擾研究藥物(例如類癌症候群、澱粉樣變性病)的吸收、代謝和/或排泄之結腸炎(缺血、淋巴細胞、膠原或放射誘導的)或肝和/或腎功能的病史。 15.  過去6個月內進行闌尾切除術。 16.  在接下來的6個月內計劃進行胃腸道或腹部手術。 17.  共存的胃食管反流病或功能性消化不良，其症狀主要為IBS症狀。 18.  膽囊切除術的病史，目前正在接受伊盧多啉。 19.  除IBS以外的可能導致腹部疼痛的症狀或診斷(例如，間質性膀胱炎；目前正在用普瑞巴林(pregabalin)，加巴噴丁(gabapentin)或神經抑素治療的纖維肌痛；以及無法控制的腹痛之子宮內膜異位症)。 20.  胰腺炎病史、胰腺結構疾病(包含已知或懷疑的胰管阻塞)、膽囊炎、有症狀的膽石症、已知或懷疑的膽管阻塞或Oddi括約肌疾病或功能障礙。 21.  乳糖不耐症不受無乳糖飲食控制。 22.  症狀性心律不整、心絞痛/缺血、冠狀動脈搭橋術、經皮腔內冠狀動脈成形術、腦血管意外、短暫性腦缺血發作或任何臨床上重要的心臟病的病史或證據。 23.  不受控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg)或靜息心律(通過脈搏)＞每分鐘100次。 24.  收縮壓≥160 mmHg但＜180 mmHg排除在外，除非研究人員認為該研究可安全進行，並經申辦者指定的醫療監護人同意；必須服用穩定的高血壓藥物至少90天。 25.  同時發生的惡性腫瘤或任何惡性病史(最近5年內)，但已成功治療的皮膚非轉移性基底或鱗狀細胞癌除外。 26.  由血紅素A1C量＞ 8%定義之不受控制的糖尿病。 27.  會妨礙有意義的研究參與(例如，躁鬱症或精神分裂症；允許治療抑鬱症)之嚴重的精神病或心理疾病。 28.  已知或懷疑的HIV或AIDS或無法解釋的警報症狀(例如貧血、胃腸道出血、意外體重減輕、懷疑的惡性腫瘤)。 29.  使用任何違禁藥物(例如，個體正在使用鴉片或大麻產品來控制其疼痛或用於其他任何情況；其中還描述了這些藥物的適當洗脫期)；尿液篩查必須為陰性。 30.  在篩選探訪之前或計劃在研究期間開始或更改任何這些藥物劑量的任何需要穩定劑量藥物的劑量變化。 31.  篩選之前的28天內正在參與或已經參與研究的化合物或裝置或程序的研究。 32.  正在或已經參加維貝格龍的研究。 33.  ALT或AST＞正常上限(upper limit of normal，ULN)的2.0倍，或膽紅素(總膽紅素)＞1.5 x ULN（或是如果繼發於Gilbert症候群或與Gilbert症候群一致的模式，則＞ 2.0 x ULN）。 34.  脂酶(Lipase)＞ 2 x ULN。 35.  估計的腎小球濾過率＜ 30 mL/min/1.73 m² 。 36.  在研究期間懷孕、護理或計劃懷孕的婦女。 37.  對任何研究藥物或其成分的敏感性病史，或研究人員認為禁止研究參與的藥物病或其他過敏史。 38.  在基線(探訪3)，在2週磨合期內不服藥(服用研究藥物的＜80%或＞120%)。 39.  研究調查員認為臨床上重要的醫學或外科病史或任何可能干擾研究參與或混淆評估的狀況。

個體每天將完成兩本日記，分別是腸運動(Bowel Movement)日記和疼痛日記。腸運動日記將以事件為導向(亦即事件發生時個體將記錄)，並且將捕獲腸運動的頻率和形式、腸急迫性和反復出現的腸運動。疼痛日記將在每天晚上提示個體回答有關過去24小時內最嚴重的腹部疼痛的問題，使用0到10分的NRS評估疼痛程度並掌握使用急救藥物的情況。

評估患者的標準包含幾個終點，包含主要、次要和其他功效終點。主要功效終點測量第12週的腹痛強度(Abdominal Pain Intensity，API)每週回應者的比例。API每週回應者定義為與基線每週平均值相比，經歷「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均值降低至少30%的患者。

次要功效終點測量第12週的平均患者總體印象量表(GIS)得分以及在第12週的IBS-生活質量(QoL)回應者的比例。IBS-QoL回應者定義為IBS-QoL總得分至少改進14分的患者。IBS-QoL是由34個項目組成，每個項目都有5分的回應量表。

其他功效終點將包括以下測量： ● 第2、4、8和12週之最差的每日API得分的每週平均值與基線相比之變化 ● 第2週、第4週和第8週的API每週回應者的比例。 ● 第2、4、8和12週之進食1小時內出現疼痛的每週平均天數與基線相比之變化；定義為對以下問題的回答(是或否)：進餐1小時內您是否經歷了腹痛? ● 第2、4、8和12週與腸運動有關的疼痛之每週平均天數與基線相比之變化；定義為對以下問題的回答(是或否)：您是否經歷了與腸運動相關的腹痛? ● 在第8週和第12週，工作生產率和活動障礙(Work Productivity and Activity Impairment，WPAI)得分與基線相比之變化。 ● 第2、4和8週的平均患者總體印象量表得分。 ● 在第8週和第12週，IBS-QoL回應者的比例(回應者個體的IBS-QoL總得分改進≥14-p)。 ● 第12週之每天平均緊急事件與基線相比之變化；緊迫感是指您需要立即趕往洗手間以避免腸運動弄髒褲子的感覺。 ● 第2、4、8和12週的緊急事件每日平均數與基線相比之變化。 ● 第2、4、8和12週的每日平均腸運動次數與基線相比之變化。 ● 第2、4、8和12週之每週腹瀉(Bristol類型6或類型7)的天數與基線相比之變化。 ● 對於患有IBS-D的個體，在第2、4、8和12週的糞便稠度每週回應者的比例。 o    糞便稠度每週回應者定義為與基準相比，每週至少1次腹瀉稠度的糞便(Bristol 類型6或類型7)的天數減少至少50%。 ● 對於患有IBS-D的個體，第2、4、8和12週之每週至少有1次腹瀉稠度的糞便(Bristol 類型6或類型7)的天數與基線相比之變化。 ● 對於患有IBS-D的個體，第2、4、8和12週之每週腹瀉糞便(Bristol 類型6或類型7)次數與基線相比之變化。 ● 對於患有IBS-M的個體，第2、4、8和12週之每週至少1次Bristol 類型3、4或5稠度的糞便之天數與基線相比之變化。 ● 對於患有IBS-M的個體，第2、4、8和12週之每週Bristol類型3、4或5稠度的糞便之次數與基線相比之變化。 ● 使用急救藥物的個體比例

安全性終點包含安全性和耐受性參數，例如不良事件(AE)、同時用藥的變化、臨床實驗室值以及生命體徵評估，包含血壓。AE是臨床研究個體中發生的任何不良醫學事件，與研究藥物的使用暫時相關，無論是否與研究藥物相關。因此，AE可能是與研究藥物的使用暫時相關的任何不利和意想不到的體徵(包含異常的實驗室發現)、症狀、或疾病(新的或加劇的)。 實施例7 1期隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩期交叉研究以評估口服投予維貝格龍對腸躁症候群(IBS)個體進行6週的功效和安全性

主要目標是比較維貝格龍與安慰劑對具有因腸躁症候群(IBS)而腹痛的個體在第6週的每週腹痛強度(API)回應者的影響。

次要目標如下： ●    比較維貝格龍與安慰劑在具有因IBS而腹痛的個體對患者報告結果的作用 ●    比較維貝格龍與安慰劑對在具有因IBS而腹痛的個體對安全性終點的作用

主要終點是第6週時API每週回應者的比例。API每週回應者定義為與基線每週平均值相比，經歷「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均得分至少降低了30%的個體。次要終點是第6週的總體改善量表評分、不良事件(AE)、臨床實驗室值和生命體徵。 總體研究設計：

此研究是1期、隨機化、雙盲、安慰劑對照、兩期、交叉研究，以評估維貝格龍對具有IBS的成年個體之功效和安全性。交叉研究由兩個6週的治療期(治療期1和治療期2)組成，相隔4週的洗脫期。在探訪2(第1天)以1:1的比例將總共約20位個體隨機分配到兩個治療序列之一(序列A[n=10]或序列B[n=10])。藉由基線腹痛強度評分(在0到10分的數字評分量表上，＜6 vs≥6)和IBS亞型將隨機化分層。

在治療期1中，序列A的個體(維貝格龍75 mg

安慰劑)首先每天接受一次維貝格龍75 m(QD)，持續6週。在治療期1之後，個體進行4週洗脫(washout)期，其中個體未接受任何研究藥物。在洗脫期之後，治療期2開始，其中個體接受安慰劑QD持續6週。

在治療期1中，序列B的個體(安慰劑

維貝格龍75mg)首先接受安慰劑QD持續6週。在治療期1之後，個體進行4週洗脫期，其中個體未接受任何研究藥物。在洗脫期之後，治療期2開始，其中個體接受安慰劑QD持續6週。

研究是由篩選、治療期1(6週)、洗脫(4週)和治療期2(6週)。 個體數目：

總共，約20位個體以1:1的比例被隨機分配到治療序列A或B(每個序列10位)。假設共有10%的個體在治療期2結束之前中斷(由於任何原因)，則研究結束時約有18位可評估的IBS個體。 研究藥物組和研究期間：

雙盲治療：在治療序列A(維貝格龍75 mg

安慰劑)和治療序列B(安慰劑

吾輩格龍75 mg)二者中，1維貝格龍(75 mg)和匹配的安慰劑片劑QD各自達6週。 1.　目標&終點

2.　研究族群

此研究是針對具有IBS的男性和女性進行。具體入選和排除標準如下。

患者入選標準為： 1.   能夠提供書面知情同意書，包含遵守知情同意書中列出的要求和限制，包含同意患者註冊中心驗證。 2.   篩選時包含年齡在18至70歲的男性或女性。 3.   體重≥ 50 kg；身體質量指數＜45 4.   根據Rome IV標準診斷IBS-D、IBS-M或IBS-C： ●    復發性腹痛，在最近3個月中每週平均至少有1天，並有以下標準中的2個或更多個： -     與排便相關 -     與糞便頻率改變有關 -     與糞便形式(外觀)改變有關 ●    必須在最近3個月內達到診斷標準，並且症狀發作必須至少在診斷前6個月。 ●    藉由個體中主要的大便模式進行分型： -     IBS-D：鬆散、糊狀、或水狀糞便(Bristol類型6或7)對於＞ 25%的腸運動和硬的或糞便塊(Bristol類型1或2)對於＜ 25%的腸運動； -     IBS-M：硬的或糞便塊(Bristol類型1或2)對於＞ 25%的腸運動且鬆散、糊狀、或水狀糞便(Bristol類型6或7)對於＞ 25%的腸運動； -     IBS-C：硬的或糞便塊(Bristol類型1或2)對於＞ 25%的腸運動且鬆散、糊狀、或水狀糞便(Bristol類型6或7)對於＜25%腸運動 5.   根據美國胃腸病學協會的標準已完成結腸鏡檢查，在過去5年中沒有臨床上的重大發現 6.   根據研究人員的評估，願意且能夠遵循研究指示，包含完成個體日記和生活品質調查表並且參加所有研究探訪 7.   在研究期間願意並且能夠保持規律飲食 8.   研究人員認為，患者在身體檢查和臨床實驗室測試中均未有可能會干擾研究的參與或混淆研究評估之臨床上有意義的發現。糞鈣衛蛋白(Fecal calprotectin)和血清組織轉谷胺醯胺酶抗體(serum tissue transglutaminase antibody)(IgA)必須為陰性。(Rome IV需要正常的全血細胞計數和C-反應蛋白(C-reactive protein))。 9.   有生育能力的婦女必須同意使用一種高效的避孕方法 10.  同意在參加本研究時不參加另一項臨床試驗 11.  在篩選時，如個體的每日疼痛日記和每日腸運動日記中所報告： -     IBS-D個體在0到10分NRS上，「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均必須均≥3.0，並且 必須每週至少2天至少有一次糞便稠度為Bristol類型6或7 -     IBS-M個體在0到10分NRS上，「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均必須均≥3.0 -     IBS-C個體在0到10分NRS上，「過去24小時內最嚴重的腹痛」每週平均必須均≥3.0，並且必須每週至少2天至少有一次糞便稠度為Bristol 類型1或2 2.1　排除標準

除非另有說明，否則如果符合以下任何一項標準，則將個體排除在研究之外： 1.   除IBS-C以外的慢性特發性便秘或功能性便秘的病史 2.   物質或酒精濫用、酒精中毒、酒精成癮或飲料的當前或病史(過去一年)＞每天三種酒精飲料(一種飲料定義為12盎司啤酒、5盎司葡萄酒或1.5盎司蒸餾酒) 3.   臨床相關肝病或嚴重肝損害的病史(Child-Pugh C級) 4.   已改變正常的胃腸道解剖結構(例如，先前的減肥手術或胃束帶)之預存在的狀況 5.   懷疑有機械性胃腸道阻塞史或指示有胃腸道阻塞或感染的當前症狀之病史。 6.   過去3個月內的憩室炎(Diverticulitis) 7.   胃腸道的結構異常或可影響胃腸運動的疾病(例如，已知的小腸細菌過度生長)或狀態 8.   除IBS以外的胃腸道運動病症史(例如，胃輕癱、腸假性梗阻、門失弛緩症、帕金森氏症、多發性硬化症、脊髓損傷)。 9.   嚴重便秘或便秘後遺症 10.  活動性十二指腸或胃潰瘍 11.  孤立性直腸潰瘍症候群病史 12.  有胃腸道惡性腫瘤、炎症性腸病、腹腔疾病的既往史 13.  可能會干擾研究藥物(例如類癌症候群、澱粉樣變性病)的吸收、代謝和/或排泄之結腸炎(缺血、淋巴細胞、膠原或放射誘導的)或肝和/或腎功能的病史 14.  過去6個月內進行闌尾切除術 15.  在接下來的6個月內計劃進行胃腸道或腹部手術 16.  共存的胃食管反流病或功能性消化不良，其症狀主要為IBS症狀 17.  除IBS以外的可能導致腹部疼痛的症狀或診斷(例如，間質性膀胱炎；目前正在用普瑞巴林(pregabalin)或加巴噴丁(gabapentin)治療的纖維肌痛；以及無法控制的腹痛之子宮內膜異位症) 18.  胰腺炎病史、胰腺結構疾病(包含已知或懷疑的胰管阻塞)、膽囊炎、有症狀的膽石症、已知或懷疑的膽管阻塞或Oddi括約肌疾病或功能障礙 19.  乳糖不耐症不受無乳糖飲食控制 20.  症狀性心律不整、心絞痛/缺血、冠狀動脈搭橋術、經皮腔內冠狀動脈成形術、腦血管意外、短暫性腦缺血發作或任何臨床上重要的心臟病的病史或證據。 21.  研究人員認為具有臨床意義的重要心電圖(ECG)異常，使該個體因參加研究而面臨風險 22.  不受控制的高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg)或靜息心律(通過脈搏)＞每分鐘100次 23.  收縮壓≥160 mmHg但＜180 mmHg排除在外，除非研究人員認為該研究可安全進行，並經申辦者指定的醫療監護人同意；必須服用穩定的高血壓藥物至少90天 24.  同時發生的惡性腫瘤或任何惡性病史(最近5年內)，但已成功治療的皮膚非轉移性基底或鱗狀細胞癌除外 25.  由血紅素A1C量＞ 8%定義之不受控制的糖尿病。 26.  會妨礙有意義的研究參與(例如，躁鬱症或精神分裂症；允許治療抑鬱症)之嚴重的精神病或心理疾病 27.  已知或懷疑的HIV或AIDS或無法解釋的警報症狀(例如貧血、胃腸道出血、意外體重減輕、懷疑的惡性腫瘤) 28.  使用任何藥物治療IBS(例如，伊盧多啉(eluxadoline)、利福昔明(rifaximin)、鴉片等)；這些藥物需要至少14天的合適洗脫期 29.  在篩選之前的28天內，正在參加或已經參加研究用化合物、裝置或程序的研究 30.  正在或已經參加維貝格龍的研究 31.  ALT或AST＞正常上限(ULN)的2.0倍，或膽紅素(總膽紅素)＞1.5 x ULN(或是如果繼發於Gilbert症候群或與Gilbert症候群一致的模式，則＞2.0 x ULN) 32.  脂酶(Lipase)＞2 x ULN 33.  估計的腎小球濾過率＜ 30 mL/min/1.73 m² 34.  在研究期間懷孕、護理或計劃懷孕的婦女 35.  對任何研究藥物或其成分的敏感性病史，或研究人員認為禁止研究參與的藥物病或其他過敏史 36.  研究人員認為臨床上重要的醫學或外科病史或任何可能干擾研究參與或混淆評估的狀況

現在已經完全描述本發明，本技藝之通常技術人士將理解可在較寬且等效的條件、製劑和其他參數範圍內進行本發明，而不影響本發明或其任何實施例的範圍。

考量本文揭露之本發明的說明書和實踐，本發明的其他實施例對本技藝之技術人士而言將是顯而易見的。說明書和實施例被認為僅是示例性的，本發明的真實範圍和精神係如以下申請專利範圍所示。

本文引用的所有專利、專利申請案和其他公開文獻均藉由引用而將其全文併入本文。

圖1描繪了在特定族群中估計的暴露於100 mg和75 mg維貝格龍的密度圖的疊加圖。

圖2說明維貝格龍代謝物的化學結構。

Claims (60)

1. 一種治療或預防與腸躁症相關的疼痛之方法，該方法包括對於有需要之個體口服投予維貝格龍(vibegron)。
2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包括口服投予約1 mg至約1000 mg之量的維貝格龍。
3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中維貝格龍之該量為約25 mg至約150 mg。
4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中維貝格龍之該量為約50 mg至約100 mg。
5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中維貝格龍之該量為約50 mg。
6. 如申請專利範圍第4項之方法，其中維貝格龍之該量為約75 mg。
7. 如申請專利範圍第4項之方法，其中維貝格龍之該量為約100 mg。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中該個體具有選自由異常的糞便頻率、異常的糞便形式或一致性、異常的排便(abnormal stool passage)、異常急迫感、排出黏液(passage of mucus)、腫脹(bloating)、腹脹感(feeling of abdominal distension)、腹部不適、排便不全的腸運動(bowel movement)及其組合所組成之群組中的症狀。
9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之方法，其中在投予維貝格龍後，該個體經歷對於異常的排便之改善。
10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中在投予維貝格龍後，該個體經歷較少急迫感。
11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中在投予維貝格龍後，該個體經歷較少的排出黏液、腫脹和/或腹脹感。
12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之方法，其中在投予維貝格龍後，該個體經歷較少的腹部不適。
13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之方法，其中在投予維貝格龍後，該個體經歷較少的排便不全的腸運動。
14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之方法，其中該個體具有腹部不適的症狀，其中該腹部不適具有選自由排便緩解、與糞便頻率變化相關的發病、以及與糞便形式或外觀變化相關的發病所組成的群組的二個特徵。
15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷糞便頻率改變。
16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷糞便頻率增加。
17. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷糞便頻率減少。
18. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之方法，其中該個體在治療期間未經歷糞便頻率變化。
19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷糞便一致性變化。
20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數降低。
21. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷Bristol糞便形式量表(Bristol Stool Form Scale)分數增加。
22. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之方法，其中該個體在治療期間未經歷糞便一致性變化。
23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷胃腸道和/或結腸輸送變化。
24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷胃腸道和/或結腸輸送增加。
25. 如申請專利範圍第1至23項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷腸胃道和/或結腸輸送減少。
26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之方法，其中該個體在治療期間經歷生長抑制素(somatostatin)血漿濃度變化。
27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之方法，其中該個體未經歷選自由鼻咽炎、頭痛、噁心、胃腸炎、腹瀉、便秘及其組合所組成之群組的不良事件的增加。
28. 如申請專利範圍第10至27項中任一項之方法，其中該治療期間是選自由2、4、6、8、10、12、14、16、18和20週所組成之群組。
29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之方法，其中該個體經歷的週平均腹痛分數相較於基線降低。
30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該個體經歷的週平均腹痛分數與基線相比減少至少約百分之30、減少至少約百分之40、減少至少約百分之50、減少至少約百分之60、減少至少約百分之70、減少至少約百分之80、減少至少約百分之90、或減少約百分之100。
31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之方法，其中該個體為人。
32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該人為女性。
33. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該人為男性。
34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之方法，其中該個體的年紀低於約18歲。
35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該個體的年紀是在約6歲至約18歲之間。
36. 如申請專利範圍第1至33項中任一項之方法，其中該個體的年紀高於約18歲。
37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該個體的年紀是在約18歲至約50歲之間。
38. 如申請專利範圍第1至37項中任一項之方法，其中該個體患有IBS-D或IBS-M。
39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該個體患有IBS-D。
40. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該個體患有IBS-M。
41. 如申請專利範圍第1至37項中任一項之方法，其中該個體患有IBS-C。
42. 如申請專利範圍第1至41項中任一項之方法，其中該個體患有嚴重的腎損害。
43. 如申請專利範圍第1至42項中任一項之方法，其中該個體患有中度的腎損害。
44. 如申請專利範圍第1至43項中任一項之方法，其中該個體同時接受、服用或以其他方式暴露於至少一種額外的治療劑。
45. 如申請專利範圍第44項中之方法，其中該至少一種治療劑是選自腸躁症候群的治療劑、腹瀉的治療劑、便秘的治療劑、腹痛的改善劑、消化道運動調節劑、消化道運動活化劑、抗憂鬱劑、抗焦慮劑或其組合。
46. 如申請專利範圍第44項中之方法，其中該至少一種治療劑是選自由鳥苷酸環化酶2C促效劑、μ-類鴉片受體促效劑、κ-類鴉片受體促效劑、及其組合所組成的群組。
47. 如申請專利範圍第44項中之方法，其中該至少一種治療劑是CYP3A/P-醣蛋白抑制劑。
48. 如申請專利範圍第1至47項中任一項之方法，其中維貝格龍係每天投予一次。
49. 如申請專利範圍第1至47項中任一項之方法，其中維貝格龍係每天投予二次。
50. 如申請專利範圍第1至49項中任一項之方法，其中維貝格龍與膳食一起投予。
51. 如申請專利範圍第1至49項中任一項之方法，其中維貝格龍不與膳食一起投予。
52. 如申請專利範圍第1至51項中任一項之方法，其中以游離鹼投予維貝格龍。
53. 如申請專利範圍第1至51項中任一項之方法，其中以其醫藥上可接受的鹽投予維貝格龍。
54. 一種用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍。
55. 如申請專利範圍第54項之用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍，其中維貝格龍的投予量為約1 mg至約1000 mg。
56. 如申請專利範圍第54項之用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍，其中與腸躁症候群相關之該疼痛是由選自由異常的糞便頻率、異常的糞便形式或一致性、異常的排便(abnormal stool passage)、異常急迫感、排出黏液(passage of mucus)、腫脹、腹脹感、腹部不適、排便不全的腸運動及其組合所組成的群組之症狀引起的。
57. 如申請專利範圍第54項之用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍，其中與腸噪症相關之該疼痛係與腹部不適相關，其中該腹部不適具有選自由排便緩解、與糞便頻率變化相關的發病、以及與糞便形式或外觀變化相關的發病所組成的群組的二個特徵。
58. 如申請專利範圍第54項之用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍，其中該疼痛與IBS-D或IBS-M或IBS-C相關。
59. 如申請專利範圍第54項之用於與腸躁症候群相關之疼痛的治療或預防的維貝格龍，其中維貝格龍係作為與下列者的組合藥物提供：用於腸躁症候群治療之額外的治療劑、腹瀉的治療劑、便秘的治療劑、腹痛的改善劑、消化道運動調節劑、消化道運動活化劑、抗憂鬱劑、抗焦慮劑，其中維貝格龍與該治療劑係同時、依序或分開提供。
60. 一種用於製備用於治療或預防與腸躁症候群相關之疼痛的藥物的維貝格龍。

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