NO337656B1 - Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi - Google Patents

Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi Download PDF

Info

Publication number
NO337656B1
NO337656B1 NO20063960A NO20063960A NO337656B1 NO 337656 B1 NO337656 B1 NO 337656B1 NO 20063960 A NO20063960 A NO 20063960A NO 20063960 A NO20063960 A NO 20063960A NO 337656 B1 NO337656 B1 NO 337656B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ospemifene
symptoms
use according
food intake
compound
Prior art date
Application number
NO20063960A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063960L (no
Inventor
Markku Anttila
Original Assignee
Hormos Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34837941&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337656(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hormos Medical Corp filed Critical Hormos Medical Corp
Publication of NO20063960L publication Critical patent/NO20063960L/no
Publication of NO337656B1 publication Critical patent/NO337656B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE
Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi. Det oppnås økt biotilgjengelighet av ospemifen og nært beslektede forbindelser, ved peroral administrering av forbindelsene i sammenheng med næringsinntak.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
"SERM" (selective estrogen receptor modulators) har både østrogenlignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Virkningene kan være vevsspesifikke som i tilfellet tamoksifen og toremifen, som har østrogenlignende effekter i ben, partielle østrogenlignende effekter i uterus og leveren og ren antiøstrogeneffekt ved brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoksifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Ifølge publisert informasjon er det mer sannsynlig at SERM forårsaker menopausale symptomer enn å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler for eldre kvinner; idet de nedsetter total og LDL kolesterol, og derved minsker risikoen for kardiovaskulære sykdommer, og de kan forhindre osteoporose og hemme vekst av brystkreft hos post-menopausale kvinner. Også nesten rene antiøstrogener er under utvikling.
Ospemifen er Z-isomeren av forbindelsen med formel (I)
og den er én av hovedmetabolittene av toremifen, og er kjent for å være en østrogen-agonist og -antagonist (Kangas, 1990; International patent publications WO 96/07402 og WO 97/32574). Forbindelsen kalles også (deaminohydroksy)-toremifen og den er også kjent under koden FC-1271a. Ospemifen har relativt svake østrogene og antiøstrogene virkninger i de klassiske hormontestene
(Kangas, 1990). Det har anti-osteoporosevirkninger og nedsetter total og LDL kolesterolnivåer i både forsøksmodeller og hos forsøkspersoner (International patent publications WO 96/07402 og WO 97/32574). Det har også antitumor-aktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutvikling i en dyremodell av brystkreft. Ospemifen er også det første SERM som har vist seg å ha fordelaktige effekter på klimakteriesyndromer hos friske kvinner. Anvendelsen av ospemifen til behandlingen av visse klimakteriske forstyrrelser hos postmenopausale kvinner, nemlig vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon, er omtalt i WO 02/07718. Den publiserte patentsøknad WO 03/103649 beskriver anvendelsen av ospemifen til inhibering av atrofi og til behandlingen eller forebyggelsen av atrofi-relaterte sykdommer eller forstyrrelser hos kvinner, spesielt hos kvinner under eller etter menopausen. En særlig form av atrofi som kan inhiberes er urogenital atrofi som kan inndeles i to undergrupper: urinale symptomer og vaginale symptomer.
Ospemifen er en sterkt lipofil forbindelse. Selv om ospemifen har en utmerket tolererbarhet, er et problem den lave vannløselighet og relativt lave biotilgjengelighet. Ved peroral administrering er derfor den anbefalte døgndose ca. 60 mg eller mer.
Det er stort behov for administreringsmetoder som resulterer i forbedret biotilgjengelighet av ospemifen, og effekten av inntak av ospemifen med næringen er derfor blitt studert.
FORMÅL OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen vedrører følgelig anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en ester derav, for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller
forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi for administrering oralt til individet i sammenheng med næringsinntak som har næringsverdi og som forårsaker sekresjon av gallesyrer for å forøke biotilgjengeligheten av forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav. Idet forbindelsen (I) er ospemifen.
Ved den perorale metoden for administrering av ospemifen, er biotilgjengeligheten av medikamentet vesentlig forbedret.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=24) av ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler) og etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler). Figur 2 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=12) av ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler); etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (stjerner). Figur 3 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=12) av ospemifen-metabolitten 4-hydroksy-ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne trekanter), etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte trekanter) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (kryss).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Selv om det tidligere er kjent at enkelte lipofile medikamenter kan ha fordel av at medikamentet administreres i forbindelse med næringsinntak, var styrken av effekten av næringsinntak på den ospemifen-biotilgjengelighet som ble oppnådd under de foreliggende undersøkelser, meget overraskende. Særlig sammenlignet med oppførselen av andre SERM, er næringseffekten på ospemifen bemerkelses-verdig. Det ble funnet (Anttila, M., 1997) at næringsinntaket ikke hadde noen positiv effekt på biotilgjengeligheten av toremifen, som i likhet med ospemifen også har lav vannløselighet. Det ble observert at næringsinntak faktisk retarderte absorpsjonen av toremifen. Det har også vært rapportert at administreringen av raloxifen, et annet SERM, sammen med et standardisert fettrikt måltid, øker absorpsjonen av raloxifen litt, men at den ikke fører til klinisk betydningsfulle endringer i systemisk eksponering. Mens næringsinntaket bare bevirker en 20% økning av raloxifen-absorpsjon, er effekten på ospemifen-absorpsjon en 2-3 gangers økning.
Betegnelsen "næring" skal her forstås å dekke ethvert spiselig næringsmiddel som haren næringsverdi som energileverandør. Næringsmidlet kan således være en fast, halvfast eller flytende substans som omfatter én eller flere av de basale ingrediensene karbohydrater, fett og proteiner.
En høy andel av fett eller en høy energiverdi i næringsinntaket er overraskende nok ikke avgjørende for å oppnå en høy biotilgjengelighet av ospemifen. Heller ikke er mengden av næringsinntak avgjørende for den gunstige effekt.
Det antas at sekresjonen av gallesyrer kan spille en viktig rolle for den forbedrede biotilgjengelighet, og ethvert næringsmiddel som er i stand til å bevirke sekresjon av gallesyrer forventes derfor å virke.
Medikamentet anses administrert i sammenheng med næringsinntaket dersom medikamentet administreres til et tidspunkt kort før start av næringsinntaket, under næringsinntaket eller relativt kort tid etter at næringsinntaket er avsluttet. Et foretrukket tidsområde begynner 1 time før start av næringsinntaket og ender 2 timer etter start av næringsinntaket. Mer foretrukket administreres medikamentet til et tidspunkt som er innen det angitte område for begynnelse, til et tidspunkt under næringsinntaket og til å slutte 1 time etter at næringsinntaket ble startet. Mest er det å foretrekke at medikamentet administreres under næringsinntaket eller et tidspunkt som ikke er senere enn 0,5 timer etter start av næringsinntaket.
Fremgangsmåten for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen og beslektede forbindelser heri er særlig anvendelig ved behandling av kvinner under eller etter menopausen. Fremgangsmåten er imidlertid ikke begrenset til kvinner i denne aldersgruppe.
Betegnelsen "metabolitt" skal dekke enhver ospemifen- eller (deamino-hydroksy)-toremifen-metabolitt som allerede er oppdaget eller gjenstår å oppdage. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes oksydasjonsmetabolittene nevnt i Kangas (1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII, og andre metabolitter av forbindelsen. Den viktigste metabolitt av ospemifen er 4-hydroksy-ospemifen, som har formelen
Anvendelsen av blandinger av isomerer av forbindelse (I) inkluderes også i denne oppfinnelse.
Fremgangsmåten for å øke biotilgjengelighet er nyttig ved enhver anvendelse av ospemifen, spesielt når forbindelsen benyttes til behandling eller forebyggelse av osteoporose eller til behandling eller forebyggelse av symptomer relatert til hudatrofi eller til epitel- eller mukosa-atrofi.
En særlig form av atrofi som kan inhiberes ved å administrere ospemifen, er urogenital atrofi. Symptomer relatert til urogenital atrofi kan deles i to undergrupper, urinale symptomer og vaginale symptomer. Som eksempler på urinale symptomer kan nevnes miksjonsforstyrrelser, dysuri, hematuri, urinerings-hyppighet, urge-følelse, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, urgeinkontinens og ufrivillig urinlekkasje. Som eksempler på vaginale symptomer kan nevnes irritasjon, svie, brenning, luktende utflod, infeksjoner, leukorre, pruritus vulvae, trykkfølelse og postkoital blødning.
I henhold til tidligere data forventes den optimale kliniske dose av ospemifen å være høyere enn 25 mg per dag og lavere enn 100 mg per dag. En særlig foretrukket døgndose har vært foreslått i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg per dag) viser ospemifen egenskaper som mer ligner de for tamoksifen og toremifen. Som følge av den økte biotilgjengelighet i henhold til fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, kan det forventes at den samme terapeutiske effekt kan oppnås med doser som er lavere enn de som tidligere har vært anbefalt.
Denne oppfinnelse vil bli omtalt mer detaljert i den etterfølgende eksperimentelle del.
EKSPERIMENTELL DEL
To kliniske studier ble foretatt for å bestemme biotilgjengeligheten av ospemifen hos friske menn etter inntak av en kaloririk (860 kcal) og fettrik frokost sammenlignet med biotilgjengeligheten av ospemifen administrert i fastende tilstand (studie A). I en separat studie (studie B) ble biotilgjengeligheten av ospemifen etter inntak av kalorifattig (300 kcal) frokost med lite fett bestemt, og resultatene ble sammenlignet med de oppnådd i studie A (dvs. ospemifen biotilgjengelighet etter inntak av kaloririk frokost med høyt fettinnhold eller etter ospemifenadministrering i fastende tilstand.
Studie A
I studie A fikk 24 friske forsøkspersoner (gjennomsnittsalder 23,8 år, gjennomsnittlig BMI 22,8 kg/m<2>) perorale enkeltdoser av 60 mg ospemifen, 1 gang i mett tilstand etter inntak av en standardisert fettrik frokost med høyt kaloriinnhold og en gang etter faste over natten. Blodprøver for farmakokinetiske målinger ble tatt i løpet av 72 timer i hver studieperiode. En utvaskingsperiode mellom de to behandlingene var minst 2 uker. Frokosten besto av følgende ingredienser: to egg stekt i smør (50 g), to baconstrimler (34 g), to skiver toast med smør (50 g), 60 g brunede hakkede poteter og 240 mL helmelk (fettprosent = 3,5%). Måltidet ga ca. 150, 170 og 540 kcal fra henholdsvis protein, karbohydrat og fett.
Ospemifen administrert i forbindelse med kaloririkt festmåltid med høyt fettinnhold: Etter en faste over natten på minst 10 timer på studiestedet, ble personene gitt det ovenfor beskrevne festmåltid 30 minutter før ospemifendosering (60 mg tablett). Måltidet måtte inntas i løpet av 30 minutter umiddelbart etterfulgt av administrering av ospemifen.
Ospemifenadministrering i fastende tilstand:
Etter faste over natten i minst 10 timer på studiestedet ble personene gitt en ospemifentablett (60 mg) med 240 mL vann. Mat var ikke tillatt før minst 4 timer etter ospemifendosen.
Resultater fra studie A
En betydelig effekt av næringsinntak på biotilgjengeligheten av ospemifen og dets hovedmetabolitt 4-hydroksy-ospemifen ble observert. Figur 1 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler) og etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler). Resultatene av denne studie viste klart at ospemifen-biotilgjengeligheten ble forbedret ved samtidig inntak av ospemifen og et måltid.
Som følge av de overraskende og lovende resultater av denne studien, ble det bestemt å foreta en andre studie (studie B nedenfor) for å finne ut effekten av et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold og biotilgjengeligheten av ospemifen.
Studie B
I studie B ble 12 friske menn (gjennomsnittsalder 23,8 år, gjennomsnittlig BMI 22,3 kg/m<2>) av de 24 personene i studie A gitt ospemifen administrert i kombinasjon med inntaket av et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold. Resultatene ble sammenlignet med de oppnådd i studie A for de samme individene.
Ospemifenadministrering i forbindelse med et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold: Sammensetningen av den lette frokosten (ca. 300 kcal) var som følger: to skiver toast med margarin (5 g, fettinnhold 60%), 6 skiver (30 g) agurk, 240 mL skummet (fettfri) melk og 100 mL appelsinjuice. Testmåltidet ga ca. 50, 180 og 70 kcal fra henholdsvis protein, karbohydrat og fett.
Etter faste over natten i minst 10 timer på studiestedet ble personene gitt det ovenfor beskrevne festmåltid 30 minutter før ospemifendosering (60 mg
tablett). Måltidet måtte inntas i løpet av de 30 minuttene umiddelbart etterfulgt av administrering av ospemifen.
Resultater fra studie B
Figur 2 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler;
data oppnådd i studie A); etter en kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler; data oppnådd i Studie A) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (stjerner). Figur 3 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifenmetabolitten 4-hydroksy-ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne trekanter; data oppnådd i studie A); etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte trekanter; data oppnådd i studie A) og et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (kryss).
Resultatene av denne studien viste klart at biotilgjengeligheten av ospemifen også ble økt ved samtidig inntak av ospemifen og et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold. Selv om fettinnholdet i måltidet med lavt fettinnhold var meget lavere enn det for det fettrike måltidet, var biotilgjengeligheten av ospemifen bare svakt lavere for måltidet med lavt fettinnhold. Det kan derfor trekkes den konklusjon at effekten av mat på ospemifen-biotilgjengeligheten ikke avhenger av fettinnholdet av det inntatte måltid. Stimulering av gallestrømmen som følge av inntaket av måltidet kan i stedet øke solubiliseringen av ospemifen.
REFERANSER
Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, suppl 8: 1144, 1997.
Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990.
Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect8: 531-539, 1995.

Claims (12)

1. Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en ester derav, for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi for administrering oralt til individet i sammenheng med næringsinntak som har næringsverdi og som forårsaker sekresjon av gallesyrer for å forøke biotilgjengeligheten av forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen (I) er ospemifen.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som er i området definert ved 1 time før start av næringsinntaket og 2 timer etter start av næringsinntaket.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som er i området definert å begynne ved tidspunktet i løpet av næringsinntaket og slutte 1 time etter at næringsinntaket ble startet.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som ikke er senere enn 0,5 timer etter start av næringsinntaket.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene er vaginale symptomer.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor symptomene er urinale symptomer.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor anvendelsen er for behandling av symptomer relatert til epitel- eller mukosa-atrofi.
9. Anvendelse ifølge krav 3, hvor anvendelsen er for behandling av symptomer relatert til epitel- eller mukosa-atrofi.
10. Anvendelse ifølge krav 3, idet anvendelsen er for behandling av symptomer relatert til epitel- eller mukosa-atrofi og hvor forbindelsen med formel (I) er ospemifen.
11. Anvendelse ifølge krav 2, hvor ospemifen administreres i en oral doseringsform og hvor doseringsmengden er 60 mg/dag.
12. Anvendelse ifølge krav 2, hvor symptomene er vaginale symptomer, ospemifen administreres i en oral doseringsform og hvor doseringsmengden er 60 mg/dag.
NO20063960A 2004-02-13 2006-09-05 Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi NO337656B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/777,211 US8236861B2 (en) 2004-02-13 2004-02-13 Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
PCT/FI2005/000018 WO2005077350A1 (en) 2004-02-13 2005-01-14 Method for enhancing the bioavailability of ospemifene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063960L NO20063960L (no) 2006-11-03
NO337656B1 true NO337656B1 (no) 2016-05-23

Family

ID=34837941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063960A NO337656B1 (no) 2004-02-13 2006-09-05 Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi
NO20151603A NO339190B1 (no) 2004-02-13 2015-11-25 Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av seksuell dysfunksjon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20151603A NO339190B1 (no) 2004-02-13 2015-11-25 Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av seksuell dysfunksjon

Country Status (22)

Country Link
US (5) US8236861B2 (no)
EP (1) EP1713458B1 (no)
JP (2) JP5577011B2 (no)
CN (1) CN1925847A (no)
AT (1) ATE387910T1 (no)
AU (1) AU2005211958B2 (no)
BE (1) BE2015C033I2 (no)
BR (1) BRPI0507661A (no)
CA (1) CA2556089C (no)
CY (2) CY1111014T1 (no)
DE (1) DE602005005165T2 (no)
DK (1) DK1713458T5 (no)
ES (1) ES2302177T3 (no)
HU (1) HUS1500030I1 (no)
LT (1) LTC1713458I2 (no)
LU (1) LU92736I2 (no)
MX (1) MXPA06009274A (no)
NO (2) NO337656B1 (no)
PL (1) PL1713458T3 (no)
PT (1) PT1713458E (no)
RU (1) RU2385716C2 (no)
WO (1) WO2005077350A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8642079B2 (en) * 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
ES2392344T3 (es) 2004-05-04 2012-12-07 Hormos Medical Ltd. Formulaciones orales líquidas de ospemifeno
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
CA2628964A1 (en) * 2005-11-09 2007-09-07 Hormos Medical Ltd. Formulations of fispemifene
MX2008006885A (es) * 2005-11-28 2008-10-20 Gtx Inc Agentes de enlace de receptores nucleares.
US8158828B2 (en) * 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8546451B2 (en) * 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
EP2121553B1 (en) * 2007-02-14 2012-06-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
US7504530B2 (en) * 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
CN103739456A (zh) * 2013-12-03 2014-04-23 镇江圣安医药有限公司 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用
GR1009542B (el) 2018-04-25 2019-06-07 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων
HRP20231447T1 (hr) 2018-05-11 2024-03-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Postupci za povećanje bioraspoloživosti i izloženosti naponski upravljanog otvarača kalijevih kanala

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO2002007718A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Hormos Medical Corporation Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause
WO2003103649A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Hormos Medical Corporation Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9207437D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
US6219674B1 (en) * 1999-11-24 2001-04-17 Classen Immunotherapies, Inc. System for creating and managing proprietary product data
US6653639B1 (en) * 2000-10-17 2003-11-25 Nikon Corporation Chuck for mounting reticle to a reticle stage
WO2002069254A2 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Classen Immunotherapies, Inc. Improved algorithms and methods for products safety
FR2826811B1 (fr) 2001-06-27 2003-11-07 France Telecom Procede d'authentification cryptographique
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US20050187302A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-25 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover
US8642079B2 (en) * 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
US20060293294A1 (en) 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996007402A1 (en) * 1994-09-07 1996-03-14 Orion-Yhtymä Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
WO2002007718A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Hormos Medical Corporation Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause
WO2003103649A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Hormos Medical Corporation Method for the inhibition of atrophy or for treatment or prevention of atrophy-related symptoms in women

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507661A (pt) 2007-07-17
JP5577011B2 (ja) 2014-08-20
ES2302177T3 (es) 2008-07-01
WO2005077350A1 (en) 2005-08-25
US8772353B2 (en) 2014-07-08
CA2556089C (en) 2013-04-02
CY2015027I1 (el) 2016-04-13
CA2556089A1 (en) 2005-08-25
DE602005005165D1 (de) 2008-04-17
EP1713458B1 (en) 2008-03-05
DE602005005165T2 (de) 2009-04-30
HUS1500030I1 (hu) 2015-08-28
US8236861B2 (en) 2012-08-07
LTPA2015023I1 (lt) 2015-08-25
CN1925847A (zh) 2007-03-07
NO20063960L (no) 2006-11-03
AU2005211958A1 (en) 2005-08-25
US9855224B2 (en) 2018-01-02
US9241915B2 (en) 2016-01-26
AU2005211958B2 (en) 2010-11-25
RU2385716C2 (ru) 2010-04-10
PL1713458T3 (pl) 2008-08-29
ATE387910T1 (de) 2008-03-15
LU92736I2 (fr) 2015-08-10
US20050182143A1 (en) 2005-08-18
US8470890B2 (en) 2013-06-25
CY2015027I2 (el) 2016-04-13
RU2006132719A (ru) 2008-03-20
LTC1713458I2 (lt) 2017-06-26
DK1713458T3 (da) 2008-07-07
NO20151603L (no) 2006-11-03
US20140303259A1 (en) 2014-10-09
US20160101065A1 (en) 2016-04-14
US20120270952A1 (en) 2012-10-25
DK1713458T5 (da) 2008-09-29
CY1111014T1 (el) 2015-06-11
BE2015C033I2 (no) 2024-08-08
US20130324614A1 (en) 2013-12-05
JP6023119B2 (ja) 2016-11-09
JP2007522190A (ja) 2007-08-09
MXPA06009274A (es) 2007-04-16
PT1713458E (pt) 2008-05-07
NO339190B1 (no) 2016-11-14
JP2014141533A (ja) 2014-08-07
EP1713458A1 (en) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339190B1 (no) Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av seksuell dysfunksjon
Bedell et al. The pros and cons of plant estrogens for menopause
NO336612B1 (no) Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urininkontinens i en kvinne
AU2017206480B2 (en) Composition, containing Loganin or a derivative thereof as an active ingredient for preventing, remedying, or treating female climacteric syndrome
Dhiman et al. Alterations in gallbladder emptying and bile retention in the absence of changes in bile lithogenicity in postmenopausal women on hormone replacement therapy
KR20070022220A (ko) 오스페미펜의 생물학적 이용가능성 강화방법
NO343582B1 (no) Oral medikamentformulering omfattende ospemifen
Lee et al. Scenario 4: Choice of hormone replacement therapy (HRT)
FRANKLIN Raloxifene Has Breast Ca Benefits but Stroke Risks