NO20151603L - Fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen - Google Patents
Fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifenInfo
- Publication number
- NO20151603L NO20151603L NO20151603A NO20151603A NO20151603L NO 20151603 L NO20151603 L NO 20151603L NO 20151603 A NO20151603 A NO 20151603A NO 20151603 A NO20151603 A NO 20151603A NO 20151603 L NO20151603 L NO 20151603L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ospemifene
- food intake
- use according
- compound
- administered
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 29
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 28
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 abstract description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 28
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 17
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 5
- WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=C(O)C=C1 WFTBLFDILSTJOO-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065019 Coital bleeding Diseases 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000021891 Micturition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008350 Pruritus Vulvae Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010064921 Urinary tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Det beskrives en fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk aktivt salt, en ester eller en metabolitt derav, hvor nevnte forbindelse administreres vedkommende peroralt i forbindelse med næringsinntaket. Behandlingen eller forebyggelsen av osteoporose, hudatrofi, epitel- og mukosa-atrofi, så vel som behandling eller forebyggelse av urinale eller vaginale symptomer, beskrives også.
Description
FREMGANGSMÅTE FOR Å ØKE BIOTILGJENGELIGHETEN AV OSPEMIFEN
OPPFINNELSESOMRÅDE
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen og nært beslektede forbindelser, ved peroral administrering av forbindelsene i sammenheng med næringsinntak.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
De publikasjoner og annet materiale som her er benyttet til å illustrere bak-grunnen for oppfinnelsen, og særlig tilfeller for å gi ytterligere detaljer angående praksis, inkorporeres herved ved referanse.
"SERM" (selective estrogen receptor modulators) har både østrogenlignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Virkningene kan være vevsspesifikke som i tilfellet tamoksifen og toremifen, som har østrogenlignende effekter i ben, partielle østrogenlignende effekter i uterus og leveren og ren antiøstrogeneffekt ved brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoksifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Ifølge publisert informasjon er det mer sannsynlig at SERM forårsaker menopausale symptomer enn å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler for eldre kvinner; idet de nedsetter total og LDL kolesterol, og derved minsker risikoen for kardiovaskulære sykdommer, og de kan forhindre osteoporose og hemme vekst av brystkreft hos post-menopausale kvinner. Også nesten rene antiøstrogener er under utvikling.
Ospemifen erZ-isomeren av forbindelsen med formel (I)
og den er én av hovedmetabolittene av toremifen, og er kjent for å være en østrogen-agonist og-antagonist (Kangas, 1990; International patent publications
WO 96/07402 og WO 97/32574). Forbindelsen kalles også (deaminohydroksy)-toremifen og den er også kjent under koden FC-1271a. Ospemifen har relativt svake østrogene og antiøstrogene virkninger i de klassiske hormontestene (Kangas, 1990). Det har anti-osteoporosevirkninger og nedsetter total og LDL kolesterolnivåer i både forsøksmodeller og hos forsøkspersoner (International patent publications WO 96/07402 og WO 97/32574). Det har også antitumor-aktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutvikling i en dyremodell av brystkreft. Ospemifen er også det første SERM som har vist seg å ha fordelaktige effekter på klimakteriesyndromer hos friske kvinner. Anvendelsen av ospemifen til behandlingen av visse klimakteriske forstyrrelser hos postmenopausale kvinner, nemlig vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon, er omtalt i WO 02/07718. Den publiserte patentsøknad WO 03/103649 beskriver anvendelsen av ospemifen til inhibering av atrofi og til behandlingen eller forebyggelsen av atrofi-relaterte sykdommer eller forstyrrelser hos kvinner, spesielt hos kvinner under eller etter menopausen. En særlig form av atrofi som kan inhiberes er urogenital atrofi som kan inndeles i to undergrupper: urinale symptomer og vaginale symptomer.
Ospemifen er en sterkt lipofil forbindelse. Selv om ospemifen har en utmerket tolererbarhet, er et problem den lave vannløselighet og relativt lave biotilgjengelighet. Ved peroral administrering er derfor den anbefalte døgndose ca. 60 mg eller mer.
Det er stort behov for administreringsmetoder som resulterer i forbedret biotilgjengelighet av ospemifen, og effekten av inntak av ospemifen med næringen er derfor blitt studert.
FORMÅL OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret peroral metode for administrering av ospemifen, hvor biotilgjengeligheten av medikamentet er vesentlig forbedret.
Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av en forbindelse med formel (I) eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en metabolitt derav, hvor nevnte forbindelse administreres vedkommende i forbindelse med næringsinntaket.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=24) av ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler) og etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler). Figur 2 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=12) av ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler); etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (stjerner). Figur 3 viser den midlere serumkonsentrasjon hos menn (n=12) av ospemifen-metabolitten 4-hydroksy-ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne trekanter), etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte trekanter) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (kryss).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Selv om det tidligere er kjent at enkelte lipofile medikamenter kan ha fordel av at medikamentet administreres i forbindelse med næringsinntak, var styrken av effekten av næringsinntak på den ospemifen-biotilgjengelighet som ble oppnådd under de foreliggende undersøkelser, meget overraskende. Særlig sammenlignet med oppførselen av andre SERM, er næringseffekten på ospemifen bemerkelses-verdig. Det ble funnet (Anttila, M., 1997) at næringsinntaket ikke hadde noen positiv effekt på biotilgjengeligheten av toremifen, som i likhet med ospemifen også har lav vannløselighet. Det ble observert at næringsinntak faktisk retarderte absorpsjonen av toremifen. Det har også vært rapportert at administreringen av raloxifen, et annet SERM, sammen med et standardisert fettrikt måltid, øker absorpsjonen av raloxifen litt, men at den ikke fører til klinisk betydningsfulle endringer i systemisk eksponering. Mens næringsinntaket bare bevirker en 20% økning av raloxifen-absorpsjon, er effekten på ospemifen-absorpsjon en 2-3 gangers økning.
Betegnelsen "næring" skal her forstås å dekke ethvert spiselig næringsmiddel som har en næringsverdi som energileverandør. Næringsmidlet kan således være en fast, halvfast eller flytende substans som omfatter én eller flere av de basale ingrediensene karbohydrater, fett og proteiner.
En høy andel av fett eller en høy energiverdi i næringsinntaket er overraskende nok ikke avgjørende for å oppnå en høy biotilgjengelighet av ospemifen. Heller ikke er mengden av næringsinntak avgjørende for den gunstige effekt.
Det antas at sekresjonen av gallesyrer kan spille en viktig rolle for den forbedrede biotilgjengelighet, og ethvert næringsmiddel som er i stand til å bevirke sekresjon av gallesyrer forventes derfor å virke.
Medikamentet anses administrert i sammenheng med næringsinntaket dersom medikamentet administreres til et tidspunkt kort før start av næringsinntaket, under næringsinntaket eller relativt kort tid etter at næringsinntaket er avsluttet. Et foretrukket tidsområde begynner 1 time før start av næringsinntaket og ender 2 timer etter start av næringsinntaket. Mer foretrukket administreres medikamentet til et tidspunkt som er innen det angitte område for begynnelse, til et tidspunkt under næringsinntaket og til å slutte 1 time etter at næringsinntaket ble startet. Mest er det å foretrekke at medikamentet administreres under næringsinntaket eller et tidspunkt som ikke er senere enn 0,5 timer etter start av næringsinntaket.
Fremgangsmåten for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen og beslektede forbindelser i henhold til denne oppfinnelse er særlig anvendelig ved behandling av kvinner under eller etter menopasuen. Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til kvinner i denne aldersgruppe.
Betegnelsen "metabolitt" skal dekke enhver ospemifen- eller (deamino-hydroksy)-toremifen-metabolitt som allerede er oppdaget eller gjenstår å oppdage. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes oksydasjonsmetabolittene nevnt i Kangas (1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII, og andre metabolitter av forbindelsen. Den viktigste metabolitt av ospemifen er 4-hydroksy-ospemifen, som har formelen
Anvendelsen av blandinger av isomerer av forbindelse (I) inkluderes også i denne oppfinnelse.
Fremgangsmåten for å øke biotilgjengelighet er nyttig ved enhver anvendelse av ospemifen, spesielt når forbindelsen benyttes til behandling eller forebyggelse av osteoporose eller til behandling eller forebyggelse av symptomer relatert til hudatrofi eller til epitel- eller mukosa-atrofi.
En særlig form av atrofi som kan inhiberes ved å administrere ospemifen, er urogenital atrofi. Symptomer relatert til urogenital atrofi kan deles i to undergrupper, urinale symptomer og vaginale symptomer. Som eksempler på urinale symptomer kan nevnes miksjonsforstyrrelser, dysuri, hematuri, urinerings-hyppighet, urge-følelse, urinveisinfeksjoner, urinveisinflammasjon, nokturi, urininkontinens, urgeinkontinens og ufrivillig urinlekkasje. Som eksempler på vaginale symptomer kan nevnes irritasjon, svie, brenning, luktende utflod, infeksjoner, leukorre, pruritus vulvae, trykkføielse og postkoital blødning.
I henhold til tidligere data forventes den optimale kliniske dose av ospemifen å være høyere enn 25 mg per dag og lavere enn 100 mg per dag. En særlig foretrukket døgndose har vært foreslått i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg per dag) viser ospemifen egenskaper som mer ligner de for tamoksifen og toremifen. Som følge av den økte biotilgjengelighet i henhold til fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse, kan det forventes at den samme terapeutiske effekt kan oppnås med doser som er lavere enn de som tidligere har vært anbefalt.
Denne oppfinnelse vil bli omtalt mer detaljert i den etterfølgende ikke-begrensende eksperimentelle del.
EKSPERIMENTELL DEL
To kliniske studier ble foretatt for å bestemme biotilgjengeligheten av ospemifen hos friske menn etter inntak av en kaloririk (860 kcal) og fettrik frokost sammenlignet med biotilgjengeligheten av ospemifen administrert i fastende tilstand (studie A). I en separat studie (studie B) ble biotilgjengeligheten av ospemifen etter inntak av kalorifattig (300 kcal) frokost med lite fett bestemt, og resultatene ble sammenlignet med de oppnådd i studie A (dvs. ospemifen biotilgjengelighet etter inntak av kaloririk frokost med høyt fettinnhold eller etter ospemifenadministrering i fastende tilstand.
Studie A
I studie A fikk 24 friske forsøkspersoner (gjennomsnittsalder 23,8 år, gjennomsnittlig BMI 22,8 kg/m<2>) perorale enkeltdoser av 60 mg ospemifen, 1 gang i mett tilstand etter inntak av en standardisert fettrik frokost med høyt kaloriinnhold og en gang etter faste over natten. Blodprøver for farmakokinetiske målinger ble tatt i løpet av 72 timer i hver studieperiode. En utvaskingsperiode mellom de to behandlingene var minst 2 uker. Frokosten besto av følgende ingredienser: to egg stekt i smør (50 g), to baconstrimler (34 g), to skiver toast med smør (50 g), 60 g brunede hakkede poteter og 240 mL helmelk (fettprosent = 3,5%). Måltidet ga ca. 150, 170 og 540 kcal fra henholdsvis protein, karbohydrat og fett.
Ospemifen administrert i forbindelse med kaloririkt testmåltid med høyt fettinnhold: Etter en faste over natten på minst 10 timer på studiestedet, ble personene gitt det ovenfor beskrevne testmåltid 30 minutter før ospemifendosering (60 mg tablett). Måltidet måtte inntas i løpet av 30 minutter umiddelbart etterfulgt av administrering av ospemifen.
Ospemifenadministrering i fastende tilstand:
Etter faste over natten i minst 10 timer på studiestedet ble personene gitt en ospemifentablett (60 mg) med 240 ml_ vann. Mat var ikke tillatt før minst 4 timer etter ospemifendosen.
Resultater fra studie A
En betydelig effekt av næringsinntak på biotilgjengeligheten av ospemifen og dets hovedmetabolitt 4-hydroksy-ospemifen ble observert. Figur 1 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifen versus tid etter administrering av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler) og etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler). Resultatene av denne studie viste klart at ospemifen-biotilgjengeligheten ble forbedret ved samtidig inntak av ospemifen og et måltid.
Som følge av de overraskende og lovende resultater av denne studien, ble det bestemt å foreta en andre studie (studie B nedenfor) for å finne ut effekten av et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold og biotilgjengeligheten av ospemifen.
Studie B
I studie B ble 12 friske menn (gjennomsnittsalder 23,8 år, gjennomsnittlig BMI 22,3 kg/m<2>) av de 24 personene i studie A gitt ospemifen administrert i kombinasjon med inntaket av et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold. Resultatene ble sammenlignet med de oppnådd i studie A for de samme individene.
Ospemifenadministrering i forbindelse med et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold: Sammensetningen av den lette frokosten (ca. 300 kcal) var som følger: to skiver toast med margarin (5 g, fettinnhold 60%), 6 skiver (30 g) agurk, 240 ml_ skummet (fettfri) melk og 100 ml_ appelsinjuice. Testmåltidet ga ca. 50, 180 og 70 kcal fra henholdsvis protein, karbohydrat og fett.
Etter faste over natten i minst 10 timer på studiestedet ble personene gitt det ovenfor beskrevne testmåltid 30 minutter før ospemifendosering (60 mg
tablett). Måltidet måtte inntas i løpet av de 30 minuttene umiddelbart etterfulgt av administrering av ospemifen.
Resultater fra studie B
Figur 2 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne sirkler; data oppnådd i studie A); etter en kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte sirkler; data oppnådd i Studie A) og etter et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (stjerner). Figur 3 viser den midlere serumkonsentrasjon av ospemifenmetabolitten 4-hydroksy-ospemifen versus tid etter administreringen av en 60 mg ospemifentablett i fastende tilstand (åpne trekanter; data oppnådd i studie A); etter et kaloririkt måltid med høyt fettinnhold (fylte trekanter; data oppnådd i studie A) og et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold (kryss).
Resultatene av denne studien viste klart at biotilgjengeligheten av ospemifen også ble økt ved samtidig inntak av ospemifen og et kalorifattig måltid med lavt fettinnhold. Selv om fettinnholdet i måltidet med lavt fettinnhold var meget lavere enn det for det fettrike måltidet, var biotilgjengeligheten av ospemifen bare svakt lavere for måltidet med lavt fettinnhold. Det kan derfor trekkes den konklusjon at effekten av mat på ospemifen-biotilgjengeligheten ikke avhenger av fettinnholdet av det inntatte måltid. Stimulering av gallestrømmen som følge av inntaket av måltidet kan i stedet øke solubiliseringen av ospemifen.
Det er klart at fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkorporeres i form av en rekke utførelsesformer, hvorav bare noen få er omtalt her. Det vil for fagmannen på området være åpenbart at det eksisterer andre utførelsesformer som faller inn under rammen for oppfinnelsen. De beskrevne utførelsesformer er illustrerende og må derfor ikke oppfattes som begrensende.
REFERANSER
Anttila M. Effect of food on the pharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, suppl 8: 1144, 1997.
Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990.
Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect8: 531-539, 1995.
Claims (10)
1. Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
eller en geometrisk isomer, en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt, eller en ester derav, for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av seksuell dysfunksjon for administrering oralt til individet i sammenheng med næringsinntak som har næringsverdi og som forårsaker sekresjon av gallesyrer for å forøke biotilgjengeligheten av forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen (I) er ospemifen.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som er i området definert ved 1 time før start av næringsinntaket og 2 timer etter start av næringsinntaket.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som er i området definert å begynne ved tidspunktet i løpet av næringsinntaket og slutte 1 time etter at næringsinntaket ble startet.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (I) eller geometrisk isomer, stereoisomer, farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav administreres ved et tidspunkt som ikke er senere enn 0,5 timer etter start av næringsinntaket.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den seksuelle dysfunksjonen er dyspareunia.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor forbindelsen med formel I er ospemifen.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor ospemifen ble administrert i oral doseringsform og hvor doseringsmengden er 60 mg/dag.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor ospemifen blir administrert ved et tidspunkt som er i området definert ved en time før start av næringsinntak og 2 timer etter start av næringsinntak.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvor ospemifen administreres ved et tidspunkt som er i området definert til begynnelse ved et tidspunkt i løpet av næringsinntak og avsluttes 1 time etter næringsinntak har blitt påbegynt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/777,211 US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| PCT/FI2005/000018 WO2005077350A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-01-14 | Method for enhancing the bioavailability of ospemifene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20151603L true NO20151603L (no) | 2006-11-03 |
| NO339190B1 NO339190B1 (no) | 2016-11-14 |
Family
ID=34837941
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063960A NO337656B1 (no) | 2004-02-13 | 2006-09-05 | Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi |
| NO20151603A NO339190B1 (no) | 2004-02-13 | 2015-11-25 | Anvendelse av en terapeutisk aktiv forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av seksuell dysfunksjon |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063960A NO337656B1 (no) | 2004-02-13 | 2006-09-05 | Anvendelse av ospemifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling eller forebygging av osteoporose, symptomer relatert til hudatrofi, eller symptomer relatert til epitel eller mukosal atrofi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8236861B2 (no) |
| EP (1) | EP1713458B1 (no) |
| JP (2) | JP5577011B2 (no) |
| CN (1) | CN1925847A (no) |
| AT (1) | ATE387910T1 (no) |
| AU (1) | AU2005211958B2 (no) |
| BE (1) | BE2015C033I2 (no) |
| BR (1) | BRPI0507661A (no) |
| CA (1) | CA2556089C (no) |
| CY (2) | CY1111014T1 (no) |
| DE (1) | DE602005005165T2 (no) |
| DK (1) | DK1713458T5 (no) |
| ES (1) | ES2302177T3 (no) |
| HU (1) | HUS1500030I1 (no) |
| LT (1) | LTC1713458I2 (no) |
| LU (1) | LU92736I2 (no) |
| MX (1) | MXPA06009274A (no) |
| NO (2) | NO337656B1 (no) |
| PL (1) | PL1713458T3 (no) |
| PT (1) | PT1713458E (no) |
| RU (1) | RU2385716C2 (no) |
| WO (1) | WO2005077350A1 (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| ES2392344T3 (es) | 2004-05-04 | 2012-12-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulaciones orales líquidas de ospemifeno |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| CA2628964A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-09-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulations of fispemifene |
| MX2008006885A (es) * | 2005-11-28 | 2008-10-20 | Gtx Inc | Agentes de enlace de receptores nucleares. |
| US8158828B2 (en) * | 2005-11-28 | 2012-04-17 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US8637706B2 (en) | 2005-11-28 | 2014-01-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
| US9409856B2 (en) | 2005-11-28 | 2016-08-09 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US8546451B2 (en) * | 2005-11-28 | 2013-10-01 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| US9624161B2 (en) | 2009-02-23 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| US9427418B2 (en) | 2009-02-23 | 2016-08-30 | Gtx, Inc. | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| CN103739456A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-04-23 | 镇江圣安医药有限公司 | 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用 |
| GR1009542B (el) | 2018-04-25 | 2019-06-07 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Καψουλα μαλακης γελης που περιλαμβανει εναν εκλεκτικο ρυθμιστη οιστρογονικων υποδοχεων |
| HRP20231447T1 (hr) | 2018-05-11 | 2024-03-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Postupci za povećanje bioraspoloživosti i izloženosti naponski upravljanog otvarača kalijevih kanala |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9207437D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| EP1102755B1 (en) * | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| US6219674B1 (en) * | 1999-11-24 | 2001-04-17 | Classen Immunotherapies, Inc. | System for creating and managing proprietary product data |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| US6653639B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-11-25 | Nikon Corporation | Chuck for mounting reticle to a reticle stage |
| WO2002069254A2 (en) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Classen Immunotherapies, Inc. | Improved algorithms and methods for products safety |
| FR2826811B1 (fr) | 2001-06-27 | 2003-11-07 | France Telecom | Procede d'authentification cryptographique |
| EP1509215B1 (en) | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) * | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| US8758821B2 (en) * | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| US20060293294A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-12-28 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of androgen deficiency |
-
2004
- 2004-02-13 US US10/777,211 patent/US8236861B2/en active Active
-
2005
- 2005-01-14 ES ES05701734T patent/ES2302177T3/es active Active
- 2005-01-14 DK DK05701734T patent/DK1713458T5/da active
- 2005-01-14 WO PCT/FI2005/000018 patent/WO2005077350A1/en active IP Right Grant
- 2005-01-14 PL PL05701734T patent/PL1713458T3/pl unknown
- 2005-01-14 DE DE602005005165T patent/DE602005005165T2/de active Active
- 2005-01-14 AU AU2005211958A patent/AU2005211958B2/en not_active Ceased
- 2005-01-14 BR BRPI0507661-7A patent/BRPI0507661A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-01-14 EP EP05701734A patent/EP1713458B1/en active Active
- 2005-01-14 CN CNA200580004550XA patent/CN1925847A/zh active Pending
- 2005-01-14 CA CA2556089A patent/CA2556089C/en active Active
- 2005-01-14 AT AT05701734T patent/ATE387910T1/de active
- 2005-01-14 RU RU2006132719/15A patent/RU2385716C2/ru active
- 2005-01-14 JP JP2006552639A patent/JP5577011B2/ja active Active
- 2005-01-14 MX MXPA06009274A patent/MXPA06009274A/es active IP Right Grant
- 2005-01-14 PT PT05701734T patent/PT1713458E/pt unknown
-
2006
- 2006-09-05 NO NO20063960A patent/NO337656B1/no unknown
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100456T patent/CY1111014T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-06 US US13/543,166 patent/US8470890B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-05-29 US US13/904,818 patent/US8772353B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-12 JP JP2014098549A patent/JP6023119B2/ja active Active
- 2014-06-20 US US14/310,822 patent/US9241915B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-10 LU LU92736C patent/LU92736I2/xx unknown
- 2015-06-10 BE BE2015C033C patent/BE2015C033I2/fr unknown
- 2015-06-16 HU HUS1500030C patent/HUS1500030I1/hu unknown
- 2015-06-25 LT LTPA2015023C patent/LTC1713458I2/lt unknown
- 2015-07-08 CY CY2015027C patent/CY2015027I2/el unknown
- 2015-11-25 NO NO20151603A patent/NO339190B1/no unknown
- 2015-12-16 US US14/971,252 patent/US9855224B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20151603L (no) | Fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen | |
| Bedell et al. | The pros and cons of plant estrogens for menopause | |
| NO336612B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urininkontinens i en kvinne | |
| NO329954B1 (no) | Anvendelse av (deaminohydroksy)toremifen for fremstilling av en farmasoytisk blanding | |
| AU2017206480B2 (en) | Composition, containing Loganin or a derivative thereof as an active ingredient for preventing, remedying, or treating female climacteric syndrome | |
| KR20070022220A (ko) | 오스페미펜의 생물학적 이용가능성 강화방법 | |
| NO20161206A1 (no) | Nye orale formuleringer av ospemifen | |
| Saglam | Insulin resistance and postmenopausal hormone replacement therapy | |
| Lee et al. | Scenario 4: Choice of hormone replacement therapy (HRT) |