KR20070022220A - 오스페미펜의 생물학적 이용가능성 강화방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오스페미펜 또는 그의 기하 이성질체, 입체 이성질체, 제약학적으로 활성인 염, 에스테르 또는 그의 대사물질의 생물학적 이용가능성을 강화시키기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물은 식품 섭취와 함께 개인에게 경구 투여된다. 본 발명은 또한, 비뇨기 또는 질 증상의 치료 또는 예방뿐만 아니라, 골다공증, 피부 위축(증), 상피 및 점막 위축(증)의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
오스페미펜, 생물학적 이용가능성, 강화, 개선
Description
본 발명은 식품 섭취와 함께 상기 화합물을 경구 투여함으로써, 오스페미펜 및 밀접하게 관련된 화합물의 생물학적 이용가능성을 강화시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술 및 좀더 상세하게는 그 실행에 관한 부가적인 상세한 설명을 제공하는 경우를 명백하게 하기 위하여 본 명세서에 사용된 물질 및 다른 간행물은 참고문헌으로 기재된 것이다.
"SERM"s (선택적인 에스트로겐 수용체 조절자)는 에스트로겐-유사성 및 항-에스트로겐성 모두를 가진다 (Kauffman & Bryant, 1995). 그 효과는 뼈에서 에스트로겐-유사 효과를 가지고, 자궁 및 간에서 부분적인 에스트로겐-유사 효과를 가지며, 유방암에서 순수한 항-에스트로겐 효과를 가지는 타목시펜 및 토레미펜의 경우와 같이 조직 특이적일 수 있다. 랄록시펜 및 드롤록시펜은 그들의 항-에스트로겐 성질이 우월하다는 것을 제외하고는, 타목시펜 및 토레미펜과 유사하다. 알려 진 정보에 의하면, 다수의 SERMs는 폐경기 증상을 방지하기 보다는 오히려 유발하기 쉬운 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들은 중년 여성에게서 다른 중요한 이점을 가지고 있다: 이들은 전체 및 LDL 콜레스테롤을 낮추어서, 심혈관 질환의 위험성을 감소시키고, 골다공증을 예방할 수 있으며, 폐경후기 여성의 유방암 성장을 억제할 수 있다. 또한, 대부분의 순수한 항에스트로겐은 개발 하에 있다.
오스페미펜은 화학식 (I)의 화합물의 Z-이성질체이고, 토레미펜의 주요 대사물질 중 하나이며, 에스트로겐 작용제 및 길항제로 알려져 있다 (Kangas, 1990; 국제특허출원 WO 96/07402 및 WO 97/32574).
화합물은 또한 (디아미노하이드록시)토레미펜으로도 불리우며, 코드 FC-1271a로도 알려져 있다. 오스페미펜은 고전적인 호르몬 테스트에서 비교적 약한 에스트로겐 효과 및 항-에스트로겐 효과를 가진다 (Kangas, 1990). 이는 항-골다공증 작용을 가지며, 실험적 모델 및 인간 지원자 모두에게서 전체 및 LDL 콜레스테롤 레벨을 감소시킨다 (국제특허출원 WO 96/07402 및 WO 97/32574). 이는 또한, 동물 유방암 모델에서 유방암 발달의 초기 단계에서 항종양 활성을 가진다. 오스페미펜은 또한, 건강한 여성의 갱년기 증후군에서 유익한 효과를 가지는 것으로 보고된 첫 번째 SERM이다. 질 건조증 및 성기능장애와 같은 폐경후기 여성의 특정 갱년기 장애를 치료하는데 있어 오스페미펜의 용도는 WO 02/07718에 기재되어 있다. 공개된 특허 출원 WO 03/103649는 여성, 특히 페경기의 여성 또는 폐경 이후의 여성의 위축(증) 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 오스페미펜의 용도 및 위축(증)의 억제를 위한 오스페미펜의 용도에 대하여 기재하고 있다. 억제되는 위축(증)의 특정 형태는 비뇨기 증상 및 질 증상의 두 가지 서브그룹으로 나눌 수 있는 비뇨생식 위축(증)이다.
오스페미펜은 고도의 지방 친화성 화합물이다. 오스페미펜이 뛰어난 내성 (tolerability)을 가지고 있기는 하지만, 문제점은 낮은 수성 용해도 및 더 낮은 생물학적 이용가능성이다. 그러므로, 경구투여될 때, 1일 권장량은 약 60 mg 또는 그 이상이다.
오스페미펜의 개선된 생물학적 이용가능성을 야기할 수 있는 투여방법을 제공하기 위한 노력이 요구되고 있으며, 그 결과 오스페미펜에 대한 식품 섭취의 효과가 연구되었다.
본 발명의 목적은 약물의 생물학적 이용가능성이 실질적으로 증가되는, 오스페미펜의 개선된 경구 투여방법을 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명은 식품 섭취와 함께 개인에게 투여되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 기하 이성질체, 입체 이성질체, 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 그의 대사물질의 생물학적 이용가능성을 강화시키기 위한 방법에 관한 것이다.
특정 지방 친화성 약물이 식품 섭취와 함께 약물을 투여하는 것으로부터 이익을 얻을 수 있다 할지라도, 본 발명의 발명자들에 의해 수득된 오스페미펜 생물학적 이용가능성과 함께 식품 섭취의 효과의 강도는 매우 놀라운 것이었다. 특히, 다른 SERMs의 행동과 비교할 때 오스페미펜에 대한 식품 효과는 주목할만한 것이다. 오스페미펜이 낮은 수성 용해도를 가지는 것처럼, 식품 섭취는 토레미펜의 생물학적 이용가능성에 대하여 어떠한 긍정적인 효과도 가지지 않는 것으로 밝혀졌다 (Anttila M., 1997). 실제로 식품 섭취는 토레미펜의 흡수를 지연시키는 것으로 관찰되었다. 표준화된 고지방 음식과 함께, 다른 SERM, 랄록시펜의 투여는 랄록시펜의 흡수를 미약하게 증가시키지만, 전신성 노출 (systemic exposure)에서 임상적으로 의미있는 변화를 유발하지 않는 것으로 보고된바 있다. 식품 섭취가 랄록시펜의 흡수를 겨우 20% 증가시킨 반면, 오스페미펜 흡수에 대한 효과는 2배 내지 3배 증가한다.
"식품"이란 개념은 에너지 공급원으로서 영양가를 가지는 먹을 수 있는 식료품이라면 어떠한 것이라도 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 그러므로, 식품은 하나 이상의 기본적인 성분 탄수화물, 지방 및 단백질를 포함하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
놀랍게도, 식품 섭취에 있어서 높은 백분율의 지방 또는 높은 에너지가는 오스페미펜에 대한 높은 생물학적 이용가능성을 획득하는데 있어서 중요한 것은 아니다. 둘 중 어느 것도 유익한 효과에 중요한 식품 섭취의 양은 아니다.
담즙산의 분비는 개선된 생물학적 이용가능성에서 중요한 역할을 담당할 수 있으므로, 담즙산의 분비를 유발할 수 있는 식품이라면 어떠한 것이라도 도움이 될 것으로 기재된다.
약물이 식품 섭취가 시작되기 직전, 식품 섭취가 진행되는 동안, 또는 식품 섭취가 완료된 직후의 시점에 투여된다면, 약물은 식품 섭취와 함께 투여되는 것으로 간주된다. 바람직한 시간 범위는 식품 섭취를 시작하기 1 시간 전에 시작하여 식품 섭취를 시작하고 2시간 후에 끝내는 것이다. 더욱 바람직하게, 약물은 식품 섭취 동안의 시점에서 시작하여 식품 섭취가 완료되고 1시간 후에 끝나는 것으로 정의된 범위에 있는 시점에서 투여된다. 가장 바람직하게, 약물은 식품 섭취 동안, 또는 식품 섭취를 시작하고 0.5시간 이내인 시점에 투여된다.
본 발명에 따라, 오스페미펜 및 관련 화합물의 생물학적 이용가능성을 강화시키는 방법은 폐경기 동안, 또는 그 이후에 여성을 치료하는데 있어서 특히 유용하다. 그러나, 본 발명에 따른 방법은 상기 연령대의 여성에게 국한된 것은 아니다.
"대사물질"이란 개념은 이미 발견되었거나 발견될 오스페미펜 또는 (디아미노하이드록시) 토레미펜 대사물질이라면 어떠한 것이라도 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 상기 대사물질의 예시로서 Kangas (1990)의 참고문헌 p.9에 기재된 산화 대사물질 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), 특히 TORE VI 및 TORE XVIII, 및 화합물의 다른 대사물질을 언급할 수 있다. 하기 화학식을 가지는, 오스페미펜 4-하이드록시오스페미펜의 가장 중요한 대사물질.
또한, 화합물 (I)의 이성질체의 혼합물의 용도는 본 발명에 포함될 수 있다.
생물학적 이용가능성을 강화시키는 방법은 오스페미펜의 어떠한 적용에 있어서, 특히 화합물이 피부 위축(증), 또는 상피 또는 점막 위축(증)과 관련된 증상의 치료 또는 예방을 위하여, 또는 골다공증의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 때, 유용하다.
오스페미펜의 투여에 의해 억제될 수 있는 위축(증)의 특정 형태는 비뇨생식 위축(증)이다. 비뇨생식 위축(증)과 관련된 증상은 다음과 같이 두 개의 서브그룹으로 나눌 수 있다: 비뇨기 증상 및 질 증상. 비뇨기 증상의 예시로서 언급될 수 있는 것은 배뇨장애, 배뇨통, 혈뇨, 빈뇨, 절박감 (sensation of urgency), 요로감염증, 요로 염증, 야뇨증, 요실금, 절박 요실금 및 불수의적인 요유출 (involuntary urinary leakage)이다. 질 증상의 예시로서 언급될 수 있는 것은 자극, 가려움, 화끈거림 (burning), 말라도로스 배출 (maladorous discharge), 감염, 백대하 (leukorrhea), 외음소양증 (vulvar pruritus), 압박감 (feeling of pressure) 및 성교후 출혈이다.
상기 데이타에 따르면, 오스페미펜의 최적의 의학적 용량은 하루에 25 mg보다 높고 100 mg보다 낮은 것으로 추측된다. 특히 바람직한 1일 용량은 30 내지 90 mg의 범위에 존재하는 것으로 추측되고 있다. 높은 용량에서 (1일 100 및 200 mg), 오스페미펜은 타목시펜 및 토레미펜의 것에 더욱 유사한 성질을 나타낸다. 본 발명의 방법에 따라 개선된 생물학적 이용가능성으로 인하여, 동일한 치료학적 효과는 초기 권고된 것보다 낮은 용량으로 획득될 수 있다는 것을 추측할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적인 실험적 섹션에서 더욱 자세히 설명될 것이다.
도 1은 금식 조건 (○) 및 고칼로리, 고지방 음식 공급 후 (●) 조건 하의 수컷 개인 (n = 24)에서, 60 mg 오스페미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다.
도 2는 금식 조건 (○); 고칼로리, 고지방 음식 공급 조건 (●); 및 저칼로리, 저지방 음식 공급 조건 (★) 하의 수컷 개인 (n = 12)에서, 60 mg 오스페미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다.
도 3은 금식 조건 (△); 고칼로리, 고지방 음식 공급 후 조건 (▲); 및 저칼로리, 저지방 음식 공급 후 조건 (+) 하의 수컷 개인 (n = 12)에서, 60 mg 오스페 미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜 대사물질 4-하이드록시-오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다.
실험적 섹션
금식 조건에서 투여된 오스페미펜의 생물학적 이용가능성과 비교하여, 고칼로리 함량 (860 kcal)의 섭취 및 고지방 아침식사 이후에, 건강한 수컷 개인에서 오스페미펜의 생물학적 이용가능성을 평가하기 위하여 2개의 의학적 연구가 수행되었다 (연구 A). 개별적인 연구에서 (연구 B), 저칼로리 함량 (300 kcal), 저지방 아침식사의 섭취 이후에 오스페미펜의 생물학적 이용가능성을 평가하고, 그 결과를 연구 A에서 얻은 결과와 비교하였다 (예를 들어, 고칼로리, 고지방 아침식사의 섭취 이후, 또는 금식 조건에서 오스페미펜이 투여된 이후의 오스페미펜 생물학적 이용가능성).
연구 A
연구 A에서, 24명의 건강한 남성 지원자 (평균 연령 23.8세, 평균 BMI 22.8kg/m2)에게 60 mg 오스페미펜의 단일 경구 용량을 투여하였는데, 한 그룹은 표준적인 고지방, 고칼로리 아침식사를 공급한 후의 급식 상태에서, 다른 그룹은 하룻밤 동안 금식시킨 후에 투여하였다. 약동학적 평가를 위하여 각 연구 기간에서 72시간 동안 혈액 샘플을 채취하였다. 두 치료 간의 세척 (washout) 기간은 적어도 2주였다. 아침식사는 하기 성분으로 구성되었다: 버터 바른 계란 후라이 2개 (50 g), 베이컨 2 조각 (34 g), 버터 바른 토스트 2 조각 (50 g), 해쉬 브라운 감자 60 g 및 전유 240 ml (지방 % = 3.5 %). 음식은 단백질, 탄수화물 및 지방, 각각 대략 150, 170 및 540 kcal로 제공되었다.
고칼로리, 고지방 테스트 음식과 관련된 오스페미펜 투여:
연구 사이트에서 적어도 10시간 동안의 하룻밤 금식 후에, 오스페미펜 (60 mg 정제)을 투여하기 30분 전에 상기 기재된 테스트 음식을 개인에게 공급하였다. 음식은 30분 동안 내내 소비되어야 하며, 그 후 즉시 오스페미펜이 투여되었다.
금식 조건에서 오스페미펜 투여:
연구 사이트에서 적어도 10시간 동안의 하룻밤 금식 후에, 물 240 ml과 함께 오스페미펜 정제 (60 mg) 하나를 개인에게 공급하였다. 오스페미펜 투여 후 적어도 4시간 동안 어떠한 음식도 공급하지 않았다.
연구 A로부터의 결과
오스페미펜 및 그의 주요 대사물질 4-하이드록시-오스페미펜의 생물학적 이용가능성에 대한 식품 섭취의 실질적인 효과를 관찰하였다. 도 1은 금식 조건 (○) 및 고칼로리, 고지방 음식 공급 (●) 조건 하에서, 60 mg 오스페미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다. 본 연구의 결과는 오스페미펜 생물학적 이용가능성이 오스페미펜 및 음식의 공동 섭취에 의해 강화되었다는 것을 명확하게 보여주었다.
본 연구의 놀라우면서 전도유망한 결과로 인해, 오스페미펜의 생물학적 이용가능성에 대한 저칼로리, 저지방 음식의 효과를 파악하기 위하여, 2차 연구 (이하, 연구 B)를 수행하기로 결정하였다.
연구 B
연구 B에서, 연구 A의 24명의 개인 중에서 12명의 건강한 남성 지원자 (평균 연령 23.8세, 평균 BMI 22.3 kg/m2)에게 저칼로리, 저지방 음식의 섭취와 함께 오스페미펜을 투여하였다. 그 결과를 동일한 개인에 대한 연구 A의 결과와 비교하였다.
저칼로리, 저지방 음식과 함께 오스페미펜 투여:
가벼운 아침식사 (대략 300 kcal)의 조성은 다음과 같다: 마가린을 바른 토스트 2 조각 (5 g, 지방 함량 60 %), 오이 6 조각 (30 g), 탈지 (비-지방) 우유 240 ml 및 오렌지 쥬스 100 ml. 테스트 음식은 단백질, 탄수화물 및 지방, 각각 50, 180 및 70 kcal로 제공되었다.
연구 사이트에서 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후에, 오스페미펜 (60 mg 정제)을 투여하기 30분 전에 상기 기재된 테스트 음식을 개인에게 공급하였다. 음식은 30분 동안 내내 소비되어야 하며, 그 후 즉시 오스페미펜이 투여되었다.
연구 B로부터의 결과
도 2는 정제 금식 조건 (○; 연구 A에서 얻은 데이타); 고칼로리, 고지방 음 식 공급 조건 (●; 연구 A에서 얻은 데이타); 및 저칼로리, 저지방 음식 공급 조건 (★)에서, 60 mg 오스페미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다. 도 3은 금식 조건 (△; 연구 A에서 얻은 데이타); 고칼로리, 고지방 음식 공급 후 조건 (▲; 연구 A에서 얻은 데이타); 및 저칼로리, 저지방 음식 공급 후 조건 (+)에서, 60 mg 오스페미펜 정제 투여 후 시간에 따른 오스페미펜 대사물질 4-하이드록시-오스페미펜의 평균 혈청 농도를 나타낸 것이다.
본 연구의 결과는 오스페미펜의 생물학적 이용가능성이 오스페미펜 및 저칼로리, 저지방 음식의 공동 섭취에 의해서도 강화되었다는 것을 명확하게 보여주었다. 저지방 음식의 지방 함량이 고지방 음식의 지방 함량보다 매우 낮았다 할지라도, 오스페미펜의 생물학적 이용가능성은 저지방 음식에 대해서 약간 낮을 뿐이었다. 그러므로, 오스페미펜 생물학적 이용가능성에 대한 식품의 효과는 섭취된 음식의 지방 함량에 의해 결정되는 것이 아니라고 결론지을 수 있다. 대신에, 음식 섭취로 인한 담즙 흐름의 자극 (stimulation)은 오스페미펜의 용해화를 강화시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 것은 극히 일부일 뿐이며, 본 발명의 방법이 다양한 형태의 구현예로 삽입될 수 있다는 것은 자명하다 할 것이다. 다른 구현예가 본 발명의 정의에 존재하며, 그로부터 벗어나지 않는다는 것은 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 자명하다 할 것이다. 그러므로, 기술된 구현예는 예시일 뿐이며, 제한적으로 해석되지는 않을 것이다.
참고문헌
Anttila M. Effect of food on thepharmacokinetics of toremifene. Eur J Cancer, 1997; 33, suppl 8: 1144, 1997.
Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12, 1990.
Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: 531-539, 1995.
Claims (18)
- 제1항에 있어서, 화합물 (I)은 오스페미펜인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물은 식품 섭취를 시작하기 1시간 전 및 식품 섭취를 시작하고 2시간 후로 정의된 범위에 있는 시점에 투여되는 방법.
- 제3항에 있어서, 화합물은 식품 섭취 동안의 시점에서 시작하여 식품 섭취가 시작되고 1시간 후에 끝나는 것으로 정의된 범위에 있는 시점에 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 화합물은 식품 섭취를 시작한 후 0.5시간 이내인 시점에 투 여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 식품은 담즙산의 분비를 유발할 수 있는 영양가의 식료품인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물은 골다공증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물은 피부 위축(증), 또는 상피 또는 점막 위축(증)과 관련된 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 방법.
- 제8항에 있어서, 증상은 비뇨기 증상 또는 질 증상인 방법.
- 제10항에 있어서, 화합물 (I)은 오스페미펜인 용도.
- 제10항에 있어서, 화합물은 식품 섭취를 시작하기 1시간 전 및 식품 섭취를 시작하고 2시간 후로 정의된 범위에 있는 시점에 투여되는 용도.
- 제12항에 있어서, 화합물은 식품 섭취 동안의 시점에 시작하여 식품 섭취가 시작되고 1시간 후에 끝나는 것으로 정의된 범위에 있는 시점에 투여되는 용도.
- 제13항에 있어서, 화합물은 식품 섭취를 시작한 후 0.5 시간 이내인 시점에 투여되는 용도.
- 제10항에 있어서, 식품은 담즙산의 분비를 유발할 수 있는 영양가의 식료품인 용도.
- 제10항에 있어서, 화합물은 골다공증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 용도.
- 제10항에 있어서, 화합물은 피부 위축(증), 또는 상피 또는 점막 위축(증)과 관련된 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 용도.
- 제17항에 있어, 증상은 비뇨기 증상 또는 질 증상인 용도.
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