NO329954B1 - Anvendelse av (deaminohydroksy)toremifen for fremstilling av en farmasoytisk blanding - Google Patents
Anvendelse av (deaminohydroksy)toremifen for fremstilling av en farmasoytisk blanding Download PDFInfo
- Publication number
- NO329954B1 NO329954B1 NO20030273A NO20030273A NO329954B1 NO 329954 B1 NO329954 B1 NO 329954B1 NO 20030273 A NO20030273 A NO 20030273A NO 20030273 A NO20030273 A NO 20030273A NO 329954 B1 NO329954 B1 NO 329954B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- toremifene
- use according
- ester
- deaminohydroxy
- Prior art date
Links
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 title claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 17
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 6
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 36
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 7
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 7
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSESOMRÅDE
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av (deaminohydroksy)toremifen for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av klimakterieforstyrrelser, dvs. vaginal tørrhet eller seksuell dysfunksjon hos kvinner under eller etter menopause.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Under og etter menopause utvikler eldre kvinner vanligvis symptomer som skyldes østrogenmangel. Disse symptomene inkluderer hetetokter, svette, søvn-løshet, depresjon, vaginal tørrhet, urininkontinens, kvalme, smerte, osteoporose, koronar hjertesykdom, ømhet i bryst, ødem, tretthet, nedsatt seksuell aktivitet, så vel som påfølgende psykososiale problemer (Payer, 1990; Rekers, 1990). Dessuten har østrogener vært antydet å ha neuroprotektive virkninger. Avtagende østrogen-konsentrasjoner kan således negativt påvirke mentale aktiviteter hos eldre kvinner (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Østradiol er kjent som utmerket ved behandlingen av klimakteriesymptomer, og dets anvendelse ved behandlingen av disse symptomene øker hurtig. Østrogener kan imidlertid forårsake en øket risiko for endometrie- og brystkreft. Det er mulig å minske karsinogeniteten av endometrie-cancer ved sekvensiell progestinadministrering, men risikoen for brystkreft minskes ikke av progestiner. Karsinogenitetsrisikoen begrenser lengden av østrogen-substitusjonsterapi, selv om det ville være meget nyttig å fortsette terapien over lang tid som følge av den beskyttende effekt av østrogener i ben, i det kardiovaskulære system, i sentralnervesystemet og ved urinveissymptomer.
Antiøstrogener som nå ofte omtales som «SERM» (selective estrogen receptor modulators) har både østrogen-lignende og antiøstrogene egenskaper (Kauffman & Bryant, 1995). Virkningene kan være vevsspesifikke som med tamoxifen og toremifen, som har østrogen-lignende virkninger i knokler, delvis østrogen-lignende virkninger i uterus og lever og ren antiøstrogen virkning ved brystkreft. Raloxifen og droloxifen ligner tamoxifen og toremifen, bortsett fra at deres antiøstrogene egenskaper dominerer. Basert på publisert informasjon vil alle SERM mer sannsynlig forårsake menopausale symptomer enn å forhindre dem. De har imidlertid andre viktige fordeler for eldre kvinner: de nedsetter total- og LDL-kolesterol og minsker således risikoen for kardiovaskulære sykdommer, og de kan forhindre osteoporose og inhibere brystkreftutvikling hos post-menopausale kvinner. Nesten rene antiøstrogener er også under utvikling. De tar hovedsakelig sikte på behandling av brystkreft (Wakeling & Bowler, 1988).
Forbindelsen (deaminohydroksy)toremifen, som også er kjent under koden FC-1271a, har relativt svake østrogene og antiøstrogene virkninger i de klassiske hormonelle testene (Kangas, 1990). Den har anti-osteoporosevirkninger og senker total- og LDL-kolesterolnivåer i både eksperimentelle modeller og hos forsøks-personer (internasjonale patentpublikasjoner WO 96/07402 og WO 97/32574). Den har også anti-tumoraktivitet i et tidlig stadium av brystkreftutviklingen i en dyremodell på brystkreft. Effekten av antiøstrogener på klimakteriesymptomer har ikke tidligere vært studert. FC-1271a er den første SERM som har vist seg å ha fordelaktige virkninger ved aldersrelaterte syndromer hos friske kvinner.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelsen
(deaminohydroksy)toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, til fremstilling av en farmasøytisk blanding til behandling av vaginal tørrhet eller seksuell dysfunksjon hos kvinner under eller etter menopause. Idet forbindelsen eller dens salt eller ester fortrinnsvis administreres i en døgndose i området fra 25 til 100 mg eller i området fra 30 til 90 mg.
Det er videre foretrukket at forbindelsen eller dens salt eller ester administreres peroralt eller transdermalt.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1A til 1D viser endringer (fra start til 12 ukers behandling) i den karyopyknotiske indeks for overflateceller i vaginalepitelet til individer daglig behandlet med 30 mg FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) og 60 mg raloxifen (1D). Figur 2 viser virkningen av 30 mg, 60 mg og 90 mg døgndoser av FC-1271a og raloxifen (døgndose 60 mg) på vaginal tørrhet, bestemt som vedkommendes subjektive estimater.
DETALJERT BSKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av østrogenreseptormodulatoren FC-1271a, (deaminohydroksy)toremifen, hos eldre kvinner som lider av vaginal tørrhet eller seksuell dysfunksjon. FC-1271a, en av hovedmetabolittene av toremifen, er kjent som en østrogen-agonist og -antagonist (Kangas, 1990; internasjonale patentpublikasjoner WO 96/07402 og WO 97/32574).
Formelen for FC-1271a (eller (deaminohydroksy)toremifen) er
Forbindelsen er å forstå som omfattende dens geometriske isomerer og stereoisomerer.
Betegnelsen «metabolitt» er å forstå som dekkende for enhver (deamino-hydroksy)toremifen-metabolitt som allerede er oppdaget eller vil bli oppdaget. Som eksempler på slike metabolitter kan nevnes de oksydasjonsmetabolitter som er nevnt i Kangas (1990) på side 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), spesielt TORE VI og TORE XVIII, og andre metabolitter av forbindelsen.
Den nye og overraskende virkning av denne forbindelsen ble funnet ved en klinisk studie. Under denne studien ble raloxifen (60 mg/dag) eller FC-1271a i ulike doser, gitt til eldre kvinnelige forsøkspersoner i en periode på 3 måneder. I dosenivåene 30, 60 og 90 mg per dag, ble det observert en signifikant minskning av vaginal tørrhet. En forbedret seksuell aktivitet ble også rapportert. Disse egen-skapene er nye og enestående blant de kjente selektive østrogenreseptor-modulatorene (SERM) og tyder på at FC-1271a i doser fra 25 mg til litt mindre enn 100 mg per dag, særlig 30 til 90 mg per dag, med hell kan benyttes til å lindre vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon hos eldre kvinner. FC-1271a har dessuten en bedre østrogen profil og antiøstrogene effekter sammenlignet med ethvert antiøstrogen eller enhver SERM-forbindelse.
Forbindelsen FC-1271a har vist seg å lindre seksuell dysfunksjon og øke den seksuelle aktivitet. Typer og grunner til seksuell dysfunksjon hos kvinner er 1) lyst-forstyrrelser, 2) opphisselsesforstyrrelser, 3) orgasmeforstyrrelser og 4) smertefulle samleier (dyspareuni). De fleste av disse skyldes hormonelle årsaker, spesielt reduserte østrogen- og testosteronkonsentrasjoner. Vaginal tørrhet er en av hoved- årsakene til seksuell dysfunksjon hos kvinner og vil i alminnelighet utvikles etter menopause når østrogenkonsentrasjonene avtar. Typisk for dette er smertefulle samleier som indirekte kan påvirke enhver type seksuell dysfunksjon, inklusivt psykologiske grunner. Hos eldre kvinner er vaginal tørrhet ofte hovedgrunnen til nedsatt seksuell aktivitet (Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19:389-408, 1990).
Østrogener og testosteron er egnede farmasøytiske behandlinger ved vaginal tørrhet, og det er ikke overraskende at rene antiøstrogener som raloxifen, forårsaker vaginal tørrhet. Senere er pasienten ikke tilfreds med behandlingen som forårsaker smertefulle samleier, og vil stanse behandlingen.
Forbindelsene kan gis etter forskjellige administrasjonsmåter, hvorav perorale eller transdermale administrasjonsmåter er mest foretrukket.
Egnede preparatformer er for eksempel tabletter, kapsler, granuler, pulvere, suspensjoner, siruper og transdermale salver eller gel.
EKSPERIMENTER
En klinikkfase l-ll studie ble foretatt for å undersøke virkningen av FC-1271a på endometrietykkelse, endometriepatologi (biopsi tatt ved kyrettasje som beskrevet av Vuopala et al., 1982) og cervix-smear på friske post-menopausale kvinnelige forsøkspersoner i aldersområdet 55 til 69 år. Tolererbarhet og farmakokinetikk ble også målt. Raloxifen (60 mg per dag) ble benyttet som referanse. FC-1271a ble gitt peroralt i doser på 30, 60 og 90 mg per dag. Det inngikk 29 forsøkspersoner i hvert dosenivå, så vel som i raloxifengruppen. FC-1271a ble administrert i gelatinkapsler inneholdende enten 30, 60 eller 90 mg FC-1271a. Tykkelsen av endometriet ble vurdert ved ultralydundersøkelse ved bruk av et Hitachi EUB-405 instrument. Vaginalepitelet ble målt med den karyopyknotiske indeks som er en velkjent bestemmelsesmetode for fagmannen. Ved denne metode bestemmes den vaginale fraksjon av cervix-smear som prosentandelen av antall celler fra ulike lag: det parabasale cellelag; det intermediære cellelag; og overflatecellelaget. Østrogeniteten sees som en forskyvning mot overflatecellefraksjon. Hos post-menopausale kvinner er denne fraksjonen vanligvis nesten null, og østradiolbehandling øker fraksjonen nesten til 100. Prøver ble tatt før og etter behandling (etter 3 måneder).
Symptomene på vaginal tørrhet ble også bestemt ved å benytte en visuell analogskala hvor forsøkspersonene selv registrerte deres subjektive anslag. Denne skala er basert på en 100-mm linje på papir. Den venstre ende representerer ingen symptomer og den høyre enden det verst mulige symptom. Endringen fra før behandling til 3 måneders estimatene ble bestemt og ansett som indikative på behandlingseffektiviteten.
Det var ingen forskjeller i de demografiske data mellom behandlingsgruppene i noen av målingene før behandling.
Bestemmelse av den vaginale østrogeneffekt av FC-1271a
Tabell 1 nedenfor viser endringen i modningsindeks for parabasale celler (Ml 1) og modningsindeks for overflateceller (Ml 3) etter 3 måneders administrering av forskjellige doser av FC-1271a eller raloxifen.
I Figurene 1A til 1D er det vist endringer (fra start til 12 ukers behandling) i den karyopyknotiske indeks for overflateceller i det vaginale epitel for individer behandlet daglig med 30 mg FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) og 60 mg raloxifen (1D).
Cervix-smear bestemmelser tyder på at ingen i raloxifengruppen (Fig. 1D) hadde vesentlige endringer fra utgangsverdi til etter behandling i den karyopyknotiske indeks for overflateceller. De fleste individene i FC-1271a-gruppene hadde en svak økning i indeksen, men hos andre var østrogeneffekten meget svak, om i det hele tatt målbar. I alle tilfeller var økningen liten (<40 bortsett fra ett tilfelle, som var 45 i 90 mg gruppen) sammenlignet med østradiol, som er kjent for å øke indeksen praktisk talt med 100. En svak, men statistisk signifikant østrogeneffekt i cervix-smear ble derfor dokumentert. Ingen patologiske endringer ble registrert i noen prøve.
Figur 2 viser at raloxifen forårsaket kun ubetydelig minskning av vaginal tørrhet, vurdert ut fra de enkeltes subjektive estimat, mens alle FC-1271a-doseringsnivåer tydet på en klart minskende effekt. Dosenivået 60 mg FC-1271a per dag ga det beste resultat.
Bestemmelse av den endometrielle østrogeneffekt av FC-1271a
FC-1271a hadde en svak østrogeneffekt på endometriell histologi. Denne effekten er klart svakere enn den som sees ved østrogen-substitusjonsterapi. Det var ingen maligne funn i endometriet. Tykkelsen av endometriet målt ved ultralyd-undersøkelse viste kun en ubetydelig, statistisk ikke signifikant, økning i tykkelsen (gjennomsnittlig 0,2 mm, 0,5 mm og 0,5 mm) i dosenivåene på henholdsvis 30, 60 og 90 mg. De målte verdiene var alltid mindre enn 8 mm, som ansees å være den tykkelse som indikerer en fysiologisk signifikant østrogenitet av antiøstrogene medikamenter som tamoxifen (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).
Effekt på seksuell aktivitet
I den kliniske studien, hvor virkningene av FC-1271a på livskvaliteten og kardiovaskulære parametere ble studert, ble pasientene spurt om seksuell aktivitet. Spørreskjemaet inkluderte «forverring» eller «ingen effekt» på seksuell aktivitet. Forbedringer av seksuell aktivitet ble ikke etterlyst. Etter at 70 pasienter var fulgt opp
i 6 uker, hadde 27 av dem spontant rapportert øket seksuell aktivitet. Lignende
rapporter ble uavhengig oppnådd fra forskjellige studiesentere. Dette tyder sterkt på at FC-1271a har en positiv effekt på den seksuelle aktivitet og livskvaliteten.
Resultatene tyder på at FC-1271a har en unik farmakologisk profil med hensyn til østrogen-lignende effekter på vaginal tørrhet og ubetydelige virkninger på endometriet. I den kliniske undersøkelse har FC-1271a en svak østrogen-lignende aktivitet i vagina og uterus. I disse vevene er østrogeniteten markert lavere enn den for de kjente antiøstrogenene tamoxifen og toremifen, men høyere enn den for raloxifen. I motsetning til andre antiøstrogener forårsaker det ikke menopausale symptomer. FC-1271a i doser på 25 mg eller mer, og spesielt 30-90 mg per dag, lindret faktisk slike symptomer. FC-1271a har en spesielt gunstig effekt ved at den minsker vaginal tørrhet og seksuell dysfunksjon. Basert på de foreliggende data er den optimale kliniske dose forventet å være høyere enn 25 mg per dag og lavere enn 100 mg per dag. En særlig foretrukket døgndose er funnet å ligge i området 30 til 90 mg. Ved høyere doser (100 og 200 mg per dag) oppviser FC-1271a mer antiøstrogen-lignende egenskaper og oppfører seg nesten som tamoxifen og toremifen. FC-1271a er et spesielt verdifullt medikament fordi det har en frem-ragende tolererbarhet. Dessuten nedsetter FC-1271a total- og LDL-kolesterol, øker HDL-kolesterol og forhindrer osteoporose og tidlige stadier av brystkreft. Foreliggende oppfinnelse antyder at FC-1271a også kan benyttes under menopause som hormonsubstitusjonsterapi i stedet for østrogener, som er kjent for å øke risikoen for bryst- og endometrie-cancere.
Claims (11)
1. Anvendelse av forbindelsen (deaminohydroksy)toremifen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, til fremstilling av en farmasøytisk blanding til behandling av vaginal tørrhet eller seksuell dysfunksjon hos kvinner under eller etter menopause.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester administreres i en døgndose i området fra 25 til 100 mg.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester, administreres i en døgndose i området fra 30 til 90 mg.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester administreres peroralt eller transdermalt.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor anvendelsen er vaginal tørrhet.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor anvendelsen er seksuell dysfunksjon.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor forbindelsen er (deaminohydroksy)toremifen.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvor anvendelsen er dyspareuni.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester administreres i en døgndose i området fra 25 til 100 mg.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester, administreres i en døgndose i området fra 30 til 90 mg.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 8-10, hvor forbindelsen eller dens salt eller ester administreres peroralt eller transdermalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/625,199 US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| PCT/FI2001/000414 WO2002007718A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030273D0 NO20030273D0 (no) | 2003-01-20 |
| NO20030273L NO20030273L (no) | 2003-01-20 |
| NO329954B1 true NO329954B1 (no) | 2011-01-31 |
Family
ID=24504996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030273A NO329954B1 (no) | 2000-07-21 | 2003-01-20 | Anvendelse av (deaminohydroksy)toremifen for fremstilling av en farmasoytisk blanding |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6245819B1 (no) |
| EP (1) | EP1305014B1 (no) |
| JP (2) | JP5575351B2 (no) |
| KR (1) | KR100880564B1 (no) |
| CN (1) | CN1287775C (no) |
| AT (1) | ATE300289T1 (no) |
| AU (2) | AU2001258449B2 (no) |
| BG (1) | BG65943B1 (no) |
| BR (1) | BR0112659A (no) |
| CA (1) | CA2416480C (no) |
| CY (1) | CY1105370T1 (no) |
| CZ (1) | CZ299439B6 (no) |
| DE (1) | DE60112301T2 (no) |
| DK (1) | DK1305014T3 (no) |
| EE (1) | EE05344B1 (no) |
| ES (1) | ES2241819T3 (no) |
| HK (1) | HK1056694A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030024A2 (no) |
| HU (1) | HU229361B1 (no) |
| IL (1) | IL153823A (no) |
| MX (1) | MXPA03000378A (no) |
| NO (1) | NO329954B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524181A (no) |
| PL (1) | PL202654B1 (no) |
| PT (1) | PT1305014E (no) |
| RU (1) | RU2268035C2 (no) |
| SI (1) | SI1305014T1 (no) |
| SK (1) | SK287096B6 (no) |
| UA (1) | UA74386C2 (no) |
| WO (1) | WO2002007718A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200300342B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60131644T2 (de) | 2000-05-09 | 2008-10-30 | Nitromed, Inc., Lexington | Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| EP1509215B1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| US20060004088A1 (en) * | 2002-10-22 | 2006-01-05 | Oct Inc. | Furan derivatives for preventing and curing osteoporosis and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| ES2392344T3 (es) * | 2004-05-04 | 2012-12-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulaciones orales líquidas de ospemifeno |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| KR100734942B1 (ko) | 2007-01-02 | 2007-07-03 | 김재현 | 여성 갱년기 증후군에 유효한 건강기능식품 조성물 |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2535112C2 (ru) * | 2012-09-19 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития" | Способ лечения климактерических и урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе на фоне гипотириоза |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| RU2694832C2 (ru) | 2015-03-10 | 2019-07-17 | Шионоги Инк. | Твёрдые дисперсии |
| US9750716B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-09-05 | Wendy Anne Epstein | Compounds and forms of treatment for female sexual disorders |
| RU2636619C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2017-11-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| KR20020073566A (ko) | 2000-01-28 | 2002-09-27 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2000
- 2000-07-21 US US09/625,199 patent/US6245819B1/en active Active
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2003021522A patent/UA74386C2/uk unknown
- 2001-05-02 AU AU2001258449A patent/AU2001258449B2/en not_active Expired
- 2001-05-02 SK SK1607-2002A patent/SK287096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 NZ NZ524181A patent/NZ524181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 PT PT01931746T patent/PT1305014E/pt unknown
- 2001-05-02 EP EP01931746A patent/EP1305014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 EE EEP200300031A patent/EE05344B1/xx unknown
- 2001-05-02 ES ES01931746T patent/ES2241819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 WO PCT/FI2001/000414 patent/WO2002007718A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 JP JP2002513454A patent/JP5575351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CZ CZ20030026A patent/CZ299439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 IL IL153823A patent/IL153823A/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0301791A patent/HU229361B1/hu unknown
- 2001-05-02 AU AU5844901A patent/AU5844901A/xx active Pending
- 2001-05-02 BR BR0112659-8A patent/BR0112659A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 DE DE60112301T patent/DE60112301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CA CA002416480A patent/CA2416480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AT AT01931746T patent/ATE300289T1/de active
- 2001-05-02 SI SI200130410T patent/SI1305014T1/sl unknown
- 2001-05-02 DK DK01931746T patent/DK1305014T3/da active
- 2001-05-02 PL PL359506A patent/PL202654B1/pl unknown
- 2001-05-02 KR KR1020027015576A patent/KR100880564B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-02 MX MXPA03000378A patent/MXPA03000378A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CN CNB018130194A patent/CN1287775C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 RU RU2003105159/14A patent/RU2268035C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,708 patent/US6984665B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300342A patent/ZA200300342B/en unknown
- 2003-01-17 HR HR20030024A patent/HRP20030024A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 BG BG107472A patent/BG65943B1/bg unknown
- 2003-01-20 NO NO20030273A patent/NO329954B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109192A patent/HK1056694A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-11 US US11/201,098 patent/US20050272825A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 CY CY20051101313T patent/CY1105370T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 US US12/837,292 patent/US9566252B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-25 JP JP2012235543A patent/JP5629746B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,757 patent/US20140142195A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| NO339194B1 (no) | Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for hemming av urinveisinfeksjon hos en kvinne | |
| NO20151603L (no) | Fremgangsmåte for å øke biotilgjengeligheten av ospemifen | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause | |
| JPS61178917A (ja) | 抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |