CZ299439B6 - Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro lécbu klimakterických onemocnení u žen behem menopauzy nebo po menopauze - Google Patents

Abstract

Rešení se týká použití (deaminohydroxy)toremifenunebo jeho farmaceuticky prijatelné soli nebo jehoesteru nebo jeho metabolitu pro výrobu farmaceutické kompozice pro lécbu vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen behem nebo po menopauze.

Description

Použití (deaminohydroxy)toremifenu pro léčbu klimakterických onemocnění u žen během menopauzy nebo po menopauze

Oblast techniky

Vynález se týká použití (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo jeho esteru, nebo jeho metabolitů pro léčbu klimakterických onemocnění, tzn. vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během nebo po menopauze.

Dosavadní stav techniky

V odkazech jsou uvedeny publikace a jiné materiály k nastínění dosavadního stavu techniky a zejména příklady k doplnění dalších podrobností týkajících se praxe.

Během menopauzy a po menopauze se u starších žen často projeví symptomy způsobené nedostatkem estrogenu. Tyto symptomy zahrnují návaly horkosti, pocení, nespavost, depresi, vaginální suchost, inkontinenci moče, nevolnost, bolesti. Osteoporózu, cévní onemocnění srdce, citlivost prsou, edém, únavu, sníženou sexuální aktivitu, stejně jako následné psychosociální problémy (Payer, 1990; Rekers, 1990). U estrogenů se navíc předpokládají neuroprotektivní účinky. Snížení koncentrace estrogenu tak může negativně ovlivnit mentální aktivity starších žen (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Estradiol se považuje za vynikající prostředek pro léčbu klimakterických symptomů a jeho použití pro léčbu těchto symptomů rychle vzrůstá. Estrogeny však způsobují vysoké riziko endometriálního karcinomu a karcinomu prsu. Riziko endometriálního karcinomu je možné snížit následnou aplikací progestinu, ale riziko karcinomu prsu se progestinem nesnižuje. Riziko kancerogenity ovlivňuje délka substituční léčby estrogenem, ačkoli by bylo velmi dobré pokračovat v léčbě delší dobu z důvodů ochranného vlivu estrogenu na kostní hmotu, kardiovaskulární systém, centrální nervový systém a symptomy spojené s močovými cestami.

Antiestrogeny, dnes často označované jako „ŠERM“ selektivní modulátory estrogenového receptoru, mají vlastnosti estrogenu i antiestrogenu (Kauffman & Bryant, 1995). Účinky mohou být tkáňové specifické jako v případě tamoxifenu a toremifenu, které mají účinky estrogenu na kosti, s částečným vlivem estrogenu na dělohu a játra a čistým antiestrogenním účinkem na karcinom prsu. Raloxifen a droloxifen jsou podobné tamoxifenu a toremifenu s tím rozdílem, že jejich antiestrogenní vlastnosti převažují. Na základě publikovaných informací všechny ŠERM s větší pravděpodobností způsobují menopauzální symptomy, než by působily preventivně. Mají však jiné důležité výhody pro starší ženy: snižují celkový a LDL cholesterol, snižující tak riziko kardiovas40 kulámích chorob, působí preventivně proti osteoporóze a inhibují růst karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Ve vývoji jsou též téměř čisté antiestrogeny. Jsou určeny převážně zejména pro léčbu karcinomu prsu (Wakeling & Bowler, 1988).

Sloučenina (deaminohydroxy)toremifen, známá též pod kódem FC-1271a, má relativně slabé estrogenní a antiestrogenní účinky podle klasických hormonálních testů (Kangas, 1990). Má antiosteoporózní účinek a snižuje celkový a LDL cholesterol u experimentálních modelů i pacientů dobrovolníků (Mezinárodní patentové publikace WO 96/07402 a WO 97/32574). Má též antikarcerogenní účinek v raném stádiu tumoru prsu v modelu zvířecího karcinomu prsu. Vliv antiestrogenů na klimakterické symptomy nebyl dosud studován. FC 127 je první ŠERM, který prokázal pozitivní vliv na syndromy spojené s věkem u zdravých žen.

- 1 CZ 299439 B6

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití sloučeniny (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přija5 telné soli nebo jeho esteru nebo metabolitu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčbu vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během menopauzy nebo po menopauze.

Vynález se týká použití modulátoru estrogenového receptorů FC-1271a, (deaminohydroxy)toremifenu, u starších žen trpících vaginální suchostí a sexuální dysfunkcí. FC-1271a, jeden z hlav10 nich metabolitů toremifenu, je znám jako estrogenový agonista a antagonista (Kangas, 1990; Mezinárodní patentové publikace WO 96/07402 a WO 97/32574).

Vzorec FC-1271a/nebo (deaminohydroxy)toremifenu:

Sloučenina též zahrnuje své geometrické izomery a stereoizomery.

Pojem „metabolit“ též zahrnuje jakýkoli již objevený metabolit deaminohydroxy)toremifenu nebo metabolit ve vývoji. Příklady těchto metabolitů mohou zahrnovat oxidační metabolity uvedené v Kangas (1990) na straně 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE XIII), zejména TORE IV a TORE XVIII a další metabolity sloučeniny.

Klinickou studií byl zjištěn nový překvapující účinek této sloučeniny. V této studii se aplikoval raloxifen (60 mg/den) nebo FC-1271a starším ženám, dobrovolnicím v různých dávkách po dobu 3 měsíců. Při dávkách 30, 60 a 90 mg za den bylo zjištěno významné snížení vaginální suchosti. Bylo též uváděno zvýšení sexuální aktivity. Tyto vlastnosti jsou nové a ojedinělé mezi známými selektivními modulátory estrogenového receptorů (SERMs) a ukazují, že FC-1271a v dávkách od 25 mg až o něco menší než 100 mg denně, zejména 30 až 90 mg denně mohou být úspěšně použity ke zmírnění vaginální suchosti a sexuální dysfunkce u starších žen. FC-1271a má navíc lepší estrogenní a antiestrogenní účinky ve srovnání s jakoukoli známou antiestrogenní ŠERM sloučeninou.

U sloučeniny FC-1271a bylo zjištěno zmírnění sexuální dysfunkce a zvýšení sexuální aktivity.

Typy a příčiny sexuální dysfunkce u žen jsou následující 1) poruchy žádostivosti, 2) poruchy vzrušení, 3) poruchy orgasmu a 4) bolestivý pohlavní styk (dyspareunia). Většina důvodů má hormonální příčiny zejména sníženou koncentraci estrogenu a testosteronu. Vaginální suchost je hlavní příčinou sexuální dysfunkce u žen a typicky se rozvíjí po menopauze, kdy se koncentrace estrogenu snižuje. To vede typicky k bolestivému pohlavnímu styku, což může mít nepřímo vliv na jakýkoli typ sexuální poruchy včetně psychologických příčin. U starších žen je vaginální suchost často hlavní příčinou snížené sexuální aktivity. (Spector, IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literatuře. Achives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990).

-2CZ 299439 B6

Estrogen a testosteron jsou užitečnými farmaceutickými léčivy vaginální suchosti a není překvapující, že čisté antiestrogeny jako například raloxifen způsobují vaginální suchost. Pacienty následně nejsou spokojeni s léčbou, která způsobuje bolestivý pohlavní styk a ukončí léčbu.

Sloučeniny je možné aplikovat různými cestami, z nichž nejvýhodnější je orální nebo transdermální aplikace.

Vhodné formy přípravků zahrnují například tablety, tobolky, granule, prášky, suspenze, sirupy a transdermální masti nebo gely.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1A až ID ukazuje změny (od počátku do 12. týdne léčby) v karyopyknotickém indexu u povrchových buněk vaginálního epitela u jedinců léčených denně 30 mg FC-127a (1 A), 60 mg FC-1271 a (1B), 90 mg FC-1271 a (1C) a 60 mg raloxifenu (ID).

Obr. 2 ukazuje účinek 30 mg, 60 mg a 90 mg denní dávky FC-1271 a a raloxifenu (denní dávka 60 mg) na vaginální suchost, hodnocenou subjektivně.

Příklady provedení vynálezu

Ke studiu účinků FC-1271 a na endometriální tloušťku, endometriální patologii, (biopsie získaná kyretáží jak popisuje Vuopala a kol., 1982) a cervikální stěr byla provedena studie klinické fáze I a II u zdravých postmenopauzálních žen - dobrovolnic ve věku 55 až 69 let. Hodnotila se též tolerovatelnost a farmakokinetika. Jako kontrola se použil raloxifen (60 mg denně). FC-1271 a se aplikoval perorálně v dávkách 30, 60 a 90 mg denně. Pro každou hladinu dávky bylo sledováno 29 dobrovolnic stejně jako ve skupině raloxifenu. FC-1271 a se aplikoval v želatinových tobol30 kách obsahujících 30, 60 nebo 90 mg FC-1271a. Tloušťka endometria se stanovila ultrasonografií za použití přístroje Hitahci EUB-405. Vaginální epitelium se hodnotilo podle karyopyknotického indexu, který je známou metodou hodnocení pro odborníky v tomto oboru. Touto metodou se vaginální frakce cervikálního stěru stanovila jako procento počtu buněk v různých vrstvách: parabazální buněčné vrstvě; střední buněčné vrstvě a povrchové buněčné vrstvě. Estrogenicita se projeví nárůstem povrchové buněčné vrstvy. U postmenopauzálních žen se tato frakce často blíží nule a estradiolová léčba zvyšuje frakci blízko 100. Vzorky byly odebrány před a po léčbě (po 3 měsících).

Symptomy vaginální suchosti se též hodnotily za použití vizuálního analogového měřítka, kdy dobrovolnice uváděly subjektivní hodnocení. Měřítko je založeno na 100 mm čtverečkovaném papíře. Levý konec představuje stav bez symptomů a pravý konec nejsilnější míru symptomů. Stanovila se hodnocení změny v období před léčbou a po 3 měsících a považovalo se za rozhodující při hodnocení účinků léčby.

Neobjevily se žádné rozdíly v demografických údajích mezi léčenými skupinami v kterémkoli měření před léčbou.

Stanovení vaginálního estrogenního účinku na FC-1271 a.

Tabulka 1 níže ukazuje změnu v indexu zralosti parabazálních buněk (MI 1) a změnu v indexu zralosti povrchových buněk (MI 3) po 3 měsících aplikace různých dávek FC-1271 a nebo raloxifenu.

-3CZ 299439 B6

Tabulka 1: Změna v indexu zralosti parabazálních buněk (MI 1) a změna v indexu zralosti povrchových buněk (MI 3) po 3 měsících aplikace různých dávek FC-1271a nebo raloxifenu. 1(MI 1: index 100 estrogenicity; index 0 čistý estrogen, MI 3: index 100 čistý estrogen; index 0 estrogenicita)

sloučenina a dávka	MI 1 průměr	MI 1 Sd	Ml 3 průměr	MI 3 15 Sd
FC-1271 a 30 mg (n=21)	-40	42	+12,4	13,6
FC-1271 a 60 mg (n=20)	-26	39	+5,5	13,4
FC-1271 a 90 mg (n=22)	^18	44	+12,5	14,0
Ralofixen 60 mg (n=19)	-2	34	-0,3	4,1

Na obr. 1A a ID jsou uvedeny změny (od počátku do 12. týdne léčby) vkaryopyknotickém indexu pro povrchové buňky vaginálního epitelia pacientek léčených denně 30 mg FC-1271a (1 A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) a 60 mg raloxifenu (ID).

Vyšetření cervikálního stěru ukázalo, že nikdo ze skupiny raloxifenu (obr. ID) nevykazoval významnou změnu po léčbě oproti základní hladině v karyopyknotickém indexu povrchových buněk. Většina pacientek ze skupiny FC-1271a měla mírně zvýšený index, ale zjiných hledisek byl estrogenní vliv velmi slabý, pokud byl vůbec měřitelný. Ve všech případech bylo zvýšení malé (< 40 až najeden případ - hodnotu 45 ve skupině 90 mg) ve srovnání s estradiolem, o kterém je znám, že zvyšuje index o 100. Byl proto zaznamenán slabý, ale statisticky významný estrogenní účinek u cervikálního stěru. U žádného vzorku nebyly zaznamenány patologické změny.

Obr. 2 ukazuje, že raloxifen způsobil pouze nepatrné snížení vaginální suchosti podle subjektivního zhodnocení pacientkou, zatímco všechny dávky FC-1271a prokázaly zřetelný pozitivní vliv. Denní dávka 60 mg FC-1271 a dávala nej lepší výsledek.

Stanovení estrogenního vlivu FC-1271 a na endometrium

FC-1271 a vykazoval slabý estrogenní vliv na endometriální histologii. Tento vliv je zřetelně slabší než vliv zjištěný u estrogenové substituční terapie. Nebyly zjištěny žádné maligní změny u endometria. Zesílení endometria stanovované ultrasonografií vykazovalo pouze nepatrné, statisticky nevýznamné zesílení (průměrně 0,2 mm, 0,5 mm a 0,5 mm) při dávkách 30, 60 a 90 mg.

Měřené hodnoty byly vždy nižší než 8 mm, což je považováno za tloušťku, která signalizuje fyziologicky významnou estrogenicitu antiestrogenních léčiv, jako například tamoxifenu (Hann a kol., 1997; Lahti a kol., 1993).

Vliv na sexuální aktivitu

U klinické studie, kdy byl sledován vliv FC-1271a na kvalitu života a kardiovaskulární parametry, byly pacientky dotazovány na sexuální aktivitu. Dotazník zahrnoval pojmy „zhoršení“ nebo „žádný vliv“ na sexuální aktivitu. Zvýšení sexuální aktivity nebylo sledováno. V případě, kdy bylo 70 pacientek sledováno 6 týdnů, 27 z nich dobrovolně uvedlo zvýšení sexuální aktivity.

Podobné výsledky byly nezávisle získány z různých center studie. Tyto výsledky významně podporují domněnku, že FC-1271 a má pozitivní vliv na sexuální aktivitu a kvalitu života.

Výsledky ukazují, že FC-1271 a má jedinečný farmakologický profil vzhledem kestrogenním účinkům na vaginální suchost a významné endometriální účinky. V klinické studii vykazoval

FC-1271 a slabou estrogenní aktivitu na vagínu a dělohu. U těchto tkání je estrogenicita význam-4CZ 299439 B6 ně nižší ve srovnání se známými antiestrogeny tamoxifenem a toremifenem, ale vyšší než u raloxifenu. Vzhledem k ostatním antiestrogenům nezpůsobuje menopauzální symptomy. FC-1271 a v dávce 25 mg nebo vyšší a zejména 30 až 90 mg denně zmírňuje tyto symptomy. FC-1271 a má zejména významný účinek v tom, že snižuje vaginální suchost a sexuální dysfunkci. Na základě těchto výsledků se předpokládá optimální klinická dávka vyšší než 25 mg denně a nižší než 100 mg denně. Při vyšších dávkách (100 a 200 mg denně) vykazuje FC-1271 a výraznější antiestrogenní vlastnosti a chová se téměř jako tamoxifen a toremifen. FC-1271a je zvláště hodnotné léčivo, protože má výbornou snášenlivost. FC-1271 a navíc snižuje celkový a LDL cholesterol, zvyšuje HDL cholesterol a chrání před osteoporózou a časným stavem karcinomu prsu. Vynález ío předpokládá, že FC-1271a je možné též použít během menopauzy jako náhradu hormonální léčby místo estrogenů, u kterých je známo, že zvyšují riziko karcinomu prsu a endometria.

Bude přínosem, pokud bude způsob podle vynálezu zahrnut v různých provedeních, z nichž jen některá jsou zde uvedena. Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že existují i jiná provedení a nepřesahují rozsah vynálezu. Popsaná provedení jsou proto ilustrativní a neměla by být omezující.

Odkazy:

Delmas PD, Bjarnason NR, Mitlak BR, Ravoux AC, Shah AS, Ruster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone minerál density, sérum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl J Med 337: 1641-1647, 1997

Ettinger B, Genant RK, Cann CE: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intem Med 102: 319-324, 1985

Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HI, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am J Roentgenol 168: 657-661, 1997

Gustafsson J-Á: Estrogen receptor β getting in on the action? Nátuře Medicine 3: 493^194, 1997

Kangas L: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12, 1990

Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogen receptor modulators. Drog News Perspect 8: 531— 539,1995

Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81: 660664,1993

Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, Phillips DL, Muchi BS, Sáto M, ShetlerPK, Cullinan GJ, Pell TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of (6-hydroxy45 3-(4-(2-( l-piperidinyl)ethoxy)phenoxy)-2-(4-hydroxyphenyl))benzo[b]thiophene: a novel, highly patent, selective estrogen receptor modulátor. Med Chem 40: 1407-1416, 1997

Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & BouletM, Parthenon Publi50 shing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22

Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43

-5CZ 299439 B6

Schneider LS, Finch CE: Can estrogens prevent neurodegeneration Drugs & Aging 11; 87-95, 1997

Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the 5 empirical literatuře. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990.

Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbáck F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with speciál reference to endometrial sampling methods. Arch Gynco 1231: 119-127, 1982 o

Wakeling AE, Bowler J: Biology and mode ofaction of pure antiestrogens. J Steroid Biochem 30: 1-6, 1988

Wickelgren 1: Estrogen stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití (deaminohydroxy)toremifenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho esteru nebo jeho metabolitu pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčbu vaginální suchosti nebo sexuální dysfunkce u žen během menopauzy nebo po menopauze.

   25
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje v denní dávce v rozmezí 25 až 100 mg.
3. 3. Použití podle nároku 2, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje v denní dávce v rozmezí 30 až 90 mg.
4. 4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde sloučenina nebo její sůl nebo ester se aplikuje orálně nebo transdermálně.