KR100880564B1 - 갱년기나 그 이후 여성의 갱년기 장애 치료 방법 - Google Patents
갱년기나 그 이후 여성의 갱년기 장애 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 갱년기나 그 이후에 여성의 질 건조 또는 성 기능장애 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 여성에게 효과량의 화합물(디아미노하이드록시)토레미펜 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 또는 에스테르, 또는 그것의 대사물질의 투여를 포함한다.
Description
본 발명은 갱년기 장애, 즉, 갱년기나 그 이후의 여성의 질 건조 또는 성 기능장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술을 명백히 하기 위해 여기서 사용된 공보 및 다른 자료들이 실시에서 부가적인 상세한 설명을 제공하기 위한 경우에 참고로 도입된다.
일반적으로, 갱년기나 그 이후에 중년 여성은 에스트로겐 결핍으로 인한 징후들을 겪게 된다. 이러한 징후들은 고열, 땀, 불면증, 우울증, 질 건조, 요실금, 메스꺼움, 통증, 골다공증, 관상 동맥 질환, 가슴 무름(breast tenderness), 부종, 피로, 감소된 성 기능 뿐만 아니라 상당한 정신적 문제들을 포함한다(페이어, 1990; 레커스, 1990). 게다가, 에스트로겐은 신경안정 효과를 갖는 것으로 나타난다. 따라서, 에스트로겐 농도의 감소는 중년 여성의 정신적 기능에 부정적인 영향을 미친다(슈나이더 & 핀치(Schneider & Finch), 1997; 위켈그렌(Wickelgren), 1997). 에스트라디올은 갱년기 증상 치료에 우수하다고 알려져 있으며, 이러한 증상의 치료에 그것의 이용이 빠르게 증가하고 있다. 그러나, 에스트로겐은 자궁내막암 및 유방암 위험의 증가를 유발한다. 순차적인 프로게스틴 투여로 자궁내막암의 발암율을 감소시키는 것은 가능하지만, 유방암의 위험은 프로게스틴으로 감소되지 않는다. 발암율은 에스트로겐 대체 치료가 장기간 치료를 지속하기에 매우 유용함에도 불구하고, 뼈, 심장혈관 시스템, 중추 신경 시스템 및 요실금 증상에서 에스트로겐의 보호 효과로 인해 치료 기간을 제한한다.
"SERM(selective estrogen receptor modulator)"으로 참고되는, 안티에스트로겐(antiestrogen)은 에스트로겐-계 및 안티에스트로겐 특성들을 모두 갖고 있다(커프만 & 브라이언트(Kauffman & Bryant), 1995). 이들은 뼈에서 에스트로겐-계 효과를 갖고, 자궁 및 간에서 부분적으로 에스트로겐-계 효과를 가지며, 유방암에서 순수 안티에스트로겐 효과를 갖는 타목시펜 및 토레미펜의 경우에서와 같이 조직-특이성일 수 있다. 랄록시펜 및 드랄록시펜은 그들의 안티에스트로겐 특성들이 우세한 것을 제외하고 타목시펜 및 토레미펜과 유사하다. 공개된 정보에 기초하여, 모든 SERM들은 갱년기 증상을 예방하기 보다는 더 일으키기 쉽다. 그러나, 그것들은 중년 여성에게 있어서 다른 중요 이점을 갖는다: 그것들은 전체적인 LDL 콜레스테롤을 감소시켜서 심장혈관 질환의 위험을 감소시키며, 골다공증을 예방하고 갱년기 이후의 여성들의 유방암 발달을 억제할 수 있다. 발달과정에 거의 순수한 안티에스트로겐들이 있다. 그것들은 유방암 치료가 목적이다(웨이컬링 & 보울러(Wakeling & Bowler), 1988).
코드 FC-1271a로 알려진, 화합물(디아미노하이드록시)토레미펜은 전통적인 호르몬 테스트에서 상대적으로 약한 에스트로겐 및 안티에스트로겐 효과를 갖는다(칸가스(Kangas), 1990). 그것은 항골다공증 활성을 갖고 실험적인 모델 및 인체 지 원자에서 전체적인 LDL 콜레스테롤 레벨을 감소시킨다(국제 특허 공보 WO 96/07402 및 WO 97/32574). 또한, 그것은 동물 유방암 모델에서 유방암 발달의 초기 단계에서 항암성을 갖는다. 갱년기 증상에서 안티에스트로겐의 효과는 종래에 연구되지 않아왔다. FC-1271a는 건강한 여성의 중년 증상에서 유익한 효과를 갖도록 나타낸 제 1 SERM이다.
발명의 요약
본 발명은 갱년기나 그 이후에 여성에게 있어 질 건 건조 또는 성 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 여성에게 효과량의 화합물(디아미노하이드록시)토레미펜 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 또는 에스테르, 또는 그것의 대사물질의 투여를 포함한다.
또한, 본 발명은 갱년기나 그 이후에 여성에게 있는 질 건조 또는 성 기능장애 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서 화합물(디아미노하이드록시)토레미펜 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염 또는 에스테르 또는 그들의 대사물의 사용에 관한 것이다.
도 1A~1D는 30mg의 FC-1271a(1A), 60mg의 FC-1271a(1B), 90mg의 FC-1271a(1C), 및 60mg의 랄록시펜(1D)으로 매일 치료되는 개인에 있어 질 상피의 표피 세포를 위한 핵농축 지수의 변화(시작부터 12주 치료까지)를 나타낸다.
도 2는 개인들의 주관적인 의견으로 평가된, 질 건조에 있어 일일 FC-1271a 및 랄록시펜(매일 60mg)의 30mg, 60mg 및 90mg의 효과를 나타낸다.
본 발명은 질 건조 또는 성 기능장애로부터 고통받는 중년 여성에게 있어서, 에스트로겐 수용체 조절기 FC-1271a, (디아미노하이드록시)토레미펜의 사용에 관한 것이다. 토레미펜의 주요 대사물인, FC-1271a은 에스트로겐 길항제 및 안티에스트로겐으로 알려져 있다(칸가스, 1990; 국제 특허 공보 WO 96/07402 및 WO 97/32574).
FC-1271a(또는 (디아미노하이드록시)토레미펜)은 하기식을 갖는다.
상기 화합물은 또한 그것의 등가 이소머 및 스테레오이소머를 포함할 수도 있다.
용어 "대사물"은 이미 발견되었거나 발견될 임의의 (디아미노하이드록시)토레미펜 대사물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그러한 대사물의 예로서, 칸가스(1990)의 논문 9쪽에 기재된 산화 대사물 즉, 4-하이드록시(디아미노하이드록시) 토레미펜 (Tore Ⅵ), 4,4'-디하이드록시(디아미노하이드록시) 토레미펜 (Tore Ⅶ), 디아미노카르복시(deaminocarboxy) 토레미펜 (Tore XⅧ), 4-하이드록시(디아미노카르복시) 토레미펜 (Tore Ⅷ) 및 토레미펜 모노페놀 (Tore XⅢ), 특히 Tore Ⅵ 및 Tore XⅧ, 그리고 (디아미노하이드록시)토레미펜의 다른 화합물이 언급될 수 있다.
본 화합물의 새롭고 놀라운 효과는 임상 연구에서 발견되었다. 본 연구에서, 다른 양의 랄록시펜(60mg/일) 또는 FC-1271a가 3달간 중년 여성 지원자들에게 제공 되었다. 일일 30, 60 및 90mg의 복용량 레벨에서, 질 건조의 명백한 감소가 관찰되었다. 개선된 성 기능도 보고되었다. 이러한 특성들은 알려진 선택적 에스트로겐 수용체 조절기(SERMs) 사이에서 새롭고 독특한 것이며 25mg/일 부터 100mg/일보다 약간 이하의 양, 특히 30~90mg/일의 FC-1271a이 중년 여성의 질 건조 및 성 기능장애를 완화시키기 위해 성공적으로 사용될 수 있다.
게다가, FC-1271a는 다른 알려진 안티에스트로겐 또는 SERM 화합물과 비교할 때 에스트로겐 및 안티에스트로겐의 우수한 프로필을 갖는다.
화합물 FC-1271a는 성 기능장애를 완화시키고 성 기능을 증진시키기 위해 발견되었다. 여성 성 기능장애의 유형 및 원인들은 1) 욕구 질환, 2) 각성 질환, 3) 오르가즘 질환 및 4) 성행위시 통증(성교불쾌증)이다. 이러한 질환들의 대부분은 호르몬이 원인인데, 특히 에스트로겐 및 테스토스테론 농도의 감소에 있다. 질 건조는 여성 성 기능장애의 주 원인 중 하나로 일반적으로 에스트로겐 농도가 감소되는 갱년기 이후에 발달된다. 일반적으로, 이것은 정신적인 원인을 포함하여, 다른 유형의 성 기능장애에 있어 간접적으로 영향을 미칠 수 있는, 성교시 통증을 유발한다. 중년 여성에게 있어서, 종종 질 건조는 감소된 성 기능의 주요 이유이다(스펙터(Spector) IP, 케레이(Carey) MP: 성 기능장애의 발생 및 우세(incidence and prevalence): 경험적인 학문의 비판적 검토. 성 행동의 기록(Archives of Sexual Behaviour) 19:389-408, 1990).
에스트로겐 및 테스토스테론은 질 건조의 유용한 약학적 치료이고 랄록시펜과 같은 순수 안티에스트로겐이 질 건조원인인 것은 놀라운 일이 아니다. 이어서, 환자들은 성교시 통증을 야기하는 치료에 만족하지 못하고 치료를 중단한다.
화합물은 구강 또는 경피성 투여 경로가 가장 바람직한 다양한 경로로 투여될 수 있다.
적절한 제조 형태들은 예를 들어, 정제, 캡슐, 그래뉼, 분말, 현탁액, 시럽 및 경피성 연고 또는 겔을 포함한다.
임상 상태 I-II 연구는 55~69세의 갱년기 이후 건강한 여성 지원자의 자궁내막 두께, 자궁내막 병리학, (1982, 부오팔라에 의해 기술된 소파술로 취해진 생체검사) 및 자궁경부 세포 도말 상에 FC-1271a의 영향을 연구하도록 수행된다. 건강도 및 약물 동력학도 평가한다. 랄록시펜(60mg/일)이 참고로 사용된다. FC-1271a를 매일 30, 50 및 90mg의 양으로 구강 복용시킨다. 랄록시펜 그룹에서와 마찬가지로 각각의 복용량에 29명의 지원자가 있다. FC-1271a를 30, 60 또는 90mg의 FC-1271a를 함유하는 젤라틴 캡슐로 투여한다. 자궁내막의 두께를 히다치 EUB-405 기기를 사용하여 초음파 촬영술로 측정한다. 질 상피조직을 기술자들 사이에 잘 알려진 평가 방법인 핵농축 지수로 평가한다. 이러한 방법에서, 자궁경부 세포 도말의 질 절편을 기저세포(parabasal cell) 층; 중간 세포 층; 및 표피 세포 층과 같은 다른 층으로부터 다수의 세포들의 비율로 측정한다. 에스트로겐도는 표피 세포 절편쪽으로의 이동으로 나타난다. 갱년기 이후의 여성에게 있어서, 일반적으로, 이러한 절편은 0에 가깝고 에스트라디올 처리는 절편이 100에 근접하게 증가한다. 샘플들을 처리 전후에 취한다(3개월).
또한, 질 건조 증상은 지원자들이 그들의 주관적인 평가를 기록한 비주얼 아날로그 스케일을 사용하여 평가한다. 스케일은 종이에 100mm 선을 기본으로 한다. 좌단은 증상이 없음을 나타내고 우단은 최악의 증상을 나타낸다. 처리전부터 3개월까지 측정 변화를 평가하고 처리 효율을 나타내는 것으로 생각된다.
여러 처리전 측정방법의 처리 그룹들 사이에 인구통계학적 자료의 차이는 없다.
FC-1271a의 질 에스트로겐 효과의 평가
하기의 표 1은 다양한 복용량의 FC-1271a 또는 랄록시펜의 3개월 간 투여 후에 기저세포에 있어서 성숙(maturity) 지수의 변화(MI 1) 및 표피 세포에 있어서 성숙 지수(MI 3)의 변화를 나타낸다.
| 화합물 및 복용량 | MI 1 | MI 1 | MI 3 | MI 3 |
| FC-1271a, 30mg(n=21) | -40 | 42 | +12.4 | 13.6 |
| FC-1271a, 60mg(n=20) | -26 | 39 | +5.5 | 13.4 |
| FC-1271a, 90mg(n=22) | -48 | 44 | +12.5 | 14.0 |
| FC-1271a, 60mg(n=19) | -2 | 34 | -0.3 | 4.1 |
도 1A~1D은 20mg의 FC-1271a(1A), 60mg의 FC-1271a(1B), 90mg의 FC-1271a(1C), 및 60mg의 랄록시펜(1D)로 매일 처방된 개인들의 질 상피의 표피 세포에 있어서 핵농축 지수의 변화(시작부터 12주간 치료)를 나타낸다.
경부 도말 평가는 랄록시펜 그룹의 어느 누구도 표피 세포의 핵농축 지수에서 기준선부터 치료 후까지의 명백한 변화가 없음을 나타낸다. 대부분의 FC-1271a 그룹 지원자들은 지수에서 약간의 증가를 가졌지만, 다른 그룹에서는 측정되었어도, 에스트로겐 효과가 매우 약했다. 모든 경우에서, 증가율은 지수가 실질적으로 100까지 증가하는 것으로 알려진 에스트라디올과 비교하여 작다(90mg 그룹에서 45인 경우를 제외하고 <40). 경부 도말에 있어서 약하지만 통계적으로 명백한 에스트로겐 효과가 보고되었다. 병리학적 변화가 어떠한 샘플에도 나타나지 않았다.
도 2는 FC-1271a의 복용량 레벨이 명백한 감소 효과를 나타내는 반면, 랄록시펜은 지원자들의 주관적인 평가로 평가되는 질 건조에 있어서 최소 감소만을 야기하는 것을 나타낸다. 매일 60mg의 FC-1271a 복용량 레벨이 최상의 결과이다.
FC-1271a의 자궁내막 에스트로겐의 평가
FC-1271a는 자궁내막 조직에 대해 약한 에스트로겐 효과를 갖는다. 이러한 효과는 에스트로겐 대체 치료로 나타낸 것보다 분명히 약하다. 자궁내막에 있어 유해한 조사는 없다. 통계적으로 명백하지는 않지만, 단지 최소로 나타낸 초음파 촬영으로 평가된 바와 같이 자궁 내막의 두께는 각각 30, 60 및 90mg의 복용량에서 두께(평균 0.2mm, 0.5mm 및 0.5mm)가 증가하였다. 측정된 값들은 항상 8mm보다 작은데, 타목시펜과 같은 안티에스트로겐의 생리적으로 명백한 에스트로겐도의 지시적인 두께인 것으로 생각된다.
성 기능에 대한 효과
삶의 질 및 심장혈관 변수들에 대한 FC-1271a의 효과가 연구된 임상적인 연 구에서, 환자들에게 성 기능에 관해 물었다. 설문지는 성 기능에 대해 "나빠짐" 또는 "효과 없음"을 포함했다. 성 기능에 대한 개선은 묻지 않았다. 70명의 환자들이 6주간 치료를 받고 있을 때, 그 들 중 27명은 조사자들에게 개선된 성 기능에 대해 자연스럽게 보고했다. 개별적으로, 본 연구의 다른 부분에서 유사한 보고가 수득되었다. 이는 FC-1271a의 성 기능 및 삶의 질에 대한 긍정적인 영향을 강력하게 제시한다.
결과들은 FC-1271a가 질 건조 및 불명확한 자궁내막 영향에 대해 에스트로겐-계 효과에 대한 독특한 위약 프로필을 갖고 있음을 나타낸다. 임상적인 연구에서, FC-1271a는 질 및 자궁에서 약한 에스트로겐-계 활성을 갖는다. 이러한 조직에서, 에스트로겐도는 알려진 안티에스트로겐 타목시펜 및 토레미펜 보다 분명히 낮지만, 랄록시펜보다는 높다. 다른 안티에스트로겐과 비교하여, 갱년기 증상을 야기하지 않는다. 실제적으로, 일일 25mg 또는 30~90mg에서 FC-1271a는 그러한 증상들을 완화시킨다. FC-1271a는 질 건조 및 성 기능장애를 감소시키는 데서 특히 유익한 효과를 갖는다. 본 자료에 대해, 최적의 임상 복용량은 일일 25mg보다 높고 100mg보다 낮도록 기대된다. 특히 바람직한 일일 복용량은 30~90mg이다. 보다 높은 복용량(일일 100 및 200mg)에서, FC-1271a은 타목시펜 및 토레미펜과 같이 보다 더 안티에스트로겐-계 특성 및 행동을 나타낸다. FC-1271a은 우수한 내성을 가지기 때문에 특히 가치있는 약물이다. 게다가, FC-1271a은 전체적인 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, HDL 콜레스테롤을 증가시키며, 골다공증 및 초기 단계의 유방암을 예방한다. 본 발명은 FC-1271a이 유방암 및 자궁내막암 위험을 증가시키는 것으로 알려 진 에스트로겐 대신에 호르몬 대체 치료제로서 갱년기 중에 사용될 수도 있다고 제시한다.
본 발명의 방법은 여기서 기술된 몇몇의 다양한 실시예의 형태로 도입될 수 있다. 다른 실시예들이 존재하고 본 발명의 정신으로부터 유리되지 않는 분야에서 기술자들에게 명백해진다. 따라서, 기술된 실시예들이 예시되어 제한되는 것으로 해석되어선 안된다.
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- 디아미노하이드록시(deaminohydroxy) 토레미펜 또는 그것의 약학적 허용 염, 또는 4-하이드록시(디아미노하이드록시) 토레미펜, 4,4'-디하이드록시(디아미노하이드록시) 토레미펜, 디아미노카르복시(deaminocarboxy) 토레미펜, 4-하이드록시(디아미노카르복시) 토레미펜 및 토레미펜 모노페놀로부터 선택된 디아미노하이드록시 토레미펜의 대사물을 유효성분으로 하는 갱년기 동안 또는 갱년기 이후 여성의 질 건조증 또는 성기능장애 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 화합물 디아미노하이드록시 토레미펜 또는 그것의 약학적 허용 염은 25∼100㎎ 범위의 일일 용량(daily dose)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물 디아미노하이드록시 토레미펜 또는 그것의 약학적 허용 염은 30∼90㎎ 범위의 일일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 디아미노하이드록시 토레미펜 또는 그것의 약학적 허용 염은 경구 투여되거나 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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