HU229361B1 - Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás klímaktériummal összefüggő rendel lenese égek, azaz vagina-kiszáradás vagy szexuális zavar kezelésére nőkben a menopauza alatt vagy után.

Azon publikációkra és aiés anyagokra, amelyeket leírásunkban a találmány hátterének megvilágítására használunk fel - és különösen azon esetekre, amelyek további részleteket biztosítanak a gyakorlatra vonatkozóan - ezúton referenciaként hivatkozunk.

A asaopauza alatt és után idősebb nőkben általában kialakulnak olyan tünetek, amelyek oka az össtrogénhiány. B tünetek körébe tartoznak: hőhullámok., iszadás, álmatlanság, depresszió, vaginakiszáradás, vizeletvisszatartási képtelenség, hányinger, fájdalom, osontr itkulás, koszorúér-s zérbetegség, mell-lágyság, ödéma, fáradt ság, csökkent szexuális aktivitás, továbbá az ezt követő pszichoszociáiis problémák (Payer, 1990; Rekers, 1990). Továbbá, az ösrtrogsnekrői feltételezik, hogy idegvédö (neutoprotektív) hatásokkal rendelkeznek. Ennélfogva az ösztrogénkoncentrácíók csökkenése negatívan befolyásolhatja az idősödő nők szellemi aktivitásait (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Az össtradiolrol ismert, hogy kiváló hatóanyag klímaktérikus tünetek kezelésében, és annak alkalmazása ezen tünetek kezelésében gyorsan bővül. Azonban az ősztrogének a méhbelhártya- és a mellrákok fokozott kockázatát okozzák. Lehetséges a raéhbelhártya-rák kareinogenieitásának csökkentése szekvenciális progeszt-eron beadásával, de a mellrák kockázata nem csökkenthető progeszteronok segítségével. A ka.rcinogenic.itási kockázat korlátozza az össtrogén-helyettesítési terápia hosszát, bár na8 2883 -134 3 7 -Mö 1/SlíK

X ΦΧΦΦ ΦΦ ·*!

♦ Φ őssfcro*Φ φ Φ X XX X « φ- X X * X

Φ Φ φ X Φ ΦΧ*Χ

Φ«χ χφ »«*»· Λ>· Φ gyón hasznos lenne a terápia hosszú távú folytatása, az géneknek a csontban, a szív-érrendszerben, a központi idegrendszerben és a vizeletvisszatartási tünetekkel kapcsolatosan tapasztalható védőhatásai miatt..

Az ant iö-szt rögének, amelyekre napjainkban gyakran -ekként {szelektív ősztrogén-receptor szabályozok) hivatkoznak, mind ösztrogénszerű, mind antíösztrogénes tulajdonságokkal rendelkeznek (Kauffman & Bryant, 1395·. A hatások lehetnek szövetspecififcusak mint a tamoxifén és a teremifén esetében., amelyek ősztrogénszerö hatásokkal rendelkeznek a csontban, részleges Ösztrogénszerű hatásokkal a méhben és· a májban, és tiszta ant löszt regén hatással a mellrák esetében. A raloxifén és a drcloxifén hasonlóak a tamoxifénhez és a toremif énhez, azzal az eltéréssel, hogy antlösztrogénes tulajdonságaik dominálnak* A közzétett információ alapján valószínűbb, hogy valamennyi SSRM inkább menopauzális tüneteket okoz, ahelyett, hogy megakadályozná azokat. Azoknak azonban van egy másik fontos előnye idősödő nőkben: csökkentik az ossz- és az LDL koleszterin szintjét, ezáltal csökkentik a. szív-érrendszeri betegségek kockázatát, megakadályozhatják a csontritkulást és gátolhatják a mellrák-növekedést menopuza utáni nőkben. Fejlesztés alatt állnak majdnem tiszta ant löszt rögének is. Azokat főleg mellrák kezelésénél kívánják felhasználni ÍWakeiing & Bowler, 13S§) .

A (de-aminohidroxi) -tomerifén nevű vegyűlet, amelyet kC-l.2?l-a kódszámú vegyülétként is ismernek, viszonylag gyenge Ösztrogénes és ant í őszt regén e-s hatással rendelkezik klasszikus hormonális tesztekben {Kangas, 19909 , Rendelkezik csontritkulás elleni hatással és csökkent.! az. ossz- és LDL-koleszterínszinteket mind kísérleti modellekben, mind humán önként jelentkezőkben (lásd: a WO 96/07402 és a « *5i« * «» * *« «··· ,ϊ, ···.

WO 97/32574 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentéseket).» A vegyület rendelkezik, daganatellenes aktivitással is a mellrák kifejlődésének korai fázisában állat mellrák-modeliben.» Az ant.iösztr-ogéísek hatását korábban még nem vizsgálták klimaktérikus tünetekre. Az FC-127la kódszámú vegyület az első SSPM, amelyről kimutatták, hogy előnyös hatásokkal rendelkezik egészséges nőkben az életkorral összefüggő tünetcsoportokban,

A következőkben röviden ismertetjük találmányunkat.

A találmány tárgya a (deamínohidroxi)-toreraifén kémiai nevű vegyület, annak: gyógyászatilag elfogadható sója, észtere vagy metabolitja alkalmazása vagina-kiszáradás vagy szexuális zavarok kezelésére szolgáló· gyógyszerkészítmény előállítására nőkben a menopausa alatt vagy után.

A következőkben röviden, ismertetjük az ábrákat.

Az 1A ~ 1D ábrák a karyopyknosís indexben .bekövetkező változásokat mutatják .(a .kezdettől 12 hetes kezelésig) a vagina-hám felületi sejtjeire 30 mg PC-1271a kódszámú vegyülettel (1A ábra}, 60 mg FC~L27la kódszámú vegyülettel (IS ábra), 93 mg PC~1271a kódszámú vegyüléttel <1C ábra) és 60 mg raloxifénnel (ID ábra) naponta kezelt, személyekre.

& 2. ábra napi 30 mg, 60 mg és 90 mg dózisü .PC-1271a kódszámú vegyület és napi 60 mg dózisü raloxiíén vagina-kiszáradásra gyakorolt hatását mutatja az egyének szubjektív becslései alapján mérve..

A következőkben részletesen ismertetjük találmányunkat.

A találmány tárgya az ősstxogén-recepbor szabályozó FC-127Ia kódszámú, (deaminohídroxi.)-toremifén kémiai nevű vegyület alkalmazása vagina-kiszáradástól vagy szexuális zavaroktól szenvedő idősebb nőkben. Az PC-1271,3 kódszámú vegyület, a toremífén tő

.. 4 -

«4 * * ¥ <»·* *»♦' « * métábólltjainak egyike ismert ősstrogén-agon.ista és -antagonísta. {Ka.ng.as·, 1990; WO 96/0740-2 és WO· 97/32574 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi leírás).

Az PC~l2-7ia kődszámü, (deaminohidroxi) -toremifén kémiai nevű vecjyűlet szerkezetét, a (I) általános képlet mutatja be.

A vegyölet magában foglalja annak geometriai izomerjelt és szfcsreoiz.GS8erje.it is.

A „metaholit kifejezés jelentése magában foglal bármely már feltárt vagy még feltárandó (deamingbidroxi)-toremifén metabolitot. Az ilyen métábólltokra példákként említhetők a Kangas (1990) szakirodalmi hivatkozás 9. oldalán említett oxidációs métából!tok (TORÉ

VI, TORS VII, TORS XVIII', TORS VIII, TORS' Xlll), különösen a TORÉ VI és TORÉ XVIII jelű vegyületek és a vegyölet más métábólltjai.

Ezen vegyölet öj -és meglepő hatását egy klinikai vizsgálatban ismertük fel.. Szén vizsgálatban SO mg/xisp dőzisü raloxi.fént vagy se12?le kódszámú vsgyúietet különböző dózisokban adtunk idősebb női önként jelentkezőknek 3 hónapig. 3ö, 60 és 30 mg napi dózisszintsknél a vagina-kiszáradás jelentős csökkenését tapasztaltuk. A. szexuális aktivitás fokozódásáról is beszámollak. Ezen tulajdonságok újak és különlegesek az ismert szelektív ősztrögén-receptor szabályozók *** ΦΦ φ φ Φ * * ♦ ««« »« «ΦΦ» *χ φ » φ

V*« ·ΦΦ (SERM-ek) körében és jelzik, togv az PC-127ia kódszámú vegyülni. 25 mg-től kicsit .kevesebb., mint 100 mg-ig terjedő napi dózisnál, különösen 30-30 mg napi dózisnál sikeresen alkalmazható vagina-kiszáradás és szexuális zavarok enyhítésére idősebb nőkben. Továbbá, az PC-1271a kódszámú. vegyülsfc jobb őszt regén - és ant.íösstrogén.~ hafcásprofillái rendelkezik bármely ismert antíőszfrogénbsz vagy SERM-vegyülethez képest.

Az FC-· 1271a kódszámú vegyületrö.1 úgy találtuk, hogy enyhíti a szexuális zavarokat és fokozza a szexuális aktivitást. A női szexuális zavarok típusai és- okai a következők: (15 kívánással összefüggő zavarok, (2) izgalmi zavarok, (3) orgazmus-zavarok és (4) fájdalmas közösülés (dyspareuriiá) . Szék legtöbbje hormonális okokra, különösen csökkent őszt regén- és t. észt ősz t erőn -koncén t rációkra vezethető viszsza. A vagísa-kíssátádás a női szexuális zavarok fő okainak egyike és tipikusan tnenopauza után alakul ki, amikor az ösztrogén-koncentrációk csökkennek. Tipikusan fájdalmas közösülésre vezet, amely közvetetten befolyásolhatja a szexuális zavarok bármely típusát, ideértve a pszichológiai okokat, idősebb nőkben a vagina-kiszáradás gyakran a fő oka a csökkent szexuális aktivitásnak. ('.Spector TP., Carey MP: Incidence and prevaience of sexual dysfunotíons -. a criticai revisw of the empirical litsrature. Archíves of Sexual

Bshaviour 19:3-83-408 1.930) .

Az ösztrogének és a tesztoszteron alkalmazhatók a vaginakiszáradás gyógyászati kezeléseiben, és az nem meglepő, hogy a tiszta antiösztrogsnek, például a raloxlfén vagina-kiszáradást okoz. Ennek megfelelően a páciensek nem. elégedettek az olyan kezeléssel, amely fájdalmas közösülést okos, és felhagynak a terápiával.

» «

X* φ » * φφ » * * φ

Φ χ φ Φ « φ φ«« Φ«« φ φ φ * * »♦»» * ♦ χ*φ ΦΦ »♦·♦ ♦» φ »«* **

A vegyület beadható különböző módokon, amelyek közül sz orális és a transzőaraális beadási módok a legelőnyösebbek.

A megfelelő késsltményforrsák körébe tartozzak például a tablet ták, a kapszulák, a granulátumok, a porok, a szuszpenziők, a szirupok és a transzdermáiís kenőcsök vagy gélek.

Kísérleteink l-II. klinikai fázis vizsgálatot hajtottunk végre az FC-127la kódszámú vegyületnek az endometriális sűrűségre, az endoitetriális patológiára íméhkűret útján vett szövetminta, amint azt Vuopala ás munkatársai {1-3-82} ismertetik} ás méhnyak-kenetre gyakorolt hatásainak. vizsgálatára egészséges, me.nopauza utáni, 55-63 éves életkorú, női önként jelentkezőkben. Az elvis-eihetösé-get és a farmakogenetikát is vizsgáltuk. Referenciaként napi SO mg raloxif.ént alkalmaztunk. Az FC-12?ia kódszámú vegyületet perorálisan napi 30, Sö és $0 mg dózisokban adtuk be. Valamennyi dőzisszintnél, továbbá a raloxifén-csoportban 29 önként jelentkezőt alkalmaztunk. Az FC-12?la kódszámú vegyületet 30, 60 vagy 90 mg FC-1271a kódszámú vegyületet tartalmazó zselatinbapszulukban adtuk be. Az endometrium sűrűségét ulfcraszonográfiás eljárással, Hitachi SiUS-405 készülék alkalmazásával mértük. A vagina-hámot karyopyknosis indexszel vizsgáltuk, amely a szakember számára jól ismert vizsgálati eljárás. Ezen eljárásban a méhnyak-kenet vagináiig frakcióját becsültük különböző- rétegekből; a parabazális sejtrétegből, az intermedier-sejtrétegből és a felületi sejtrétegből származó sejtek számának százalékos értékeként. Az ösztrogenicitást a felületi sejtréteg irányában történő eltolódás útján láttuk. Menopanza utáni nőkben e frakció általában nullához közeli és az ősztrádiói-kezelés a törtet 100-hoz közelire csökkenti,

Mintákat a kezelés előtt és után <3 hónapnál} vettünk.

c-y t

* »tr«« ** <· * *X«* «Φ

Φ» Φ X β «.« ♦ * * * ♦ Φ « * * « *♦* »Χ» « x x » Φ ♦·»« » X »«X ·« «*φβ # **♦ »♦

A vagina-kiszáradás! tüneteket is mértük vizuális analóg skála alkalmazásával, ahol az önként jelentkezők maguk rögzítették szubjektiv becsléseiket· A skála egy papírra vezetett 100 πνή hosszá vonal- Bal vége reprezentálja a tü.rxetxnentességet és jobb vége a lehető legrosszabb tünetet. Az előkezeléstől a 3 hónapig tapasztalható változás becsléseit mértük és azt a kezelés hatásossága jelzőiéként tekintettük.

Nsm voltak különbségek a demográfiai adatokban a kezelési csoportok között egyetlen előkezelési mérés során sem.

Az FC~1271a kódszámú vegyulet vaginális ősztrogénas hatásának felmérése

Az alábbi 1. táblázat az érettségi index parabazális sejtekre {MI 1} és az érettségi index felületi sejtekre (Ml 3) bekövetkező változásait mutatja az FC-1271a kódszámú vegyulet vagy a raloxifén. különböző dózisainak 3 hónapi beadása után.

1. táblázat; Az érettségi index parabazáiís sejtekre (MI 1} és felületi sejtekre (MI 3} bekövetkező változásait mutatja az FC-1.2:71 a kódszámú vegyület vagy a raloxifén különböző dózisainak 3 hónapi beadása után. (MI I: index 100 - nincs ösztrogenicitás. index 0 - teljes ösztrogén, és MI 3; index 100: - teljes ösztrogén, index 0 nincs ősztrcgenicitás}.

Vegyület ás dózis	MI 1 középérték	MI 1 átlagos altérés	MI 3 középérték	MI 3 15 átlagos eltérés
FC-1271a, .30 mg, (n-21;	-40	42	*12, 4	13,0
FC-127'Ia, CQ mg, (re 20)	~ 2 6	39	*5,5	13,4

<2 « ββ * * ««»« X* »ί ♦ « .« « * ♦ * Φ * ♦· * **· ♦♦

Φ Φ # « V κ«»* * φχ« «« >νχ« ♦« * *♦* «*

i?C~i2 71a, 3 0 mg, {n=22;	-48	44	-15,3	14,0
R a. luxi fen, 5 0 mg,. (η=13)	2	34	-0,3	4,1

Αζ ΙΑ - 1D ábrákon a karyopyknosis indexben bekövetkező változásokat Eletetjük be (a kezdéstől a 12 hetes kezelés végéig) a vagina-hám felületi sejtjeire naponta 30 mg FC~127ia kódszámú vegyülettel (1A ábra), Sö mg FC-1271a kódszámú vegyülettel (IS ábra), 90 mg FO 1271a kódszámú vegyölettei (IC ábra) és 60 míg raloxifennel (1D ábra) kezelt egyénekben.

A méhnyak-kenet vizsgálatok jelzik, hogy a raloxifén-csoportból senki (1D ábra) esetében sem történt jelentés változás az alapvonalról. a karyopyknosis indexben a kezelés utánig felületi sejtekre. Az FC-1271a kódszámú vegyülettel kezelt csoportokban a személyek többségénél az indexben kis mértékű növekedés tapasztalható, de jaás személyekben az őszdrogén-hatás igen gyenge, ha egyáltalán mérhető volt. Valamennyi esetben a növekedés kis mértékű volt {<40, kivéve azt az egy esetet, amelynél az: érték 45 volt a 90 tag-mai kezelt csoportban; az osztrodiolhoz képest, amelyről ismeretes, hogy lényegében ICO-sál növeli az indexet. Gyenge, de statisztikailag jelentős ősztregén-hatás volt dokumentálható a mehnyaki. kenetben. Patológiás változások nem voltak tapasztalhatók egyetlen mintában sem.

A 2, ábra azt mutatja, hogy a raloxifén csak kis mértékű csökkenést okos a vagina-kiszáradásban, amint azt az egyének szubjektív becslése útján mértük, míg valamennyi FC-1271& dösisszint nyilvánvaló csökkenési hatást jelez. A napi 60 mg FC~127la kódszámú vegyület dözi-szintje adta a legjobb eredményt.

* * «

As FC-X2?ia kódszámú vagyaiéfc méhhelhárfcya~ősztrögén~ha.tásának s® trése

Az FC~I27la kódszámú vegyület. gyenge ősztrogén-hatásö a méhhelháxrfcya-szóvet re . Sz a hatás nyilvánvalóan gyengébb, mint amely az óamtrogén-helyetteeífési terápiánál tapasztalható. Nem voltak rossz in<3ulatú elváltozások az erdőmetriumban. Az ultraszonográfiával mért méhbsihártya vastagsága kis mértékű, statisztikailag nem jelentős növekedést mutatott a vastagságban (átlag 0/2 mm, 0,5 mm és 0.5 mm) sorrendben a. 30, S0 és 00 mg-os dózisszinfceknél, A mért értékek mindig· kisebbek voltak 8 wn-nél, amely olyan vastagságnak, tekintendő, amely jelzi az antiősztrogén-hatóanyagok, mint a tamoxifén fiziológiásat jelentős ősstrogenioitás-át (Hann et ai, ISO?; Lahfci et al,

1593!Hatás a szexuális aktivitásra

A klinikai vizsgálatban, ahol az FC~127X& kódszámú vegyületnek. az életminőségre és szív-érrendszeri paraméterekre gyakorolt: hatásait vizsgálták, a pácienseket szexuális aktivitásukról kérdezték. A kérdőív „rosszabbodás vagy „nincs hatás lehetőségeket tartalmazott a szexuális aktivitásra. A szexuális aktivitás javulásáról nem kérdezték a pácienseket. Amikor ?ü pácienst S hét múlva ismételten megkerestek, közülük 27 önmagától jelezte a kérdezöbiztosoknak, hogy javult, a szexuális aktivitása, hasonló jelentéseket egymástól függetlenül kaptunk a vizsgálat különböző központjaiból.. Ez alapján erősen feltételezhető, hogy az f'C-1271a kódszámú vagyaiét pozitív hatással van a szexuális aktivitásra és az életminőségre.

Az eredmények jelzik, hogy az FC-1271a kódszámú vegyölet különleges farmakológiái profillal rendelkezik az ősztrogénszerü hatások tekintetében a vagina-kiszáradásra és jelentéktelen méhhelhártyára

Φ »* * « «ΦΧ* ** »♦ X > Φ ΦΦΦ * χ *

Μ φ » ♦ * » ΧΦΦ ·**

X X φ. ♦ « «♦*» * *

ΧΦΦ »g »««φ Φ« * ♦*» ** gyakorolt hatása van. A klinikai vizsgálatban az FC~127la kódszámú vegyület gyenge ősztragénszerú aktivitást Kiutat a vaginában és a méhben. Ezen szövetekben az ösztrcgenicitás jelentősen kisebb, mint az ismert antiőszfcrogén tamoxiféré és t.oremif éné, de nagyobb, mint a raloxiféné. Más antiősztrogénekkel szemben a -vegyület nem okoz neaopauzás tüneteket. Az 'PC-1271a kódszámú vegyülst 25 mg vagy ennél nagyobb dózisokban és különösen napi 30-90 mg dózisban enyhíti az ilyen, tüneteket. A.s ,FC~127la kódszámú vegyület különösen előnyös hatású annyiban, hogy az csökkenti a vagina-kiszáradást és a szexuális zavarokat. A jelen adatok alapján az optimális klinikai dózis várhatóan napi 25 mg-nál nagyobb és napi 100 mg-nál kisebb. A különösen előnyös napi dózis a 3Θ-9Ο mg tartományban van. Magasabb dózisoknál (napi 100 és 200 mgj , az FC-1271a kódszámú vegyület erősebb antiósztrogénszerű telejdenságokat mutat, és majdnem úgy viselkedik mint a tamoxifén és a toremifén-. Az FC-l27la kódszámú vegyület egy különösen értékes hatóanyag, mert kiváló tolerábilitásssal rendelkezik. Továbbá, az FC-1271a kódszámú, vegyület csökkenti az ossz- és üDlí-koleszterinszíntst, növeli a EDL-koIeszterinszintet és megakadályozza a csontritkulást és a korai fázisú mellrákot. Találmányunk, alapján feltételezhető, hogy az FC-127la kódszámú vegyület .alkalmazható a menopauza alatt hormonhelyettesítési terápiaként ősztrögének helyett is, amely utóbbiakról ismert, hogy növelik a mell- és méhbelhártya-rákok kockázatát.

Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás: kiviteli alakok, különböző formáiba .foglalható., amelyek közül csak néhányat ismertettünk. ennélfogva az ismertetett kiviteli alakok szemléltető jellegűek és nem tekintendők, megszorítónak.

* ΦΦ*Φ . * * «♦«« ♦ « »Φ χ φ ♦ ♦ « « Φ * « a φ Φ * χ »«« *Φ χ φ φ * « ♦»«» Φ *»♦ Λ Φ ΦΦΦ» «X Φ Φ«-Φ ♦♦

Szakiroda Isii bivatkorások

Delntas- Ε. D-, Βjárasson ,Ν. Η. ,. Mit lak 3. «., Eavoux A. C.. Shah A. S,'j&ster W, J., Draper M., Christiansen C.: Effects: of raloxifene «a boné atineral density, serum cholesterői co-ncentrations, and utéríné endometriun in postmenopausal woraen.. N, Engi. J. Ked. 337: 1.541-1547, 1997;

Sttinger B., Genant. Η. K., Cann C. E. ; Dong-térin est regen replacement therapy prevents boné ioss and fractures. Ann. Intem.

Red. 102; 319-324, 1985?

Hann L. E, , Siess C. S. , Bach A. M. , Tao Y. , Baum E. d..,

Sarakat R. R. : Endometrial thickness in tatnoxifen·· treated patients: correlation with clinioal and pathologic findings. Am, J, Roentgenol

ISSi €5-7-851, 1957;

Gustaf sson J-A. ; Estrogen receptor β-getting. in on. fcbe action? Natúré Medicina 3:453-494, 1.937, Kangas L, : Biochetaical -and phartnacological effects of töretni fene métából ites. Cancer Chemother. Pharmaeol... .2-7: 8-12, 1990;

Ksuffsnan R. F., Bryant Η. E. : Sslective estrogen receptor modulátoré. Drog News Perspect 8; 531-539, 1995, Bahti E., Bianco

G. , Kaupp-ila A., Apaja~.S-arkk.inen te., Taskinen P. J., Laafcíkainen T. ; Endoraetrial changes in posttaenopausal hrea-st cancer patients receiving tatnoxifen. Obstet -Gynecol 81: €€0-.654, 1993;

Palkóéitz A. £>,, Glasebrook A. L. , Thraser K. J. , Haaser K. 3-,

Short ű. L. , Phillips D. E,, Mucbi B. S., Sato M-, Shetler P. K.< Collinán G. J. , Feli T. R.., Bryant H. U, ; Discovery and synthesís of [5-hydroxy--3- (4- [2~ U-píperidínyl; ethoxyíphenoxy] -2- (4-hydroxy-12 »««χ χχ » * Φ ♦ » 4XÍ Ψ«»

Χ*«« ν » # «♦X XX menopause. ampert, report the- l990s. Ed. Burorer ϊph.enyl} ΐ benső íhj t.híophene; a növel, highly potens, seieotive est rogen. receptor modulátor. Med,. Cbem. 40? 14O7~.14.16, 19-97;

Fayer L. : The me-nopause in various cu-i tűrés. Is: A portréit of che aencpause. Export reports· oa medinai and the-rapeutic strategies fór the 13905. Ed. Burgsr K. & Boulet M. , 'Part.he.non Publishing. Park Ridge, U. J, , USA, 1931. pp 3-2.2;

Rekers H. : Mater ing the menopause. In: A portrait of the o.n medical and therapeutic strategi-es fór & Boulst M., Farthenon Publishing, Park

Ridge, N.J., USA, 1931. pp 23-43;

Schneider U. S. , Finch C. E. ; Can es-trogens p-reve-nt neurodegensratíoa. Brugs- & Aging 11 c 87-35, 1937;

Spector 1- P., Carey Μ. P.; Incidence and prevalence of sexual dysfunctions; a crifcical revi..w of the empirical literafcure. Archives of Sexual Behaviour 19; 389-403, I99ö;

Vuopala S., Kauppila A., Mikronén M., Sfcehback F. ; Screening of es-ympt<xnatic póstmenopausal wmen fór gyneeological malignanci.es, wíth special ref'erence to endctmetrial. sampling methods. Aroh Gyúrói.

231:: 113-127, 1982;

Wakeling A. B., Bowler <3. : Biology and mode of acfcion of pure antiesfcrogens. J. Steroid Bicehem. 30: l~S, 1988;

Uíckelgren 1.; Sstrogsn stakes ólaim to -cogn.itIon.. Science 276;

Claims (4)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. A ídeaminobidroxi)-toramifén kémiai nevű vegyüiet, annak gyógyászatiiag elfogadható sója, észtere vagy metatoolít-ja alkalmazása nőkben menopauza alatt vagy után vagina-kiszáradás vagy szexuális zavarok kezelésére szolgáló gyógyszer kés z Ítmény -előállítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet, annak sóját vagy észteret 25-1Q0 mg tartományban lévő napi dózisban adj uk be.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyületet, annak. sóját vagy észterét 30-9-0 mg tartományban lévő- napi dózisban adjuk be.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vegyűlet-et, annak sóját vagy észterét orálisan vagy transzderraálisan adj uk be.