CN107530321B - 针对女性性障碍的治疗化合物和治疗形式 - Google Patents

Abstract

本发明提供针对女性性障碍、生殖器‑骨盆疼痛/插入障碍、外阴阴道萎缩、阴道前庭痛、性交困难、性兴趣/唤起障碍、女性性欲低下以及女性性高潮障碍的安全且有效的治疗。一种用于治疗女性性障碍的方法，包含在个体的外阴阴道区域给予药物组合物，其中所述药物组合物包含儿茶素。

Description

针对女性性障碍的治疗化合物和治疗形式

优先权要求

本申请要求以下美国临时申请的优先权，分别是2015年3月19日提交的第62/177,605号和2015年7月2日提交的第62/231,345号，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

背景技术

普遍认为人体和其相关的生理机能实际上是既复杂又脆弱的。正常在人的一生中，人会出现各种生理“故障”，主要是以变老和/或疾病的形式，这些生理“故障”降低了生活质量，并且在某些严重情况下，可能导致死亡。这些病况中的一些具有性别特异性或性别选择性，这是由于男性和女性在解剖结构和生理学上的各种差异所导致的。举例来说，子宫癌、卵巢癌和子宫颈癌是女性特有的，而例如前列腺和睾丸疾病等病况则是男性特有的。

特定地影响女性的病痛的一个类别通常被称为“女性性障碍”。这些障碍在《精神障碍诊断与统计手册(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，“DSM”)》中有定义，包括以下三个类别：(1)生殖器-骨盆疼痛/插入障碍；(2)性兴趣/唤起障碍；以及(3)女性性高潮障碍。所有这些病痛都是常见的，而且已知这些病痛显著降低了数百万女性和其性伴侣的生活质量。

在最新版本的DSM(DSM-V)中，机能减退的性欲障碍(Hypoactive Sexual DesireDisorder，HSDD)和女性唤起障碍这两个较老的术语被合并成了单个类别的女性性障碍，现在称为性兴趣/唤起障碍(Sexual Interest/Arousal Disorder，SIAD)。类似地，先前独立的性交困难和阴道痉挛障碍现在统称为生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(Genitopelvic Pain/Penetration Disorder，GPPD)。术语女性性高潮障碍(Female Orgasmic Disorder，FOD)保持不变。

GPPD是一种较少被报导的病况，可能出现在女性生命周期的任何时间。50％的绝经后女性受到一定程度的生殖器疼痛/插入障碍的困扰，所有女性当中有15％将在她们一生当中的某个时刻经历阴道前庭痛或诱发性外阴疼痛。虽然性兴趣/唤起障碍(SIAD)的流行率不同，但是研究指出了从约26.7％的绝经前女性到约52.4％的自然绝经后女性的范围。最后，4-10％的女性没有性高潮，并且高达26％的女性说在达到性高潮方面至少有一定困难。

DSM-V将生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(GPPD)定义为阴道插入困难、在插入或尝试插入期间显著的外阴阴道或骨盆疼痛(性交困难)、害怕或担心预期在插入期间或在插入之后会疼痛以及在尝试插入期间骨盆底肌收紧或紧张(阴道痉挛)。

然而，对于许多女性来说，在插入或性交情况之外也可能出现疼痛。举例来说，可能在女性外生殖器的任何操作期间出现疼痛或不舒服(一种被称为外阴痛的病况)。这类疼痛或不舒服可能是由于外阴阴道萎缩(Vulvovaginal atrophy，VVA)，包括外阴阴道上皮变薄和缺乏润滑，和/或可以被描述为外阴痛。

外阴疼痛也是一个经常出现的问题，影响着绝经前和绝经后的女性。一般来说，外阴痛可能作为弥漫性较大、较为持久的外阴疼痛而存在，一般展现受影响区域的灼烧感或生硬感。局部外阴痛也被称作阴道前庭痛，是在阴道开口周围、外阴前庭处的疼痛，最常见于4点钟与8点钟之间的后处女膜环周围，开业医生有时将这个区域称为“后阴唇系带”。这是外阴疼痛的最常见原因和年龄在50岁以下的女性性交困难的主要原因。

这种病况本身可以表现为原发性阴道前庭痛(即第一次尝试月经棉条和/或性交时的疼痛)或继发性阴道前庭痛(即在先前无痛月经棉条使用和/或性交之后发展出外阴疼痛)。保守估计指示，美国至少16％的女性(约1400万女性)都经历过某种形式的慢性外阴疼痛。这种疼痛和不舒服严重地影响并降低了生活质量。患有这种病况的女性需要临床上证明有效的治疗，因为她们定期自我治疗症状，在无效治疗上浪费了时间和金钱。包括国际外阴阴道疾病研究协会(The International Society for the Study of VulvovaginalDisease)在内的世界各地的外阴学者(vulvologist)和来自包括医学、心理学、物理疗法以及护理在内的多个专业的开业人员尚不能够找到针对阴道前庭痛和/或慢性外阴疼痛的有效治疗，慢性外阴疼痛即外阴痛。迄今为止，针对这种改变生活的外阴疼痛尚无有效治疗。

生殖器-骨盆疼痛通常倾向于被漏诊，因为许多女性在进行常规体检时不会被问到这个问题，她们也不好意思与她们的保健专业人员讨论这个问题。此外，生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(GPPD)常常变成了性兴趣/唤起障碍(SIAD)的表现原因(或显著促成因数)，因为预期在性接触期间会疼痛这件事会随着时间形成负面的认知反应，抑制性兴趣、性欲和/或性唤起。

生殖器疼痛/插入障碍(GPPD)的一个原因是外阴阴道萎缩(VVA)。症状可以包括难以插入或不能插入；性交引起疼痛(性交困难)；外生殖器，尤其是外阴(外阴痛)受到刺激、酸痛、疼痛；以及因为粘液分泌缺失所导致的干燥或润滑减少。这些症状对高达50％的所有绝经后女性的生活质量造成了负面影响。

VVA的临床诊断指示包括阴道pH升高和阴道成熟指数下降。变薄的上皮的糖原含量低，导致乳酸杆菌细菌的乳酸产量降低，因此阴道pH增加。在不存在例如感染或来自近期性交的精液等其它原因的情况下，阴道pH大于5通常视为是由于缺乏雌激素而导致阴道萎缩的指示。

成熟指数是用于指示如由阴道上部三分之一处的表面细胞的细胞学检查确定的阴道细胞类型的百分比的术语。它通常表示为湿准备检查(wet prep exam)上所存在的三个细胞类型(即，副基底细胞(parabasal cell)、中间细胞和表层细胞)中的每一个的百分比。具有足够雌激素含量的绝经前女性的成熟指数是：40％到70％中间细胞，30％到60％表层细胞，并且基本上没有副基底细胞(<1％)。在阴道萎缩中，副基底细胞群体增加，表层细胞相对应地减少，证明阴道上皮变薄。

目前有三种类型的处理可用于解决外阴阴道萎缩症状：1)局部或全身性使用外源性雌激素；2)全身性使用选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，“SERM”)；以及3)局部使用外部润滑剂或增湿剂。

缺乏雌激素被认为是造成女性某些VVA症状的原因。这种雌激素缺乏可能是由年龄相关的绝经或医源性诱发的绝经所导致的，医源性诱发的绝经更有可能是较年轻的绝经前雌激素缺乏女性缺乏雌激素的原因。然而，重要的是应注意，包括性交困难和外阴痛这两个在内的生殖器疼痛确实在绝经前女性中和/或其他具有基本上正常的雌激素含量的女性中出现了。因此，不是所有的生殖器疼痛/插入障碍都能用外源性雌激素彻底解决。

目前有各种形式的雌激素可用于治疗具有VVA相关的生殖器疼痛/插入障碍的女性。它们包括含或不含孕激素的口服雌激素；呈乳膏、栓剂或固体激素释放环(雌激素阴道环(Estring))形式的局部雌激素。生物等同性(bioidentical)雌激素是17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。雌激素来源可以是合成的动物来源(普雷马林(Premarin))或是从大豆或山药中提取的基于植物的。然而，不管来源如何，这类化合物在其对雌激素敏感的目标组织的有利的和不利的固有作用方面仍然都是起雌激素作用。

因此，许多女性既不想也不能使用口服雌激素或局部雌激素，使用口服雌激素或局部雌激素是当前指定用于治疗VVA的症状的标准疗法。虽然是局部的，但是雌激素不当地局部施用于阴道可能导致并且确实导致了统计学上较高含量的血浆雌二醇。在绝经后女性中使用口服雌激素和局部雌激素并伴以辅助使用或不辅助使用孕激素存在显著风险。女性健康倡议(Women's Health Initiative，WHI)确定以下风险与使用雌激素有关：1)使用非对抗性雌激素的有子宫女性的增加的子宫内膜癌风险；2)使用非对抗性雌激素的绝经后女性的增加的中风和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，“DVT”)风险；3)使用非对抗性雌激素的绝经后女性的增加的可能痴呆的风险。

此外，WHI研究报道，在绝经后女性中，服用雌激素加孕激素的女性深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)、中风以及心肌梗塞(myocardial infarction，MI)的风险增加。另外，WHI的雌激素加孕激素辅助研究报道，绝经后女性可能患痴呆的风险增加。WHI雌激素加孕激素子研究进一步表明了增加的浸润性乳腺癌风险。目前不存在支持在乳腺癌幸存者中使用口服或局部阴道雌激素的知名安全性研究，而且许多保健专业人员都认为乳腺癌幸存者禁忌使用任何雌激素。

甚至虽然服用了全身性(口服)雌激素，但是10％-20％的女性仍然受到某些残余的VVA症状的困扰。乳腺癌治疗与VVA的流行率增加有关，因为在乳腺癌治疗时使用的外科手术、内分泌因素以及化疗剂可引起或加重VVA。如上文所提到的，对这组女性使用局部施用的雌激素治疗仍有争议，并且最多只是略微有效。

目前可用的其它治疗选项包括使用选择性雌激素受体调节剂(SERM)，如奥培米芬(Ospemifene)

一种经过FDA批准用于与由于绝经引起的VVA相关的中度到重度性交困难(GPPD)的口服药物。这类SERM通过与雌激素受体ERα和ERβ结合而起激素作用，但是以较大选择性结合于某些目标器官，如阴道，因此所产生的全身性雌激素副作用小于更加非选择性的口服雌激素。然而，奥培米芬在阴道上皮中发挥了很强的作用，几乎完全就是雌激素激动剂作用，如通过阴道成熟指数改善和阴道pH下降所证明。必须无限期地服用具有全身性和局部雌激素作用的口服药物来维持该药物的治疗作用。口服奥培米芬带有增加心血管事件的风险，心血管事件例如深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、子宫内膜变厚、子宫内膜息肉、乳房触痛以及乳房肿块。

最后，VVA的治疗选项包括使用阴道增湿剂和润滑剂，通过减少摩擦来暂时缓解阴道干燥和性交困难。然而，这类化合物无法恢复女性生殖器的正常解剖结构或功能；因此，这些化合物没有长期治疗作用。这些外源性局部施用的阴道内治疗剂可能很脏，因为这些治疗剂将在女性处于直立位置时从阴道中漏出来，并不是女性响应于对性刺激的正常生理反应而在体内产生的。阴道雌激素疗法已被证实对VVA比所有形式的非激素疗法有效。

生殖器疼痛/插入障碍(GPPD)的另一个促成原因被认为是阴道前庭痛、外阴痛和/或前庭炎。在高达15％的所有绝经前女性的一生中偶尔会看到这种病痛。这还是一种与VVA无关的绝经后女性的非常常见的病痛。

女性阴道前庭痛大体上可以描述为病因未知的障碍，其中在阴道插入后存在局部的诱发性外阴疼痛。在自己或伴侣正常用手进行性接触期间或在医疗专业人员做身体检查期间碰到阴道口(前庭)周围也会有触痛。虽然阴道口周围的整个区域(外阴痛)都有影响，但是所感觉到的不舒服或疼痛在局部区域后阴唇系带(阴道前庭痛)中通常最显著。前庭中受影响组织的神经末梢和炎症迹象增加，通常会感觉到疼痛。这发生在所有年龄的女性当中。据估计，约15％的女性(约1/7)在她们的一生中偶尔会经历这种类型的外阴疼痛。阴道前庭痛可引起性交困难或性交疼痛，从而通过引起生殖器疼痛而干扰了性功能。阴道前庭痛是一种具有挑战性的障碍，虽然存在一系列治疗，但是迄今为止尚无针对这种病况的确定性治疗，所存在的治疗包括：口服三环类、神经调节剂(即，加巴喷丁(gabapentin))、局部麻醉剂、肉毒杆菌注射、病灶内皮质类固醇注射、生物反馈、性疗法、心理疗法、理疗以及作为试图去除疼痛组织的最后手段的手术。有阴道前庭痛的女性直接因为经历阴道前庭痛或诱发性外阴疼痛，所以通常同时有性兴趣/唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍(FOD)。

女性性功能障碍的两个其它障碍是：性兴趣/唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍(FOD)。

如DSM中所说明的性兴趣/唤起障碍(“SIAD”)是指“持续的或反复出现的不能获得或不能维持足够的性兴奋，令人苦恼”。除了缺少性兴趣或性兴趣降低之外，性兴趣包括性爱想法或性幻想，还要考虑四个准则来确定女性是否有SIAD。如果一个女性因为以下四个准则中至少三个准则的减少或缺乏而让她感到苦恼，那么她就有SIAD：1)性活动的发起或对伴侣尝试发起的性活动的反应；2)兴奋和快乐；3)对性暗示的反应；以及4)在性活动过程中的感觉，无论是生殖器的感觉还是非生殖器的感觉。以上准则中的三个准则还是诊断所需的。它大体上可以表达为缺乏自身兴奋或缺乏生殖器(润滑/肿胀)或其它体细胞反应。

包括性欲低下在内的性兴趣唤起障碍(SIAD)的流行率可在从约26.7％的绝经前女性到52.4％的自然绝经后女性的范围内。所述障碍还没有得到FDA批准的治疗(直到2015年8月才批准了氟班色林(Flibanserin)，阿迪依(Addyi))，并且FDA已经承认所述病况是医疗需求未被满足的一个领域。

如DSM中所定义的女性性高潮障碍(FOD)是不存在性高潮(性感缺失病)、性高潮稀少或延迟、和/或所述性高潮的强度下降。在女性达到性高潮有困难时，即使用足够的性刺激进行性唤起，还是可能出现这类性高潮功能障碍。许多女性跟伴侣、或在自慰期间，甚至在大量的性刺激之后，达到性高潮有困难。女性性高潮障碍(FOD)影响了大约三分之一的女性。

女性性高潮障碍(FOD)的具体潜在原因可能难以确定。女性可能因为一种或多种身体因素、情感因素和/或心理因素而难以达到性高潮。促成因素包括：年龄较大；医学病况，如糖尿病；妇科手术史，如子宫切除术；使用了某些药物，尤其是选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)；精神健康状况，如抑郁或焦虑；压力；社会对女性性欲的负面刻板印象；缺乏足够的或有效的性刺激等。有时候，这些因素的组合可能使得达到性高潮变得困难或变得不可能。

没有性高潮会令人苦恼，这会使得将来甚至更难达到性高潮。.性高潮障碍的主要症状是不能达到性兴奋顶点。有女性性高潮障碍(FOD)的女性在性交期间或在自慰期间达到性高潮会有困难。

对于许多女性来说，导致情绪苦恼的FOD的常见症状是没有令人满意的性高潮、性高潮不太强烈或达到兴奋顶点所用的时间比希望的要久。

针对女性性高潮障碍的疗法的最初目标是使患者在任何情形下都能够随心所欲地到达性高潮。首先必须考虑到潜在医学病因包括抗抑郁剂诱发的性感缺失病、因物质滥用继发的性感缺失病以及潜在的神经障碍。

还没有确定的关于心理疗法成功治疗FOD的有效性的证据。尝试过睾酮与雌激素组合，但是迄今为止还没有药理学药剂证明在有FOD的女性中显示出胜过安慰剂作用对性高潮功能有长期的有利作用。一家加拿大公司正致力于针对女性性高潮障碍FOD的低剂量经鼻睾酮凝胶治疗。

然而，目前还是没有药物特别得到美国食品和药物管理局(US Food and DrugAdministration，FDA)的批准用于治疗FOD。另外，关于特异性靶向女性性高潮障碍的药物疗法的可用信息非常少。口服或局部激素疗法的显著固有风险依然是个问题。

最后，有出售非处方(over-the-counter，OTC)产品

和营养补充剂，但它们对于治疗有FOD的女性无效。因此，针对女性性高潮障碍(FOD)，目前没有能够实现性高潮或增强所述性高潮的强度的安全或有效的治疗。因此，关于女性性高潮障碍(FOD)的治疗，期望提供这样一种患者容易使用的治疗化合物和相关的治疗(例如，可施用于患者自身的受影响区域的药物)，它显示在相对较短的使用时间内显著改善了性高潮的容易程度和强度而且没有显著的副作用。

如上文所讨论，许多女性所遇到的降低了生活质量的SIAD问题表现为女性性欲(libido)或性欲(sexual desire)低下，并且性唤起减少或缺乏性唤起。过去针对女性性欲低下的治疗收效甚微。某些医生开过各种形式的标签外(off-label)睾酮制剂来提高性欲，但结果有限。然而，FDA并未批准睾酮用于治疗女性的性欲问题。睾酮疗法对有乳腺癌或子宫癌病史或有心血管病或肝病的绝经后女性的长期安全性数据不足，正在研究当中。现有数据表明，可能存在增加的心脏病发作、中风、头皮脱发、面部毛发生长、痤疮、心脏病、阴蒂肥大的风险，通过将睾酮转化为雌激素而导致的乳腺癌或子宫癌风险；血液凝块、声音变深沉以及胎儿畸形的风险(在绝经前女性中)。

目前不存在针对女性SIAD的治疗。因此，期望提供这样一种患者容易使用的治疗化合物和相关的治疗，它在相对较短的一段时间内就显示出显著结果，并且没有显著的副作用。

开发针对女性性欲低下的安全有效的治疗的某一次尝试促使斯普劳特制药公司(Sprout Pharmaceuticals)开发出了化合物氟班色林，它以商品名称阿迪依(ADDYI)或更通俗一点“粉色药丸(The Pink Pill)”而为众人所知晓。

氟班色林(BIMT 17BS；1,3-二氢-1-[2-[4-[3(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮)是非激素类中枢作用分子，它充当突触后5-HT1A受体处的激动剂和5-HT2A受体处的拮抗剂。

氟班色林在2015年8月得到了FDA的批准，是第一批也是唯一的指定用于绝经前女性的SIAD相关障碍(以前称为机能减退的性欲障碍)的药物。在FDA评估期间，氟班色林被拒绝过两次，因为根据FDA审查人员：“氟班色林具有有争议的效益/风险评定”。这是因为氟班色林对指定适应症的功效相对不足以及某些不良副作用的流行率。举例来说，从每月约2到3个满意性事件(satisfying sexual event，“SSE”)这个中位数基线开始，氟班色林在六个月的时间段内产生了每月仅约0.5到1.0个SSE的安慰剂校正后的中位数增加量。此外，在最少28天每天一次服用100mg全身性药物的女性中，仅18％看到了这种边际效益。

在试验期间观察到，氟班色林对比安慰剂(28.6％氟班色林对比9.4％安慰剂)，镇静或低血压相关的不良事件的风险基本上较高。氟班色林作用于中枢神经系统，必须连续地无限期地服用。氟班色林的副作用显著，包括低血压、晕厥和嗜睡。这类副作用的风险通过与CYP3A4抑制剂的药物相互作用和伴随着酒精摄入被放大，CYP3A4抑制剂如口服避孕药或氟康唑(Fluconazole)。FDA推断，氟班色林与酒精之间在临床上显著的药效相互作用很难缓解，尤其是因为氟班色林要求每天使用一次，而饮酒，包括过度饮用，在许多文化中并不少见，而且对于那些忙于性活动的人来说更加常见。乙醇和氟班色林的组合导致了低血压和先兆晕厥/晕厥的相关病例。另外，氟班色林试验仅限于没有在服用额外药物的大体上健康的女性，额外药物例如苯二氮卓类(benzodiazepines)、睡眠助剂、麻醉剂或其它药物。和许多药物试验一样，相对于氟班色林可以指示的潜在时间长度，氟班色林试验的持续时间较短。此外，值得注意的是，氟班色林对包括阴道前庭痛和性交困难在内的生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(GPPD)或对女性性高潮障碍(FOD)完全不显示治疗作用。

因此，考虑到上述内容，目前缺乏针对包括生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(GPPD)、性兴趣/唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍(FOD)在内的女性性障碍的安全有效的治疗。

发明内容

本发明提供针对女性性障碍、生殖器-骨盆疼痛/插入障碍、外阴阴道萎缩、阴道前庭痛、性交困难、性兴趣/唤起障碍、女性性高潮障碍以及女性性欲低下的安全且有效的治疗。

文本所述的儿茶素化合物和治疗方法对治疗生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)、性兴趣唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍(FOD)显示出显著的功效。它们可有效治疗因为VVA造成的生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)而无雌激素副作用，如通过pH或阴道成熟指数无变化所证明。本发明的儿茶素化合物还可有效减少阴道前庭痛或诱发性生殖器疼痛和性交困难(GPPD)，增加阴道润滑以及通过增加性兴趣和唤起来改善性兴趣/唤起障碍(SIAD)。本发明的额外益处包括增加了女性性高潮的强度和频率，因此可有效治疗女性性高潮障碍(FOD)。这个结果出人意料，因为现有技术15％用于治疗人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染的儿茶素配制品与显著的外阴阴道刺激、不舒服或疼痛相关。相比之下，本文所述的本发明方法和组合物基本上具有相反的作用。它们舒缓外阴阴道区域并减轻GPPD、SIAD、FOD和VVA的症状。

因此，本发明提供了一种用于治疗女性性障碍的方法，包含在个体的外阴阴道区域给予药物组合物，其中所述药物组合物包含儿茶素。在一些实施例中，所述女性性障碍是性兴趣/唤起障碍(SIAD)、生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)或女性性高潮障碍(FOD)。

在本文所述方法的其它实施例中，所述儿茶素的浓度在约1％与10％重量/总组合物重量(w/w)之间。在一个优选实施例中，所述儿茶素浓度按重量计在约2.5％与10％之间。在一个更优选实施例中，所述儿茶素浓度在约1％与7.5％之间。在一个最优选实施例中，所述儿茶素浓度是约5％。

在本文所述方法的另一个实施例中，所述儿茶素是茶儿茶素。在一个更优选实施例中，所述儿茶素是绿茶儿茶素。在一个最优选实施例中，所述儿茶素是表没食子儿茶素。

在本文所述方法的一些实施例中，所述儿茶素施用于外阴、阴道口或阴道。在其它实施例中，所述药物组合物是软膏、洗剂、乳液、水溶液或非水溶液。

在本文所述的本发明的一些实施例中，所述药物组合物进一步包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个优选实施例中，所述SERM是奥培米芬。在其它实施例中，所述药物组合物进一步包含雌激素。在其它实施例中，所述药物组合物进一步包含SERM和雌激素的组合。

本发明提供一种药物组合物，包含儿茶素和药学上可接受的载体，儿茶素的浓度在约1％与10％重量/总组合物重量(w/w)之间。在一个优选实施例中，所述儿茶素浓度按重量计在约2.5％与10％之间。在一个更优选实施例中，所述儿茶素浓度在约1％与7.5％之间。在一个最优选实施例中，所述儿茶素浓度是约5％。

在其它实施例中，本文所述的药物组合物包含茶儿茶素。在一个优选实施例中，所述儿茶素是绿茶儿茶素。在一个更优选实施例中，所述儿茶素是表没食子儿茶素。

在本发明的一些实施例中，本文所述的药物组合物被配制成用于施用于外阴、阴道口或阴道。在其它实施例中，本文所述的药物组合物被配制为软膏、乳液、水溶液或非水溶液。

在一些实施例中，本文所述的药物组合物进一步包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在一个优选实施例中，所述SERM是奥培米芬。在其它实施例中，所述药物组合物进一步包含雌激素。在其它实施例中，所述药物组合物进一步包含SERM和雌激素的组合。

在一些实施例中，本发明的药物组合物进一步包含选自由以下组成的群组的来源的提取物或精油：抗坏血酸、维生素E、欧米伽3(omega 3)、盐水、薄荷醇、琼脂精油、琼脂提取物、阿伽汶(ajwain)、库拉索芦荟(aloe vera)、阿米香树(amyris)、当归根、茴香、产香脂植物(balsam)、罗勒(basil)、月桂液(bay rum)、香柠檬、黑胡椒、南非香叶木(buchu)、蜂斗叶属植物(butterbur)、白千层、大麻花、葛缕子、小豆蔻籽、胡萝卜籽、杉木、雪松叶、甘菊、肉桂、岩蔷薇、普通柑橘(citrus vulgaris)、香茅、快乐鼠尾草(clary sage)、丁香叶、芫荽、艾菊、蔓越莓籽、黑枯茗籽(cumin/black seed)、柏树、印蒿(davana)、莳萝、桉树、茴香籽、胡芦巴、乳香、白松香、天竺葵、姜、葡萄柚、葡萄籽(例如，葡萄(Vitis vinifera))、指甲花、茉莉、杜松子、熏衣草、柠檬、柠檬草、酸橙、山苍子、半边莲/印度楝树(neem)、蜜蜂花(柠檬香脂草)、野薄荷/薄荷、艾蒿、芥菜、没药、橙花油、肉豆蔻、橙子、牛至、鸢尾草、欧芹、广藿香、紫苏、普列薄荷(pennyroyal)、胡椒薄荷、松树、玫瑰、玫瑰果、迷迭香、蔷薇木、鼠尾草、檀香木、檫树、香薄荷、五味子、留兰香、大茴香、龙蒿、茶树、百里香、香根草以及西洋蓍草依兰依兰(yarrow ylang-ylang)。在一个优选实施例中，提取物来自胡椒薄荷。

附图说明

在考虑以下详细描述时，结合附图，本发明的以上和其它目标和优点将变得显而易见，在附图中，相同的附图标记始终指代相同的部件，并且其中：

图1A是根据本发明的一个实施例的儿茶素的通用化学结构(1)。可以在R1和R2处添加官能团。“S”和“R”是指所指示的位置的立体化学。

图1B是图1A中所示的R1的一个实施例的化学域结构(2)。

图2示出了可根据本发明实施例使用的本领域中已知的示范性儿茶素分子的化学结构(3，4，5)。它还示出了供本发明使用的多个儿茶素分子的名称。指出了可插入到位置R1、R2、R3、R4和R5处的官能团。化学结构6示出了标记为“G”的官能团，它可以连接在如所指示的位置R1或R3上。

图3是流程图，说明了使用本发明的儿茶素制剂的示范性治疗方案。

图4A是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的唤起的统计分析。

图4B是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的性欲的统计分析。

图4C是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的润滑的统计分析。

图4D是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的性高潮的统计分析。

图4E是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的满意度的统计分析。

图4F是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的减少的疼痛的统计分析。

图4G是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的增加的满意性事件的统计分析。

图4H是通过使用本发明的儿茶素组合物引起的减少的性苦恼的统计分析。

具体实施方式

本发明第一次提供用绿茶儿茶素来治疗女性性障碍的方法。以前使用局部施用的绿茶儿茶素来治疗基于人类乳头瘤(HPV)的赘瘤。然而，这些局部配制品在所用的儿茶素浓度下引起了显著的外阴阴道不舒服或疼痛。因此，意外地发现，较低浓度的儿茶素具有相反的作用，即，舒缓阴道不舒服、疼痛，增加阴道润滑，增加性兴趣和性欲，以及增加性高潮的频率和强度。因此，结果是改善了各种女性性障碍。这是一种显著的公共卫生益处，因为可以任选地使用所公开的发明，而不需要任何雌性激素或基于全身性的治疗。

根据本发明的一个实施例，按活性成分的重量/总配制品重量(w/w)测量，有效的一级儿茶素治疗制剂可以从约1％开始，一直上升到约10％儿茶素。配制品是例如软膏、洗剂、乳液、水溶性溶液以及水不溶性溶液。其它示范性组合物包括脂质体、微颗粒和纳米颗粒。用于维持治疗作用的二级治疗制剂可以是含约1重量％儿茶素水溶性提取物的各种使用制剂，或可替代地，可以增加到约12-20重量％的儿茶素制剂，这取决于个体的治疗反应和随着时间对治疗的适应情况。儿茶素制剂可以按照用一薄层制剂覆盖受影响区域的方式按照固定的时间间隔直接施用于外阴皮肤和阴道口，制剂比如软膏。其它制剂可包括喷雾或其它合适的局部使用载体。施用频率可以从一天一次开始，增加到约一天两次，或对于皮肤非常敏感的女性或对于已经实现了所期望的治疗作用并一直用它进行维持的女性，减少到约每周两次。

通常将5重量％儿茶素于矿脂基质中的制剂涂抹在受影响区域上就足够治疗了。如果在最初治疗期间使用浓度超过10重量％儿茶素的制剂，那么往往会引起刺激并且抵消了本发明的治疗作用。最初通常开约2.5重量％到7.5重量％的儿茶素制剂。具有敏感的皮肤类型的女性可以使用较低浓度的制剂(例如，2.5％)。或者，可以将儿茶素百分比增加到约7.5％。对于大部分女性来说，将约1-2立方厘米(cubic centimeter，CC)于矿脂基质中的5重量％儿茶素涂抹在受影响区域上，每天使用一次，就足够治疗了。

本发明的儿茶素制剂是局部的，耐受良好的，没有显著副作用，可由患者自己长时间安全地施用，而且对治疗和缓解女性性障碍(SIAD、GPPD和FOD)的体征和症状尤其有效。此外，根据2004USA FDACDER指南，FDA可能会把本发明归类为第三阶段植物药。

根据本发明的儿茶素的作用机制还不完全了解。绿茶儿茶素在体外显示出抗氧化性质。儿茶素还具有免疫刺激作用以及抗病毒和抗癌性质，这些性质可抑制人类乳头瘤病毒的发病机制中所涉及的酶。值得注意的是，虽然儿茶素具有抗癌性质，但是当前VVA照护标准雌激素会促进致癌，禁忌用于乳腺癌和子宫癌患者中。

虽然本发明的准确作用机制还不完全了解，但是众所周知，疼痛的感觉会干扰性反应。因此，根据本发明的一个方面，认为女性性唤起和性高潮反应的一种作用机制可能至少部分是由于儿茶素对神经支配外阴、阴蒂、阴道口、阴唇、会阴以及阴道的神经系统部分的神经调节作用，借此减少了异常痛感的感觉神经支配，从而不干扰愉快的性感觉的感知。儿茶素的另一种神经调节作用机制认为是由于儿茶素对位于女性解剖结构的这些相同区域中的感觉传入的正性刺激作用。

本发明的儿茶素制剂对VVA和外阴痛、阴道前庭痛的作用机制可以包括减少在所有三种病况中所发现的受影响的阴道粘膜的神经(自主神经和外周神经)的病理性增生。这可以通过相关组织的组织病理学分析显示。此外，本发明的儿茶素制剂(在本文中有时被称作“GTO(green tea ointment)”或绿茶软膏)可用于选择性结合到女性生殖器中的某些雌激素受体上，提供局部缓解，而全身性副作用极小或没有。这通过阴道上皮没有响应于GTO治疗增殖来证明。相反地，GTO局部起作用，尤其是充当使得对生殖器皮肤的神经支配正常化的局部植物雌激素。这通过阴道成熟指数无变化得到进一步证明。局部GTO的作用局限于外生殖器，尤其是阴道口和前庭，其中仅施用到那些区域是治疗所必需的并且足够用于治疗。

有外阴痛的女性的外阴皮肤的免疫组织化学分析显示伤害感受器神经末梢的密度改变并且上皮内游离神经末梢的数量增加，触觉和疼痛阈值降低，伤害感受器敏感化以及整体外周神经增生。诱发性外阴痛的特征在于生殖器超敏反应和感觉神经高支配(hyperinnervation)。

虽然雌激素撤退对阴道细胞的直接影响与VVA(例如，阴道上皮变薄)有关，但是雌激素撤退也引起了自主神经和感觉神经增生，表明通过外阴阴道神经支配的改变介导的间接作用也可造成与VVA有关的疼痛。

VVA和GPPD(外阴痛和性交困难)的症状可由自主神经和感觉神经外阴阴道神经支配密度的激增引起。因为局部雌激素通过引起异常外阴阴道神经支配减少故而在治疗VVA疼痛方面比全身性雌激素有效，所以相同或类似的机制可以解释为何将局部GTO(植物雌激素)施用于外阴粘膜对缓解外阴疼痛和性交困难是如此有效。

使局限于阴道口和后阴唇系带区域的伤害感受(或疼痛传入)通路减少或正常化是通过施用局部雌激素充分确立的治疗功效的基础。鉴于这些观察结果，相信本发明的儿茶素制剂是局部起作用的，并且作为植物雌激素无论如何不会有任何实质性的全身性作用。即便在按全身性大剂量给予绝经后女性时，绿茶儿茶素和相关儿茶素对任何全身性雌激素水平基本上都没有影响。

已知某些基于儿茶素的绿茶化合物可以用于治疗尖锐湿疣或生殖器疣。这严格来说是用于治疗基于病毒的乳头瘤表现，如生殖器和肛门的某些区域上的疣群体。举例来说，参见Cheng等人的第5,795,911号和第5,968,973号美国专利。然而，本领域中众所周知，这类基于病毒的疾病的治疗与本文所述的女性性障碍很不一样，因为“赛儿茶素(sinecatechins)”指定用于减少尖锐湿疣或由人类乳头瘤病毒感染引起的生殖器疣。因为绿茶叶的水溶性提取物具有抗病毒、抗增殖和免疫刺激的活性，所以指定了疣治疗的操作模式。认为治疗性施用绿茶水溶性提取物是有效的是因为赛儿茶素特异性抑制了多个HPV诱导的通路，相信这有助于减少或清除生殖器疣，可能是通过直接的抗病毒和免疫刺激作用。

儿茶素因为其抗病毒和免疫刺激活性，所以被用来治疗生殖器疣和其它HPV相关的病况。在本发明之前，它们未被用于治疗女性性障碍。这可能是因为Chen等人中所述的高度浓缩的儿茶素制剂按重量计优选在12％到18％的范围内。在这种浓度下，它们所引起的刺激连同HPV疼痛一起掩盖了本文所述的本发明的益处。不知道儿茶素的已知抗病毒作用会对女性性障碍有任何作用，如本发明中所述。当相比于现有技术高度浓缩的儿茶素制剂时，本发明的再生和修复作用是明显相反的作用。因此，本文的结果和发现是出人意料的。

因此，本发明提供一种用于治疗女性性障碍的局部配制品，女性性障碍包括生殖器-骨盆疼痛/插入障碍、性兴趣/唤起障碍、女性性高潮障碍、VVA以及其它外阴阴道障碍，包括但不限于阴道前庭痛。针对最初治疗，儿茶素含量可以是在约2.5重量％到7.5重量％之间。

性兴趣/唤起障碍(性欲低下)的流行率可以在约26.7％的绝经前女性到52.4％的自然绝经后女性的范围内。4％与10％之间的女性没有性高潮，并且高达26％的女性说在达到性高潮方面有一定困难。

局部GTO可增加女性的性欲、唤起、润滑、满意度和性高潮(强度和/或频率)以及她的满意性事件的频率，以及减少她的生殖器疼痛和关于她的性欲水平的不满意度(性苦恼修订版(Sexual Distress Revised)中的项目#13)。相比于氟班色林，局部GTO展现出大得多的功效并且没有任何严重副作用，按商品名称阿迪依或“粉色药丸”出售。在服用了氟班色林最少28天的患者中，仅18％有微弱功效。氟班色林是必须无限期地服用的全身性药物，而且具有晕厥、低血压和嗜睡的潜在严重副作用，尤其是在与酒精相结合时。

GTO起效快，在常规局部施用GTO之后几天到几周之内全部显示发生临床改变。在使用当月之内，临床改善持续，并且在耐受时可以增加药物浓度，使功效达到最大。还未发现局部GTO有全身性副作用。因为经过FDA批准的草药Veregen(15％GTO)，所以GTO的潜在局部副作用和安全概况已有充分的记载。局部刺激是最常见的局部副作用，而且GTO浓度越高，这种副作用越有可能出现。较低浓度(5％)的GTO对生殖器粘膜的直接消炎作用的临床证据记载在本文所提出的申请中。

众所周知，疼痛干扰性反应。因此，本发明通过改善生殖器疼痛来增加女性性兴趣和唤起以及性高潮反应。虽然不希望受理论限制，但是本发明的益处可能至少部分是由于儿茶素对神经支配外阴、阴蒂、阴道口、阴唇、会阴以及阴道的神经系统部分的神经调节作用。

根据本发明的一个方面，认为女性性唤起和性高潮反应的一种作用机制可能至少部分是由于绿茶儿茶素对神经支配女性生殖器的神经的基本上直接神经调节作用。

躯体神经系统和自主神经系统介导女性生殖道受神经支配。绿茶多酚和儿茶素对自主神经系统和躯体神经系统中神经支配外阴、阴蒂、阴道口、阴唇、会阴以及阴道的部分显示正性刺激和负性抑制两种作用。绿茶的多酚和儿茶素可与一系列神经递质相互作用，由此影响神经元事件，包括调节神经传递、可塑性和突触发生。

如本领域中已知，药物对目标组织的治疗作用常常是剂量依赖性的。几乎所有药物治疗方案都有剂量参数，其中显示了药物的治疗益处，但是其中超过那个治疗性剂量范围就会引起不良的不合需要的副作用，并且在一些情况下，会产生毒性或引起原本受益于所述药物的病况加剧或恶化，这通常是不合需要的并且要避免。

就绿茶儿茶素而言，这种剂量依赖性作用是真的。举例来说，就心肌收缩性的调整而言，绿茶儿茶素治疗的临床结果很明显。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是绿茶中的主要和强效代表，已被证明可调节心肌收缩性。EGCG在低剂量下赋予心肌保护，但在高剂量下会增加心律不齐和舒张功能障碍的发生率。绿茶在低剂量下具有治疗性，但是在高剂量下被证明是有毒的。

就本发明而言，发现15重量％GTO的最初测试是起刺激作用的而且让人太不舒服，因此耐受不太好，尤其是在治疗先前存在生殖器疼痛的受试者时。15重量％GTO的这些不良副作用阻止了观察它作为女性性障碍治疗的功效和可观测的临床有效性的任何证据。实际上，在15％GTO的情况下所看到的不良临床副作用遮住了和/或否决了根据本发明的各方面在较低浓度下所看到的正面作用。GTO的这种剂量依赖性反应连同HPV疼痛一起解释了为什么认为较高浓度的GTO配制品对女性性障碍没有任何有利作用。

按每周2-3次到每天使用两次的频率将5％GTO施用于女性生殖器目标组织有意外治疗作用，它通过增强性反应和减少生殖器疼痛改善了女性的性反应。一旦显示出5％GTO的这些治疗益处或如果适应了阳性治疗反应，那么可以增加GTO的施用频率和/或浓度。

一般来说，正常女性的性反应取决于外周自主神经系统和完整信号通路的功能，它们控制着生殖器血管平滑肌和非血管平滑肌的伸缩性。

在女性性唤起时，她们的自主肾上腺素能系统是活跃的，激活自主肾上腺素能系统有助于女性性唤起。肾上腺素和去甲肾上腺素代谢物香草扁桃酸在性交前增加，并且在性活动后长达23小时内超过基线持续升高。另外，α-和β-肾上腺素能激动剂麻黄碱能够显著促成女性生理性唤起的初始阶段。EGCG对刺激的作用可能是由于它对自主肾上腺素能受体的基本上直接作用。这些作用影响自主神经通路，自主神经通路在性高潮期间将传入信号沿着脊髓向上发送到下丘脑，引起激素的释放，此外传出自主通路发送神经冲动来影响女性生殖器中的血流、润滑、平滑肌收缩。

如本文所提到的，绿茶儿茶素对自主肾上腺素能受体的影响是剂量依赖性的，尤其是在治疗的最初阶段期间。本发明从约5％GTO开始(例如，2.5％到7.5％)，显示可改善性唤起、润滑和女性性高潮反应并减少生殖器疼痛。

在性接触期间，躯体感觉神经通路的来自阴部神经分支的性感觉负责将躯体的性感觉从生殖器沿着脊髓向上发送到大脑皮层。完全脊髓损伤通常导致损伤位置以下受神经支配的身体部位的躯体感觉丧失并且没有自主性唤起能力，而不完全损伤则会有一些感觉和唤起能力。

HPV感染不是外阴痛的原因，因为大部分有外阴痛和阴道前庭痛的女性显示没有感染HPV或没有任何HPV感染的证据。相反地，外源性孕酮，如在某些避孕药中所发现的，已被证明是引起外阴痛和阴道前庭痛的因数。另外，雌激素撤退是VVA中所看到的生殖器疼痛的已知病因。它的常规治疗是局部雌激素乳膏。这种乳膏减少了VVA疼痛，并且在一些情况下，减少了外阴痛/阴道前庭痛，但是无论如何对HPV没有影响。实际上，高雌激素状态，如妊娠，会增加HPV的增殖。因此，GTO对女性性障碍的有利治疗作用不是因为GTO对HPV的影响。

人类女性的感觉反应的主要焦点放在阴蒂上。阴部神经的第一分支阴蒂背神经只是感觉神经，已知没有任何运动功能。阴部神经的第二分支会阴神经提供会阴、大阴唇、小阴唇和阴道远侧三分之一(感知最能引起性欲的部分)的感觉分支，并且还有运动效应器。背神经(阴部神经的第一分支)仅携带来自阴蒂的躯体感觉冲动。它唯一知晓的功能就是充当性欲焦点。整个阴蒂显示是女性生殖器解剖结构中性欲最敏感的部分。已知最大神经密度就在阴蒂中和阴蒂周围。人类女性最强烈的性感觉来自于阴蒂刺激。性高潮反应最强的解剖部位只需最少量必需的刺激就能获得性高潮，所述刺激包括阴蒂刺激。在本发明使用期间所体验到的增强的性感觉的分布与以下关联最紧密：神经支配整个阴蒂的阴部神经的背神经或阴蒂分支、中间外部可见的阴蒂头和阴蒂体以及所谓的“内部”或隐藏的阴蒂脚，阴蒂脚分叉并沿着神经支配阴道侧壁的右侧和左侧坐骨耻骨支延伸，向前延伸到阴道口。

值得注意的是，阴道前庭痛特别局限于阴道口的侧边缘。GTO的一种作用被认为是因为它对减少受VVA和或阴道前庭痛/外阴痛之苦的女性的阴道前庭的这个区域的致病性神经高支配(即，生殖器的“错误(wrong)”区域的过度神经支配)的治疗作用，这个区域又被称为后阴唇系带。这减少了伤害感受性神经支配，由此减少了疼痛的感觉。GTO的作用在这里可能部分是由于GTO作为植物雌激素对目标组织具有选择性作用而无外源性雌激素的全身性副作用的固有性质。

阴部神经的第一分支阴蒂背神经负责阴蒂的感觉，并且雌激素水平增加扩大了阴部会阴神经支配的大小和敏感性。局部施用绿茶软膏GTO可以通过扩大阴部神经的神经支配的大小和敏感性而起到提高性敏感性、唤起和性高潮的作用。此外，局部GTO可以用于选择性结合到女性生殖器中，尤其是阴道口和前庭中的某些雌激素受体上。这减少了伤害感受性神经的异常过度增生，提供局部疼痛缓解，没有局部或全身性雌激素固有的全身性副作用或风险。GTO是一种已知没有外源性雌激素的固有副作用的植物雌激素。这通过阴道上皮没有响应于局部GTO治疗增殖和通过使用GTO的女性的阴道成熟指数无变化来证明。GTO使用的安全性进一步通过全身性雌激素水平即使在全身性而不是局部使用绿茶儿茶素的情况下都无变化来证明。即便在按全身性大剂量给予绝经后女性时，绿茶儿茶素和相关儿茶素对任何全身性雌激素水平基本上都没有影响。因此，相比于外源性雌激素当前在女性中的常规使用，优选使用本发明的GTO来治疗女性性障碍，使用外源性雌激素有很多众所周知的风险。

女性生殖器的自主神经支配包括来自交感神经系统和副交感神经系统的神经纤维。交感神经纤维来源于下胸椎段和上腰椎段(T10-L2)，副交感神经纤维来源于S2-4。交感神经纤维和副交感神经纤维这些自主纤维然后在骨盆中聚结并再分布到生殖器目标器官(子宫、子宫颈、阴道近端2/3)。认为自主感觉传入纤维遵循相同的过程，从聚结在骨盆中的生殖器目标器官开始，返回到脊髓节段。

女性性反应是通过躯体神经系统和自主神经系统的周围神经以及通过脑神经和心理刺激的感觉输入的结果。脊髓内和脑内是如何处理以及在哪里处理传入信息的还不完全知晓。

如果损伤是在T9以上但不涉及T10到T12，脊髓中的反射性自主润滑中心可能位于T10到T12中，那么会发生反射润滑沿着脊髓向下传回到神经支配阴道血管系统的神经，在反射润滑中，触觉刺激从生殖器沿着脊髓向上传到并反射性连接到脊髓传出通路。

GTO和性高潮反应：传入感官感觉通过脊髓向上传导，在脊髓中存在脊髓反射性性高潮反应的通路，如通过某些脊髓损伤的女性能够经历性高潮所证明。然而，即使在完全脊髓损伤的情况下，某些女性还能经历性高潮，表明有其它神经通路绕过了脊髓。冲动最终到达大脑皮层，尤其是通过下丘脑到达颞叶和垂体后叶，影响快乐的感知，并且在增强的女性性高潮经历期间，垂体后叶释放催产素和催乳激素，并伴随其它传出反应。在人类女性性高潮期间，伴随着垂体后叶释放催产素和催乳激素，垂体后叶中的血流存在可测量的显著增加。男性不同于女性，在性高潮期间不显示如此大的催产素和催乳激素释放。可以认为，根据本发明的一个方面的GTO的局部施用增加了阴蒂中和阴蒂周围的感觉神经元的神经支配，并且，阴蒂整体(阴蒂头、阴蒂体以及阴蒂脚)增强了垂体对催产素和催乳激素的释放并通过增加沿着脊髓向上传导的传入信号增强了女性在她的大脑皮层中对快乐的感知。

GTO和GPPD：GTO通过增加阴蒂中和阴蒂周围的阴部神经背侧支的感觉神经支配，使神经支配正常化；而GTO则用以减小阴道前庭周围异常高的神经密度。通过这些作用，GTO提高了正面的性感官感觉，并因此增加了性高潮反应，但减少了阴道口和前庭之中和周围的生殖器疼痛，如在VVA和外阴痛以及阴道前庭痛中所看到的疼痛。

因此，GTO增加了阴蒂背神经的神经支配，从而刺激或增大了性感觉和唤起。它还减少了阴道口，尤其是后阴唇系带之中和周围的自主感觉纤维和躯体感觉纤维的异常神经高支配。这减少了生殖器疼痛。

性反应包括性欲、唤起、润滑和性高潮。众所周知，如果感到不愉快或有毒，那么疼痛的感觉就会干扰女性的性反应。VVA和外阴痛、阴道前庭痛中的生殖器-骨盆疼痛障碍的特征在于生殖器超敏反应和无髓鞘感觉伤害感受器神经元的感觉神经高支配。虽然雌激素撤退对阴道细胞的直接影响与VVA(例如，阴道上皮变薄)有关，但是雌激素撤退也引起了自主感觉神经和躯体感觉神经增生，表明通过外阴阴道神经支配的改变介导的间接作用可能是与VVA有关的疼痛的主要促成因素。这已经通过相关组织的组织病理学分析显示出来了。雌二醇的局部施用有充分的记载并且可有效治疗与VVA相关的疼痛。

绝经前女性使用的避孕药中的外源性孕酮可能是阴道前庭痛和或外阴痛的外阴神经高支配的一个病因。孕酮可诱导自主感觉神经和躯体感觉神经增生。口服孕酮会使患上阴道前庭痛的风险增加四到九倍。已证明局部雌二醇可减少感觉神经高支配和与阴道前庭痛和外阴痛相关的外阴疼痛。

本发明的儿茶素制剂对VVA和外阴痛、阴道前庭痛的作用机制可以包括减少感觉神经的病理性增生，减少与女性生殖器-骨盆疼痛障碍相关的所有三种病况(VVA、外阴痛、阴道前庭痛)中所发现的受影响外阴阴道粘膜的神经高支配。有VVA和外阴痛的女性的外阴皮肤的免疫组织化学分析已显示伤害感受器神经末梢的密度增加并且上皮内游离神经末梢的数量增加，触觉和疼痛阈值降低，伤害感受器敏感化以及整体外周神经增生。这种感觉伤害感受器轴突增生会造成与VVA和某些形式的外阴痛相关的疼痛、灼烧和发痒的症状。

可以认为根据本发明的各方面的GTO充当局部植物雌激素，使对生殖器皮肤的神经支配正常化。局部GTO的作用局限于外生殖器，尤其是阴道口和前庭中，其中对于缓解与VVA、外阴痛和阴道前庭痛相关的疼痛来说，局部GTO是必需的并且足够的。

自主神经和感觉神经外阴阴道神经支配密度激增会引起VVA和GPPD的症状(外阴痛、阴道前庭痛和性交困难)。有充分的记载表明，局部雌激素通过减少异常的外阴阴道高神经支配并由此使其正常化，从而在缓解VVA和外阴痛/阴道前庭痛的疼痛方面比全身性雌激素有效。VVA和外阴痛、阴道前庭痛中位于阴道口和后阴唇系带、阴道口区域的伤害感受性(或疼痛传入)通路的减少或正常化是施用局部雌激素的治疗功效的最有可能的机制。假设为何局部GTO(植物雌激素)施用于外阴粘膜和阴道口在缓解VVA和外阴痛/阴道前庭痛的外阴疼痛和性交困难方面如此有效的机制相同或类似。鉴于这些观察结果，相信本发明的GTO儿茶素制剂是局部起作用的，并且(作为植物雌激素)无论如何没有任何已知的全身性作用。

抗雄激素通过在细胞水平上阻断雄激素的作用而对目标组织发挥雌激素作用。绿茶儿茶素雌激素类作用可能是由于表没食子儿茶素对5-α还原酶的抑制。这种抑制减少了睾酮转化为更强效的雄激素二氢睾酮。

本发明的另一种辅助作用模式是作用于粘膜，与其抗氧化作用相结合，抗氧化作用可有助于减少炎症和刺激，炎症和刺激可能但不一定是VVA和外阴痛的因数。

GTO和润滑：通过脊髓传导的躯体神经冲动和自主神经冲动控制着润滑。自主纤维将传出冲动发回到生殖器平滑肌，影响血管舒张，并由此影响润滑。当T10与T12之间的脊髓被切断，女性就不存在反射性或心理性润滑。如果切断的是T12以下的脊髓，那么心理性润滑或响应于非触觉刺激的润滑是可能的，可能是来自从大脑皮层向下传到负责自主传出神经通路的脊髓中心的神经通路，自主传出神经通路神经支配平滑肌和阴道神经。如果损伤是在T9以上但不涉及T10到T12，脊髓中的反射性自主润滑中心可能位于T10到T12中，那么会发生反射润滑沿着脊髓向下传回到神经支配阴道血管系统的神经，在反射润滑中，触觉刺激从生殖器沿着脊髓向上传到并反射性连接到脊髓传出通路。

绝经期间阴道功能障碍的某些方面可能是由于神经支配改变。交感神经支配增加可强化血管收缩并促进阴道干燥。GTO充当植物雌激素，减少异常神经高支配，这可能是GTO借以增加阴道润滑的一种机制。GTO儿茶素对阴道润滑的作用的另一种机制是它对血管平滑肌上的神经递质的直接作用。

正常女性的性反应取决于外周自主神经系统和完整信号通路的功能，它们控制着生殖器血管平滑肌和非血管平滑肌的伸缩性。

性唤起的第一可测量的迹象是阴道血流增加。这形成了充盈状况，阴道上皮的体液再吸收能力饱和。这导致阴道液增加，即润滑，使得性交期间摩擦变小。

包括阴道润滑在内的对性刺激的生殖器运动反应由自主血管活性神经递质介导，包括血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)和一氧化氮合成酶。

阴道润滑的潜在机制似乎是由若干血管活性神经递质，尤其是血管活性肠肽(VIP)介导的。将VIP注射到阴道壁中或局部施用于阴道壁可增加阴道血流并诱导阴道液产生。

绿茶儿茶素与一系列神经递质和其它信号分子相互作用。女性生殖器唤起的生理机制涉及一氧化氮环单磷酸鸟苷通路。内皮型一氧化氮合酶(Endothelial Nitric oxidesynthase，NOS)和VIP血管活性肠肽共同定位于人阴道中。一氧化氮合酶位于阴道神经纤维上非常接近于血管活性肠肽(VIP)的阴道管上。它们两个都直接参与影响阴道血流并由此影响润滑。认为是这些通路紊乱造成了性功能障碍的病理生理学。一氧化氮使生殖器血管平滑肌和非血管平滑肌得以放松，这在介导对视觉和/或触觉性欲刺激的正常性反应方面起关键作用。一氧化氮和/或血管活性肠肽的生物可用率不足会减少血管舒张，从而导致阴道润滑减少。从绿茶中分离出来的儿茶素显示基本上直接影响内皮细胞中的NO水平。正是通过绿茶儿茶素对内皮细胞中的一氧化氮水平的这种影响，使得根据本发明的各方面使用GTO来增加润滑是有效的。

绿茶儿茶素之一EGCG影响肾上腺素能受体。上皮β肾上腺素能受体通路的活化有助于性唤起期间的阴道润滑。绿茶促进阴道润滑的作用可能是由于它对β肾上腺素能受体通路的直接作用。活化上皮β肾上腺素能受体通过刺激cAMP依赖性通路分泌阴道上皮Cl(-)，促进在性唤起期间阴道润滑。肾上腺素能α-受体(adrenergic alpha-receptor，AR)是参与介导血管平滑肌和非血管平滑肌收缩性的生殖器生理反应的重要调节因子。EGCG的浓度影响着哪些肾上腺素能受体(α或β)将被活化。在较高浓度下，EGCG显示能够活化β2A受体。将GTO直接局部施用于生殖器粘膜能够实现较高浓度的EGCG，便于增加阴道润滑。

在一个实施例中，根据本发明使用茶儿茶素(图1A)，其中R₁可以表示H或OH，R₂可以表示H或图1B中所示的化学结构。在优选实施例中，使用绿茶(茶树(Cameilia sinensis))儿茶素。在其它实施例中，使用表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯以及没食子儿茶素(包括其衍生物)。在更优选实施例中，使用本文所公开的儿茶素的组合。在一个最优选实施例中，使用表没食子儿茶素没食子酸酯。

茶儿茶素的示范性起始来源是Polyphenon

(日本东京三井农林株式会社(Mitsui Norin Co.,Tokyo,Japan))。它包含没食子儿茶素1.44％、表儿茶素5.81％、表没食子儿茶素17.57％、表儿茶素没食子酸酯12.51％以及表没食子儿茶素没食子酸酯53.90％。另一个示范性起始来源是Polyphenon

(日本东京三井农林株式会社)。它包含表儿茶素10.8％、表没食子儿茶素9.2％、表儿茶素没食子酸酯6.5％、表没食子儿茶素没食子酸酯54.8％、没食子儿茶素没食子酸酯4.0％。这些值是儿茶素的相对百分比，而不是软膏中的最终浓度。

根据本发明的原理使用的儿茶素的另一个示范性来源包括

(赛儿茶素)软膏，15％(德国马丁斯瑞德麦迪金股份公司(Medigene AG,Martinsried,Germany))。它是局部使用以治疗病毒疣的植物药产品(化学通式示于图2中)。绿茶叶的水溶性部分来自可被种植到与叶提取物具有很大程度的一致性的植物。FDA需要先批准植物的来源，再批准等效药物。

本发明提供了使用重量百分比为约1％到10％的儿茶素来治疗女性性功能障碍的方法。在优选实施例中，儿茶素浓度按重量计在约2.5％到7.5％之间。在其它优选实施例中，儿茶素浓度按重量计是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在其它实施例中，儿茶素浓度按重量计在0.1％与0.9％之间。应进一步理解，根据本发明的原理，按以上所提到浓度使用茶儿茶素，包括绿茶儿茶素，或任何其它合适的基于儿茶素或由儿茶素衍生的化合物。举例来说，必要时可以使用由本发明人配制的第三儿茶素制剂。这种第三制剂结合本文中的许多患者实例使用，这是一种5％的绿茶软膏制剂，其中100克管中的5克是由90％的绿茶儿茶素多酚组成的。它由Wesley Hills,Florida的Custom Scripts Pharmacy调配和配制。

不用鉴别这种原料药中的具体活性成分，确定整个原料药都是有活性的。

另外，在本发明的一些实施例中，可以向本发明的配制品中添加0.1到1％的胡椒薄荷油NF、其它类似的风味、嗅觉或升温化合物，以便增加刺激作用和改善的美学，包括儿茶素产品的改善的口味和气味。

中的主要活性成分是赛儿茶素多酚，这是山茶的绿茶叶的水提取物中经过部分纯化的部分，并且是儿茶素与其它绿茶组分的混合物。

软膏的无效组分包括：肉豆蔻酸异丙酯、白矿脂、白蜂蜡(cera alba)(白蜡)、丙二醇棕榈酸硬脂酸酯以及油醇。儿茶素占总原料药的85％到95％(按重量计)，包括超过55％的表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCg)和其它儿茶素衍生物，如表儿茶素(Epicatechin，EC)、表没食子儿茶素(Epigallocatechin，EGC)、表儿茶素没食子酸酯(Epicatechin gallate，ECg)，以及不同的量的一些额外次要儿茶素衍生物，即，没食子儿茶素没食子酸酯(Gallocatechin gallate，GCg)、没食子儿茶素(Gallocatechin，GC)、儿茶素没食子酸酯(Catechin gallate，Cg)以及儿茶素(Catechin，C)。除了已知的儿茶素组分之外，它还含有没食子酸、咖啡因以及可可碱，它们总共占原料药的约2.5％。剩余量的原料药含有来源于绿茶叶的不确定的植物组分。

在一些实施例中，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCg)可以占活性儿茶素成分的约45％到95％。软膏还可以包括以下化合物中的一个或多个：肉豆蔻酸异丙酯、白矿脂、白蜂蜡(白蜡)、丙二醇棕榈酸硬脂酸酯以及油醇，类似于

然而，应了解，活性儿茶素可以用不同的合适的防腐剂、填充剂、乳化剂、分散剂、合适的表面活性剂、赋形剂配制，并且使用本领域中已知的技术按定时释放(time release)配制品配制。

在一个实施例中，施用一薄层如本文所述的5％儿茶素软膏，基本上覆盖外生殖器器官的受影响区域。在其它实施例中，软膏施用一次。在其它实施例中，软膏按每天若干次、每天一次、每周一次、每月一次或根据需要施用。在其它实施例中，软膏施用持续约1周、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时间。至于为了改善性欲而使用，在没有任何其它潜在FOD症状的情况下，本发明化合物通常可以视需要由用户施用于阴道口、阴蒂和/或阴唇的周围和内部的区域以达到最大作用。在一些实施例中，如下文进一步描述，可以使用如本领域中已知的栓剂或灌洗液。患者研究指示，在许多情况下，就临床功效来说，每天使用一次就足够了。然而，某些病例可能需要每天施用多次。在其它病例中，儿茶素软膏可以每隔一天、每周两次或按另一种时间间隔施用以达到所期望的临床结果，且无不良反应(例如，皮肤刺激)。

举例来说，可以在受影响区域施用约1.0到1.5cm的软膏，每天一到三次。可以使用长达约4个月或不中断地无限期使用。轻度局部皮肤反应并不少见，但最初的不良反应往往会在治疗过程中减少。

图3的流程图300说明了根据本发明的一个方面的一种治疗方法。如步骤302所示，患者可在临床上诊断出女性性障碍。在医学上有必要的情况下，可以进行恰当的确认测试(例如，阴道pH测试、上皮成熟指数、细菌和或酵母培养，并且如果医学上有必要，那就活检)。在步骤304，医疗服务人员可以指定本文所述类型的基于儿茶素的治疗。最初这通常是按重量计在2.5％到7.5％的范围内。治疗说明书可包括一天一次施用基于儿茶素的软膏，持续约一个月的时间。可以在临睡前或早晨沐浴之后施用儿茶素软膏。一般来说，在施用本发明的儿茶素软膏之后不久就沐浴不是最佳的，因为儿茶素软膏在被充分吸收之前就会被洗掉。然而，可以配制某些快速吸收的实施例，并且可以在那之后合理的时间进行洗涤。

应了解，以上所述的治疗持续时间只是示范性的，适当时可以使用其它治疗持续时间。举例来说，治疗持续时间可以根据患者的细节而变，如病况的严重程度、存在哪种(哪些)病况、年龄、生理细节等。此外，药物浓度也可以根据相同或类似的考虑因素而变，包括皮肤敏感性和潜在病况的严重程度(例如，约2％、5％、7.5％或10％)。

在最初治疗阶段之后，患者可以回到医疗服务人员那观察治疗结果(步骤306)。取决于这些结果，可以指定进一步治疗或进行额外诊断(步骤308)。这可包括改变诊断和改变治疗，继续治疗，或如果结果是可接受的结果，那就逐渐减少或可能终止治疗。如果患者没有任何实质性不良作用，而是受益于治疗，那么这种治疗就可以基本上无限期地继续。

在额外治疗是恰当的情况下，医疗服务人员可按迭代方式继续另一段时间并再次观察结果。此外，一旦“一级”治疗完成，得到所期望的临床结果，就可能需要通过使用维持产品按二级方式继续治疗(步骤310)。这类维持产品可包括女性卫生皂、洗液、润滑剂或其它含有较少量儿茶素的产品，适合于长期使用和延续的临床功效。这可包括儿茶素量约1到5重量％的儿茶素。可以每天或定期使用这些产品来维持所期望的结果。

举例来说，根据本发明的一种治疗方案可包括在诊断后用5重量％基于儿茶素的软膏进行一级治疗，持续2到8周，接着继续进行二级治疗，适当时采用约1到3重量％儿茶素的女性洗液、肥皂或润滑剂，每周若干次，持续较长一段时间或视需要维持(在一些情况下，这可以是长期的)。在一些情况下，可以在最初患者就诊和诊断时指定这类诊断和治疗计划，在主要症状消退之后就采用二级治疗。在这种情况下，以上步骤306和308可以省略或可以在二级治疗步骤310开始之后再出现。

对于已经注意到适应了治疗的一些患者，可以开始增加治疗的浓度或频率。举例来说，取决于受试者的个体反应和/或耐受性，维持治疗可能需要增加儿茶素的百分比。举例来说，可以指示将儿茶素重量从5％增加到10％。

本发明实施例还考虑用于非处方(“OTC”)应用。举例来说，本发明的儿茶素制剂可以用允许按OTC出售的活性成分配制。在这种情况下，制造商可以描述某些病痛的症状和/或所期望的结果，并且指导用户施用有效量的制剂持续一段时间。如果症状缓解，那么制造商可以指导用户继续、中断或逐渐减少治疗(例如，维持本文所述的二级治疗)；如果没缓解，那就从医疗专业人员那寻求进一步帮助。

本发明的配制品可以包含额外活性成分或风味增强剂。实例包括来自以下来源中的一个或多个的化合物、提取物或精油：抗坏血酸、维生素E、欧米伽3、盐水、薄荷醇、琼脂精油、琼脂提取物、阿伽汶、库拉索芦荟、阿米香树、当归根、茴香、产香脂植物、罗勒、月桂液、香柠檬、黑胡椒、南非香叶木、蜂斗叶属植物、白千层、大麻花、葛缕子、小豆蔻籽、胡萝卜籽、杉木、雪松叶、甘菊、肉桂、岩蔷薇、普通柑橘、香茅、快乐鼠尾草、丁香叶、芫荽、艾菊、蔓越莓籽、黑枯茗籽、柏树、印蒿、莳萝、桉树、茴香籽、胡芦巴、乳香、白松香、天竺葵、姜、葡萄柚、葡萄籽(例如，葡萄)、指甲花、茉莉、杜松子、熏衣草、柠檬、柠檬草、酸橙、山苍子、半边莲/印度楝树、蜜蜂花(柠檬香脂草)、野薄荷/薄荷、艾蒿、芥菜、没药、橙花油、肉豆蔻、橙子、牛至、鸢尾草、欧芹、广藿香、紫苏、普列薄荷、胡椒薄荷、松树、玫瑰、玫瑰果、迷迭香、蔷薇木、鼠尾草、檀香木、檫树、香薄荷、五味子、留兰香、大茴香、龙蒿、茶树、百里香、香根草、西洋蓍草依兰依兰以及本领域中已知的其它草本植物、天然调味剂或人工调味剂。

本发明配制品中的柠檬油的浓度可以改变，只要它足以提供鼻部炎症和过敏的长效缓解就行。因此，柠檬油的浓度可以是约0.10％到10％v/v柠檬油。在优选实施例中，浓度可以是约0.10％、0.20％、0.30％、0.40％、0.5％、0.60％、0.70％、0.80％、0.90％或1.0％v/v。在尤其优选的实施例中，柠檬油浓度是0.24％或0.48％v/v。在其它优选实施例中，浓度可以是在约1.0％到2.0％、2.0％到3.0％、3.0％到4.0％、4.0％到5.0％、5.0％到6.0％、6.0％到7.0％、7.0％到8.0％、8.0％到9.0％或9.0％到10.0％v/v之间或它们之间的增量。

本发明配制品包含乳化剂或表面活性剂。在一些实施例中，乳化剂的浓度是约1.0％到10％v/v。在优选实施例中，浓度可以是约1.0％到2.0％、2.0％到3.0％、3.0％到4.0％、4.0％到5.0％、5.0％到6.0％、6.0％到7.0％、7.0％到8.0％、8.0％到9.0％或9.0％到10.0％v/v，或它们之间的增量。在一个更优选实施例中，浓度是约3.0％。

用于药物、营养药物以及其它人类食用品的乳化剂在所属领域中是众所周知的。适用于本发明配制品中的示范性乳化剂包括食物乳化剂，如蛋黄(卵磷脂)、芥菜(粘液)、大豆卵磷脂、皮克林(pickering)稳定化、硬脂酰乳酸钠以及单酸甘油酯的双乙酰酒石酸酯(Diacetyl Tartaric Acid Ester of Monoglyceride，DATEM)和茴香。其它乳化剂包括乳化蜡、鲸蜡硬脂醇、聚山梨醇酯20以及鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)20。

本发明配制品包含醇作为表面活性剂或渗透增强剂。在一些实施例中，醇浓度是约1.0％到10％v/v。在优选实施例中，醇浓度可以是约1.0％到2.0％、2.0％到3.0％、3.0％到4.0％、4.0％到5.0％、5.0％到6.0％、6.0％到7.0％、7.0％到8.0％、8.0％到9.0％或9.0％到10.0％v/v，或它们之间的增量。在一个更优选实施例中，浓度是约3.0％。示范性醇包括乙醇、异丙醇和苯甲醇。

本发明的其它实施例可包括某些其它活性成分来治疗本文所述的病痛。举例来说，为了改善治疗反应，必要时可以包括低剂量的激素、SERM和/或维生素。举例来说，本文所述的5％儿茶素制剂可包括约维生素E、约0.001.0-1％雌激素和/或如果FDA批准，那么包括约0.001-0.01％睾酮。具体实例可包括按重量计约5％儿茶素、约0.01％或更少的雌二醇、雌三醇、雌酮和维生素E。另一个实施例可包括约5％儿茶素，与较低剂量的口服药物相组合，口服药物如雌激素或奥培米芬。以上任何组合可以一起组合到一个局部配制品中。可以将儿茶素软膏用作“雌激素保护(estrogen sparing)”剂，降低雌激素治疗剂的不良作用的可能性。

本发明还可以适合于内部使用，例如通过软膏或其它施用载体，如栓剂或灌洗液。这种用法可能需要额外FDA批准。在阴道栓剂的情况下，茶儿茶素的含量可以是约100到500mg/胶囊，在一些实施例中，约200到300mg/胶囊，并且在一个特定实施例中，250mg/胶囊。值得注意的是，茶儿茶素栓剂具有减少子宫肌瘤和宫颈非典型增生的额外益处。

本发明的另一个实施例可包括灌洗液，它具有包括如本文中所公开的本发明浓度的儿茶素制剂的溶液。在一些实施例中，灌洗溶液可包括合适的表面活性剂，如此活性成分就能在使用之后保持连接到受影响的内部区域持续一段时间。在其它实施例中，灌洗溶液包含定时释放配制品，因此只需要定期(即，每隔几天或每周一次)引入溶液即可。

在例如受影响区域是子宫颈或阴道的情况下，栓剂的典型使用实例是插入含有100到500mg茶儿茶素的胶囊，每天一次到数次，持续1-2个月的时间。取决于所用的表面活性剂，灌洗液可以每隔一天或一周两次或按指示定期使用，持续1-2个月。

应了解，还可以制造其它包括茶儿茶素的女性卫生用品和润滑剂产品，常规使用以获得本发明的益处。举例来说，例如K-Y

(新泽西州派西派尼的利洁时集团(Reckitt Benckiser,Parsippany,NJ))等润滑剂或如本领域中已知的其它个人润滑剂可包括1到10重量％的儿茶素以及某些肥皂或洗涤配制品。这些配制品可以在本文所述的治疗方案期间、之后(或之前)使用以增加或维持其益处。在一些实施例中，它们也可以作为不用咨询医疗服务人员就可以使用的OTC产品出售。

应进一步理解，定时释放配制品可以使用任何合适的方法实现，包括使用酯来实现活性成分的所期望的施用。因此，在一些实施例中，定时释放配制品包含甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯(hexanoate)、己酸酯(caproate)、异己酸酯、庚酸酯(heptanoate)、庚酸酯(enanthate)、辛酸酯、环戊丙酸酯、壬酸酯、癸酸酯或十一烷酸酯。

在优选实施例中，使用例如甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯等较短的酯用于经常施用的软膏、女性洗液和润滑剂。在其它优选实施例中，使用例如庚酸酯和环戊丙酸酯等较长的酯用于不太经常施用的产品，如栓剂和灌洗液。

此外，健康护理专业人应该认识到全身性大剂量儿茶素可能具有的差异。举例来说，每天服用若干包括400mg表没食子儿茶素-3-没食子酸酯EGCG的草本替代品进行减肥的人会患上急性但是可逆的肝衰竭。因此，美国药典提出了警告，但不是强制性的，指出要将肝损伤症状放在所提出的任何绿茶提取物专论上。

或者，数据支持中等全身性剂量的来源于绿茶的儿茶素提供保护作用，能抗卵巢癌和子宫内膜癌风险。绿茶和红茶都显示出了与妇科癌症相关的治疗益处。已证明，每天给药三次，持续四个月局部施用绿茶儿茶素(例如，Veregen)于外生殖器是安全和有效的。

本发明提供一种用于治疗女性性障碍的方法，包含向患有所述障碍的个体给予有效量的药物，所述药物包含1％与10％之间的儿茶素。

“有效量”是指治疗化合物在必需的剂量和持续时间下可有效得到所期望的治疗或预防结果的量。治疗化合物的“治疗有效量”可以根据以下因素变化，如个体的疾病病况、年龄、性别以及体重。治疗有效量可以例如通过改善的存活率、更快恢复、或症状的改善、改善或消除、或其它可接受的生物标志物或替代标志物来衡量。治疗有效量还是治疗化合物的治疗有利作用超过任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指治疗化合物在必需的剂量和持续时间下可有效得到所期望的预防结果的量。典型地但不是一定的，因为预防剂量是在疾病之前或在疾病的较早阶段用于受试者中，所以预防有效量将小于治疗有效量。

“个体”、“受试者”或“患者”是脊椎动物。在某些实施例中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人类和非人类灵长类动物)和啮齿动物(例如，小鼠、仓鼠、豚鼠和大鼠)。在某些实施例中，哺乳动物是人类。“对照受试者”是指尚未被诊断为具有在个体、受试者或患者中所鉴别到的疾病、功能障碍或病况的健康受试者。对照受试者没有任何与所述疾病、功能障碍或病况相关的迹象或症状。

“药物”是为了治疗疾病、病症或病况而制造的活性药物。

“患者反应”或“反应”可使用任何指示对患者的益处的终点来评定，包括但不限于(1)在一定程度上抑制疾病进展，包括稳定化、减缓和完全抑制；(2)疾病发作次数和/或症状减少；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)浸润到相邻外周器官和/或组织中的疾病细胞；(4)抑制(即，减少、减缓或完全停止)疾病扩散；(5)减少自身免疫病况；(6)与障碍相关的生物标志物的表达的有利改变；(7)在一定程度上缓解与障碍相关的一种或多种症状；(8)在治疗之后无疾病呈现的长度增加；或(9)在治疗之后在指定时间点的死亡率降低。

如本文所使用，“药学上可接受的载体”或“治疗有效载体”是水性或非水性(固体)的，例如醇性或油性的，或其混合物，并且可以含有表面活性剂、润肤剂、润滑剂、稳定剂、染料、香料、防腐剂、用于调节pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、增湿剂、稳定剂、湿润剂、定时释放剂、保湿剂或通常包括在特定形式药物组合物中的其它组分。药学上可接受的载体是本领域中众所周知的，并且包括例如水溶液，如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或媒剂，如二醇、甘油，以及油，如橄榄油，或可注射有机酯。药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的用于例如稳定或提高特定抑制剂的吸收的化合物，例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质；或其它稳定剂或赋形剂。

如本文所用，“治疗”是指试图改变所治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预，并且可在临床病理学过程之前或期间进行。所期望的治疗作用包括防止疾病或其病况或症状的出现或复发，缓解疾病的病况或症状，减小疾病的任何直接或间接病理性后果，减小疾病进展速率，改善或减轻疾病病况，以及实现缓解或改善预后。在一些实施例中，本发明的方法和组合物适用于试图延迟疾病或障碍的发展。

本发明提供儿茶素的有效给药途径。在优选实施例中，有效给药途径包括经皮、局部和经阴道模式。

本发明的示范性药物配制品包括水溶液、有机溶液、粉末配制品、固体配制品以及混合相配制品。药物组合物可以含有任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。

本发明的药物组合物包含本发明化合物和其药学上可接受的盐中的任一个与任何药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；以及羊毛脂。

药学上可接受的盐保留治疗组合物的所期望的生物活性而无毒性副作用。这类盐的实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；和与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸(tanic acid)、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；(b)与多价金属阳离子或与有机阳离子形成的碱加成盐或络合物，多价金属阳离子例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等，有机阳离子则由N,N'-二苯甲基乙二胺或乙二胺形成；或(c)(a)和(b)的组合，例如丹宁酸锌盐等。

组合物可以方便地按单位剂型给予并且可以通过药物领域中众所周知的方法中的任一种制备，例如如《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿市马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA)(1985)中所述，所述文献以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，关于经皮给药，使用以下这些将增强穿透皮肤屏障递送：电极(例如，离子电渗疗法)、电穿孔、或向皮肤施加高压电短脉冲、射频、超声波(例如，超声波促渗法)、微突出物(例如，微针)、喷射注射器、热消融、磁泳(magnetophoresis)、激光器、速度或光机械波。药物可包括在单层粘合剂包药物(drug-in-adhesive)、多层粘合剂包药物、储存器、基质或蒸气型贴片中，或可以利用无贴片技术。穿透皮肤屏障的递送还可以使用封装、皮肤脂质流化剂、或空心或实心的微结构化经皮系统(microstructured transdermalsystem，MTS，如由3M制造的那种)、喷射注射器来增强。用于帮助治疗化合物通过皮肤的配制品添加剂包括前药、化学品、表面活性剂、细胞穿透肽、穿透增强剂、封装技术、酶、酶抑制剂、凝胶、纳米颗粒以及肽或蛋白质伴侣蛋白(chaperones)。

一种形式的控释配制品含有分散或封装于如共聚(乳酸/乙醇酸)的缓慢降解、无毒、非抗原聚合物中的治疗化合物或其盐，如以引用的方式并入本文中的Kent等人的开拓性工作第4,675,189号美国专利中所述。化合物或其盐还可以在胆固醇或其它脂质基质球粒或硅弹性体基质植入物中配制。

可以将本发明的一个实施例用作用于治疗女性性障碍的局部软膏，女性性障碍包括生殖器-骨盆/疼痛障碍、性兴趣/唤起障碍、女性性高潮障碍、VVA以及其它外阴阴道障碍，包括但不限于阴道前庭痛。关于软膏制剂，儿茶素含量可以在约2.5重量％到7.5重量％之间。

当所期望的治疗涉及容易通过局部施用进入的区域或器官时，局部给予本发明的药物组合物尤其适用。关于对皮肤的局部施用，应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏来配制药物组合物。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，可用含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适洗剂或乳膏来配制药物组合物。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或采用合适的灌肠剂配制品形式局部施用于低位肠道。本发明中还包括局部经皮贴片。

每千克体重每天约0.01mg与约100mg之间、优选每千克体重每天0.5mg与约50mg之间的剂量水平的活性成分化合物对于疾病的预防和治疗是有用的。可以使用这类给药作为慢性或急性疗法。可与载体组合产生单一剂型的药物量将取决于所治疗的主体和具体给药模式而变。典型制剂将含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％到约80％的活性化合物。

在患者的病状改善之后，必要时可以给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后可根据症状降低给药的剂量或频率或这两个，到症状已缓解到所期望的水平时仍保留改善病况的水平时，应该停止治疗。然而，一旦有任何疾病症状的复发，患者可以要求基于长期基础上的间歇性治疗。

如本领域技术人员将了解，可能需要比上文所列的那些剂量低或高的剂量。针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、感染的严重程度和过程、患者对感染的处理以及治疗医师的判断。

为了可以更全面地了解本文所述的本发明，阐述了以下实例。应该了解，这些实例仅用于说明性目的并且不应该理解为以任何方式限制本发明。

第1实例组

将参考以下实例更详细地解释本发明的各方面，以下实例决不意味着限制本发明的范围。前两个实例是所测试的最初患者。基于这两个测试受试者的最初结果(第1组)，然后进行更详细的试点研究(第2组)，以便关于合理多样化的患者基础进一步定量和更好地了解本发明的范围和功效。在第1组的前两个患者的最初测试期间发现性欲增加。

本发明的最初临床测试是在纽约市罗克兰县(Rockland County,New York)的私人诊所对两名已被诊断有VVA、阴道前庭痛、生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)和性兴趣唤起障碍(SIAD)的女性进行的。

使用儿茶素绿茶软膏对这些患者进行测试，将15重量％儿茶素(Custom ScriptsPharmacy Wesley Hills,Florida)施用于受影响的外生殖器器官，一天一次连续持续2到10周，并且间歇性持续长达一年。在每月一次的治疗阶段期间，对受影响区域进行检查。

患者1.有萎缩性阴道炎并且以前在绝经前期有过很长的阴道前庭痛病史的62岁绝经后女性。在绝经之后，性交是不可能的，这是因为阴道口疼痛和阴道内的阴道润滑减少，这些是外阴阴道萎缩的典型症状。临床上有证据表明阴道润滑减少，并且后阴唇系带周围有红斑，在检查时用棉签触诊(Q-tip palpation)会引起疼痛。

在最初施用Veregen样品一周并注意将受益患者转换到15％绿茶软膏(CustomScripts Pharmacy)每天一次持续两周之后，患者注意到阴道粘液增加并且阴道前庭疼痛显著减少，从而使得性交不再疼痛。虽然前庭疼痛减少了，但是她抱怨有一些刺激而且她的阴道粘膜表层脱落，就将她转换到5％绿茶软膏(Custom Scripts Pharmacy,WesleyChapel,FA)。随访检查显示阴道粘膜正常，阴道润滑增加，后阴唇系带周围无红斑，并且用棉签触诊不会引起疼痛。她没有刺激方面的不舒服。她注意到在使用5％绿茶软膏期间，她的性欲增加维持超过一年。患者继续间歇性地使用5％绿茶软膏(Custom ScriptsPharmacy)，每次当她注意到症状复发时，就持续一周每天施用约0.5cm。她已被随访一年多了。

患者2.患者2(SG)不能进行性交并且在忍受慢性生殖器疼痛。SG是一名68岁女性，在使用15％GTO之前的过去11年里，她的妇科医生一直有对她进行随访。她有正常的初潮，经阴道分娩了3个孩子，并且在她的生育期内基本上没有显著问题。在她四十小几岁的时候，她出现了绝经症状并开始服用低剂量的

而且那个方案一直持续到2004年。那时她对服用激素变得越来越不安，所以决定尝试改成激素的生物等同方案。一年后，她想要换回到PREMPRO，因为她觉得那个方案要好得多，而且在生物等同疗法时感到潮热增加，阴道干燥而且性欲缺失。于是开始了低剂量的PREMPRO(0.3/1.5)，并针对阴道问题使用VAGIFEM。虽然没有性欲，但她一直到2011年都维持着这种方案并感觉相当良好，在2011年，她发现了良性乳房肿块并决定停止所有激素疗法。她的阴道变得越来越干燥、敏感，最终感到疼痛。因为她的疼痛，所以基本上不存在性交，她在2014年年底提出想要解决这个问题。当时的检查显示，萎缩性外阴和阴道粘膜非常干燥并与会阴处的一些疤痕齐平，并且皮肤变化符合硬化苔藓(Lichens Sclerosis)。于是开了绿茶软膏15％儿茶素(Custom ScriptsPharmacy)，并详细检查了润滑问题。

PMH：磺胺过敏

骨质疏松症、腕管综合征病史

药物：梯瓦(Evista)

重大家族病史：她的外祖母有卵巢癌

在开始绿茶软膏15％儿茶素之后约10周，在外阴使用0.5英寸的材料每天一次，患者2恢复了，她的外阴疼痛消失，而且她的阴道干燥显著改善。两周后她尝试了数次性交，但因为性交困难而无法进行阴道插入。然而，患者2明确表达，总的来说，这种方案改变了她的性能力潜能和她的生活，因为她的唤起和性欲增加了。检查显示会阴体周围的皮肤显著改善，无触痛，并且阴道粘膜看起来健康。再次检查了润滑问题并开了天然维生素E栓剂以便额外帮助润滑。后来患者没有要求更新15％绿茶软膏并不再参与随访。

第2实例组

基于以上测试的结果，随机招收了额外的测试受试者来进一步测试本发明的功效和范围。用15重量％儿茶素制剂治疗引起了刺激，不适合于长期使用。治疗益处降低。配制了5％的定制儿茶素制剂，这种制剂的耐受要好得多。一些患者是妇科健康护理专业人员或皮肤病学医疗诊所所推荐的，主要是因为生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)病症，包括性交困难和外阴痛。最初两个受试者(第1组)不仅显示生殖器-骨盆疼痛(GPPD)缓解改善，而且显示兴趣和唤起(SIAD)改善。然后在这第2测试组中引入问卷来说明在主要病症是性交困难或外阴痛的其它女性中是否能看到这些增加的治疗作用。问卷是本领域中已知的。(参见DeRogatis等人,《性医学杂志(J.Sex Med)》5:357-364(2008)；DeRogatis等人,《性医学杂志》6:175-183(2009)；Rosen等人,《性与婚姻疗法杂志(J.Sex&Marital Therapy)》,26:2,191-208(2000)；Symonds等人,《性医学杂志》4:1328-1335(2007)。以上文献以全文引用的方式并入。)另外，使用以下问卷：

患者问卷：请回答以下问题。

1.请圈出下面你正感到不舒服或疼痛的区域。在所列出的区域中，你可以圈多个符合的。

1.正好在我的阴道外面在底部的区域_______

2.正好在我的阴道外面在右侧的区域_______

3.正好在我的阴道外面在左侧的区域_______

4.正好在我的阴道外面在顶部的区域_______

5.在我的阴道内部_______

2.请针对你在上面圈出的区域中的每一个你所感到的不舒服或疼痛的程度进行分级(从0到4)：请将表示不舒服或疼痛的程度的数字放在紧挨着你圈出的区域中的每一个的后面。

4＝严重 3＝显著 2＝中等 1＝轻度 0＝无

3.你察觉到不舒服/疼痛有多频繁？

4 总是

3 大部分时候

2 某些时候

1 偶尔

0 几乎没有

4.在所述区域，你的不舒服/疼痛有多久了？

4 我不记得我什么时候没有不舒服/疼痛

3 超过10年

2 一到五年

1 不到一年

0 几周到几个月

5.什么活动引起你的疼痛？

4 不管我在做什么，我一直都有不舒服/疼痛

3 我的不舒服/疼痛只与剧烈活动相关，如果我正在运动，我就有不舒服/疼痛

2 我只有在直接接触有关区域的过程中才有疼痛/不舒服

1 我偶尔会在一些活动过程中感到不舒服/疼痛，但不是经常的

0 无论我正在做什么活动，我都没有/不再有任何不舒服/疼痛

6.如果你尝试阴道性交或进行阴道性交，你会怎么评价阴道性交过程中的不舒服/疼痛水平？

4 严重，我不能进行阴道性交或任何阴道插入，因为我感到不舒服/疼痛。

3 显著，我有过阴道插入，但这让我感到显著的不舒服/疼痛。

2 在阴道插入过程中有中等不舒服/疼痛

1 在阴道插入过程中有轻度不舒服

0 我在阴道插入过程中没有任何不舒服/疼痛

7.在性活动过程中你有多久能够变得润滑？

4 从来没有，我在性活动过程中不会变得润滑

3 很少

2 有时候

1 大部分时候

0 总是

8.在任何类型的性活动过程中，你需要从不是你自己的身体的来源进行润滑吗？

4 总是

3 大部分时候

2 有时候

1 很少

0 从来没有

9.你多久能够体验一次性高潮？

4 从来没有

3 很少

2 有时

1 大部分时候

0 总是

10.任何时候在与伴侣的性活动过程中你多久能够体验一次性高潮？

4 从来没有

3 很少

2 有时

1 大部分时候

0 总是

11.你在性交/阴道插入之后会有疼痛或不舒服吗？

4 总是

3 大部分时候

2 有时

1 很少

0 从来没有

12.你在用手接触你的阴道外面周围区域的过程中会有疼痛或不舒服吗？

4 总是

3 大部分时候

2 有时

1 很少

0 从来没有

13.什么活动让你不舒服或疼痛？

4 静坐

3 走路

2 中等运动(慢跑、疾走)

1 剧烈运动(骑自行车)

0 性交

14.你多久会有性欲/兴趣？

4 很少

3 不经常(可能一个月一次)

2 经常(一周数次)

1 偶尔(一周一次，可能更少)

0 频繁地(每天)

15.你在性活动过程中被唤起了吗？

4 从来没有

3 很少

2 有时

1 大部分时候

0 总是

16.关于你的性生活，你感到苦恼吗？

4 经常

3 频繁地

2 有时

1 很少

0 从来没有

17.你的不舒服/疼痛影响你的性生活到什么程度了？

4 它毁了我性体验的乐趣

3 它对我的性生活影响非常大

2 大部分时候它会影响我的性生活

1 一点点

0 它对我的性生活没有影响

18.如果你现在性方面不积极，那么你希望你的不舒服/疼痛消失吗？

4 绝对地，它是我现在性方面不积极的主要原因

3 毫无疑问，但它不是我性方面不积极的唯一原因

2 或许

1 可能

0 不，目前来说，在性方面不积极我觉得是可以的

19.描述一下你的不舒服/疼痛的性质(你可以挑不止一种性质)

4 灼烧

3 抽痛

2 像刀割一样的疼

1 酸痛

0 间歇性的

没列出来的其它性质：

20.你有过下面所描述的任何症状吗？(你符合几个，就请圈出几个)

4 尿失禁(不能控制你的小便冲动)

3 阴道分泌物

2 肌肉痉挛(阴道肌肉不自主收紧)

1 瘙痒

0 难闻的气味

21.如果你已经完成了绝经(因为年龄或手术)，那么你在绝经期有多久了？_____年

治疗后问题：

治疗药物对缓解你的不舒服或疼痛的效果如何？

4 没有帮助，我还是有同样的不舒服或疼痛水平

3 可能有帮助，但我不确定

2 略微有点效果，我还是有感到一些不舒服，但已经好多了

1 有效，我的不舒服明显比使用药物之前少了

0 非常有效，我再也没有感到任何不舒服或疼痛

你在使用药物时有任何问题吗？

药物有对你造成任何不好的副作用吗？你有没有任何我们没有问到你但是你希望表达的关于治疗药物的意见或建议？

患者整体改善指数(Patient Global Improvement-Index，PGI-I)

“与你开始服用研究药物时相比，你现今的病况—意指降低的性欲和由此感到的困扰如何？”

1.改善很多

2.略有改善

3.改善了

4.不变

5.有点变差了

6.变差了

7.变差很多

所体验到的患者益处(Patient Benefit Experienced，PBE)

“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”

1.是

2.否

PGI-I是一种被设计用来衡量患者解读干预后的症状变化的工具。PBE基本上会问这个问题：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”另外，要求参与者写性活动日志(Sexual Activity Log，SAL)。一周回答一次以下问题：

1.指出过去7天(一周)中你最强的性欲水平

没有性欲 0

低性欲 1

中等性欲 2

强性欲 3

2.关于你上周的性欲水平，你感到有多苦恼？

完全不 0

有一点 1

适度地 2

相当多 3

极其地 4

3.上周你有发生性行为吗？

否0

是1

4.上周你发生了几次性行为？

5.性行为让你满意吗？

否0

是1

6.你有性高潮吗？

否0

是1

测试受试者不是针对性欲低下症状招收的，她们也没有性欲低下症状的病症。没有告诉测试受试者本发明可能会影响性唤起、性欲或性高潮。然而，受试者了解，本发明的儿茶素制剂可能(或可能不)有助于减轻生殖器-骨盆疼痛/插入(GPPD)的症状。患者是绝经前女性和绝经后女性的混合。年龄范围是从38岁到68岁。

测试参数和详情

复方药：Custom Scripts Pharmacy调配和提供了指定的5％绿茶软膏(“GTO”)。它包含90％来自绿茶的水溶性部分的多酚。(德克萨斯州休斯顿的美国复方药中心(PharmacyCompounding Centers of America,Houston Texas))。它是在矿脂USP中配制的，不含添加剂。Custom Scripts Pharmacy在白色不透明管中提供药物，每管30克。

受试者阅读，讨论，然后签署登记进入研究的同意书、关于使用她们的临床照片的同意书、保密协议以及GTO的使用说明书。要求她们在使用研究药物之前完成若干标准问卷。

所有患者都是最新的并且指示她们继续像她们的妇科健康护理专业人员所建议的那样进行常规妇科护理。由Wendy Epstein,M.D.,F.A.A.D.与她的医学助手一起进行身体检查。通过棉签触诊受影响部位确认疼痛。在每天使用GTO 4周之前和之后，获得一些绝经后受试者的成熟指数和阴道pH。大多数绝经前受试者都进行了前后阴道pH测量。

阴道成熟指数：是雌激素对阴道上皮的作用的指示。在绝经后受试者中进行测试以说明GTO的作用机制是独立的或没有任何雌激素作用，因此对于出于各种医学问题或个人选择问题而不能或不会使用雌激素化合物或其它激素来治疗其性障碍的女性来说是安全的。将阴道侧壁刷拭在载玻片上展开，紧接着施加固定剂，使样品干燥，然后送去奎斯特诊断公司(Quest Diagnostics)或美国实验室控股公司(LabCorp)进行阴道成熟指数评估。

阴道pH作为雌激素状态的另一个指示，使用5.5到8.0的校准后pH试纸完成。

女性性功能指数(Female Sexual Function Index，FSFI)是一份已知的标准问卷，被设计并经过证实用来在临床试验或流行病学研究中评定女性性功能和生活质量。这是女性性功能的多维自我报告量度标准，是设计出来的临床试验评定工具。整体性功能的19项评定被分成了6个领域：性欲、主观性唤起、润滑、性高潮、满意度以及疼痛。每一个领域最多在总评分中占六分；因此最高评分是36。较高的评分指示较好的性功能。已在每个领域中观察到了对照组与有女性性唤起障碍的女性之间显著的正统计差异。这被证明是评定女性性功能的关键维度时的有效指示。然而，FSFI仅适用于在测量周期内具有一定水平的性活动的受试者。

性苦恼修订量表(Sexual Distress Scale-Revised，FSDS-R)是一份已知标准问卷，用于评定女性因为性功能障碍而在过去30天内可能遇到的个人苦恼的频率。它有助于定量性功能障碍引起她情绪苦恼的程度。它被开发用于提供女性性相关个人苦恼的标准化定量测量。问卷最初是被设计用来证实机能减退的性欲障碍的诊断，它要求女性因缺乏性欲而感到苦恼。第13个问题专门评定了因为性欲低下而带来的苦恼。更一般来说，问卷是用于证实女性具有由女性性能力的三种障碍中的任一种引起的苦恼，尽管没有关于疼痛或不舒服的具体问题。

按从0(从来没有)到4(总是)的5点量表评定13个项目；因此，总评分范围是从0到52，评分越低指示苦恼越少。评分>11指示女性性功能障碍。

外阴阴道症状问卷(Vulvovaginal Symptom Questionnaire，VSQ)是一份已知标准问卷，更具体来说专注于女性生殖器-骨盆疼痛插入障碍(GPPD)。(参见Erekson,Elisabeth A.等人“VSQ：一份用于度量绝经后女性的外阴阴道症状的问卷(The VSQ:AQuestionnaire to Measure Vulvovaginal Symptoms in Postmenopausal Women).”《绝经学(Menopause)》(纽约州纽约市(New York,N.Y.))20.9(2013):973-979.PMC网2016年3月17日。)问卷的焦点是确定女性外阴症状的性质和影响。VSQ是21项书面问卷，有四个级别：症状、情绪、生活影响以及性影响。

性活动日志(SAL)是一份已知标准问卷，尝试定量所体验到的性欲水平、关于所体验到的性欲水平的苦恼的水平、性活动次数、性活动是否满意，即女性有没有经历性高潮。在研究开始之前和在一个月研究期间四周每一周结束时都要回答SAL问卷。在一个月研究期之后，使受试者继续5％GTO。作用继续。一些个体在每天使用持续数月之后期望并且耐受7.5％的较高浓度的GTO。

患者整体印象改善(Patient's Global Impression of Improvement，PGI-I)用于评定女性对其SIAD或GPPD的整体改变的评估。它包含一个问题：“与你开始服用研究药物时相比，你现今的病况(即，降低的性欲或疼痛或不舒服和由此感到的困扰)如何？”，并且按从1(改善很多)到4(没有变化)到7(变差很多)的7点量表进行评定。

患者益处评估(Patient Benefit Evaluation，PBE)是只有是或否两种回答的简单问题：在使用一个月之后，药物对她们是否适用。“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”

开发叙述性问卷，问题主要聚焦在描述女性生殖器-骨盆疼痛障碍的性质、它对女性的情绪和性生活以及之后如果有的话对研究药物的益处的影响上面。

让参与者在一个秘密的房间中单独完成所有问卷。然后给予5％基于儿茶素的绿茶软膏(5％GTO)，这种软膏由Custom Scripts Pharmacy用绿茶水溶性提取物在矿脂中配制(根据说明书每天使用一次)。要求她们每周填写一次SAL。在四周结束时，受试者回来，填写问卷，并且如果有指示，那就重复检查其pH和阴道成熟指数。

这些受试者中有两个是没有性障碍病症的绝经前无症状女性。

第2测试组患者

1.患者PD

现病史：PD是一名61岁的绝经后女性，她有因外阴阴道萎缩(VVA)继发的(GPPD)生殖器-骨盆疼痛障碍疼痛(性交困难)，润滑减少而且性欲(兴趣)和唤起降低，有(SIAD)性兴趣/唤起障碍。

所实现的益处：在使用5％GTO一个月之后，PD注意到阴道前庭痛、外阴痛和性交困难(GPPD)减少了。出乎意料地，她注意到她的性欲和唤起水平增加了而且她的性高潮也增加了。

既往病史：乳腺癌病史。

疼痛的表征：这名61岁肤色白皙的意大利白种人是绝经12年的绝经后女性，有乳腺癌病史，在使用研究药物之前，已有1到5年在性交过程中和性交之后总是有灼烧感和酸痛，这种灼烧感和酸痛被评定为显著疼痛到严重疼痛，主要位于阴道口左侧和左内阴唇上。疼痛、性交困难妨碍了与她丈夫的性交，令她感到内疚。疼痛是她为什么不进行性交的重要因数。她很少变得润滑并且总是需要使用润滑剂。然而，她大部分时候都能有性高潮，但是在性交过程中，仅有时能有性高潮。她大概一个月仅有一次性欲，一直都为她的性生活感到苦恼。

在使用了5％GTO两周之后，在性交过程中，她几乎再也没有疼痛或不舒服了，而且即便她有，那也是轻度到中等疼痛。大部分时候她在阴道插入过程中完全没有不舒服而且大部分时候都能够变得润滑。大部分时候她都持续具有性高潮。她的性欲从每月不到一次的性欲增加到了一周一次，并且她总能在性活动过程中被唤起。“药物的使用似乎实现了在常规活动过程中有性高潮的感觉。”在使用5％GTO之后，她很少为她的性生活而苦恼。

使用5％基于儿茶素的GTO 4个月(患者在一个月内就有显著作用(参见SAL)，但表格填写推迟了)后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。患者在使用研究药物之前就有女性性功能障碍，她的女性性功能障碍在使用5％绿茶软膏之后消退了，而且没有任何不良作用。患者的所有参数都显著增加，尤其是她的性欲、唤起、润滑、性高潮满意度增加，并且疼痛减少。

患者整体印象改善中评分最高的是“改善很多”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

性活动日志SAL：

在使用基于儿茶素的GTO 5％之前，受试者没有性欲，因为性欲低下而感到极度苦恼，在前一周没有任何性活动并且没有性高潮。在使用研究药物一周之后，她注意到了低性欲，但仍为此感到极度苦恼，并且没有性高潮或任何性活动。在使用5％GTO两周之后，她注意到了中等性欲，为她的性欲水平只感到中度苦恼了，并且有了一次满意的性活动，并达到了性高潮。在第三周结束时，她有了中等性欲，为她的性欲水平只感到一点点苦恼了，并且有了两次有性高潮的满意性活动。在使用GTO四周结束时，她有了强烈的性欲，再也不为她的性欲水平而感到苦恼了，并且有了三次有性高潮的满意性事件。她满意的性活动从0次变成了三(3)次，连同性欲和性高潮也一起增加了。

PD说，她在使用所述药物时没有问题而且没有讨厌的副作用。有患者指出，她在穿紧身牛仔裤时有性愉悦的“性高潮”感觉并且意识到了她这种自发的愉悦的生殖器感觉。

性苦恼修订量表：

评分>11指示女性性苦恼。在使用GTO之前，受试者的评分是46，认为她有女性性苦恼。在使用药物之后，她的评分是5。她不再为她的性功能而感到苦恼。明显值得注意的是，项目13专门评定了因为性欲低下所导致的苦恼。在使用5％基于儿茶素的GTO之前，患者“总是”因为性欲低下而感到烦恼。在使用了局部绿茶软膏之后，她“很少”因为性欲低下而感到烦恼。

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。PD的苦恼从GTO之前的评分13/21显著降到了1/21，指示身体症状、情绪问题、生活影响以及性影响消失。这指示了一种非常积极的总体结果。

2.患者DG

现病史：DG是一名47岁的绝经后女性，尽管在服用口服雌激素(Loestrin Fe)，但DG仍有外阴阴道萎缩(VVA)的症状，表现为润滑减少和性交困难、生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)

所实现的益处：在使用5％GTO(Veregen 15％GTO与矿脂混合使得GTO的浓度是5％)一个月之后，DG注意到她变得润滑的能力显著增加；她的性交困难减少而且她的性唤起和性欲以及性高潮意外增加。为了延续益处，她继续使用Custom Scripts Pharmacy的5％GTO，又持续了至少8个月。

药物：奈必洛尔(Bystolic)；代文(Diovan)；Lo Loestrin Fe；5％GTO

叙述性问卷总结：这名47岁中等肤色的意大利白种人是绝经7年的绝经后女性，在使用研究药物之前，已有1到5年在性交过程中大部分时候都有灼烧感和酸痛，这种灼烧感和酸痛被评定为是中等的。疼痛具体位于阴道口的后阴唇系带上，即阴道前庭痛，并且只有在直接接触所述区域的过程中才会发生，包括有时用手接触所述区域，但大部分时候是性交时。她有时在性活动过程中变得润滑，有时需要使用润滑剂。然而，大部分时候她都能在与她丈夫的性活动过程中达到性高潮。她有时一周大概有数次性欲，但有时又因为插入时的诱发性疼痛而为她的性生活而感到苦恼。疼痛的感觉是她为什么即使有性交的性欲也要减少性交的主要促成因数。

在使用5％GTO一周之后，她在性交或阴道插入过程中不再有疼痛或不舒服。她总是能够变得润滑。她总能达到性高潮。她的性欲通常保持在一周数次，并且她总是在性活动过程中被唤起。DG再也没有疼痛影响她的性生活。她很少为她的性生活而感到苦恼。“它(5％GTO)极大地改善了我的生活。我很开心不必使用(额外)激素我的亲密行为就得到了改善”，“我的性生活现在要快乐得多。作为一名绝经后女性，我想这种药物和治疗对女性来说将是非常有利的，她们能够重新体验与她们重要的另一半的亲密行为”。她认为药物极其有效；并且再也没有感到过任何不舒服或疼痛。

4个月后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：(患者在一个月内就有显著作用(参见SAL)，但她是在继续使用5％GTO 4个月之后填写的表格)

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。患者DG在使用研究药物之前就有女性性功能障碍，她的女性性功能障碍在使用5％GTO之后消退了，而且没有任何不良作用。患者的大部分参数都显著增加，尤其是她的性欲、唤起、润滑、满意度增加，并且疼痛减少。最显著的是，她的性欲增加和疼痛减少。

患者整体印象改善中评分最高的是“改善很多”。患者手写了“大”。

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

性活动日志SAL

在使用GTO之前，DG有强烈的性欲，在整个测试期内都维持着这种强烈的性欲。她有一点为她的性欲水平感到苦恼，但在前一周又有三次性活动，并且有性高潮。在使用5％绿茶软膏四周结束时，她体验到了强烈的性欲，完全不再为她的性欲水平感到苦恼，并且在前一周有五次有性高潮的满意性事件。受试者在使用GTO之前就有非常活跃的性生活，但在使用GTO之后，性生活进一步增强了，令患者大吃一惊。她继续使用GTO超过了9个月，继续很满意。

她说，她在使用所述药物时没有问题而且没有讨厌的副作用。

性苦恼修订量表

评分>11指示女性性苦恼。在使用GTO之前，受试者的评分是10，比认为她有女性性苦恼少一分。在使用GTO之后，她的评分是4。在使用5％绿茶软膏之后，DG明显没那么为她的性功能感到苦恼了，主要是因为她的性交困难消退了。

外阴阴道症状问卷

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者的苦恼从GTO之前的评分7/21显著降到了GTO之后的评分0/21，指示身体症状、情绪问题、生活影响以及性影响消失。疼痛减少和润滑改善这些身体症状是这种改善的主要原因。

3.患者PF

现病史：PF是一名57岁的绝经后女性，有外阴阴道萎缩症状，表现为阴道前庭痛、外阴痛和性交困难，即生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)。

所实现的益处：在每天使用5％GTO一个月之后，PF的生殖器-骨盆/插入疼痛显著减少。

患者是一名57岁肤色白皙的红头发爱尔兰白种人，她是绝经一年的绝经后女性，从长期来说，她有1到5年在阴道插入过程中有时候会在她的阴道口的整个周边周围都有中等灼烧感/酸痛，令她感到轻度不舒服，有性交困难。她在通过阴道插入性交之后大部分时候都有疼痛或不舒服。性交才是诱发疼痛的活动。PF在用手接触阴道口周围的区域之后很少有疼痛。她很少需要外部润滑并且大部分时候都能够在性活动过程中变得润滑。PF大部分时候都能体验到性高潮。她一周大概有一次性欲或更少，但总是能在性活动过程中被唤起，然而她有时又为她的性生活感到苦恼。

在使用5％GTO一个月之后，她的不舒服变成了轻度，仅限于外边缘，在阴道口的3点钟和9点钟，并且她在阴道插入过程中再也没有疼痛或不舒服。PF很少需要外部润滑，而且现在她在性活动过程中大部分时候总是能够自己润滑，并继续达到性高潮。PF一周还是大概有一次性欲或更少，并且仍然总是能在性活动过程中被唤起，并且很少为她的性生活感到苦恼。她觉得药物是有效的，而且她的不舒服明显小于她在使用药物之前。所述药物对她没有不良作用。“的确比雌激素乳膏每日疗法更有效，很好遵从。”她唯一的问题就是她能不能在研究结束之后获得药物。

PF的女性性功能指数(FSFI)：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。患者在使用研究药物之前就有女性性功能障碍，在使用药物一个月之后，女性性功能障碍消退了。实际上，她在5天的每天使用之后就开始注意到疼痛减少了。她没有不良作用。值得注意的是，伴随着疼痛减少，满意度特别地并且显著地增加。

患者整体印象改善：评分最高的是“改善很多”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

性活动日志(SAL)

在使用5％GTO之前，受试者就有中等性欲，在整个研究期内都维持着中等性欲。PF在使用GTO的前一周有一次性活动，因为“可能太痛了”(以致于没有进行更多性活动)。在每天使用药物持续一个月之后，她在填写问卷前的一周内有过两次满意的性活动。这份日志并不是每周都记的，因为患者的伴侣一次旅行数周而且是国际旅行。

性苦恼修订量表

评分>11指示女性性苦恼。在使用研究药物之前，受试者的评分是16，认为她有性苦恼。在使用药物一个月之后，她的评分是4。她不再为她的性功能而感到苦恼。项目#13之前：0(从来没有)；之后：0(从来没有)

外阴阴道症状问卷：

在这份问卷上，受试者的苦恼从之前的评分4/21降到了之后的0/21。值得注意的是，她在使用药物之前有外阴疼痛，而在使用5％GTO一个月之后没有外阴疼痛了。

4.患者AM

现病史：AM是一名48岁的绝经前女性，有生殖器-骨盆疼痛/插入障碍(GPPD)病症，表现为阴道前庭痛和性交过程中她的阴道内部疼痛，有性交困难。

所实现的益处：在使用5％GTO一个月之后，AM注意到她的外阴/阴道疼痛、性交困难(GPPD)显著减少。她注意到她的性欲意外增加而且她感到性高潮的强度和数量“极大地增强了”。在研究结束之后，她继续每天使用5％GTO，持续了至少7个月。

药物：西乐葆(Celebrex)长期备用医嘱(prn)

患者是一名48岁中等肤色的意大利白种人，是长期月经规律的绝经前女性，她有超过10年在阴道插入过程中“偶尔”会在阴道口和阴道内部感到她的阴道有“中等”“抽痛或酸痛”。她“大部分时候”都能够在性活动过程中变得润滑。AM“大部分时候”都能体验到性高潮，但是在与她伴侣的性活动过程中仅“有时”能体验到性高潮。性交才是诱发不舒服或疼痛的活动，即性交困难。她在性交之后“有时”感到不舒服。她“偶尔”有性欲，“一周一次或更少”，并且在性活动过程中“大部分时候”都能被唤起。AM“有时”会为她的性生活感到苦恼。不舒服“略微”影响了她的性生活，但这不是她性行为不活跃的唯一原因。

在每天施用5％GTO一个月之后，她在阴道插入过程中“几乎没再”感到不舒服了。AM继续将她的润滑水平维持在“大部分时候”。她继续“大部分时候”有性高潮，这现在包括在与她伴侣的性活动过程中的“大部分时候”。现在她在性交之后“很少”感到不舒服。她的性欲增加到了“经常性的，一周数次”，并且在性活动过程中“大部分时候”都会被唤起。AM“很少”为她的性生活感到苦恼了。不舒服“再也不会影响她的性生活了”，因为不舒服现在只是间歇性的。对这种患者来说，疼痛整体减少和她所体验到的性欲增加是在使用5％GTO之后她对她的性生活的满意度提高的主要原因。她注意到她在伴侣性活动过程中的性高潮的强度和数量意外增加，她能够经历不止一次性高潮。在使用5％GTO数周后的常规日常生活中，她注意的“有了感到快乐和激动，从我的腹股沟和(骨盆)区域有性感觉的意识”。

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

患者整体印象改善：评分最高的是“改善很多”。AM报告说不舒服比使用研究药物之前少了很多。

AM的女性性功能指数(FSFI)：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。患者仅0.25，不满足女性性功能障碍诊断的准则，但她的整体性功能仍然得到了显著改善。

性活动日志(SAL)

在使用5％GTO之前，患者最强烈的性欲水平就是“低性欲”；在5％GTO使用3周之后，是“中等”；在4周之后，她认为她的最强烈的性欲水平是“强烈的”。AM从使用5％GTO之前为她的性欲水平感到“中度”苦恼变成了在使用一周之后的“有一点”苦恼到三周结束时的“完全不”苦恼，并且在4周后维持在“完全不”苦恼。在整个研究期内，她在使用5％GTO之前的性活动发生率增加了。她报告说在研究之前有2段性活动，在第一周之后1段，在第三周之后2段到第四周结束时3段。她一直认为她的性活动是满意的，有性高潮。AM怀抱着极大的热情注意到，她在第四周内在与伴侣的性活动过程中体验到了若干次强烈的性高潮。总的来说，她的性欲增加了，并且她在使用5％GTO之前所有的任何苦恼都消失了。

性苦恼修订量表

评分>11指示女性性苦恼。GTO之前的评分是20，GTO之后的评分是10。她在之前的评分判定她有性苦恼。在使用5％GTO之后，判定她没有性苦恼了。她的不舒服/疼痛减少是显著的，如同性高潮强度增加一样。

外阴阴道症状问卷

她报告说在使用研究药物之前或之后外阴皮肤都没有病症。她的问题是在阴道入口的更里面。

5.患者DI

这名患者说明了皮肤敏感的女性可能需要不太经常(每周2-3次)地使用5％GTO，直到积累起耐受性，就可以增加使用频率以优化治疗作用。

现病史：因绝经后VVA外阴痛继发的生殖器-骨盆疼痛障碍性交困难

5％GTO前的阴道成熟指数：10％副基底细胞，90％中间细胞；0％表层细胞

5％GTO后的阴道成熟指数：100％副基底细胞

5％GTO的益处：(3×/周)生殖器-骨盆疼痛外阴痛和性交困难改善，润滑也一样

先前存在的病况：甲状腺功能减退、焦虑症

药物：西酞普兰(citalopram)；Synthroid；5％GTO

患者是一名66岁肤色白皙皮肤敏感的德国血统的白种人女性，最初在使用5％GTO一周之后就有改善，然后出现了刺激，就停止使用了所述药物。在使用了她的旧的维生素E栓剂配制品几周之后，她又回到了5％GTO，一周两次，并且没有出现问题，而且她因为缺乏润滑所导致的干燥和不舒服显著改善，她不喜欢她那个旧的维生素E栓剂配制品，因为这种配制品会漏出来而且很脏。DI把她自己归类为“非常敏感的”皮肤。她不适合所指定的常规每天使用药物的一个月研究期。最初使用期(间断几周)是约6个月。

然后，患者能够将她的5％GTO的使用增加到每隔一天，避免刺激。

DI进入研究较早，只给了问卷表格中的一个，因为其它表格是后来才准备好和发布的。

阴道成熟指数是中等的：10％副基底细胞，90％中间细胞和0％表层细胞。阴道pH是6.0。在10月份重复之后，她具有100％副基底细胞，指示每周2次使用5％GTO没有雌激素作用。

患者是一名66岁的女性，绝经10年的绝经后女性，她在使用GTO之前有“一到五年”在“剧烈运动或性交”过程中“有时候”会有“严重的”灼烧感、酸痛和痉挛。这种疼痛位于她的整个外阴区域，从她的小阴唇内部一直到阴道口。虽然在阴道插入过程中她有时会有轻度不舒服，但是只有在接触到或摩擦这些区域时才会出现疼痛。她从来不会变得润滑，总是使用阴道润滑剂。她大部分时候都能体验到性高潮。疼痛“略微”影响了她的性生活。

DI最初开始15％GTO时对她刺激很大，所以她停用了该药物并回去使用她的维生素E栓剂，虽然这种栓剂很麻烦。在她最初评估完五个月之后，患者重新开始了5％GTO，并且能够每周使用它两到三次而没有刺激。现在她的不舒服是“轻度的”，并且只是“偶尔”在直接接触位于更局限于后阴唇系带和阴道口侧边缘区域的区域时。DI在阴道插入过程中再也没有疼痛。但她仍然不会变得润滑。她大部分时候都能体验到性高潮，包括在与伴侣的性活动过程中。她在阴道插入过程中很少感到疼痛或不舒服。她“很少”为她的性生活感到苦恼。总的来说，患者从她的外阴具有严重的疼痛变成了没有疼痛或不舒服，整体改善了她的性生活。她觉得药物是“……极其有效的。我再也没有感到有任何不舒服或疼痛。它(5％GTO)改变了生活。我以为我有间质性膀胱炎，而它实际上就是阴道干燥。现在我再也没有了任何泌尿道问题！”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

患者整体印象改善：她的外阴痛消退了并且她维持在较高水平的润滑，是评分最高的“改善很多”。她报告说不舒服比使用研究药物之前少了很多。

女性性功能指数

在使用5％GTO之后

评分<＝26.55可诊断为女性性功能障碍。虽然患者的症状有所改善，但她仍然满足女性性功能障碍的准则。她口头地提到过润滑增加和疼痛减少。

性苦恼修订量表：评分>11指示女性性苦恼。在使用5％GTO之后，患者报告是6，因此不为她的性功能水平而感到苦恼。然而，这名患者没有测试前的数据来与它进行比较。这名患者“从来没有”因为她缺乏性欲而感到困扰过。在数月之内每隔一天使用5％GTO并没有明显提高她的性欲。

外阴阴道症状问卷：患者每周仅使用2次5％GTO仍然有症状，评分是9/21。然而不存在针对这种受试者的预测试，因为进入研究比较早，所以当时还没有制定所有的问卷。在继续使用5％GTO数月之后(她现在每隔一天耐受5％GTO)，她的评分显著改善并且变成了2/21，疼痛和干燥消退了。总的来说，患者的症状在她能够按她可以耐受而不引起刺激的频率使用正确的较低百分比的GTO之后得到了改善。她继续使用GTO超过9个月，更新了她的药物。

在仅每周两次使用药物之后，她的外阴的外观就出现了明显的差异。这名患者每周使用两到三次研究药物。每天使用是不耐受的，因为敏感性和刺激。她在使用5％GTO之后，所有症状都几乎完全消退了。

6.患者NS(对照)

现病史：无，是对照

5％GTO的益处：生殖器-骨盆疼痛减少和润滑增加

患者是一名43岁没有任何病症的西班牙绝经前女性，充当对照。

在持续一个月每天使用研究药物之前和之后，阴道pH都是5.5。

药物：最初5％GTO，然后是7.5％GTO

测试期：一个月

在使用5％GTO之前，NS报告说她的外阴阴道区域“几乎从来没有”任何疼痛，总能变得润滑，但总是使用润滑剂，而且总能体验到性高潮。性交会诱发轻度不舒服或疼痛，这种不舒服或疼痛被描述为“酸痛或抽痛，伴随着肌肉痉挛(阴道肌肉非自主收紧)”，它“对她的性生活没有影响”。她的性欲水平偶尔一周一次或更少。

在使用5％GTO之后，没有显著变化。

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”她回答：是的，她从研究药物得到了有意义的益处。

患者整体印象改善：评分最高的是“略有改善”。她报告说“可能，但我不确定”药物帮助减轻了她的不舒服。

女性性功能指数

评分<＝26.55可诊断为女性性功能障碍。患者虽然不满足女性性功能障碍的准则，但她的症状仍有改善，尤其是润滑增加和疼痛减少。

性苦恼修订量表：评分>11指示女性性苦恼。在使用5％GTO之前，患者报告是2，因此没有为她的性功能水平而感到苦恼，并且在使用5％GTO之后是5。她继续不用为她的性能力而苦恼。项目#13之前1(很少)；之后1(很少)

外阴阴道症状问卷：GTO之前的评分3。GTO之后的评分2。在问卷前有注意到疼痛，但在每天使用5％GTO持续4周之后，疼痛消退了。尽管使用了药物，但她还是注意到了干燥。

性活动日志(SAL)：

患者在整个研究期内有“中等”性欲，完全不为她的性欲水平而苦恼，而且每周有3段有性高潮的性活动。这名患者没有变化。

7患者LT：

现病史：生殖器-骨盆疼痛/插入障碍疼痛(外阴痛和性交困难)。:

5％GTO的益处：生殖器-骨盆/插入疼痛(外阴痛和性交困难)减少；唤起/性欲、性高潮增加

副作用：无

药物：5％GTO

性欲和唤起在之前是8.1，之后是11.1

生殖器-骨盆疼痛/插入障碍疼痛之前是3.2，之后是4.8

SAL之前是0，之后是7

PmHx：GERD

药物：5％GTO、莫比可(Mobic)、耐信(Nexium)

阴道pH前后都是5.5

药物使用持续时间3.2周(月经期不使用)

这名48岁中等肤色黑头发的伊朗绝经前女性在使用研究药物之前有超过10年“大部分时候”只有在性交或用手接触过程中有“像刀割一样的疼”，这种疼痛被评定为“显著的”。疼痛位于阴道口的后阴唇系带区域中的半圆。LT“总能”在性活动过程中变得润滑，从不需要使用润滑剂。她“大部分时候”都能有性高潮，但是在与她伴侣的性活动过程中仅“有时”有性高潮。她差不多“每天”都“频繁地”有性欲，但又“经常”因为性交时的诱发性疼痛而为她的性生活感到苦恼。“它对我的性生活影响非常大。”疼痛的感觉是她为什么即使有性交的性欲也要减少性交的主要原因。

在使用5％GTO之后，她不再有疼痛，但是在性交或阴道插入过程中“很少”有“轻度”不舒服，但在用手接触她的阴道外面的区域的过程中则是“从来没有”。她总是能够变得润滑。她在与她伴侣的性活动的过程中“有时”能有性高潮。LT差不多“每天”都“频繁地”有性欲，并且她“总能”在性活动过程中被唤起。她再也没有疼痛影响她的性生活。她“有时”会为她的性生活而感到苦恼，不舒服感只“略微”影响她的性生活。LT觉得药物是“有效的”。“我再也没有感到过疼痛或不舒服。”药物对她没有不良副作用，而且她在使用药物时也没有问题。“在使用药物之前，我没有发生性行为的欲望，因为我担心会痛、流血和肿胀。跟别人在一起我很有压力。在使用5％GTO之后，我不痛了，没有肿胀，也没有流血。我觉得很舒服。这种药物改变了我的生活。最棒的一部分是我觉得跟我的伴侣在情感上和身体上都亲近了。”

在使用5％GTO之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。患者在使用研究药物之前就有女性性功能障碍，她的女性性功能障碍在使用5％GTO之后消退了，而且没有任何不良作用。患者的若干参数显著增加，最显著的是她的性唤起，而且疼痛减少。

患者整体印象改善：“改善”。

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

性活动日志SAL：

在使用研究药物之前，受试者在使用药物之前的那一周具有“中等”性欲。她“相当”为她的性欲水平感到苦恼，在前一周又没有性活动，而且没有性高潮。在使用5％GTO四周结束时，LT体验到了强烈的性欲，完全不再为她的性欲水平感到苦恼，并且在前一周有七次有性高潮的满意性事件。在测试期间她来了一次月经，在这段时间内，她既没有性交，也不使用药物。

她说，她在使用所述药物时没有问题而且没有讨厌的副作用。

性苦恼修订量表：

在使用研究药物之前，受试者的评分是7。在使用药物之后，她的评分还是7。从使用5％GTO之前到这之后，这种量表没有区别。项目#13之前是1(很少)，之后是0(从来没有)。

外阴阴道症状问卷：

受试者的苦恼从GTO之前的评分5/21显著降到了GTO之后的评分1/21，指示身体症状、情绪问题、生活影响以及性影响消失。伤痛、刺激痛和流血这些身体症状消退是这种改善的原因。

8患者SW—对照

现病史：无，对照

5％GTO的益处：无

副作用：无

在使用5％GTO之前和之后，阴道pH都是5.5

药物：口服威尔布特林(Wellbutrin)

赞安诺(Xanax)0.25mg口服片剂

维生素D处方，50,000个单位，一周两次

患者是一名38岁中等肤色的意大利白种人，是没有病症的月经前女性。要求她作为对照参与其中。她没有疼痛，包括在性交过程中。她“总能”在性活动过程中变得润滑，从不使用润滑剂，而且“大部分时候”都能体验到性高潮。在使用5％GTO四周中的三周(她在研究过程中来了月经)之后没有变化。关于药物的使用，她没有问题或不适。

在使用5％GTO之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

患者在使用研究药物之前或之后都没有女性性功能障碍。每天使用5％GTO并没有任何不良作用。患者在使用5％GTO之后，她的性欲水平的确提高了。令人感兴趣的是，她在使用5％GTO之前是“有时”有“中等”性欲，但在使用5％GTO一个月之后，则是“大部分时候”都有“高”性欲。这是这名患者在任何参数或问卷中所注意到的唯一改变。

患者整体印象改善：这名对照患者“无变化”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”这名对照患者的回答是：否。

性活动日志SAL：

在测试期间她来了一次月经，在这段时间内，她既没有性交，也不使用药物。她的SAL在使用研究药物之前和之后是相同的，指示对这名对照患者没有影响。她有“强烈的性欲”，并不为她的性欲水平而苦恼。在使用5％GTO之前的那一周，和在前一个月使用5％GTO之后的那一周，不包括来月经那周，她有三段令她满意的而且有性高潮的性活动。

她说，她在使用所述药物时没有问题而且没有讨厌的副作用。

性苦恼修订量表：

在使用研究药物之前，受试者的评分是0。在使用药物之后，她的评分还是0。从使用5％绿茶软膏之前到这之后，这名对照患者的这种量表没有区别。项目#13在GTO之前是0(从来没有)，在GTO之后也是0(从来没有)。

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者在GTO之前的评分是0/21，在GTO之后变成了0/21，指示身体症状、情绪问题、生活影响以及性影响消失了。5％GTO对这名对照患者没有影响。

对于这种充当对照、机能强大又没有性功能障碍病症的月经前女性，5％GTO既没有正面作用，也没有负面作用。她拒绝尝试7.5％这种略微较高浓度的GTO。

9.患者MD

现病史：唤起/性欲障碍

5％GTO的益处：唤起/性欲增加

有性欲降低的病症

药物：5％GTO

各项评估之间的使用持续时间：一个月

患者是一名绝经12年的60岁绝经后女性，在使用5％GTO仅一周之后，就发现她的性欲意外增加。“非常棒的产品，提高了性欲！”她“每天频繁地”感觉到了性欲。她在完成研究之后的唯一问题就是她希望能获得更多的5％GTO，以便她可以继续定期地使用它。她没有副作用。她没有疼痛，包括在性交过程中，并且“大部分时候”都能有性高潮。她有时润滑有困难，就在性交过程中使用润滑剂。“非常棒的产品--令人非常愉快而且有效。我推荐它。对润滑和性欲都很有帮助！”

在使用5％GTO之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。

性苦恼修订量表：

在使用研究药物之前，受试者的评分是16(>11就指示女性性苦恼)。在使用药物之后，她的评分是6。她在使用5％GTO之后不再有性苦恼。患者说，她的性欲肯定提高了。项目#13之前：2(偶尔)；之后：1(很少)。

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者的评分从之前的0/21变成了0/21，没有变化。

患者整体印象改善：根据量表1到7；1“改善很多”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。

SAL：性活动日志SAL：

在使用研究药物之前，受试者在使用药物之前的那一周具有“中等”性欲。她并不为她的性欲水平而感到苦恼，在前一周中有一次性活动而且有性高潮。这些在一周之后是相同的。然而，在使用5％绿茶软膏两周结束时，她有“强烈的性欲”，完全不为她的性欲水平感到苦恼，并且在前一周有一次有性高潮的满意性事件。整个研究期间都维持着这种性欲水平。

10.患者CD(患者1)

现病史：唤起/性欲障碍(性欲降低)；因外阴阴道萎缩继发的生殖器-骨盆疼痛与性交困难

5％GTO的益处：唤起/性欲和生殖器-骨盆疼痛

PmHx：甲状腺功能减退

药物：左甲状腺素(levothyroxine)

唤起和性欲女性性障碍：性欲极大地改善增强。

SAL之前是0；之后是1

药物：15％GTO

患者是一名56岁的绝经后女性，而且是最初的试验研究患者，她只在第一次就诊时填写了表格，并且看到她是在办公室中进行随访检查和讨论她的病况。她的外阴和阴道上皮变薄，在她的妇科医生进行检查时，阴道口有点坚硬并且是纤维状的，阴道pH是7，符合萎缩性阴道炎。给了CD 15％GTO，一天一次，在晚上“少量”用于外阴区域和阴道内部一英寸。她因为缺乏性欲已有六个月没有任何性交了。在以软膏形式使用15％绿茶提取物10天到两周之后，她的性欲增加并尝试进行性交，但不能完全插入而且尝试进行性交令她非常不舒服，因为阴道口二次变窄。此外，因为阴道口疼痛，所以性交是不可能的。尽管不能进行阴道性交，但CD倒是有其它性关系。她在接下来的24小时内感到了一些不舒服，但稍后又回到了基线。患者很乐意再次体验性欲。指导她连同5％GTO和阴道扩张器一起使用维生素E阴道栓剂来修复她的阴道口，以便将来能够性交。患者没空进行随访。

11.患者LM

现病史：因萎缩性外阴阴道萎缩、缺乏润滑、可能的LS&A和阴道脱垂继发的生殖器-骨盆疼痛/性交困难5％GTO的益处：生殖器-骨盆疼痛/性交困难显著改善，润滑也一样。在这名患者中，5％GTO的润滑功效与雌激素阴道环2mg阴道环相当。

患者是一名67岁的女性，绝经后有12年，主要病症是阴道干燥和她的阴道内部和她的阴蒂下面因干燥继发的只有在插入或性交前的爱抚过程中才有的“中等”疼痛“酸痛”。她“大部分时候”都需要润滑，并且“很少”能够体验性高潮。她“一个月只有一次”感觉到性欲，“不是很经常”。她“有时”会为她的性生活感到苦恼。在身体检查时，她的阴道有一些脱垂(这点在与她的妇科医生交流之后得到了确认)。她还失去了一些小阴唇。她把她的雌激素阴道环2mg阴道环停用了一个月，然后使用5％GTO，并且一直在寻求另一种不用雌激素就能改善她的干燥的方式。她觉得药物是有效的，因为她的不舒服比在使用药物之前少了很多。虽然LM在性交时有继续使用润滑剂，但是她在阴道插入过程中没有不舒服了。她能够体验到自慰的性高潮。她能够用5％GTO替代她的雌激素阴道环，并且对她的润滑程度作用相同。在研究结束之后，她还想继续获得5％GTO。

药物：低剂量口服阿司匹林(Aspirin)；5％GTO口服阿托伐他汀(atorvastatin)；口服怡诺思(Effexor)XR；口服氯沙坦(losartan)阿昔洛韦(acyclovir)

各项评估之间的持续时间：一个月

成熟指数：之前是100％中间细胞(注意患者之前已经使用雌激素阴道环一个月)，pH 6.0。在使用5％GTO一个月后2015年11月18日，100％中间细胞。这说明了成熟指数测试的功效。因为这名女性即使在绝经后也一直在使用雌激素，所以看到雌激素对阴道成熟指数的影响在一个月内并没有变化。在使用5％绿茶软膏之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。在使用研究药物之前，受试者的评分是13.5。在使用药物之后，她的评分是20.5。她的润滑增加和跟着发生的疼痛减少说明她的性功能障碍改善。

性苦恼修订量表：

评分>11指示女性性苦恼。她在使用5％GTO之前的评分是27，在使用药物之后是23。项目#13：之前(3，频繁地)；之后(2，偶尔)

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者的评分从之前的1/21变成了0/21，她之前所报告的一个症状干燥在使用5％GTO之后就消退了。

患者整体印象改善：按量表1到7的话是3“改善”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。“改善就是阴道润滑增加了。”

性活动日志SAL：

在使用研究药物之前，受试者在使用药物之前的那一周性欲低下。她“有一点”为她的性欲水平感到“苦恼”，虽然前一周有一次性活动，但这到第四周结束时也没有显著改变，不过她不再感到苦恼了。

12.患者MP

现病史：生殖器-骨盆疼痛/性交困难；阴道前庭痛

5％GTO的益处：生殖器-骨盆疼痛；患者的性欲增加，但是因为婚姻冲突，所以没有性活动，这使得唤起/性欲和性高潮的评定作废。

因此，在统计分析时不包括这名患者。

受试者是一名52岁的女性，她几年前做过子宫切除术，但保留了她的卵巢，她在过去一到五年中经历了外阴阴道萎缩、性交困难和阴道前庭痛这些绝经症状。她总感到不舒服，有中等严重程度的疼痛，疼痛位于整个外阴区域她的小阴唇内部，并且尤其是后阴唇系带中，其特征在于灼烧、抽痛和酸痛。在使用5％GTO四周之后，她再也没有任何疼痛或不舒服。她大部分时候都能变得润滑，并且在使用5％GTO之前只有很少时候需要外部润滑剂，在使用5％GTO之后，就完全不用使用润滑剂。在使用5％GTO之前，她偶尔会有性欲(一周一次或更少)，在使用4周之后，她经常(一周数次)会有性欲。在使用5％GTO之前，她频繁地为她的性生活感到苦恼，但是在使用5％GTO4周之后，她很少有这种苦恼。“对那个部位非常舒服。整个部位再也没有感到过灼烧或瘙痒了。”

药物：阿米替林(amitriptyline)5％GTO

之前的成熟指数：10％副基底细胞；85％中间细胞；5％表层细胞

之前的pH是5.5

之后的成熟指数：20％副基底细胞；80％中间细胞；0％表层细胞

之后的pH是5.5

在使用5％绿茶软膏之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。在使用研究药物之前，受试者的评分是24.2。在使用药物之后，她的评分是23.1。她在研究期间经历了婚姻上的人际关系困难，这影响了她对唤起和满意度的反应。她不满意她与她配偶的个人关系。不管怎样，她的疼痛症状从1.6显著降到了6.0。研究要求患者在整个研究期间有持续的个人性关系。因此，她的数值未被包括在FSFI的统计分析中。这名患者没有否认她的疼痛和性欲显著改善了。

性苦恼修订量表：

评分>11指示女性性苦恼。她在使用5％GTO之前的评分是25，在使用药物之后是13。在使用5％GTO之后，她的性苦恼评分显著改善。项目#13(之前：0，从来没有；之后：2，偶尔)

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者从GTO之前的评分11/21变成了GTO之后的评分0/21，她之前所报告的一个症状疼痛在使用5％GTO之后就消退了。

患者整体印象改善：按量表1到7的话是3“改善”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。“改善就是阴道润滑增加了。”

SAL：性活动日志SAL：

在使用研究药物之前，受试者在使用药物之前的那一周性欲低下。虽然前一周有一次性活动，但她还是“有一点”为她的性欲水平感到“苦恼”。因为她与她配偶的个人关系紧张，所以她在研究第一周之后就没有发生过性行为。这名患者没有进行自慰或没有进行非性交类性活动。

13.患者MS

现病史：因外阴阴道萎缩继发的生殖器-骨盆疼痛障碍与性交困难。

5％GTO的益处：生殖器-骨盆疼痛、性交困难消退和润滑增加。

药物：口服可定(Crestor)；口服非洛地平(felodipine)；口服海捷亚(Hyzaar)。

GTO前的成熟指数：50％副基底细胞；40％中间细胞；10％表层细胞

GTO前的pH：6.6

GTO后的成熟指数：100％副基底细胞；

之后的pH：6.0

各项评估之间的持续时间：一个月

患者是一名68岁绝经15年的绝经后女性，有超过十年“总是”在阴道口的后阴唇系带和她的阴道内部的区域中有“中等”“粗糙的”“酸痛”疼痛病症，因为显著疼痛，所以这些阻止了任何阴道插入，包括性交。她“有时”会在性活动过程中变得润滑，但总是要使用润滑剂。疼痛“绝对是”她与她丈夫性生活不积极的“主要原因”。每天使用5％GTO一个月后，她在阴道插入过程中只有“有时候”会有“轻度”不舒服。她在插入之后没有疼痛。她“大部分时候”都能在性活动过程中变得润滑，只有“有时”使用润滑剂。不舒服感现在只“略微”影响她的性生活。她觉得药物有点效果，虽然她仍会感到一些不舒服，但它已经改善很多了。她在使用药物时没有问题或讨厌的副作用。“在插入之前感到润滑是非常舒服的；过去13年来一直不能有性交。现在我能够用手指插入而不会不舒服。我以为它不起作用，但它真的有用。”

在使用5％GTO之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。在使用研究药物之前，受试者评分是23.7，被判定为有女性性功能障碍。在使用研究药物之后，她的评分是29.9，没有性功能障碍了。最值得注意的是，她的润滑评分从4.2增加到了6.0，疼痛评分从0.0显著降到了6.0。

性苦恼修订量表：

评分>11指示女性性苦恼。她在使用5％GTO之前的评分是9(九)，在使用药物之后是1(一)。她的性苦恼评分在使用5％GTO之后显著改善。项目#13：之前(3，频繁地)；之后(0，从来没有)。

外阴阴道症状问卷：

这份问卷是为了确定女性外阴阴道症状的性质和影响。受试者的评分从之前的5/21变成了0/21，她之前所报告的一个症状疼痛在使用5％GTO之后就消退了。

患者整体印象改善：按量表1到7的话是3“改善”

患者益处评估：“总的来说，你相信你从研究药物得到了有意义的益处吗？”回答：是的。“改善就是阴道润滑增加了和疼痛减少了。”

SAL：性活动日志SAL：

在使用研究药物之前，受试者在使用药物之前的那一周没有性欲。虽然前一周没有性活动，但她“完全不”为她的性欲水平感到“苦恼”。使用5％GTO 3周后，虽然性欲没有变化，但她有了一次有性高潮的满意性活动。到第4周为止，她“性欲低下”，有过一次有性高潮的满意性活动。

14.患者SF

现病史：生殖器-骨盆疼痛(性交困难)

5％GTO的益处：生殖器-骨盆疼痛(性交困难)性高潮障碍；性兴趣唤起障碍

之前的阴道成熟指数：100％表层细胞

药物：舒降之(Zocor)，骨稳(Forteo)(皮下)右兰索拉唑(Dexilant)，Synthroid

患者是一名52岁绝经两到三年的绝经后女性，由她的妇科从业护士所推荐。她在过去1到5年里总是在阴道插入过程中在后阴唇系带区域中感到“非常显著的”灼烧、抽痛、像刀割一样的酸痛/不舒服，这对她的性生活影响“非常大”。她“频繁地”为她的性生活感到苦恼。她“很少”变得润滑，并且“总是”需要外部润滑剂，只有“有时”会在性活动过程中被唤起，只有“很少时候”体验到性高潮。她“很少”有性欲，并“频繁地”为她的性生活感到苦恼。在每周使用5％GTO2-3次(更频繁地使用它会刺激到她)之后，虽然她现在在性交过程中仍然只是“大部分时候”会感到疼痛/不舒服，但是现在这种疼痛/不舒服是“中等的”，并且现在她在性交过程中“有时”会变得润滑，“大部分时候”能在性活动过程中被唤起，“有时”体验性高潮。患者在2周后注意到有改善，这种改善维持了整个研究期。她的主要改善是润滑增加、唤起和性高潮增加以及疼痛减少。她仍然“频繁地”为她的性生活感到苦恼。

在使用5％绿茶软膏之后的女性性功能指数(FSFI问卷)结果如下：

评分≤26.55可诊断为女性性功能障碍。在使用研究药物之前，受试者的评分是3.5，被判定为有女性性功能障碍。在使用药物之后，虽然还是满足有性功能障碍的标准，但是她显著地改善了，评分是21.4。最值得注意的是，她的所有类别都增加了，尤其是满意度、性高潮和润滑。

性苦恼修订量表：

评分>11指示女性性苦恼。她在使用5％GTO之前的评分是35，在使用5％GTO药物之后，评分是29。她的性苦恼评分在这之后显著改善。

本发明的某些方面的功效和有效性可以通过考虑图中的统计分析来更好地理解，这些图比较了在以上患者试验中观察到的结果与氟班色林的FDA研究结果。

图4A说明相比于测试受试者在治疗前的唤起评分的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能体验到增加的唤起。本发明化合物引起FSFI唤起评分平均差值增加1.1(p＝0.035)。

图4B说明相比于测试受试者在治疗前的性欲评分的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能体验到增加的性欲。本发明化合物引起FSFI性欲评分平均差值增加0.98(p＝0.037)。

图4C说明相比于测试受试者在治疗前的润滑评分的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能体验到增加的润滑。本发明化合物引起FSFI润滑评分平均差值增加1.5(p＝0.005)。

图4D说明相比于测试受试者在治疗前的性高潮评分的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能体验到性高潮。本发明化合物引起FSFI性高潮评分平均差值增加1.1(p＝0.068)。

图4E说明相比于测试受试者在治疗前的满意度评分的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能具有满意的性体验。本发明化合物引起FSFI性满意度评分平均差值增加1.2(p＝0.032)。

图4F说明相比于测试受试者在治疗前的疼痛评分的平均差值。可以看出，本发明的用户不大可能在性体验过程中有疼痛。本发明化合物引起FSFI疼痛评分平均差值减少2.3(p＝0.0004)。

图4G说明相比于测试受试者在治疗前的满意性事件(SSE)评分的性活动日志的平均差值。可以看出，本发明的用户更可能具有满意的性体验。本发明化合物引起SSE评分平均差值增加评分1.5(p＝0.042)。

图4H说明测试受试者在治疗后和治疗前的性苦恼评分(性苦恼修订评分中的项目#13)的平均差值。可以看出，本发明的用户虽然没有达到显著性水平，但倾向于不大可能感到性苦恼。本发明化合物引起性苦恼评分有-0.6(p＝0.172)的平均减少。

因此，从以上可以看出，局部施用根据本发明各方面的绿茶软膏(GTO)通过减少包括在插入过程中的生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)，增加性兴趣和唤起或缓解SIAD症状，并针对FOD症状增强性高潮强度和/或频率，展现出对绝经前和绝经后女性的临床功效。GTO的这些治疗作用在女性中得到了证明，这些女性在四周时间内将局部GTO施用于其外阴和阴道口，没有显著副作用。

显示局部GTO可有效减少或完全消除阴道前庭痛，阴道前庭痛是绝经前和绝经后女性性交困难的常见原因。在高达15％的所有绝经前女性的一生中偶尔会看到这种病况。它是不外阴阴道萎缩相关的绝经后生殖器疼痛和性交困难的原因。阴道前庭痛是一种具有挑战性的障碍，虽然使用了一系列治疗，但还是没有针对这种病况的确定性治疗。本发明的儿茶素制剂是第一种也是唯一的已知可有效治疗绝经前和绝经后女性的阴道前庭痛的化合物。

外阴阴道萎缩也是生殖器疼痛和性交困难的原因，对百分之五十(50％)的所有绝经后女性的生活质量造成了负面影响。相比于局部或全身性雌激素药物，局部GTO可有效减少或消除由外阴阴道萎缩引起的生殖器疼痛和性交困难，而不引起阴道成熟指数或阴道pH改变。这就是GTO没有明显雌激素作用的证据，因此它在有乳腺癌或其它生殖恶性肿瘤风险的女性中是安全的，而且没有中风、深静脉血栓形成或痴呆风险。

本文中所公开或提到的所有公告和专利文献都以全文引用的方式并入本文中。以上说明只是为了解释和说明的目的而呈现的。这份说明并不打算将本发明限于所公开的精确形式。本发明的范围打算是由在此所附的权利要求书来定义。

Claims (12)

1.药物组合物在制备用于治疗女性性障碍(FSD)的药物中的用途，其中在个体的外阴阴道区域局部施用所述药物，其中所述FSD选自生殖器-骨盆疼痛障碍(GPPD)、外阴阴道萎缩(VVA)、阴道前庭痛、性交困难、性兴趣/唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍(FOD)，并且其中所述药物组合物包含儿茶素，所述儿茶素的浓度在1％与7.5％重量/总组合物重量(w/w)之间。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述儿茶素浓度是5％。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述儿茶素施用于外阴、阴道口或阴道。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述SERM是奥培米芬。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含雌激素。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含SERM与雌激素的组合。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是软膏。

9.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是洗剂。

10.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是乳液。

11.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是水溶液。

12.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是非水溶液。

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