CN110314157A - 亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法。所述方法包括将EGCG施用于啮齿类动物(如小鼠)。本发明通过逐步增加给药剂量，首次建立了亚急性肝衰竭伴腹水并发症的动物模型，该模型具有死亡率低(＜15％)，腹水发生率高(＞80％)和腹水体重比高(＞6％)的特点，符合肝衰竭临床特征。本发明为亚急性肝功能衰竭合并腹水的发病机制研究提供了一种有效的工具，有助于寻找亚急性肝功能衰竭的预防药物和更有效的治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法。
背景技术
急性肝衰竭是一种严重的临床综合征，以突发性严重肝损伤为特征，死亡率高。根据黄疸发展与脑病发作的时间间隔，急性肝衰竭分为三组：超急性、急性和亚急性肝衰竭。国际肝脏研究协会小组委员会建议将急性肝衰竭和亚急性肝衰竭作为两个不同的概念，而不是作为一个综合征的亚组。亚急性肝衰竭，又称亚急性肝衰竭或迟发性肝衰竭，可由多种因素引起；然而，病毒性和药物性肝炎是所有病例的主要病因。在我国药物性肝衰竭中，以亚急性肝衰竭为主，主要病因为抗结核药(25.5％)和中药(54.9％)。在临床研究中，亚急性肝衰竭患者中腹水并发症的发生率为60-80％，明显高于其在急性肝衰竭患者中的发生率。实验动物急性肝衰竭模型，包括手术模型和使用肝毒素的化学模型，如半乳糖胺和对乙酰氨基酚等，已被广泛研究利用。然而，目前尚未见有关亚急性肝衰竭伴腹水并发症动物模型建立的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供茶多酚在构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型中的应用。
第二方面，本发明提供儿茶素在构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型中的应用。
第三方面，本发明提供EGCG的以下任一应用：
1)用于构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型；
2)制备用于构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的试剂盒。
本发明中，所述动物为啮齿类动物，优选小鼠。
第四方面，本发明提供一种亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法，所述方法包括：将实验动物通过腹腔注射的方式连续多次给药茶多酚。
前述的方法，所述茶多酚为儿茶素，优选EGCG。
具体地，所述方法包括以下步骤：
取体重22-25g的小鼠，用生理盐水溶解EGCG后，对小鼠腹腔注射给药，给药方案如下：
0～5天，每天给药45-55mg/kg体重；
6～11天，每天给药55-70mg/kg体重；
12～17天，每天给药70-90mg/kg体重；
18～31天，每天给药90-110mg/kg体重。
可选地，小鼠给药方案具体如下：
0～5天，每天给药55mg/kg体重；
6～11天，每天给药70mg/kg体重；
12～17天，每天给药80mg/kg体重；
18～31天，每天给药90mg/kg体重。
可根据小鼠状态和体重情况，选择合适的起始剂量以及后期的给药模式，总的来说，若前期小鼠对药物反应较大，体重下降或增长速度缓慢，后期给药模式可以少量多次，即分多个阶段小幅度升高剂量。
前述的方法，每日给药1次。
第五方面，本发明提供按照前述方法建立的动物模型在筛选亚急性肝功能衰竭治疗药物中的应用。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
本发明通过逐步增加给药剂量，首次建立了亚急性肝衰竭伴腹水并发症的动物模型，该模型具有死亡率低(＜15％)，腹水发生率高(＞80％)和腹水体重比高(＞6％)的特点，符合肝衰竭临床特征。本发明为亚急性肝功能衰竭合并腹水的发病机制研究提供了一种有效的工具，有助于寻找亚急性肝功能衰竭的预防药物和更有效的治疗方法。
附图说明
图1为本发明实施例1中动物模型给药方式，给药前后动物体重、腹水含量、死亡率等变化情况。其中，A：给药剂量和体重，B：动物死亡率、腹水含量及腹水发生率。
图2为本发明实施例1中动物模型肝脏组织切片H&E和Masson染色以及肝脏内纤维相关蛋白的表达情况。其中，A：H&E染色，B：Masson染色，C：肝脏内指示纤维生成相关的蛋白水平。
图3为本发明实施例1中动物模型给前后指示肝功能的生化指标的变化。其中，A-E分别为谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)以及凝血酶原时间(PT)。与对照组比，***，p＜0.001。
图4为本发明实施例1中动物模型前后肝脏外观的变化情况。
具体实施方式
本发明提供一种诱导小鼠亚急性肝衰竭伴腹水的方法，包括将EGCG施用于啮齿类动物。其中，所述啮齿类动物为小鼠，所述施用方式为：至少分为三个阶段，逐步提高腹腔注射(i.p.)给药剂量，每日一次，连续注射多天。所述给药方式为分阶段逐步增加给药剂量。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1逐步增加EGCG给药剂量可引起亚急性肝衰竭并发腹水
实验动物：雄性昆明鼠，体重22-25g。给药方案：15只小鼠随机分为两组，每天注射生理盐水作为对照(n＝6)或EGCG(n＝9)。EGCG的注射剂量逐步增加，具体来说，第0天到第3天为55mg/kg体重，第4天到第7天为80mg/kg体重，第8天到第31天为110mg/kg体重。最后一次处理24小时后，处死小鼠，称量腹水含量。同时采血，分为两份，一份不做特殊处理直接离心取上清，进行ALT、AST、TBIL、DBIL以及ALB的Western Blot检测，另一份加入枸缘酸钠抗凝剂，离心后取上清用于PT的Western Blot测定。
进一步地，获取小鼠肝脏组织，评价肝脏损伤程度，并进行病理分析。
实验结果表明，逐步增加EGCG给药剂量并连续注射32天会导致动物死亡以及腹水的生成，腹水发生率在EGCG处理组高达100％，且腹水量达到3.6g(图1A和B)。作为EGCG的毒靶，肝脏H&E染色发现肝脏细胞大量坏死(图2A)，且马松染色和纤维相关蛋白的表达提示肝脏并没有纤维产生(图2B和C)。同时EGCG显著提高了血清中ALT(图3A)、AST(图3B)、TBIL(图3C)、DBIL(图3D)以及PT(图3F)的水平，并显著降低ALB(图3E)，上述生化指标的变化均与肝衰竭的诊断相关。另外，解剖发现，约50％的动物肝脏变小，且肝脏边缘圆钝明显(图4)。以上表明，按照上述EGCG给药方式会导致动物亚急性的肝脏衰竭并产生腹水。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.茶多酚在构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型中的应用。
2.儿茶素在构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型中的应用。
3.EGCG的以下任一应用：
1)用于构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型；
2)制备用于构建亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的试剂盒。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述动物为啮齿类动物，优选小鼠。
5.亚急性肝衰竭伴腹水动物模型的建立方法，其特征在于，所述方法包括：将实验动物通过腹腔注射的方式连续多次给药茶多酚。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述动物为啮齿类动物，优选小鼠。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述茶多酚为儿茶素。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述茶多酚为EGCG。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
取体重22-25g的小鼠，用生理盐水溶解EGCG后，对小鼠腹腔注射给药，给药方案如下：
0～5天，每天给药45-55mg/kg体重；
6～11天，每天给药55-70mg/kg体重；
12～17天，每天给药70-90mg/kg体重；
18～31天，每天给药90-110mg/kg体重。
10.按照权利要求5-9任一项所述方法建立的动物模型在筛选亚急性肝功能衰竭治疗药物中的应用。
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-
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