CN117159512A - 紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途 - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，涉及医药技术领域，本发明的研究表明紫苏醇可降低肺体比；紫苏醇可降低平均肺动脉压、右心肥厚和重量指数；紫苏醇可减轻由于低氧引起的肺血管肥厚；紫苏醇可升高肺组织中SOD活性、GSH含量及GSH‑PX活性，降低MDA含量。因此，紫苏醇可降低低氧性肺动脉高压大鼠的平均肺动脉压，降低氧化损伤水平，改善右心室重塑，降低右心室肥厚指数，同时可降低大鼠氧化应激的水平，对低氧性肺动脉高压具有一定抗氧化作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途。
背景技术
随着国家对高原特有资源的开发和高原生态建设的高度重视和国防建设的需要，近年来进入高原的人群日益增加，随之而来的急慢性高原病的情况也是时有发生，如果救治不及时死亡率很高。其中低氧性肺动脉高压(hypoxiapulmonary arterialhypertension，HPAH)是罹患高原肺水肿、高原心脏病等高原性疾病的初始环节。根据国际《慢性高原病青海诊断标准》，HPAH的诊断标准为：平均肺动脉压(mPAP)>30mmHg或肺动脉收缩压>50mmHg。HPAH以肺动脉增生和重构为特征，导致右心室收缩压(RVSP)特异性升高，最终导致右心室衰竭甚至死亡。
目前对于高原低氧性肺动脉高压的治疗尚不成熟，首先以脱离高原缺氧环境为主要前提。利用药物干预高原急慢性病仍在研究阶段，目前临床上的药物治疗以扩血管药物、抗血管重构的靶点药物为主，但往往因疗效不确切且副作用较大，难以长期坚持。随着国家对高原特色资源的扶持，高原医学逐渐发展，在现有中药植物中找出安全、疗效确切的急性高原病防治药物正广受关注。唐古特红景天是青海所具有的一种中藏药类型，目前对于唐古特红景天活性成分的研究表明，其挥发油萜类化合物作为一种活性成分存在于红景天属植物中，且其活性成分能明显降低HAPH大鼠肺动脉压的升高及肺小动脉血管的重构作用。根据相关文献记载紫苏醇作为红景天属植物中有效成分萜类化合物的一种类型具有重要研究前景，但是，尚无报道紫苏醇单体对保护HAPH大鼠肺部、右心功能起到决定性作用。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，本发明构造低氧性肺动脉高压大鼠模型，通过对照试验验证紫苏醇对于大鼠肺动脉高压的干预作用；以低氧性肺动脉高压(HAPH)大鼠为研究对象，通过检测HAPH大鼠的平均肺动脉压(mPAP)、RV组织肥厚指标及RV组织氧化应激指标等内容，主要研究紫苏醇对HPAH大鼠右心功能的影响，从而分析紫苏醇对HAPH的生物学作用；本发明的目的主要是通过下述方案得以实现的：
紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途。
进一步的，紫苏醇降低肺体比。
进一步的，紫苏醇降低平均肺动脉压、右心肥厚和右心重量指数。
进一步的，紫苏醇减轻由于低氧引起的肺血管肥厚。
进一步的，紫苏醇升高肺组织中SOD活性、GSH含量及GSH-PX活性，降低MDA含量。
进一步的，紫苏醇的使用剂量为100mg/kg/d。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
紫苏醇可降低低氧性肺动脉高压大鼠的平均肺动脉压，改善右心室重塑，降低右心室肥厚指数，同时可降低大鼠氧化应激的水平，对低氧性肺动脉高压具有一定抗氧化作用。
附图说明
图1为唐古特红景天挥发油GC-MS总离子流图；
图2为分子对接图；
图3为有效成分对ACE酶的抑制作用；
图4为紫杉醇对HAPH大鼠平均肺动脉压力和右心重构的影响；
图5为低氧所致肺血管的影响(HE染色)；
图6为紫苏醇对HAPH大鼠右心组织氧化应激的影响。
具体实施方式
为了使本领域的普通技术人员能更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。
1.活性组分的提取：
利用水蒸气蒸馏法提取红景天挥发油，并利用GC-MS获得总离子流图(如图1所示)。利用GC-MS共分析鉴定出48种化学成分(表1所示)。唐古特红景天挥发油的化学成分复杂，主要是萜类、醇类、酯类、烷烃类等化合物，其中含量高于2％的化合物是：链状单萜化合物3-methyl-2-buten-1-ol、linalool、geraniol较其他红景天中所占比例较高，同时含量较高的还有双环化合物(-)-Myrtenol；单环化合物4-(1-methylethenyl)-1-cyclohexene-1-methanol；苯环化合物P-cymen-7-ol；
表1唐古特红景天挥发油中化学成分
2.药理活性实验：
(1)利用分子对接筛选唐古特红景天挥发油活性成分
如表2所示，在唐古特红景天挥发油中，醇类化合物与ACE靶蛋白(1o86)的结合能低，其中，甲基丁香酚、松油烯-4-醇、异戊烯醇和紫苏醇的结合能分别为：-6.85、-6.8、-6.71、-6.64。
表2基于ACE靶蛋白的分子对接结果
通过用Pymol软件分析靶蛋白与配体的相互作用及结合模式。在排名前6的化合物中，4-(2,6,6-Trimethyl-cyclohex-1-enyl)-butan-2-ol具有最低的结合自由能-7.09kcal/mol，其中相互作用的碱基包括SER-147(表2)。甲基丁香酚的结合自由能为-6.85kcal/mol，共有2个氢键，其相互作用的碱基包括LYS-238、MET-208、ALA-113和ALA-22。松油烯-4-醇、异戊烯醇和紫苏醇与靶蛋白结合的氢键数分别为2、1、2个，结合的碱基如表2、图2所示。
(2)红景天挥发油活性成分对ACE酶的影响
根据分子对接获得的活性成分，依据活性成分对ACE酶的抑制作用，总共筛选出三种单体化合物，其中紫苏醇对ACE酶的抑制率最高为57.44％(如图3所示)。
(3)通过研究紫苏醇三种剂量(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)1mL的结果，发现紫苏醇剂量为100mg/kg/d时，对降低肺动脉压力、改善右心结构的效果最佳；
(4)作为优选，所述紫苏醇单体化合物的给药途径为口服给药；
具体的，实验方法包括以下过程：
1.实验动物：选用8周龄大、体重为200±20g的健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，购自西安交通大学动物实验中心(实验动物许可证号SCXK(陕)2017-003)，在标准的饲养环境下饲养4周；实验中所用的紫苏醇为购买的紫苏醇标准品。
2.实验仪器：电子枰：SHANGPING(YP601N)、Biopac多导生理记录仪、转轮式切片机(徕卡-2016，德国)；TSJ-Ⅱ型全自动封闭式组织脱水机(常州市中威电子仪器有限公司)；BMJ-Ⅲ型包埋机(常州郊区中威电子仪器厂)；PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪(常州市中威电子仪器有限公司)；数码三目摄像显微镜(BA400Digital，麦克奥迪实业集团有限公司)等；图像分析软件MoticImagesAdvanced。
3.肺动脉高压模型：实验分组如图4所示，空白对照组大鼠在常氧环境下(西安)饲养28天；实验组大鼠在低压低压氧舱内(贵州风雷氧室有限公司，贵州风雷氧室，dyc-300)进行造模，在模拟海拔为4500米的环境下饲养28天，从大鼠入舱第一日起，灌胃给予不同剂量的紫苏醇(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)1mL；对阳性对照组(西地那非组)大鼠给予西地那非(30mg/kg/d)；每组10只实验大鼠。
4.导管法测定肺动脉压力：将SD大鼠置于低压氧舱中低氧处理4周后，记录各组的体重；按照大鼠体重，以0.8mL/0.1kg的量腹腔注射20％的乌来糖进行麻醉；采用MP100压力信号采集系统测量各组大鼠的平均肺动脉压力(mPAP)。
5.右心肥厚指数测定：
(1)组织取材及固定：用20％乌来糖，按照0.8mL/0.1kg的剂量麻醉大鼠，打开腹腔，暴露大鼠心肺组织；分离心组织和肺组织，轻轻取出心脏组织，称重并记录。
(2)分离右心室组织：沿室间隔小心分离右心室，称重并记录；按照以下公式分别计算右心肥厚指数和右心室重量指数：
右心肥厚指数＝右心室/左心室+室间隔(RV/LV+S)；
右心室重量指数＝右心室/大鼠体重(RV/BW)。
6.将分离出的肺组织存于4％多聚甲醛固定液中固定至少24h，用于形态学分析；一部分存于冻存管，在液氮中迅速冷冻后，-80℃保存备用。
7.统计分析：数据统计分析采用SPSS26.0软件。所有数据用均数±标准差表示。数据符合正态分布，采用单因素方差分析进行分析，检验水准：α＝0.05，P≤0.05被认为具有统计学意义。
8.抗氧化指标检测
分别用SOD、MDA、GSH、GSH-PX试剂盒测量HPAH大鼠右心室组织中相应因子的水平，使用酶标仪测量并记录数据。
实验结果：
1.紫苏醇对HPAH大鼠各脏器指标的影响
低氧处理前，各组SD大鼠精神状态佳，活力好。于低氧处理后，随着低氧时间的增加，实验大鼠活力逐渐减弱。如表3所示，实验结束后经测量，与对照组相比低氧模型组大鼠的肺脏和脾脏重量增加，体重及肝脏、肾脏重量均减少(#P<0.05)；与低氧模型组相比经紫苏醇干预后的大鼠，肺体比减小，体重及其他脏器指标变化不大(*P<0.05)；经西地那非治疗后各脏器指标有差异(^P<0.05)但是差异不明显。由此可以说明，西地那非作用效果不明显。而紫苏醇药物干预下，各组实验大鼠的体重和各脏器指数均有显著性差异(表3*)，对HPAH大鼠的体重和各脏器指数均有一定的生物学影响。
空白对照组大鼠：常氧环境下饲养28天；低氧模型组大鼠：低氧条件(相当于海拔4500米)下暴露4周；西地那非组：阳性对照组大鼠给予西地那非(30mg/kg/d)；低氧+紫苏醇干预组(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)1mL大鼠，低压氧舱中造模时干预4周；结果以平均值±SD表示，#表示低氧模型组相比于对照组，*表示紫苏醇干预组相比于低氧模型组，^表示西地那非组相比于低氧模型组。
表3紫苏醇对低氧暴露28天大鼠体重和各脏体比的影响(x±s)
脏体比大小可反映紫苏醇干预前后对大鼠各脏器重量的影响。结果显示，相比于对照组，低氧模型组大鼠的肺脏重量增加，体重及肝脏、肾脏重量均减少，这表明在低氧刺激下，大鼠肺动脉压逐渐升高，右心和肝肾功能减退所致。相比于低氧模型组，经西地那非治疗后各脏器指标有差异，但是差异不明显；经紫苏醇干预后的大鼠，肺体比减小，体重及其他脏器指标变化不大。由此可以说明，西地那非作用效果不明显，而紫苏醇药物干预HPAH大鼠的体重和各脏器指数变化显著。
2.紫苏醇对HPAH大鼠生理学指标的影响
图4为对HAPH大鼠平均肺动脉压力和右心重构的影响；其中，(A)mPAP：表示平均肺动脉压；(B)RV/BW：表示右心室(RV)重量与体重(BW)的比值；(C)RV/LV+S：表示右心室重量与左心室+室间隔的比值。
从图4中可以看出，与对照组相比，低氧模型组大鼠的mPAP明显升高；西地那非组mPAP较低氧模型组降低；紫苏醇干预组(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)1mL中mPAP水平逐渐降低(P<0.05，图4的A)。此外，低氧模型组大鼠右心室肥厚和重量指数较对照组升高；西地那非组右心室肥厚指数较模型组降低；紫苏醇干预组(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)的右心室肥厚和重量指数较低氧模型组降低，且作用效果相比于西地那非组显著(P<0.05，图4的B-C)。
在产生肺动脉高压后心脏泵血功能减退，右心室结构发生重塑，从而引起右心室代偿性肥大。因此，右心导管测量平均肺动脉压和右心室(RV)功能检测被认为是PAH患者预后较为可靠的指标。其中右心室重量指数(RV/BW)和右心室肥厚指数(RV/LV+S)反映右心室在肺动脉高压下的代偿性肥厚情况。结果显示，缺氧处理4周后大鼠主要生理学指标mPAP、RV/BW以及RV/LV+S较对照组均明显升高，这表明本实验中HPAH低氧环境造模成功；西地那非干预组大鼠mPAP、RV/BW以及RV/LV+S较模型组下降，但效果不明显。紫苏醇干预组大鼠mPAP、RV/BW以及RV/LV+S均下降，且作用效果较西地那非显著，说明紫苏醇作为唐古特红景天挥发油有效成分，对抑制大鼠低氧性肺动脉高压和心室重塑具有很大的药用价值。
3.紫苏醇对HPAH大鼠肺血管的影响
图5为低氧所致肺血管的影响(HE染色)，从图5中可以看出，低氧处理后，HAPH大鼠肺组织中血管肥厚，紫苏醇(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)1mL干预后，减轻了由于低氧引起的肺血管肥厚。
4.紫苏醇对HAPH大鼠右心组织氧化应激的影响
图6为紫苏醇对HAPH大鼠肺氧化应激的影响：其中，(A)超氧化物歧化酶(SOD)活性；(B)谷胱甘肽(GSH)含量；(C)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性；(D)丙二醛(MDA)含量。
从图6中可以看出，低氧造模下的HPAH大鼠肺组织中的SOD活性、GSH含量及GSH-PX活性降低，MDA含量增加(#P<0.05)；西地那非组大鼠肺组织中的SOD活性、GSH含量及GSH-PX活性较模型组升高，MDA含量减少(^P<0.05)；用紫苏醇药物(100mg/kg/d，50mg/kg/d和25mg/kg/d)干预后，结果显示大鼠肺组织中SOD活性、GSH含量及GSH-PX活性较模型组升高，而MDA含量减少(*P＜0.05)。
氧化应激是机体由于缺乏抗氧化物质,从而使抗氧化防御系统不足以清除氧自由基的一种状态。低氧刺激诱导生成的有害物质攻击细胞膜上的脂质,催化花生四烯酸生成丙二醛(MDA)。因此MDA可认为是检测氧化应激状态的可靠指标。超氧化物歧化酶(SOD)是生物体内重要的抗氧化酶。谷胱甘肽(GSH)为体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是机体内一种过氧化物分解酶，它可使有毒的过氧化物还原成无毒物质，从而保护机体不受过氧化物的干扰及损害。综上，机体在缺氧刺激下，其体内的氧化应激指示物MDA升高而抗氧化指标降低。结果显示，低氧处理SD大鼠4周后，HPAH大鼠的肺组织中SOD、GSH和GSH-PX的水平均有所降低，而MDA的水平上升，表明HPAH大鼠肺组织中氧化应激水平升高。给予西地那非或紫苏醇药物干预后，氧化应激水平下降，而且紫苏醇较西地那非效果显著，说明紫苏醇药物对HPAH具有一定抗氧化作用。
结论：唐古特红景天作为治疗心肺疾病的传统中藏药，其挥发油有效成分萜类化合物可通过抗重构、抗氧化作用抑制大鼠肺动脉高压，紫苏醇作为唐古特红景天挥发油有效成分萜类化合物，可以降低HPAH大鼠的平均肺动脉压(mPAP)，减轻RV重塑和纤维化。本发明检测了SD大鼠平均肺动脉压(mPAP)、RV组织肥厚指标及RV组织氧化应激指标，主要研究了紫苏醇对HPAH大鼠右心功能的影响。结果表明，紫苏醇可降低低氧性肺动脉高压大鼠的mPAP，改善右心室重塑，降低右心室肥厚指数。此外，低氧处理SD大鼠4周后，HPAH大鼠的RV组织中SOD、GSH和GSH-PX的水平均降低，而MDA的水平上升，表明HPAH大鼠在缺氧刺激下RV组织氧化应激水平升高。给予紫苏醇药物干预后，氧化应激水平下降，说明紫苏醇药物对HPAH具有一定抗氧化作用。从本发明可以发现，唐古特红景天挥发油对于治疗高原低氧性肺动脉高压的药用价值进一步得到证实；紫苏醇在未来的医药领域有很大的应用价值。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，紫苏醇降低肺体比。
3.根据权利要求2所述的紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，紫苏醇降低平均肺动脉压、右心肥厚和右心重量指数。
4.根据权利要求3所述的紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，紫苏醇减轻由于低氧引起的肺血管肥厚。
5.根据权利要求4所述的紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，紫苏醇升高肺组织中SOD活性、GSH含量及GSH-PX活性，降低MDA含量。
6.根据权利要求5所述的紫苏醇在制备防治肺动脉高压药物中的用途，其特征在于，紫苏醇的使用剂量为100mg/kg/d。
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